PL69854B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania kwasu d-trans pyretrowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia kwasu d-trans pyretrowego, zwanego równiez estrem monometylowym kwasu dwukarboksylo- wego 1-(R), 2-(R) seq. trans chryzantemowego lub kwasem 3,3-dwumetylo-2-(R)-(2,-metoksykarbony- lo)-trans-l,-propenylo-l-(R)-cyklopropanokarbaksy- lowym o wzorze 1.Otrzymywanie kwasu d-trans pyretrowego na¬ turalnego przez hemisynteze ma duze znaczenie dla przemyslu, poniewaz kwas ten wchodzi w sklad naturalnych pyretryn i syntetycznych estrów pyretrowych o bardzo aktywnym dzialaniu owa¬ dobójczym, takich jak ester kwasu d-trans py¬ retrowego i alkoholu (5-benzylo)-3-furylometylo- wego, którego dzialanie jest szczególnie aktywne.Hemisynteza kwasu d-trans pyretrowego jest wyjatkowo trudna i, o ile wiadomo, na temat syntetycznego otrzymywania tego kwasu nie opu¬ blikowano dotychczas zadnych prac poza pracami zespolu pod kierownictwem Matsui [Agr. Biol.Chem. Jap. 27, 373 (1963], które wydaja sie wyka¬ zywac nieaktualnosc poprzednich prac Staudingera i jego wspólpracowników [Helv. 7, 201 (1924)], oraz Crombie'go i jego wspólpracowników [J. Chem.Soc. 2, 743 (1957]. W hemisyntezie opracowanej przez zespól Matsui punktem wyjscia jest kwas d-trans chryzantemowy i wymaga pieciu stadiów do uzyskania kwasu d-trans pyretrowego.W sposobie otrzymywania kwasu d-trans pyre¬ trowego wedlug wynalazku stosuje sie jako sub- 2 stancje wyjsciowa aldehyd 1-(R) 2-(R)-hemikarbo- nowy czyli kwas 3,3-dwumetylo-2-(R)-ibrmylo-l- -(R)-cyklopropanokarboksylowy o temperaturze wrzenia 115°C przy 0,9 mm Hg, [a] ^° = +36° 5 ±1° (C = 1%, benzen), przedstawiony wzorem 2.Zwiazek ten mozna otrzymac przez utlenia¬ nie za pomoca ozonu kwasu d-trans chryzante¬ mowego wedlug metody opisanej dla racematu przez Ryo Yamamoto [Scient. Papers Inst. Phys. no Chem. Res. 3, 193—222 (1925)]. Wychodzac z po¬ chodnej aldehydowej, tylko w jednym stadium reakcji otrzymuje sie kwas d-trans pyretrowy.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze aldehyd 1-(R), 2-{R)-hemikaronowy o wzorze 2 15 poddaje sie kondensacji z 1-metoksykarbonyloety- lofosfonianem 0,0-dwualkilowym o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilo¬ wy, w obecnosci czynnika silnie zasadowego, w srodowisku bezwodnego rozpuszczalnika organicz- 20 nego, a nastepnie wyodrebnienie i oczyszczenie kwasu d-trans pyretrowego.Bezwodnym rozpuszczalnikiem organicznym, w srodowisku którego dokonuje sie kondensacji estru fosibnopropionowego z aldehydem hemikarono- 25 wym jest eter, taki jak eter czterowodorofurano- wy, eter dwuetylowy, dioksan lub dwumetoksy- etan, lub alkohol alifatyczny, taki jak metanol lub ter-butanol, dwumetylosulfotlenek lub amid z dwoma podstawnikami, taki jak dwumetylofor- so mamid. 69 85469 854 Silnym czynnikiem zasadowym, w obecnosci którego dokonuje sie kondensacji aldehydu hemi- karonowego i estru fosfonopropionowego jest ami- dek metalu alkalicznego, taki jak amidek sodu, wodorek metalu alkalicznego, alkoholan metalu alkalicznego lub metal alkaliczny.Kondensacje aldehydu hemikaronowego z estrem fosfonopropionowym prowadzi sie w atmosferze obojetnej, np. azotu, w celu zapobiezenia utlenia¬ niu sie aldehydu.W korzystnym sposobie postepowania, surowy kwas d-trans pyretrowy wyodrebnia sie z miesza¬ niny poreakcyjnej i oczyszcza przez wytworzenie soli metalu alkalicznego tego kwasu, np. soli so¬ dowej lub potasowej, soli L(+) lub D(—) treo 1-p- -nitrofenylo-2-N,N-dwumetyloaminopropano 1,3- -diolu, lub tez soli 1-chininy, co pozwala wyeli¬ minowac niepozadane izomery.Jako 1-metoksykarbonyloetylofosfonian 0,0-dwu- alkilowy korzystnie stosuje sie 1-metoksykarbo- nyloetylpfosfonian 0,0-dwumetylowy lub 0,0-dwu- etylowy, przy czym 1-metoksykarbonyloetylofosfo- nian 0,0-dwumetylowy nie jest opisany w litera¬ turze. Zwiazek ten otrzymuje sie w analogiczny sposób, jak w metodzie wytwarzania fosfonoocta- nów alkilowych opisanej przez Arbuzowa [J. of General Chem. of U.S.S.R. 46, 297 i 61, 620], przez kondensacje fosfitu trójmetylowego (CHsO)3P z a-halogenopropionianem metylu lub przez kon¬ densacje fosfonooctan trójmetylowego (CH30)2P(0)- -CH2-C02CH8 z jodkiem metylowym w obecnosci metalu alkalicznego lub przez dzialanie soli alka¬ licznej fosfitu dwumetylowego na a-halogenopro- pionian metylu. Przyklad otrzymywania 1-metoksy- karbonyloetylofosfonianu-0,0-dwumetylowego po¬ dano w czesci przykladowej. 1-metoksykarbonyloetylofosfonian 0,0-dwuetylo- wy mozna otrzymac sposobem opisanym przez H.W. Coovera i wspólpracowników [Am. Soc. 79, p. 1963 (1957)].L(+)treo l-p-nitrofenylo-2-N,N-dwumetyloami- nopropano-l,3-diol i odpowiednia pochodna D(—) treo zostaly podane we francuskim opisie paten¬ towym nr 1 481 978.Nizej podany przyklad objasnia sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jednak jego zakresu.Przyklad. Otrzymanie 1-metoksykarbonylo¬ etylofosfonianu 0,0-dwumetylowego.Mieszanine skladajaca sie z 124,1 g fosfitu trój¬ metylowego i 183,7 g a-bromopropionianu metylo¬ wego ogrzewa sie do temperatury 115°C w atmo¬ sferze azotu i utrzymuje sie w tej temperaturze w ciagu 48 godzin. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna rektyfikuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem i otrzymuje 76,9 g 1-metoksykarbonylo- etylofosfonianiu 0,0-dwumetylowego o temperatu¬ rze wrzenia 140°C przy 18 mm Hg, który moze bezposrednio byc uzyty do kondensacji z aldehy¬ dem hemikaronowym. Liczba zmydlenia tego pro¬ duktu wynosi 285 mg KOH/g.Kwas d-trans pyretrowy, czyli kwas 3,3-dwu- metylo-2-(R)-2,-metoksykarbonylo-trans-l,-prope- nylo-1-(R)-cyklopropanokarboksylowy wytworzono w nastepujacy sposób. Do 40 ml czterowodoro- furanu wprowadzono w atmosferze azotu 3,84 g 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 amidku sodu (92%) i po ochlodzeniu mieszaniny do temperatury — 5°C wkroplono roztwór 17,7 g 1-metoksykarbonyloetylofosfonianu 0,0-dwumetylo¬ wego w 40 ml czterowodorofuranu, po czym pod¬ wyzszono temperature mieszaniny reakcyjnej do 20°C i stale mieszajac w ciagu 3 godzin, wprowa¬ dzono 1,92 g amidku sodu (92%). Mieszanine re¬ akcyjna oziebiono do temperatury —5°C i wkrop¬ lono roztwór 6,4 g aldehydu l-(R)-2-(R)-hemika- ronowego, czyli kwasu 3,3-dwumetylo-2-(R)-for- mylo-l-(R)-cyklopropanokarboksylowego, w 40 ml czterowodorofuranu, po czym podwyzszono tem¬ perature do 20°C i utrzymywano mieszanine w tej temperaturze w ciagu 3,5 godzin, nastepnie odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Do pozostalosci dodano wode i wyekstra¬ howano eterem. Polaczone ekstrakty eterowe prze¬ myto woda i wszystkie warstwy wodne polaczono, nastepnie zakwaszono rozcienczonym kwasem sol¬ nym do wartosci pH = 1 i wyekstrahowano chlor¬ kiem metylenu. Polaczone ekstrakty przemyto woda i odparowano rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc, stanowiaca suro¬ wy kwas d-trans pyretrowy, poddano oczyszcze¬ niu przez wytworzenie i wyodrebnienie odpowied¬ niej soli, a nastepnie jej rozklad i wyodrebnienie czystego kwasu.Oczyszczenie surowego kwasu d-trans pyretro- wego przez wytworzenie soli 1-chininy. 9,48 g pozostalosci, stanowiacej surowy kwas d-trans pyretrowy, rozpuszczono w 100 ml acetonu za¬ wierajacego 16% wody i do otrzymanego roztwo¬ ru dodano 12 g chininy lewoskretnej w postaci zasady. Mieszanine reakcyjna ogrzewano na lazni parowej, az do calkowitego rozpuszczenia, po czym powoli ochlodzono. Powstale krysztaly wydzielono przez wycisniecie i otrzymano 9,19 g soli 1-chininy w postaci surowej. Z lugów macierzystych wy¬ tracono drugi rzut krysztalów o podobnej czy¬ stosci w ilosci 2,14 g.Otrzymane w obu rzutach krysztaly polaczono i przekrystalizowanó z acetonu zawierajacego 16% wody. Otrzymano 7,5 g soli 1-chininy estru mo- noetylowego kwasu dwukarboksylowego 1-(R), 2-(R)-trans-chryzantemowego o temperaturze top¬ nienia 169°C, (a) ^ = -101,5° (c = l%, metanol).Z lugów macierzystych po oczyszczeniu otrzymano drugi rzut krysztalów takiej samej jakosci.Do mieszaniny 60 ml eteru etylowego i 60 ml 2N kwasu solnego wprowadzono 7,5 g soli chininy otrzymanej w sposób podany wyzej i po ener¬ gicznym mieszaniu, oddzielono warstwe eterowa przez dekantacje i przemyto woda, po czym pola¬ czone warstwy wodne wyekstrahowano eterem.Polaczone warstwy eterowe wysuszono i odparo¬ wano pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc poddano rektyfikacji pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymano 2,61 g kwasu d-trans pyretrowego, czyli kwasu 3,3-dwumetylo-2-(R)-(2'-metoksykarbo- nylo-trans-r-propenylo)-l- ksylowego o temperaturze wrzenia 130°C przy 0,2 mm Hg, (a)™ = 20 = +81,5° (c = 1,2%, cztero¬ chlorek wegla).Analiza: CnH1604 = 212,245 69 854 6 Obliczono: C°/o 62,25 H°/o 7,60 Znaleziono: 62,5 7,80 Widmo w ultrafiolecie (etanol): Max. 238—239 mu (Ae = 15 100).Widmo w podczerwieni (chloroform) uzyskano identyczne jak podano w publikacji Matsui i wspólprac. [Agr. Bio. Chem. Jap. 27 p. 374 (1963)].Widmo R.M.N. (deuterochloroform), (odniesienie: 60 MHz).Uzyskane widmo R.M.N. bylo zgodne z konfigu¬ racjami „trans" pierscienia i „trans" lancucha olefinowego i rozkladalo sie nastepujaco: 76 i 83 MHz odpowiadajace 3 wodorom grup me¬ tylowych; 101,5—107 MHz odpowiadajace 1 wodorowi (dublet); 117,5—119 MHz odpowiadajace wodorom grupy metylowej lancucha bocznego; 128—138—143 MHz odpowiadajace 2 wodorom (triplet); 227,5 MHz odpowiadajace wodorom funkcyjnej grupy metylowej estru; 387—397 MHz odpowiadajace wodorom podwój¬ nego wiazania lancucha bocznego (dublet); 664 MHz odpowiadajace 1 wodorowi grupy 0 = C — OH.Dichroizm kolowy (dioksan): Max. przy 232 m|x: Ae = +7,98 Zastepujac 1 -metoksykarbonyloetylofosfonian 0,0-dwumetylowy odpowiednia pochodna 0,0-dwu- etylowa otrzymano identyczne wyniki.Oczyszczenie surowego kwasu d-trans pyretro- wego przez wytworzenie soli sodowej. 9,48 g po¬ zostalosci stanowiacej surowy kwas d-trans pyre- trowy, rozpuszczano w 60 ml acetonu i dodano 4,5 ml 10 N roztworu wodnego wodorotlenku so¬ du. Wykrystalizowana sól sodowa wycisnieto w temperaturze 0 — +5°C i przemyto acetonem.Otrzymano sól sodowa kwasu d-trans pyretrowego, (a)D = +56° ±2° (c = l°/o, woda). Otrzymany pro¬ dukt byl rozpuszczalny w wodzie i nierozpusz¬ czalny w acetonie i eterze.Stosujac dalszy sposób postepowania jak przy oczyszczaniu za pomoca 1-chininy otrzymano kwas d-trans pyretrowy identyczny jak opisano po¬ wyzej. ; Oczyszczenie surowego ^wasu d-trans pyretro¬ wego przez wytworzenie soli L(+)-treo-l-p-nitro- fenylo-2-N,N-dwumetyloaminopropano-l,3-diolu. 9,48 g pozostalosci, stanowiacej surowy kwas d-trans pyretrowy i rozpuszczono w 30 ml octanu etylu i dodano 11,1 g L(+)-treo-p-nitrofenylo-2- -N,N-dwumetyloaminopropano-l,3-diolu i ogrzewa¬ no pod chlodnica zwrotna, az do calkowitego roz¬ puszczenia, po czym oziebiono roztwór do tempe¬ ratury 0—+5°C. Wykrystalizowana sól wycisnieto i przemyto octanem etylu. Otrzymano 11,4 g soli fi L(+)-treo-p-nitrcrfenylo-2-N,N-dwumetyloamino- propano-l,3-diolu kwasu d-trans pyretrowego.Otrzymany produkt mial barwe jasno-zólta I temperature topnienia 122—125°C, (a)^ = +52° ±2° (c = l°/e, etanol oraz byl rozpuszczalny w me- 10 tanolu i acetonie, slabo rozpuszczalny w wodzie, eterze i octanie etylowym.Stosujac sposób postepowania jak przy oczysz¬ czaniu za pomoca 1-chininy otrzymano kwas d-trans pyretrowy identyczny jak opisano wyzej. 15 PL

Claims (8)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kwasu d-trans pyretro¬ wego o wzorze 1, znamienny tym, ze aldehyd 20 1-(R), 2-(R)-hemikaronowy poddaje sie reakcji z 1-metoksykarbonyloetylofosfonianem 0,0-dwu- alkilowym o ogólnym wzorze 3, w którym R ozna¬ cza nizszy rodnik alkilowy, w obecnosci czynnika silnie zasadowego, w srodowisku bezwodnego roz- 25 puszczalnika organicznego, a nastepnie produkt reakcji zawierajacy kwas d-trans pyretrowy oczyszcza sie i wydziela kwas d-trans pyretrowy.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 3, w któ- 30 rym R oznacza rodnik metylowy.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako bezwodny rozpuszczalnik organiczny stosuje sie czterowodorofuran lub eter.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 35 jako bezwodny rozpuszczalnik organiczny stosuje sie dioksan, dwumetoksyetan, metanol, ter-butanol, dwumetylosulfotlenek lub dwumetyloformajnid.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze jako czynnik silnie zasadowy stosuje sie amidek 40 metalu alkalicznego, wodorek metalu alkaliczne¬ go, alkoholan metalu alkalicznego lub metal alka¬ liczny.
6. 6. Sposób wedlug zastrz. 1—5, znamienny tym, ze aldehyd hemikaronowy kondensuje sie z estrem 45 fosfonopropionowym w atmosferze obojetnej.
7. 7. Sposób wedlug zastrz. 1—6, znamienny tym, ze produkt reakcji oczyszcza sie przez wytworze¬ nie soli 1-chininy.
8. 8. Sposób wedlug zastrz. 1—6, znamienny tym, 50 ze produkt reakcji oczyszcza sie przez wytworze¬ nie soli metalu alkalicznego lub soli L(+)- lub D(—)-treo-l-p-nitrofenylo-2-N,N-dwumetyloamino- propano-l,3-diolu.KI. 12o,25 69 854 MKP C07c 61/04 CHo COoCHo C "COoH WZÓR 1 WZÓR 2 0 0 R-0 f C-0CH3 \l / P—C—H / \ R-0 CH, WZÓR 3 C - i i i- «- '¦¦ ! A Urzedu Pcferiiowego foltflej Bi£c-,v: r/ ej Lnomrij W.D.Kart. C/1249/73, 105+15, A4 Cena 10 zl PL