DE1817881C3 - - Google Patents

Description

Die halbsynthetische Herstellung der natürlichen d-trans-Pyrethrinsäure ist von großem technischem Interesse, da diese Säure ein Bestandteil der natürlichen Pyrethrine und der synthetischen sehr aktiven insckliziden Pyrethrinester ist, z. B. der Ester der d-trans-Pyrethrinsäure mit dem (5-Benzyl)-3-furylmethylalkohol, ein Ester, für den der sogenannte »knock-down«-ElTekt besonders bemerkenswert ist.

Die Hemisynthese der d-trans-Pyrethrinsäure ist außerordentlich schwierig durchzuführen und soweit bekannt, ist außer der in den Arbeiten von M a t s u i und Mitarb. (Agr. Biol. Chem. Jap., Bd. 27,373 [1963]) beschriebenen Synthese bis auf den heutigen Tag kein anderes Herstellungsverfahren beschrieben worden, wobei diese vorgenannten Arbeiten die Ungültigkeit der früheren Untersuchungen von Staudinger und Mitarb. (HeIv. Chim. Acta, Bd. 7, 201 [1924]) und von C r ο m b i e u. Mitarb. (J. Chem. Soc, Bd. 2, 743 [1957]) zu zeigen scheinen. Die Hemisynthese von M a t s u i und Mitarb, geht von der d-trans-Chrysanthemum-monocarbonsäure aus und benötigt zur Herstellung der d-trans-Pyrethrinsäure 5 Stufen.

Das Herstellungsverfahren nach Patent 18 07091 wird so durchgeführt, daß man vom 1-(R),2-(R)-Hemicaron-aldehyd oder von der 3,3-Dimethyl-2-(R)-formyl-l-(R)-cyclopropan -carbonsäure [Kp₀₉ 115C: [_Λ]?." = +36 ± 1 (c = 1%, Benzol)] der Formel Ii

C = O

CH.,

COOH

der d - trans - Chrysanthemummonocarbonsäure mit Ozon nach dem für das Racemat von RyoYamam ο t ο (Scient. Papers Inst. Phys. Chem. Res., Bd. 3, 193—222 [1925]) beschriebenen Verfahren herstellen kann, und wobei man, ausgehend von dem Aldehyd-Derivat, zur Herstellung der d-trans-Pyrethrinsäure nur eine einzige Stufe benötigt.

Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man auf den 1-(R),2-(R)-Hemicaronaldehyd in Gegenwart eines Alkaliamids, -hydrids, -alkoholate oder -metalls in inerter Gasatmosphäre und in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, insbesondere bei —5 bis —20°C, ein 1-Methoxycarbonyl-äthyl-Ο,Ο-dialkylphosphonat der Formel III

R-O O

\T /

P —C—H

C—O—CH.,

R-O

CH₃

in der R einen niederen Alkylrest bedeutet, einwirken läßt, die erhaltene unreine d-trans-Pyrethrinsäure in

ω üblicher Weise zur Reinigung insbesondere in ein Alkali- oder L( + )- oder D(-)-threo-l-p-NitrophenyI-2 - N,N - dimethylaminopropan -1,3 - diol - Salz überführt und aus diesem die freie Säure in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit wäßriger Salzsäure

J5 freisetzt.

Das Verfahren kann noch durch die nachfolgend aufgezählten Punkte gekennzeichnet werden:

Das wasserfreie organische Lösungsmittel, in dessen Milieu die Kondensation des Phosphonpropionsäureesters mit dem Hemicaronaldehyd durchgeführt wird, ist beispielsweise ein Äther, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan oder Dimethoxyäthan, ein aliphatischer Alkohol, wie Methanol oder tert.-Butanol, Dimethylsulfoxyd oder auch ein disubstituiertes Amid,

4^r> wie Dimethylformamid.

Das als stark basisches Mittel verwendete Alkalimetallamid ist z. B. Natriumamid.

Die Kondensation des Hemicaron-aldehyds mit dem Phosphonpropionsäureester wird in einer inerten

w Atmosphäre durchgeführt, um eine Oxydation des Aldehyds zu vermeiden.

In einer besonders bevorzugten Durchführungsform erfolgt die Reinigung des rohen Kondensationsproduktes durch Bildung des Salzes von L( + )-threo-

Ί5 1 -p-Nitrophenyl^-NKN-dimethylaminopropan-1,3-diol.

Als I -Methoxycarbonyl-äthyl-O^-dialkyl-phosphonat wird bevorzugt das l-Methoxycarbonyl-äthyl-Ο,Ο-dimethyl- oder das -Ο,Ο-diiithyl-phosphonat

Wi verwendet.

Soweit bekannt, ist das 1-Methoxycarbonyl-äthyl-O,O-dimclhyl-phosphonat in der Literatur nicht beschrieben. Analog zur Herstellung der Alkyl-phosphonacctate (vergl. A r b u s ο ν und Razu m ο ν,

μ .1. Russ. Phys. Chem. Soc. Bd. 61. 623 [1929]) wird das I -MethoxycarboMvl-äthyl-O.O-dimethyl-phosphonat durch Kondensation des Trimcthylphosphits

hl. einer Verbindung, die man durch Oxydation (CH₃O)₃P mii einem \-tiair>güii-mCihy!-p

durch Kondensation des Trimethyl-phosphonacetats

(CH₃O)₂P-

CH₂CO₂CH₃

mit Methyljodid in Gegenwart eines Alkalimetalls oder durch Einwirkung eines Alkalimetallsalzes eines Dimethylphosphits auf ein «-Halogen-methyl-propionat erhalten. Ein Beispiel für die Herstellung des 1 - Methoxycarbonyl - äthyl - O, O - dimethyl - phosphonats ist in dem nachfolgenden experimentellen Teil beschrieben.

Das 1 - Methoxycarbonyl - äthyl - O,O - diäthylphosphonat wird unter Verwendung des Verfahrens von H. W. C ο ο ν e r und Mitarb. (J. Am. Chem. Soc, Bd. 79, 1957, S. 1963) hergestellt.

Das L( -ι-) - threo -1 - ρ - Nitrophenyl - 2 - N,N - dimethylaminopropan-l,3-diol ist in der französischen Patentschrift 14 81 978 beschrieben.

Anstelle der Phosphonate der Formel III können auch bestimmte aktivierte Derivate von sauerstoffhaltigen Verbindungen des Phosphors, beispielsweise die Phosphinoxyde und Phosphinester, verwendet werden, die in Gegenwart eines stark basischen Mittels in der Form eines Carbanions vom Typ

o
P-C

I ^N ο

reagieren können.

Das folgende Beispiel soll die Erfindung erläutern. Zur Herstellung des Ausgangsmaterials wird

a) eine Mischung aus 124,1 g Trimethylphosphit und 183,7 g a-Brommethyl-propionat unter einer Stickstoffatmosphäre auf 115° C erhitzt. Man hält die Reaktionsmischung 48 Stunden lang bei dieser Temperatur. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck rektifiziert und man erhält 76,9 g l-Methoxycarbonyl-äthyl-O^-dimethylphosphonat, Kp.₁₈ = 140° C, das man als solches für die Kondensation mit dem Hemicaronaldehyd, verwendet.

Der Verseifungsindex dieses Produkts beträgt 285mg Kaliumhydroxyd pro I g.

b) In 40 ecm Tetrahydrofuran gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre 3,84 g Natriumamid (Gehalt 92%), kühlt die Mischung auf -5°C ab und gibt tropfenweise eine Lösung von 17,7 g 1-Methoxycarbonyl-äthyl-O,O-dimethyl-phosphonat in 40ccm Tetrahydrofuran zu. Man bringt die Reaktionsmischung auf 2O⁰C, rührt 3 Stunden lang bei dieser Temperatur und gibt 1,92 g Natriumamid (Gehalt 92%) zu. Man kühlt die Reaktionsmischung auf — 5" C ab, fügt tropfenweise eine Lösung von 6,4 g 1-(R),2-(R)-Hemicaronaldehyd (oder 3,3-Dimethyl-2 - (R) - formyl -1 - (R) - cyclopropan - carbonsäure) in 40 ecm Tetrahydrofuran zu. Man bringt die Reaktionsmischung auf 20"C, hält sie 3'/j Stunden lang bei dieser Temperatur und engt sie anschließend unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Zu dem Rückstand gibt man Wasser zu, wäscht die wäßrige Phase mit Äther, wäscht die vereinigten Ätherextrakte mit Wasser, vermischt die wäßrigen Phasen und säuert sie durch Zugabe einer wäßrigen konzentrierten Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH = 1 an. Die sauren wäßrigen Phasen werden mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt.

Beispiel

Der zuvor erhaltene Rückstand (9,48 g) wird in 30 ecm Äthylacetat gelöst. Man gibt 11,1 g L( + )-threo- ! -p-Nitrophenyl^-^N-dimethylaminopropan-1,3-diol zu und erwärmt die Mischung unter Rückfluß bis zur vollständigen Lösung. Man kühlt auf eine Temperatur zwischen 0° C und + 5° C ab; das Salz kristallisiert aus, man saugt es ab und wäscht es mit Äthylacetal. Man erhält 11,4 g des L(+)-threo-l-p-Nitrophenyl-2-N,N-dimethyIaminopropan-l,3-diol-Salzes der d-trans- l-trans-Pyrethrinsäure.

Das Produkt besitzt eine blaßgelbe Farbe, es schmilzt bei etwa 125°C, [λ]I⁰ = + 52⁰C ± 2(c = 1%, Äthanol). Es ist in Methanol und Aceton löslich, in Wasser, Äther und Äthylacetat wenig löslich.

Die überführung in d-trans-/l-trans-Pyrethrinsäure kann wie folgt durchgeführt werden:

In eine Mischung aus 60 ecm Äthyläther und 60 ecm einer wäßrigen 2 n-Chlorwasserstoffsäurelösung gibt man 7,5 g des oben erhaltenen Salzes, rührt, trennt die ätherische Phase durch Dekantation ab, wäscht sie mit Wasser, extrahiert die Waschwässer mit Äther, vereinigt die ätherischen Phasen, trocknet sie und engt sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird im Vakuum rektifiziert, und man erhält 2,61 g d - trans - I - trans-Pyrethrinsäure oder 3,3-Dimethyl-2-(R)-(2'-methoxycarbonyl - trans -Γ - propenyl) -1 - (R)- cyclopropancarbonsäure, Kp_0-2 = 130⁰C, Ο]ξ,° = +81,5° (c = 1,2%, Tetrachlorkohlenstoff).

Analyse für C_uH_lhO₄ (Molekulargewicht 212,24):
Berechnet ... C 62,25, H 7,60%;
gefunden ... C 62,5, H 7,8%.

Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Verbindung ist es in überraschender Weise erstmals möglich, eine praktisch reine d-trans- l-trans-Pyrethrinsäure zu gewinnen, wogegen die auf bekannte Weise über das Chininsalz gereinigte d-trans-. l-trans-Pyrethrinsäure noch durch merkliche Mengen an Irans- l-cis-Pyrethrinsäure verunreinigt ist. Daß eine besonders wirksame Reinigung gerade über das erfindungsgemäße Salz möglich sein würde, war dem Stand der Technik nicht zu entnehmen, sondern ist unerwartet. Auch besitzt die Gewinnung und Reinigung von d-trans- l-trans-Pyrethrinsäure über das erfindungsgemäße Salz den weiteren Vorteil, daß das eingesetzte L( + )-threo-I -p-Nitrophenyl^-RN'-dimethylaminopropan-1,3-

bo diol wesentlich einfacher zugänglicher ist als Chinin, so daß es einen leichter erhältlichen Hilfsstoff darstellt; dies ergibt sich z. B. daraus, daß der Kostenaufwand beim Einsat/ von Chinin das Zehnfache beträgt.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Das L( +) - threo - I-p - N itrophenyl - 2 -N,N - dimethylaminopropan -1.3- diol- Salz der d-transl-trans-Pyrethrinsäure.

   Die vorliegende Erfindung betrifft das L( + )-threo-1 - ρ - Nitrophenyl - 2 - N,N - dimethylaminopropan-1,3-diol-Salz der d-trans- l-trans- Pyrethrinsäure.

   Das Patent 18 07 091 betrifft ein Verfahren zur Herstellung der d-trans-Pyrethrinsäure auch 1-(R),2-(R)-seq. - trans - Chrysanthemum - dicarbonsäuremonomethylester oder 3,3-Dimethyl-2-(R)-(2'-methoxycarbony Urans -1'- propenyl)-1 - (R)- cyclopropan - carbonsäure genannt, der Formel I

   CH₃ COOCH₃