DE1568734A1 - Verfahren zur Herstellung von Dialkylaminoalkyl-S-diphenylsulfoximinen und ihren Salzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Dialkylaminoalkyl-S-diphenylsulfoximinen und ihren Salzen

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DE1568734A1 DE19661568734 DE1568734A DE1568734A1 DE 1568734 A1 DE1568734 A1 DE 1568734A1 DE 19661568734 DE19661568734 DE 19661568734 DE 1568734 A DE1568734 A DE 1568734A DE 1568734 A1 DE1568734 A1 DE 1568734A1
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Description

GÖDECKE AKTIbNGESELLSCHAFT, Berlin
7«?£ahren zur Herstellung von Dialkylaminoalkyl-S-diphenyl-
Bulfoxlmlnen und ihren Salzen.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von B-Dialkylaminoalkyl-S-diphenyl-aulfoximen und ihren Salzen der allgemeinen Formel I
R1 H
C6H5
worin H^ und R„* d^e gleich oder verachiedeii sein können, Wasserstoff ©des? sin© aiedere Älkylgrmppe- ^eieutea,
gruppen^ vorzugsweise niedere Alkylgruppen, die gleich oder rerschieden sein können, darstellen oder zuaaaaen mit öem Stioketoffatom einen gesättigten 5~ oder 6-glledrlgen unsubstitulerten
003810/173 8'
heterocyclischen Ring bilden, wofür Piperidino-, Horpholino--. 1-Pyrrolidyl/jruppen und dgl. Beispiele sind, und η die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet. X verkörpert ein organischen oder anorgani-Dchee Anion einer pharmaaeutii3Ch verträglichen Säure, beispielsweise ein Chlorid, Bromid, Jodid, Nitrat, PhOBphat, Sulfat, Acetat, Citrat, Tartrut, Laetat, Benzolaulfonat, Toluoleulfonat, Oxalat und dergleichen.
Unter niederen Alkylgruppen werden geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen nit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen verstanden, beiepielB-welse Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und dgl..
Die erfindurcsgemäß hergestellten N-Dialkylamiroolkyl-S-diphenylsulfoximine Bind in der Literatur noch nicht beschrieben. Ee iet bis jetzt auch kein Verfahren zur Anknüpfung eines Alkyl- oder insbesondere eines AminoelkylreBtee an den Stickstoff der Sulfoximingruppe
\J—K - H
bekennt geworden. Pieser Reaktionetyp war in keiner Weiee vorherßebbar, da weder Sulfimine
BAD ORiGINAL
C O ·■■■ £ ' 0/1738
copy
noch Sulfonamide
R - S
0
am Stickstoff direkx monot.lkylierbar oind.
ErfindungBgcnwiß werden dit.· neuen N-Dinlkylarainoalkyl-S-diphenyl-Bulfoximine d^r Formel IV bzw. ihre Salze der Porncl I hergestellt, indem man ein? Suspension feiner Diphenylsulfoxiniin-alkalimetfO I -verbindung der Formel II in einem absoluten aromatischen Kohlenwasserstoff mit einem Dialkylainino-halogenelkan der Formel (III)
gegebenenfalls
reagieren läßt und/anschließend das abgetrennte N-Dialkylaninoalkyl-S~diphe:iyl"6ul£oximiη (IV) in üblicher Weise in seine pharmakologisch verträglichen Salze, insbesondere in aeine kristallisierten Oxalate, und in seine quaternären Ammoniuiasalze überführt.
Die Umsetzung wird in einem absoluten aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Toluol, lylol und dgl., vorsugeweise bei einer Temperatur im Bereich von 110 bis 1400C durchgeführt.« Vorzugsweise wird die Reaktion in eiedendem Toluol oder Xylol ausgeführt.
Die überführung der erfindungagemäß erhältlichen Verbindungen (IV) in die Salze (I) kan.i nach üblichen Methoden geschehen, "bei-
0 0 9 8 10/1738 BAD ORIQWAt
ap-'.elsweine durch Bildung des fiaureadditionnaalzee durch Auflösen der Bane (IV) in einem inerten Lösungsmittel, wie Diäthyläther, und Zugabe einer Verbindung der Formel R?X (V), worin R? Wasserstoff bedeutet. Die quatcrnären Ammoniumsalze werden durch Umsetzen der Verbindung (IV) mit der Vorbindung (V), worin R^ Niedrigalkyl bedeutet, it ejnea inerten Lösungsmittel, wit Acetonitril, bei Rüoki"luß:;(i:iij)ein tür hergestellt.
Dan erfindungagercL.ße Verfahren wird durch das nachfolgende Reaktionsaohema wiedergegeben:
II
3--»N| ME
Hal
III
CH
?5
N - H,
- CH -
In dem vorstehenden ReaktionsBchema bedeutet "ME" ein Alkelimetall, beispielsweise Natrium, Kalium, Lithium und dgl., "Hai" ein HaIo-
009810/173 8
BAD CWIQlNAt
genatom, beispielsweise, Chlor, Brom oder Jod. R^, R2, R*, R^ und η hnben die oben für die Verbindungen der Pormel I angegebene Bedeutung.
Bei dem erfindungsgeraäßen Verfahren werden im wesentlichen äquiva lente Mengen der Reaktionsteilnehiaer verwendet.
Die crfindungßgeraäß hergestellten Verbindungen der Pormel IV besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften. Sie zeigen bei vergleichsweise niederer Toxizität im Tierversuch eine sehr starke und spezifische broneholytisch-spaomolytische Aktivität. So sind die Vorbindungen als antispaemodiBche und bronefoolytische Mittel, insbesondere als anti-asthmatische Mittel, bei Säugetieren verwendbar, wobei sie bei spastischen Erkrankungen der Bronchien indiziert werden. Die erfindungsgemäS erhältlichen Verbindungen können oral in Dosierungseinheitsform mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen, subkutans intravenös in Form von sterilen injizierbaren Formulierungen, intragastral und intraduodenal in Mengen im Bereich von 0,5 bis 120 mg/kg Körpergewicht des behandelten Säugetieres verwendet werden. Die BoBlerungeeinheitsforBen, wie Tabletten, rillens Brageee» injisierfeare Lösungen, Suppoeitorien und dgl., können nach dem Fachmann geläufigen Methoden hergestellt werden.
BAD ORIGINAL 009810/ 1738
TUt folgenden ]Jei3piele sollen dis vorliegende Erfindung weiter vorn»>i;chnulichfüit ohne uie zn beschränken. In den Beispielen und in der Bonuhre.-1 bunn bedeutet "abaolut", daß dae betreffende Lösungsmittel einen Wassergehalt unter 0,01 i* aufweist,
Beinpiel 1
H-(.° Dläthyltiinr.no äthyl) S-diphenyl-aulfoxlaln-oxalat. Ein:- Lösung von 0,1 Mol Diphenyl-sulfoximin in 300 ecm absolutem Toluol versetz·; laun protionaweise mit 0,1 Hol Natriumhydrid (50^-ige Öl-L5uHpension), wobei daß Natrlumaalz des Sulfoximina ale farbloser Niederschlag ausfällt. Zu dieser Suspension tropft man unter Rühren eine Lösung von 0,15 Mol 2-Diäthylamino-äthylohlorid in 50 ocis absolutem Toluol und erhitzt 5 Stunden unter Rückflußo liech dem Erkalten wjrd filtriert. Dae Toluol wird la Vakuum entferne, der ölige Rückstand destilliert. Man erhält 26,5 g eines zähen, gelben Öl3 vom Kp Λ AC =» "!70 bis 175°. Die
auf dem üblichen Weg in daa Oxalat übergeführt und dieses wird aus Ijopropanol/Eaüigsäureäthyleeter umkrlstallieiert. Das saure Oxalat fällt in Form von farblosen Kristallen alt einem P * 106 bis 1O7,5°C an.
Analyse: C20H26N2°5S (4O6»5)
Berechnet: C 59,09 1» H 6,45 1» H 6,89 £ 3 7,89 + Gefunden: 58,83 6,41 7,04 7,72
0 0 9 810/1738 BAD original
Beinpiel 2
N (3'Dli?ethylaraino~propyl·) -S °d !phenyl-»sulfoximln-oxalat Zu oiner Suspension von 0,1 Mol des Natriumsalzes von Diphenyl-Qulfoximin in ;S00 com absolutem Toluol (wie in Beispiel 1 hergeste?JLt) tropft man unter Rühren 0,15 Mol 3-Dimethylamino-propylchlorid, gelb'3% in 50 ecm absolutem Toluol. Man erhitzt 5 Stunden unter Rückfluß, läßt erkalten und filtriert. Der nach dem Entfernen des 'iüluolo verbleibende Rückstand wird der Destillation la Vakuum unterworfen. Me mit einem Kp Q q. = 165 bis 175°C ale zähe-B,. gelbea C)I übergehende Fraktion (24 g) wird aufgefangen und in dis aaui'e Oxnlat überführt. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropano/./EssigsäureäthyleBter erhält man farblose Kristalle τοπ F= 135 bis 1360C.
Berechnet: C 58,14 $ H 6,16 % N 7,14 +. S 8,17 i> Gefunden: 58,18 5,94 7,06 7,84
Beispiel 3
N"(2-Piperidino-äthyl)-S-diphenyl'-aulfoximin-oxalat Zu einer Suspension von 0,1 Mol dea Natriumsalzeβ von Diphenyl· aulfoximin in 300 ecm absolutem Toluol tropft man unter Rühren eine Lösung voa 0,12 Mol N-(2-Chloräthyl)-piperidin in 50 ecm absolutem Toluol und erhitzt 3 Stunden zum Sieden«, Nach dem Br-
009810/1738
kalten wird filtriert und das Filtret eingeengt. Der Rücketand kristallisiert. Auö Petroläther erhält man 25 g farblose Kristalle mit einem V = 98 bie 99°.
Das saure Oxalat wird in üblicher Weise hergestellt und aus Icopropünol/Athnnol umkristallisiert. Ks hat einen P = 194 bis 195° (Zero.).
(418,5)
B( rechnet: C 60,^-6 ;'~ H 6,26 # N G,10 ^ S 7,66 Gefunden: fiüvb9 6,29 6,81 7,52
ί—ί ^~D- i-Pf-thy3/imino-propyl)--S-diphenyl-sulfoximin-oxalat Zu 0,1 Mol granuliertem Kalium in 400 ecm absolutem Xylol gibt man unter Rühren portionsweise 0,1 Mol Diphenyl-eulfoximin. Nach erfolgter Zugabe erhitzt man 1/2 Stunde zum Sieden. Anschließend tropft man zu der Suspension des Diphenyl-sulfoximin-Kaliums eine Lösung von 0,12 Mol 2-Dimethylamino-propylchlorid in 50 ecm absolutem Xylol und erhitzt das Gemisch 18 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Erkalten wird filtriert. Die Xylolphase wird eingeengt und der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Kp0 01 * 157 bis 160°o Ausbeute: 23,5 g. Das saure Oxalat fällt in Form farbloser Kristalle mit einem
009810/1738
BAD
P β 133 bis 135° an (umkristalliaierfc aua Iaopropanol/Eaaigeäureäthylester).
Analyse: C1 9H2 IT Λ C ϊ (39 ,17 # H 7, 14 ?6 S 8, 17
Berechnet: C 58 ,14 % H 6 ,13 7, 40 8, 23
Gefunden: 58 ,09 6
Beispiel 5
N- (?-Tr iäthylaiflg.oniiJm-äthyl)-S-dlphenyl~aulf oxlroin-äthylsulfa t 0,1 KoI K-(2-ÜiEthylaiaino-äthyl)-S-diphenyl-sulfoximin werden mit 0,11 Mol Diäthylsulfat in 150 ecm Acetonitril 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird daa Löaungamittel abdestilliert und der aähflüssige Rückstand mehrmals aus Easigsäureäthyleater unter Susats von Aktivkohle umkriatelliaiert. Auabeute: 10 g;
P = fS bis 84°C. U2O5S2
14 56		 ( H 470 28 $ H 5 ,95 * S 13 ,63
Analyse: °22H34
G 56,		 91 7, 22 5 ,85 13 ,43
Berechnet: 55, 7,
Gefunden:
An der Verbindung I»(2-33iäthylaminoäthyl)°S->äipl2@ßyl-Bulfoxiiiinoxalat, im folgenäes. eis Yerbinätmg 1 be25©ichn®t9 werden die für die gesamte Gruppe der erf indungsgeHäß erlaältliehen Verbindungen charnkteristischsn pharmakologischen Eigenschaften sufgeseigt.
009810/1733
BAD ORSGSNAi
Bestimmung der 'joxizität der Verbindung 1 und der als Yergleiche-'substanzen verwendeten Verbindungen Theophyllin und Ephedrin: Versuchstiere weren männliche Mäuse (NMRI-Stamm) im Gewicht von 17 bis 21 g. Dir Tiere eaßen 24 Stunden vor dem Versuch nüchtern. Wasser wurde ad libitum angeboten.
Die zu untersuchenden Substanzen wurden mit der Sohlundsonde an Gruppen von 6 Tieren in eteigenden Dosierungen verabreicht. Die Beobachtungszeit der Tiere betrug 24 Stunden. Die LD^q «it den dazugehörigen Vertrauensgrenzen wurde nach der Methode von Litohfield und Wilco::on(Ther, Grundlagen der exp. Areneiaittelforachung, 1965, Seite 82).
Die Ergebnisse Mind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:
Substanz ^50 Vertrauenegrensen
mg/kg obere untere
i.g. P-O,05 . ag/kg an/Im
Verbindung 1 188 223 t58
Theophyllin 290 338 248
Ephedrin 470 635 348
Ea ergaben sich folgende Erscheinungen:
Hach 50 mg/kg an Verbindung 1 war das Verhalten der Tiere normal. Nach 50 mg/kg Theophyllin zeigten sich ebenfeile keine besonderen Erscheinungen, /fach 50 mg/kg Ephedrin kan ea au Bimchlage, be-
BAD OfUGINAL
0098 10/1738
Bchleunigter Atmung, Piloerektion und Exophthalmus. In höheren Posen zeigten Rich bei ollen drei Substanzen wesentliche Erscheinungen. Bei der Verbindung 1 Bauchlage und stark herabgesetzte Spontanmotilitätj bej Theophyllin ebenfalls Bauchlage, Ptosis und bei Ephedrin zentrale Erregung, Schwanzphänomen und Salivation.
Antiasthmatische Wirkungo
VerBUchaanordnunfii
Es wurde die von Konzett und Roessler angegebene Methode verwendet (Arch.expePathoPharmak., 195, 71 (1940)). Versuchstiere waren Meerschweinchen im Gewicht von 280 bis 380 g. In Urethannarkose (1,5 g/kg i.m.) wurden die Tiere bei geöffnetem Thorax mit einer Atempumpe künstlich beatmet» Der Beatmungedruck wurde durch ein Quecksfoer-Monometer reguliert. Alle 4 Minuten wurde durch i~ν *-Verabreichung (Vene ^ug^l&ris) der Spasmodika ein Bronchospasmus hervorgerufen. Als Spaemodika wurden Acetylcholin, Histamin und Serotonin verwendet. Die zu prüfenden Substanzen wurden 2 Minuten vor einer Spasmodika-Injektion ebenfalls intravenös verabreicht.
Es wurden folgende Ergebnisse gefunden: Theophyllin zeigt erst nach 16 ag/kg eine mäßige broncholytieohe Wirkung, wobei in der Mehrzahl der Versuche der Bronchospaamue nicht unterdrückt, sondern nur abgeschwächt wird.
009810/1738 BAD ORiGlNAt
Ephedrin let bis zu 32 mg/kg bei keinem der verwendeten Spasmodika broncholytisch wirksam.
■Verbindung 1 wirkt bereits in Dosen von 0,5 mg/kg bzw. 1 mg/kg i.v. extrem stark. Die Bronchospasmen, nach Verwendung aller drei Spaanodika, werden lang anhaltend unterdrückt. Die Verbindung 1 ist auch bei intragaatraler und intraduodenaler Applikation außerordentlich wirksam.
Verbindung 1 besitzt, wie oben angegeben, eine LDcq yon. 188 mg/kg, Mittelere therapeutische Effekte treten bereite mit 0,5 bzw. 1 mg/kg auf, so daß sieh ein therapeutischer Index von 94 bis 188 ergibt. Sheophyllin zeigt die der Wirkung von 1 mg/kg Verbindung 1 entsprechenden therapeutischen Effekte in der Hehrzahl der Experimente nach Verabreichung von 16 mg/kg. Bei einer LD^0 von 290 mg/kg errechnet sich eoeit für Theophyl lin ein therapeutischer Index von ungefähr 18.
Pur Ephedrin ist gemäß den obigen Ergebnissen bei der gewählten Versuchsanordnung kein therapeutischer Effekt zu. erzielen, eo daß sich der therapeutische Index nicht errechnen läfit; dieser liegt jedoch auf jeden Pail unter 15·
009810/1738
BAD

Claims (14)

~ΊΤ68734 !Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von N-Dialkyl-aminoalkyl-3-diphenylsulfoximinen und ihren ßalzen der allgemeinen Pormel
I -CH-H-R,
O6H5
worin R1 und R„ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, R, und R, Alkylreate darstellen oder zusammen mit dem Stioketof.fatom einen genättigten, 5- oder 6-glledrigen heterocyclischen Ring bilden, η die ganzü Zahl 1 oder 2 bedeutet und X ein anorganisches oder organisches Anion einer physiologisch verträglichen Säure darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Suspension einer Diphenyleulfoiimin-Alkalimetail-Verbindung in einem absoluten, aromatischen Kohlenwasserstoff mit «Ines Dialkrlsalnohalogtnalkan kondensiert und gegebenenfalls die abgetrennten Uaeetsungsprodukte in üblicher Weise in ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder in ihre quaternären Ammoniumsalze überführt.
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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R, und H. niedere Alkylreste sind.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Rjnq ein Piperidino-, Morpholino- oder 1-Pyrrolidylreet ist.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Diphenylsulfoximin-Alkalimetallverbindung eine Natrium- oder Kaliumverbindung ist.
5ο Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch · gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von 110 bis 1400C durchführt.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Toluol oder Xylol bei der Siedetemperatur des Kohlenwasserstoffes durchführt·
7« Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene H-Dialkylaainoalkyl-S-diphenylsulfoximin in sein kristallisiertes saures Oxalat überführt·
8. Als neue Verbindung H-(2-Diäthylaminoäthyl)-S-diphenyl-sulfoximin-oxalat.
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.- 15 -
9. Ale neue Verbindung N-(3-Dimethylaminopropyl)-S-diphenyl~ eulf oxiinin-oxala t ·
10. AIa neue Verbindung N-(2-Piperidinoäthyl)-S-diphenyl-BUl£oximin-oxalat.
11. Als neue Verbindung N-(2-Dinethylaninopropyl)-S-diphenyleulfoximin-oxalat.
12. AIa neue Verbindung H~(2-Triäthylammoniumäthyl)-S-diphenylsulfoxirain-äthylsulfat.
13. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend ale Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel I.
14. Methode zur Bekämpfung von aethmatischen Zuständen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I in üblicher pharmazeutischer Zubereitung verabreicht.
BM>
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