DK144941B - Fremgangsmaade til fremstilling af d-trans-pyrethrinsyre - Google Patents

Description

(19) DANMARK (^) ijf

m) (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT mi 14494-1 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 5302/68 (51) IntCI.3 C 07 C 69/608 (22) Indleveringsdag 1 * nov. 1968 C 07 C 67/30 (24) Løbedag 1 · nov. 1968 (41) Aim. tilgængelig 11· maj 19¾ (44) Fremlagt 12. jul. 19^2 (86) International ansøgning nr.

(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -

(30) Prioritet 10. nov. 1967# 1277^5* FR

(71) Ansøger ROUSSEL-UCLAF S.A., Paris, FR.

(72) Opfinder Jacques Mart el, ER.

(74) Fuldmægtig Patent agentf irmaet Magnus Jensens Eftf.

(54) Fremgangsmåde til fremstilling af d-trans-pyrethrinsyre.

Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af d-trans-pyrethrinsyre, også kaldet 1-(R), 2-(R)-seq.-trans-ohry-santhemumdicarboxylsyremonomethylester eller 3,3-dimethyl-2-(R)--(2'-methoxycarbony1-trans-1'-propenyl)-1-(E)-cyclopropanoarboxyl-syre, med den i kravets indledning angivne formel I.

Fremstillingen ved halvsyntese af naturlig d-trans-pyrethrin-Q syre har stor industriel interesse, thi denne syre er en bestanddel af de naturlige pyrethriner og af insektioidt meget virksomme synte-D tiske pyrethrinestere såsom esteren af d-trans-pyrethrinsyre og (5- £ -benzyl)-3-furylmethylalkohol, hvilken esters knock-down-virkning er særlig kraftig.

t 3 144941 2

Det er kendt at fremstille d-trans-pyrethrinsyre ved halvforsæbning af den kendte dimethylester af d-trans-chrysan-themum-dicarboxylsyre, hvorpå den ønskede d-trans-pyrethrinsyre vindes ved rensning af det rå produkt, jfr, beskrivelsen til TIS patent nr, 3.282,985. Den kendte rensning foregår ved dannelse af quininsaltet, fraktioneret krystallisation med organisk opløsningsmiddel (acetone) og frigørelse af syren.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen tager sit udgangspunkt i 1-(R), 2-(R)-hemicaronaldehyd eller 3»3-dimethyl-2--(R)-formyl-l-(R)-cyclopropancarboxylsyre med kp. 115°C/0,9 mm Hg og a2^ = +36° +1° (c =1$, benzen), og med formlen II

H

CH f=0 H 3 v_r__/ ''aTT'

CH3 ''COOH

ή π hvilken forbindelse man kan opnå ved oxidation ved hjælp af ozon af d-trans-chrysantheminsyre efter den fremgangmåde, som er beskrevet for racematen af Syo Yamamoto (Scient. Papera

Inst. Chem. Res. 3, 193-222 (1925)), og fremgangsmåden kræver kun et trin til opnåelse af d-trans-pyrethrinsyre ud fra aldehyd-derivatet.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l’s kendetegnende del anførte.

Fordelen ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen i forhold til fremgangsmåden ifølge USA patentskrift nr. 3.282.985 består i, at fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er en hemisyntese, som går ud fra hemicaronaldehyd eller 3,3-dimethyl-2-(R)-formyl-l-(R)-cyclopropancarboxylsyre, en forbindelse, som er let tilgængelig ud fra chrysantheminsyre, medens fremgangsmåden ifølge USA patentskriftet vedrører en hemihydrolyse eller halvforsæbning af en dimethylester af dextro-trans-chrysanthemumdioarboxylsyre hidrørende fra et naturprodukt.

Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse kan udtrykkes ved følgende skema: 5 U4941 H C CH„ H C CEL·

X 1t X

/ \ CH_0 COCH / \

H\/ vH + >XH ~> \/ yH

V V-X cH.cr \m y-X

X300H ^ ' COOH

' Λ H3cr N cooch3 hvorefter følger fraskillelse af pyrethrinsyre ved hjælp af quininealtet.

Fremgangsmåden ifølge USA patent skrift nr. 3.282.985 kan illustreres ved følgende skema: H3Cv CH3 H3C CH3 Η3°\ΡΗ3 / \ + NaOH -* / \ \

H / \ H H / \ " + H / \ H

|f ^COOCH3 ζ \0OH jf Y0CH3 τλ^/ \:ooch3 (a) ^c'^'Vooch^j (b) h3c/ cooh (c) hvorefter følger fraskillelse af pyrethrlnsyren ved hjælp af quininsaltet.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen ved hemisyntese gør det muligt at indføre sidekæden i pyrethrinsyre (B) i cyolo-propancarboxylringen, medens fremgangsmådem ifølge USA patent-skriftet kun er en fraskillelse af pyrethrinsyre ved hjælp af et quininsalt ud fra den blanding, som fås ved hemihydrolyse eller halvforsæbning af dimethylesteren af dextro-trans-chrysanthe-mumdicarboxylsyre (A) med eliminering af (2,2-dimethyl-3-meth- 4 144941 oxyearbonyIcyclopropyl)-methacrylsyre (C).

Hemicaronaldehyd eller 3,3-dimethyl-2-(R)-formyl-l--(R)-cyclopropancarboxylsyre, der benyttes som udgangsforbindelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fås ved skånsom oxidation af chrysantheminsyre og er en lettere tilgængelig forbindelse end dimetbylesteren af dextro-trans-chrysanthe-mumdicarboxylsyre (A), som er vanskelig at isolere i milieuet af talrige naturprodukter, som fås fra pyrethrum.

Af denne grund er fremgangsmåden ifølge opfindelsen meget mere interessant ud fra et industrielt synspunkt end fremgangsmåden ifølge den kendte teknik.

Fremgangsmåden kan specielt udføres på følgende måde: - Det vandfrie organiske opløsningsmiddel, hvori kondensationen af phosphonopropionsyreesteren med hemicaronalde-hydet udføres, er f.eks. en ether såsom tetrahydrofuran, di-ethylether, dioxan eller dimethoxyethan, en aliphatisk alkohol såsom methanol eller tert.-butanol, dimethylsulfoxid eller også et disubstitueret amid såsom dimethylformamid.

- Det stærkt basiske middel, i hvis nærværelse kondensationen af hemicaronaldehydet og phosphonopropionsyreesteren udføres, er f.eks. et alkalimetalamid såsom natriumamid, et al-kalimetalhydrid, et alkalimetalalkoholat eller et alkalimetal.

- Kondensationen af hemicaronaldehydet og phosphonopropionsyreesteren udføres under indifferent atmosfære til videst mulig undgåelse af oxidation af aldehydet.

Yed en velegnet arbeflsmåde udføres rensningen af det rå kondensationsprodukt ved dannelse af et alkalimetalsalt, såsom natrium- eller kaliumsaltet, af !(+)- eller D(-)-threo-l-p-ni-trophenyl-2-H,ir-dimethylaminopropan-l,3-diol-saltet eller også af 1-quinin-saltet, hvad der muliggør elimineringen af uønskede isomere.

Det benyttede 0,0-dialkyl-l-methoxycarbonylethylphos-phonat er fortrinsvis 0,0-dimethyl- eller 0,0-diethyl-l-meth-oxycarbony1ethyIphosphonat.

0,0-dimethyl-l-methoxycarbonylethylphosphonat menes ikke at være beskrevet i litteraturen. Ved analogi med fremstillingen af alkylphosphonoacetater (jvf. Arbusov, J. of General Chem. of U.S.S.R., 66., 297 og 61, 620) fremstilles 0,0-dimethyl-l-meth-oxycarbonylethylphosphonat ved kondensation af trimethylphos-phit (CH^O)^P med et methyl-oc-halogenpropionat,ved kondensation 5 Λ 1*4941 Ο 'Τ af trimethylphosphonoacetatet (CH^0)2P-CH2-C00CH2 med methyliodid i nærværelse af et alkalimetal eller ved indvirkning af et alkalimetalsalt af et dimethylphosphit på et methyl-a-halogenpropionat.

Et eksempel på fremstillingen af 0,0-dimethyl-l-methoxycarbonyl-ethylphosphonat er anført nedenfor.

0,O-diethyl-l-methoxycarbonylethylphosphonat fremstilles ifølge H. W.Coover m.fl. (Am. Eoc. 22» si<3e 1963 .(1957)).

Nedenstående eksempel illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

6 144941

Præparation.

0, O-dimethyl-l-methoxycarbonylethylphosphonat.

Tinder nitrogenatmosfære opvarmer man en blanding af 124»1 g trimethylphosphit og 183,7 g methyl-a-brompropionat til 115°0. Reaktionsblandingen holdes på denne temperatur i 48 timer. Efter afkøling rektificeres reaktionsblandingen under formindsket tryk, og der fås 76,9 g 0,O-dimethyl-l-methoxycarbonylethylphosphonat med kp. 140°C/18 mm Hg, som umiddelbart benyttes til kondensation med hemi-caronaldehyd.

Forsæbningstallet for dette produkt er 285 mg kaliumhydroxid for 1 g.

Denne forbindelse menes ikke at være beskrevet i litteraturen.

Eksempel.

d-trans-pyrethrinsyre eller 5.3-dimethyl-2-(R)-( 21 -methoxycarbonyl--trans-1T-propenyl)-1-(R)-cyclopropancarboxylsyre.^ I 40 ml tetrahydrofuran indføres under nitrogenatmosfære 3,84g natriumamid (indhold: 92$), og man afkøler blandingen til -5°C og indfører dråbevis en opløsning af 17,7 g 0,0-dimetjyl-l-methoxycarbonyl-ethylphosphonat opløst i 40 ml tetrahydrofuran, Reaktionsblandingen bringes på 20°c, og man omrører i 3 timer ved denne temperatur og indfører 1,92 g natriumamid (indhold: 92$), Reaktionsblandingen afkøles til -5°C, og man indfører dråbevis en opløsning af 6,4g. l-(R)-hemi-.caronaldehyd (eller 3,3-dimethyl-2-(R)-formyl-l-(R)-cyclopropancarb-oxylayre) i 40 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen bringes på 20°C, og denne temperatur holdes i 3 l/2 time, hvorpå man inddamper til tørhed under formindsket tryk. Der sættes vand til inddampnings-resten, og man vasker den vandige fase med ether, vasker de forenede etherekstrakter med vand, blander de vandige faser og syrner dem til en pH-værdi på 1 ved tilsætning af koncentreret saltsyre. De vandige sure faser ekstraheret me.d methylenchlorid, og methylenchlorid-ekstrakterne, som slås sammen, vaskes med vand, tørres og inddampes til tørhed under formindsket tryk.

a) Rensning ved dannelse af l-quininsaltet.

Inddampningsresten (9,48 g) opløses i 100 ml acetone indeholdende 16$ vand, og opløsningen tilsættes 12 g venstredrejende 7 146961 quininbase, hvorpå man opvarmer reaktionsblandingen på dampbad indtil fuldstændig opløsning og langsomt afkøler blandingen. De dannede krystaller isoleres ved frasugning, og der fås 9»19 g råt 1-qui-ninsalt.

Af moderludene fås et yderligere udbytte af samme kvalitet på 2,14 g.

Det første og det andet udbytte forenes og krystalliseres af acetone indeholdende 16# vand, og der fås 7»5 g 1-quininsalt af 1~(R), 2-(R)-seq.-trans-ohrysanthemumdiearboxylsyremonomethylester med smp. 169°0 og a2^ = -101,5° (c * 1#, methanol).

Af moderludene fra rensningen fås et yderligere udbytte af samme kvalitet.

I en blanding af 60 ml ether og 60 ml 2 N saltsyre indfører man de 7»5 g af det ovenfor opnåede quininsalt, og man omrører, skiller etherfasen fra ved dekantering, vasker den med vand, ekstraherer vaskevæsken med ether, forener etherfaseme, tørrer dem og inddamper dem til tørhed under formindsket tryk. Inddampningsresten rektificeres under vakuum, og man får 2,61 g d-trans-pyrethrinsyre eller 3,3--dimethyl-2-(a)-(2,-methoxycarbonyl-trans-l*-propenyl)-l~(R)-cyclo-propancarboxylsyre med kp. 130°0/0,2 mm Hg og a2^ = +81,5° (c = 1,2#, carbontetrachlorid).

Analyse: Ο^Ξ^Ο^ - 212,24 beregnet: C# 62,25 H# 7,60 fundet: 62,5 7,8 TJ «V. spektrum (ethanol):

Vax ved 238-239 Βΐμ ε = 15.100 I.R.spektrum (chloroform): I.E.spektret er identisk med det af Matsui m.fl. offentliggjorte (Agr. Biol. Ohem. Jap. 2£, side 374 (1963)).

HoM.R.spektrum (deuterochloroform)(reference: 60 MHz):

HoM.Respektret er i overensstemmelse med trans-konfigurationen af ringen og trans-konfigurationen af olefinkæden. Det opløses således: - 76 og 83 MHz svarende til hydrogenatomerne i methylgrupperne i 3-stiliingen, - 101,5-107 MHz svarende til hydrogen i 1-stillingen (dublet), - 117,5-119 MHz svarende til hydrogenatomerne i methylgruppen i sidekæden, - 128-138-143 MHz svarende til hydrogen i 2-stillingen (triplet), - 227,5 MHz svarende til hydrogenatomerne i methylgruppen i ester- 8 144941 gruppen, - 387-397 MHz svarende til hydrogenatomerne i dobbeltbindingen i sidekæden (dublet),og - 664 MHz svarende til Hydrogenet i 0-0H i 1-stillingen.

I! 0

Cirkulær dichroisme (dioxan): \ax 232 “μ Δε =+7,98 b) Rensning ved dannelse af natriumsaltet.

Inddampningsresten (9,48 g) opløses i 60 ml acetone. Ler tilsættes 4,5 ml 10 R natriumhydroxid opløsning.

Hatriumsaltet krystalliserer ud. Let suges fra ved en temperatur mellem 0 og 5°0 og vaskes med acetone. Man får natriumsaltet af d-trans-pyrethrinsyre med a2^ - +56° +2° (c = 1#, vand). Produktet er opløseligt i vand og uopløseligt i acetone og ether.

Idet man fortsætter som angivet under a), får man d-trans--pyrethrinsyre, som er identisk med den ovenfor beskrevne.

c) Rensning ved dannelse af L(+)-threo-l-p-nitrophen.yl-2-H,H-dime-th.vlaminopropan-l,5-diols altet.

Inddampningsresten (9,48 g) opløses i 30 ml ethylaeetat.

Ler tilsættes 11,1 g 1(+)-thre o-1-p-nitro phenyl-2-N,N-d imethylamino-propan-l,3-diol, og man opvarmer blandingen under tilbagesvaling indtil fuldstændig opløsning. Ler afkøles ved en temperatur mellem 0 og 5°C, og saltet krystalliserer ud. Let suges fra og vaskes med ethylaeetat. Ler fås 11,4 g 1(+)-threo-l-p-nitrophenyl-2-¥,H-dime-thylaminopropan-l,3-diolsalt af d-trans-pyrethrinsyre.

Produktet er bleggult. Smp. 125°0, a2^ = +52° +2° (c = 1$, ethanol). Let er opløseligt i methanol og acetone, lidet opløseligt 1 vand, ether og ethylaeetat.

Lenne forbindelse menea ikke at være beskrevet i litteraturen.

Idet man fortsætter som angivet under a), får man d-trans--pyrethrinsyre, som er identisk med den ovenfor beskrevne.

Claims (2)

1. 9 U4941 Patentkrav.
2. 1. Fremgangsmåde til fremstilling af d-trans-pyrethrinsyre, også kaldet 1-(r), 2-(R)-seq.-trans-chrysanthemumdicarboxylsyre-monomethylester eller 3,5-dimetiiyl-2-(R)-(2,-methoxycar'bonyl-trans--l'-propenyl)-l-(R)-cyclopropancarboxylsyre, med formlen I CH. .C&0CH, 3'c^ II OL f" H CH3>XxK“0H & I kendetegnet ved, at 1-(R), 2-(R)-hemicaronaldehyd med formlen II H CH iC=° H -V S CH3 \r ''Cooh ή n i nærværelse af et stærkt basisk middel og i et vandfrit organisk opløsningsmiddel omsættes med 0,O-dialkyl-l-methoxycarbonylethyl-phosphonat med formlen III O K-t>? ^C-O-CHj P-C-H K-0 ^ CH, 3 m hvor R betegner en alkylgruppe med 1-6 carbonatorner, hvorpå den