DE1568734B2 - N-dialkyl-aminoalkyl-s-diphenylsulfoximine und ihre salze sowie verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

N-dialkyl-aminoalkyl-s-diphenylsulfoximine und ihre salze sowie verfahren zu ihrer herstellung

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Description

CeH5 R1 R2
O = S =N— (CH2)„—CH — N-R3
C6H5 R4
worin R1 und R2 Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeuten, R3 und R4 Alkylreste darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten, 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, η die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet und X ein anorganisches oder organisches Anion darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Suspension einer Diphenylsulfoximin-Alkali-Verbindung in einem aromatischen Kohlenwasserstoff mit einem N-substituierten Aminohalogenalkan der Formel
HaI-(CHj)n-CHR1-NR3R4
CTT "D Χ> "
O=S=N- (CH2),,- CH- Ν—R3
C6H5 R4
X® (D
kondensiert und gegebenenfalls die Umsetzungsprodukte in üblicher Weise in ihre Salze oder in ihre Ammoniumsalze überführt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei 110 bis 140° C durchführt.
55 worin R1 und R2 Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeuten, R3 und R4 Alkylreste darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten, 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, η die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet und X ein anorganisches oder organisches Anion darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Suspension einer Diphenylsulfoximin-Alkali-Verbindung in einem aromatischen Kohlenwasserstoff mit einem N-substituierten Aminohalogenalkan der Formel
HaI-(CH2^-CHR1-NR3R4
kondensiert und gegebenenfalls die Umsetzungsprodukte in üblicher Weise in ihre Salze oder in ihre quaternären Ammoniumsalze überführt.
X ist beispielsweise Chlorid, Bromid, Jodid, Nitrat, Phosphat, Sulfat, Acetat, Citrat, Tartrat, Lactat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat oder Oxalat.
Unter niederen Alkylgruppen werden hier geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen verstanden, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl.
Die Umsetzung wird in einem absoluten aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, vorzugsweise bei 110 bis 140° C, durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion in siedendem Toluol oder Xylol ausgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch das nachfolgende Reaktionsschema wiedergegeben.
CnH, O
-C6H5 ■N
R1 R3
Me+Hai—(CH2)„—CH — N-R4
(ΙΠ)
Die Erfindung betrifft N-Dialkyl-aminoalkyl-S,S-diphenylsulfoximine und ihre Salze der allgemeinen Formel
C6H5 R1 R2
> = S =N—(CH2),,-CH — N-R3
QH5
QH, O
R1 R
S—N— (CH2)-CH-N-R4 +R2X -> I
QH,
(V)
In dem vorstehenden Reaktionsschema bedeutet Me ein Alkalimetall, Hai ein Halogenatom.
Dieser Reaktionsverlauf war in keiner Weise vorhersehbar, da weder Sulfimine
Ν—Η
R
noch Sulfonamide
R-S-NH2
O
am Stickstoff direkt monoalkylierbar sind.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden im wesentlichen äquivalente Mengen der Reaktionsteilnehmer verwendet.
Die überführung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen (IV) in die Salze (I) kann nach üblichen Methoden geschehen, beispielsweise durch Auflösen der Base (IV) in einem inerten Lösungsmittel, wie Diäthyläther, und Zugabe einer Verbindung der Formel R2X (V), worin R2 Wasserstoff bedeutet. Die Ammoniumsalze werden durch Umsetzen der Verbindung (IV) mit der Verbindung (V), worin R2 Niedrigalkyl bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, bei Rückflußtemperatur hergestellt.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel IV bzw. I besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften. Sie zeigen bei vergleichsweise niederer Toxizität im Tierversuch eine sehr starke und spezifische broncholytisch-spasmolytische Aktivität. So sind die Verbindungen als antispasmodische und broncholytische Mittel, insbesondere als antiasthmatische Mittel, bei Säugetieren verwendbar, wobei sie bei spastischen Erkrankungen der Bronchien indiziert werden. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können oral in Dosierungseinheitsform mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen, subkutan, intravenös in Form von sterilen injizierbaren Formulierungen, intragastral und intraduodenal in Mengen im Bereich von 0,5 bis 120 mg/kg Körpergewicht des behandelten Säugetieres verwendet werden. Die Dosierungseinheitsformen können nach dem Fachmann geläufigen Methoden hergestellt werden.
Die erfindungsgemäße Verbindungsklasse besitzt die zur Therapie des asthmatischen Syndroms notwendigen pharmakologischen Eigenschaften. Darüber hinaus werden diese Wirkungen auch bei peroraler Applikation voll entfaltet. Zur Therapie des komplexen Krankheitsgeschehens »Asthma« stehen dem Arzt heute ausschließlich Kombinationspräparate zur Verfugung: die Zusammensetzung dieser Arzneimittel ist von einer immer wiederkehrenden Ähnlichkeit: Ephedrin, Coffein, Aminophenazon. Theophyllin, Papaverin, Belladonna-Extrakt; Barbiturate finden sich in allen denkbaren Kombinationen: die orale Aktivität ist ungenügend und beim Asthmaanfall vollkommen unzureichend. Auf wenigen therapeutischen Sektoren besteht ein derartig dringender Bedarf an oral wirksamen Neuentwicklungen mit echter pharmakologischer Polyvalenz wie auf dem Gebiet der Bronchospasmolytika; die erfindungsgemäße Verbindungsklasse muß als eine derartige Neuentwicklung betrachtet werden.
In den Beispielen und in der Beschreibung bedeutet »absolut«, daß das betreffende Lösungsmittel einen Wassergehalt unter 0,01% aufweist.
Beispiel 1
N-(2-Diäthylamino-äthyl)-S-diphenyl-sulfoximinoxalat
Eine Lösung von 0,1 Mol Diphenyl-sulfoximin in 300 ecm absolutem Toluol versetzt man portionsweise mit 0,1 Mol Natriumhydrid (50%ige ölsuspension), wobei das Natriumsalz des Sulfoximins als farbloser Niederschlag ausfällt. Zu dieser Suspension tropft man unter Rühren eine Lösung von 0,15 Mol 2-Diäthylamino-äthylchlorid in 50 ecm absolutem Toluol und erhitzt 5 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Erkalten wird filtriert. Das Toluol wird im Vakuum entfernt, der ölige Rückstand destilliert. Man erhält 26,5 g eines zähen, gelben Öls vom Kp. = 170 bis 175°C/ 0,05 Torr. Die Base wird auf dem üblichen Weg in das Oxalat übergeführt, und dieses wird aus ISopropanol/ Essigsäureäthylester umkristallisiert. Das saure Oxalat fällt in Form von farblosen Kristallen mit einem F.= 106 bis 107,50C an.
Analyse für C20H26N2 O5 S (406,5):
Berechnet ... C 59,09, H 6,45, N 6,89, S 7,89%; gefunden ... C 58,83, H 6,41, N 7,04, S 7,72%.
Beispiel 2
N-(3-Dimethylamino-propyl)-S-diphenyl-sulfoximin-
oxalat
Zu einer Suspension von 0,1 Mol des Natriumsalzes von Diphenylsulfoximin in 300 ecm absolutem Toluol (wie im Beispiel 1 hergestellt) tropft man unter Rühren 0,15 Mol 3-Dimethylamino-propylchlorid, gelöst in 50 ecm absolutem Toluol. Man erhitzt 5 Stunden unter Rückfluß, läßt erkalten und filtriert. Der nach dem Entfernen des Toluols verbleibende Rückstand wird der Destillation im Vakuum unterworfen. Die mit einem Kp.= 165 bis 175° C/0,05 Torr als zähes, gelbes öl übergehende Fraktion (24 g) wird aufgefangen und in das saure Ooalat überführt. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol/Essigsäureäthylester erhält man farblose Kristalle vom F. = 135 bis 136°C.
Analyse für C19H24N2O5S (392,5):
Berechnet... C 58,14, H 6,16, N 7,14, S 8,17%; gefunden ... C 58,18, H 5,94, N 7,06, S 7,84%.
Beispiel 3 N-(2-Piperidino-äthyl)-S-diphenyl-sulfoximin-oxalat
Zu einer Suspension von 0,1 Mol des Natriumsalzes von Diphenyl-sulfoxim in 300 ecm absolutem Toluol tropft man unter Rühren eine Lösung von 0,12 Mol N-(2-Chloräthyl)-piperidin in 50 ecm absolutem Toluol und erhitzt 3 Stunden zum Sieden. Nach dem Erkalten wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand kristallisiert. Aus Petroläther erhält man 25 g farblose Kristalle mit -einem F. = 98 bis 99° C.
Das saure Oxalat wird in üblicher Weise hergestellt und aus Isopropanol/Äthanol umkristallisiert. Es hat einen F. = 194 bis 195° C (Zersetzung).
Analyse für C21H26N2O5S (418,5):
Berechnet... C 60,26, H 6,26, N 6,70, S 7,66%; gefunden ... C 60,59, H 6,29, N 6,81, S 7,52%.
Beispiel 4
N-(2-Dimethylamino-propyl)-2-diphenylsulfoximin-oxalat
IO
Zu 0,1 Mol granuliertem Kalium in 400 ccm.absolutem Xylol gibt man unter Rühren portionsweise 0,1 Mol Diphenyl-sulfoximin. Nach erfolgter Zugabe erhitzt man V2 Stunde zum Sieden. Anschließend tropft man zu der Suspension des Diphenyl-sulfoximin-Kaliums eine Lösung von 0,12 Mol 2-Dimethylamino-propylchlorid in 50 ecm absolutem Xylol und erhitzt das Gemisch 18 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Erkalten wird filtriert. Die Xylolphase wird eingeengt und der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Kp. = 157 bis 160°C/0,01 Torr. Ausbeute: 23,5 g. Das saure Oxalat fällt in Form farbloser Kristalle mit einem F. = 133 bis 135° C an (umkristallisiert aus Isopropanol/Essigsäureäthylester).
Analyse für C19H24N2O5S (392,5):
Berechnet... C 58,14, H 6,17, N 7,14, S 8,17%; gefunden ... C 58,09, H 6,13, N 7,40, S 8,23%.
B ei s pi el·,.5
N-(2-Triäthylammonium-äthyl)-S-diphenylsulfoximin-äthylsulfat
0,1 Mol N - (2 - Diäthylamino - äthyl) - S - diphenylsulfoximin werden mit 0,11 Mol Diäthylsulfat in 150 ecm Acetonitril 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der zähflüssige Rückstand mehrmals aus Essigsäureäthylester unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Ausbeute: 10 g; F. = 79 bis 84°C.
Analyse für C22H34N2O5S2 (470,6):
Berechnet ... C 56,14, H 7,28, N 5,95, S 13,63%; gefunden ... C 55,91, H 7,22, N 5,85, S 13,43%.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. N- Dialkyl - aminoalkyl - S,S - diphenylsulfoximine und ihre Salze der allgemeinen Formel
CnH,
R1 R2
O = S=N- (CH2),,- CH- Ν—R3
QH
6n5
Xe
worin R1 und R2 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, R3 und R4 Methyl oder Äthyl darstellen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidin-, Morpholin- oder Pyrrolidinring bilden, η 1 oder 2 bedeutet und X ein anorganisches oder organisches Anion einer physiologisch verträglichen Säure darstellt.
2. N - (2 - Diäthylaminoäthyl - S - diphenyl - sulfoximin-oxalat.
3. Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Ammoalkyl-S-diphenyl-sulfoximmen sowie Salzen derselben der allgemeinen Formel
worin R1 und R2 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, R3 und R4 Methyl oder Äthyl darstellen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidin-, Morpholin- oder Pyrrolidinring bilden, η 1 oder 2 bedeutet und X ein anorganisches oder organisches Anion einer physiologisch verträglichen Säure darstellt.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Aminoalkyl-S-diphenyl-sulfoximinen sowie Salzen derselben der allgemeinen Formel
DE1568734A 1966-12-22 1966-12-22 N-Dialkyl-aminoalkyl-S-diphenylsulfoximine und ihre Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1568734C3 (de)

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