FI81793B - Saett att framstaella terapeutiskt anvaendbara 4-oxo-2-butan- eller -2-butensyraderivat substituerade med en heterocykel innehaollande en syreatom. - Google Patents
Saett att framstaella terapeutiskt anvaendbara 4-oxo-2-butan- eller -2-butensyraderivat substituerade med en heterocykel innehaollande en syreatom. Download PDFInfo
- Publication number
- FI81793B FI81793B FI840269A FI840269A FI81793B FI 81793 B FI81793 B FI 81793B FI 840269 A FI840269 A FI 840269A FI 840269 A FI840269 A FI 840269A FI 81793 B FI81793 B FI 81793B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- formulation
- group
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
81 793
Tapa valmistaa terapeuttisesti käyttökelpoisia 4-okso-2-butaani- tai -2-buteenihappojohdannaisia, jotka on subs-tituoitu happiatomin sisältämällä heterosyklillä 5 Keksinnön kohteena on tapa valmistaa terapeuttises ti käyttökelpoisia 4-okso-2-butaani- tai -2-buteenihappo-johdannaisia, jotka on substituoitu happiatomin sisältäväl-vällä heterosyklillä, joiden kaava on (I) 10 RC - CH - CH - CO,R' (I)
li I I
O A B
mahdollisissa stereoisomeerisissä muodoissa tai seosten muodossa, jossa kaavassa R merkitsee 5- tai 6-jäsenistä 15 monosyklistä ryhmää, joka sisältää happiatomin ja mahdollisesti lisäksi typpiatomin ja joka voi olla substituoitu happiatomilla, hydroksiryhmällä ja/tai yhdellä tai kahdella metyyliryhmällä, R' on vetyatomi tai 8 hiiliatomia käsittävä alkyyliryhmä, ja A on vetyatomi ja B on hydroksyy-20 liryhmä tai A ja B muodostavat yhdessä hiili-hiili-kaksois-sidoksen, sekä sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden alkalimetalli-, maa-alkalimetalli- tai aminosuoloja, joissa R' on vetyatomi.
Heterosyklisellä ryhmällä tarkoitetaan etenkin fu-25 ryyli-, pyranyyli-, oksatsolyyli- ja isoksatsolyyliryhmää.
Kun R* merkitsee alkyyliryhmää, on kyse etenkin 1-5 hiiliatomia käsittävästä ryhmästä, esimerkiksi metyyli,-etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyy-li-, tert-butyyli- tai n-pentyyliryhmästä.
30 Kaavan (I) mukaisten sellaisten yhdisteiden alkali metalli- tai maa-alkalimetallisuolat, joissa R' merkitsee vetyatomia, voivat olla natrium-, kalium-, litium- tai kalsiumsuoloja.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden amiinisuolat, 35 joissa R' merkitsee vetyatomia, ovat tavanomaisia amiineja. Tavanomaisten amiinien joukosta voidaan mainita mono-alkyyliamiinit, kuten esimerkiksi metyyliamiini, etyyli- 81793 2 amiini, propyyliamiini, dialkyyliamiinit, kuten esim. di-metyyliamiini, dietyyliamiini, di-n-propyyliamiini, trial-kyyliamiinit, kuten trietyyliamiini. Voidaan myös mainita piperidiini, morfOliini, piperatsiini ja pyrrolidiini.
5 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat olla useissa mahdollisissa stereoisomeerisissä muodoissa: erilaiset mahdolliset stereoisomeeriset muodot tarkoittavat kaavan
(I) mukaisissa yhdisteissä, joissa A ja B yhdessä merkitsevät kaksoissidosta, geometrisiä isomeerejä E ja Z (cis 10 ja trans) ja kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä, joissa A
merkitsee vetyatomia ja B hydroksiryhmää, näiden yhdisteiden raseemisia ja optisesti aktiivisia muotoja.
DE-hakemuksesta 2 047 806 tunnetaan bentsoyyliak-ryylihappojohdannaisia, jotka ovat välituotteita valmis-15 tettaessa tulehduksen vastaisia ja yskää lievittäviä yhdisteitä. GB-patentista 2 075 386 tunnetaan bentsoyyliak-ryylihappojohdannaisia, joilla on mahanesteen sekreetion vastaiset ominaisuudet. Nyt on keksitty rakenteeltaan läheisiä uusia yhdisteitä, joilla on yllättävät biologiset 20 ominaisuudet.
Edellä esitetyillä kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä erilaisissa mahdollisissa stereoisomeerisissä muodoissa, sa, sekä mainittujen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden alka-limetalli-, maa-alkalimetalli- ja amiinisuoloilla, joissa 25 R' merkitsee vetyatomia, on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia; niillä on etenkin tärkeä vatsahaavaa estävä vaikutus. Lisäksi joutuessaan kosketuksiin vatsan limakalvon kanssa, niillä on mahanesteen eritystä vähentävä ja soluja suojaava vaikutus.
30 Keksinnön kohteena on aivan erityisesti menetelmä seuraavien yhdisteiden valmistamiseksi: 4-(2-okso-4-hydroksi-6-metyyli-2H-pyran-3-yyli)-4-okso-2-buteenihappo, trans-4-(3,5-dimetyyli-isoksatsol-4-yyli)-4-okso-2-buteeni-35 happo, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät alkalimetal-li-, maa-alkalimetalli- tai amiinisuolat.
3 81 793
Keksinnön kohteena on aivan erityisesti menetelmä 4-(2-furyyli)-4-okso-2-buteenihapon valmistamiseksi sekä sen farmaseuttisesti hyväksyttävien alkalimetalli-, maa-alkalimetalli- tai amiinisuolojen valmistamiseksi.
5 Edellä määriteltyjen yhdisteiden joukkoon kuuluvat keksinnön mukaisesti lääkkeet, jotka ovat hyvin hyödyllisiä ihmisiä hoidettaessa, etenkin hoidettaessa vatsahappojen liikaeritystä, vatsa- tai paksunsuolen haavaumia, vatsakatarria, palleatyrää, vatsahappojen liikaerityksestä 10 johtuvia vatsalaukun ja pohjukaissuolen vaivoja.
Annostus, joka vaihtelee käytetyn yhdisteen ja hoidettavan taudin mukaan, voi olla esimerkiksi aikuisella 0,05-2 g päivässä suun kautta annosteltuna.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseut-15 tisesti hyväksyttäviä alkalimetalli-, maa-alkalimetalli- tai amiinisuoloja voidaan siten käyttää niitä vaikuttavina aineina sisältävien farmaseuttisten valmisteiden tekemiseen. Valmisteet tehdään niin, että niitä voidaan annostella suun kautta tai parenteraalisesti.
20 Ne voivat olla kiinteinä tai nesteinä ja ihmislää- ketieteessä yleisesti käytettävissä farmaseuttisissa muodoissa, kuten esim. päällystämättöminä tai päällystettyinä tabletteina, kapseleina, rakeina, suppositoreina, injektoitavina valmisteina; niitä valmistetaan tavanomaisilla 25 menetelmillä.
Vaikuttava(t) aine(eet) voidaan sekoittaa farmaseuttisissa valmisteissa tavallisesti käytettäviin täyteaineisiin, kuten talkkiin, arabikumiin, laktoosiin, tärkkelykseen, magnesiumstearaattiin, kaakaovoihin, vesipitoisiin 30 tai vedettömiin kantajiin, eläin- tai kasvirasvoihin, parafiini johdannaisiin, glykoleihin, erilaisiin vaahdottajiin, dispergoiviin aineisiin tai emulgaattoreihin, säilöntäaineisiin.
Keksinnön kohteena olevalle menetelmälle kaavan (I) 35 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että glyoksyylihappo tai joku sen alkyyliesteri, jonka kaava on (II): 81793 4 CHO-COjR' (II) jossa R' on määritelty kuten edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa: 5 RCOCH3 (III) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan (IA) mukainen yhdiste, joka vastaa kaavan (I) mukaista 10 yhdistettä, jossa A merkitsee vetyatomia ja B merkitsee hydroksiryhmää, tai sitten saadaan kaavan (IB) mukainen yhdiste, joka vastaa kaavan I mukaista yhdistettä, jossa A ja B merkitsevät yhdessä kaksoissidosta, ja tarvittaessa kaavan (IA) mukainen yhdiste saa reagoida dehydratoivan 15 aineen kanssa, jolloin saadaan vastaava kaavan (IB) mukainen yhdiste ja haluttaessa saatu kaavan (IA) mukainen yhdiste hajotetaan optisesti aktiivisiksi isomeereikseen ja jos halutaan, saaduista kaavan (I) mukaisista yhdisteistä muodostetaan suola tai esteri.
20 Kondensoimalla kaavan (II) ja kaavan (III) mukai nen yhdiste saadaan olosuhteista, pH:sta, lämpötilasta ja lämmitysajasta riippuen kaavan (IA) tai kaavan (IB) mukainen yhdiste tai näiden yhdisteiden seos.
Erilaisilla mahdollisilla pH-, lämpötila- ja lämmi- 25 tysaikayhdistelmillä saadaan suhteellisesti enemmän tai vähemmän yhdistettä (IA) tai (IB).
Kaavan (IA) mukaiset yhdisteet muodostuvat aina ensisijaisesti ja kaavan (IB) mukaiset yhdisteet saadaan niistä dehydratoimalla.
30 Yleensä kaavan (lB) yhdisteen osuus, joka muodos tuu suoraan, lisääntyy, kun reaktioympäristö on voimakkaammin hapan.
Keksinnön parhaissa toteuttamisolosuhteissa edellä kuvattu menetelmä on seuraava: 35 a) Kun halutaan suoraan kaavan (IB) mukaista yhdis tettä, kaavan (II) ja (III) mukaisten yhdisteiden välinen reaktio suoritetaan voimakkaasti happamassa ympäristössä.
5 81 793
Hapan ympäristö voidaan saada aikaan esimerkiksi ylimäärällä glyoksyylihappoa tai sellaisella hapolla kuten etik-kahappo, kloorivetyhappo, rikkihappo tai lisäämällä reak-tioseokseen natrium- tai kaliumvetysulfaattia.
5 Suoraan yhdisteiden (IB) valmistamiseksi voidaan myös käyttää esimerkiksi etikkahapon läsnäollessa noin 130°C:een lämpötilaa.
Tarvittaessa voidaan myös käyttää glyoksyylihappoa alkalimetallisuolan muodossa, kuten natrium- tai kalium-10 suolana.
Kun halutaan saada kaavan (IB) mukaisia yhdisteitä, kaavan (II) ja (III) mukaisen yhdisteen kondensointi suoritetaan mieluiten 120-150°C:een lämpötilassa ja mieluiten lämmitetään yli kolmen tunnin ajan.
15 b) Kun halutaan saada kaavan (IA) mukaisia yhdis teitä, kaavan (II) mukaisen yhdisteen kondensointi kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan mieluiten yli pH s 6:ssa. Tämä kondensointi suoritetaan mieluiten alle 100°Creen lämpötilassa ja mieluiten lämmittämällä vähin-20 tään kolme tuntia.
Kun käytetään kaavan (II) mukaista yhdistettä, jossa R' merkitsee vetyatomia, voidaan suorittaa reaktio myös edullisesti huoneen lämpötilassa katalysaattorin, kuten emäksisen aineen (esimerkiksi natriumhydroksidin, natrium-25 bikarbonaatin, kaliumhydroksidin) läsnäollessa.
c) Kaavan (II) mukaisen yhdisteen kondensointi kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa ilman liuotinta tai liuottimen läsnäollessa kuten aromaattisen tai alifaattisen hiilivedyn läsnäollessa (esimerkik- 30 si bentseeni, tolueeni, heptaani).
d) Mahdollinen veden poisto kaavan (IA) mukaisesta yhdisteestä kaavan (IB) mukaiseksi yhdisteeksi voidaan suorittaa esimerkiksi kuumentamalla happamassa ympäristössä.
Vedenpoistoon sopivia aineita ovat esim. edellä 35 mainitut hapot.
e) Raseemisten, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden hajottaminen optisiksi isomeereikseen suoritetaan tavan- 81793 6 omaisten menetelmien mukaisesti.
f) Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden alkalimetal-li-, maa-alkalimetalli- tai amiinisuoloja voidaan valmistaa tavanomaisella menetelmällä, kuten esim. saattamalla 5 mainitut kaavan (I) mukaiset yhdisteet reagoimaan vastaavien emästen kanssa tai kaksoishajotusreaktiolla tai kaikilla tavanomaisilla menetelmillä, jotka tunnetaan tämän tyyppisille a,β-etyleenikarboksyylihapoille.
Suolan muodostusreaktio suoritetaan mieluiten 10 liuottimessa tai liuotinseoksessa kuten vedessä, etyyli-eetterissä, asetonissa, tetrahydrofuraanissa tai dioksaa-nissa.
g) Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, jossa R' merkitsee alkyyliryhmää, voidaan valmistaa edellä esitetyn mene- 15 telmän muunnelmalla, jossa vastaavan kaavan (I) mukainen happo saatetaan reagoimaan kaavan R'0H mukaisen alkoholin kanssa mieluiten happamassa ympäristössä. Happo voi olla esimerkiksi kloorivetyhappo, fosforihappo tai paratoluee-nisulfonihappo.
20 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa A ja B yh dessä muodostavat kaksoissidoksen, voidaan valmistaa edellisen menetelmän muunnelmalla, jolloin on tunnusomaista, että maleiinihappoanhydridi saatetaan reagoimaan kaavan RH mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R merkitsee samaa kuin 25 edellä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen vastaava yhdiste, jossa R' merkitsee vetyatomia, menetelmälle on myös tunnusomaista, että yhdiste saatetaan reagoimaan joko emäksen kanssa suolan muodostamiseksi tai esteröivän aineen kanssa kaavan (l) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R' 30 merkitsee alkyyliryhmää.
Parhaassa toteuttamistavassa: kaavan RH mukaisen yhdisteen reaktio maleiinihappoanhydridin kanssa tapahtuu katalyyttisen määrän kanssa alumiinikloridia; esteröinti suoritetaan hapon funktionaalisen johdannaisen 35 avulla esimerkiksi happokloridin tai happoanhydridin avulla tai vielä saattamalla happo reagoimaan alkoholin kanssa disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa.
k 7 81793
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1: 4-(2-okso-4-hydroksi-6-metyyli-2-H-pyran- 3-yyli)-4-okso-2-buteenihappo_
Suspensiota, jossa on 2,52 g (0,02 moolia) 5 4-hydroksi-6-metyylipvran-2-onia ja 6,6 g (0,05 moolia) ’3 vedetöntä Cl^Al 20 cm : ssä dikloorietaania, käsitellään 1,96 g:11a (0,02 moolilla) maleiinihappoanhydridiä. Saatua liuosta kuumennetaan 6 tuntia kiehumispisteessä. Reaktioseos jäähdytetään, kaadetaan jään ja 2N kloori-10 vetyhapon seokseen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaa ninen faasi erotetaan ja kuivataan vedettömän natrium-sulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudestaan etyyliasetaatista. Näin saadaan 1,2 g (26,8 %) haluttua yhdistettä.
15 Sp. = 228°C.
Analyysi:
Laskettu: C % 53,58 H % 3,60 Havaittu: 53,8 3,6.
Esimerkki 2: 4-(2-furyyli)-4-okso-2-buteenihappo 20 Seosta, jossa on 4,4 g (0,04 moolia) 2-asetyyli- furaania, 3,68 g (0,04 moolia) glyoksyylihapon monohyd-raattia ja 6,72 g (0,08 moolia) natriumbikarbonaattia 60 emeissä vettä, sekoitetaan 5 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuos pannaan sulfonihartsin läpi suolojen poistamiseksi '25 ja haihdutetaan kuiviin, öljymäinen jäännös hienonne taan asetonissa. Kuivataan sentrifugoimalla 0,8 g valkoista kiinteää ainetta. (Sp. = 115-135°C). Kun suodos on haihdutettu kuiviin, saadaan 5,3 g kirkasta öljyä, joka NMR-spektrin mukaan on sama kuin yhdiste: 30 _
\ X^C-CH^-CH-d-OH
v I M, • 35 5 g tätä öljyä (0,027 moolia) liuotetaan seokseen*, jossa 8 81793 3 3 on 100 cm jääetikkaa ja 10 cm väkevää kloorivetyhappoa ja kuumennetaan 60-70°C:ssa kuuden tunnin ajan. Reaktio-seos jäähdytetään, haihdutetaan kuiviin ja jäännös kro-matografoidaan silikageelillä käyttämällä eluanttina 5 etyylieetteriä. Eluaatin haihduttamisen jälkeen saa daan 2,2 g (49 %) haluttua yhdistettä. Sp. = 147-150°C, yhdiste kiteytetään uudestaan laimennetusta isopropano-lista. Sp = 158-160°C.
Analyysi: 10 Laskettu: C % 57,84 H % 3,64
Havaittu: 57,7 3,6.
Esimerkki 3: trans-4-(2,5-dimetyvlioksatsol-4-yyli)-4-okso- 2-buteenihappo_
Sekoitetaan 11 g (0079 moolia) 4-asetyyli-2,5-di-15 metyylioksatsolia ^kuvattu julkaisussa Chem. Ber. 84 (1951) 96^7 ja 9,06 g (0,098 moolia) glyoksyylihapon mono-hydraattia 100 cm^:iin jääetikkaa ja annetaan kiehua 10 tuntia. Jäähdytetään, konsentroidaan kuiviin, liuote- 3 taan uudelleen 200 cm :iin vettä, tehdään happamaksi 20 lisäämällä 2 N kloorivetyhappoa ja annetaan seistä yli yön. Kuivataan haluttu yhdiste sentrifugoimalla, sp. = 180-182°C, yhdiste kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista käsittelemällä aktiivihiilellä. Näin saadaan 2 g haluttua yhdistettä. Sp. = 183-185°C.
25 Analyysi: CgHgN04
Laskettu: C % 55,38 H % 4,65 N % 7,18 Havaittu: 55,62 4,58 7,11.
Esimerkki 4: trans-4-(3,5-dimetvyli-isoksatsol-4-yyli)- 4-okso-2-buteenihappo_ 30 Sekoitetaan 3,8 g (0,027 moolia) 4-asetyyli-3,5-dime- tyyli-isoksatsolia ^kuvattu julkaisussa J. Am. Chem. Soc.
97 (1975) 6489) ja 4,9 g (0,053 moolia) glvoksvylihapon 3 3 monohydraattia 60 cm :iin jääetikkaa ja 6 cm :iin väkevää kloorivetyhappoa. Pidetään kiehumispisteessä 15 tun-35 nin ajan. Jäähdytetään, laimennetaan jääveteen, suodate- 9 81793 taan muodostuneet kiteet, pestään ne vedellä ja kuivataan. Näin saadaan 2,2 g haluttua yhdistettä, joka kiteytetään uudestaan bentseeni-etyyliasetaatti-seoksesta (3-1). Sp. = 138 - 140 °C.
5 Analyysi: C^H^NO^
Laskettu: C % 55,38 H % 4,65 N % 7,18 Havaittu: 55,33 4,63 6,99
Esimerkki 5: trans-4-(5-metyyli-2-furyyli)-4-okso-2-buteeni- happo_
10 Sekoitetaan 10 g 2-asetyyli-5-metyylifuraania (JACS
3 72 3695 (1950), 7,4 g glyoksyylihapon monohydraattia ja 5 cm vettä ja kuumennetaan 120 - 130 °C:ssa 5 h ajan poistamalla reaktiossa muodostunut vesi. Reaktioseos jäähdytetään, lisätään 60 cm"3 etyyliasetaattia ja uutetaan natriumkarbonaatti-15 liuoksella. Vesifaasi tehdään happamaksi, uutetaan etyyliasetaatilla, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kro-matografoidaan piidioksidilla ja yhdiste kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista. Tällöin saadaan 2,2 g haluttua yhdistettä, sp. = 159 - 162 °C.
20 Analyysi: C^HgO^ (180,16)
Laskettu: C % 60,72 H % 4,70 Saatu: 60,00 4,48
Esimerkki 6: trans-4-(2,5-dimetyyli-3-furyyli)-4-okso-2- buteenihappo_ 25 Toimitaan kuten esimerkissä 1 mutta käyttämällä läh töaineina 9 g 3-asetyyli-2,5-dimetyylifuraania (JACS _70 739 3 1948)), 6 g glyoksyylihappoa ja 6 cm vettä. Piidioksidilla kromatografoinnin (eluointiaine: petrolieetterin ja etyyliasetaatin seos 2:8) ja etyyliasetaatista suoritetun uudel-30 leen kiteytyksen jälkeen saadaan 1,8 g haluttua yhdistettä, sp. = 144 - 147 °C.
Analyysi: C1()H1C)04 (194,19)
Laskettu: C % 61,93 H % 5,28 Saatu: 61,85 5,19 35 Esimerkki 7: trans-4-(3-furyyli)-4-okso-2-buteenihappo_
Kuumennetaan 100 °C:ssa 1 h 30 min ajan 1,5 g 3-ase-tyylifuraania (Nippon Kagaku Zasshi TJ_ 759 (1956)) (CA 1958 3 10 81 793 348), 1,25 g glyoksyylihapon monohydraattia ja 0,5 cm vettä poistamalla reaktiossa muodostunut vesi. Reaktioseos kaadetaan natriumbikarbonaattiliuokseen ja reagoimaton lähtöaine uutetaan natriumbikarbonaattiliuoksella. Vesifaasi tehdään 5 happameksi 10-%:isella kloorivetyhapolla, uutetaan etyyliasetaatilla, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kro-matografoidaan piidioksidilla ja kiteytetään uudelleen etyyliasetaatin ja petrolieetterin seoksesta. Tällöin saadaan 280 mg kiteistä yhdistettä, jonka sp. on 104 - 106 °C ja jo- 3 3 10 ka liuotetaan 6 cm :iin etikkahappoa, joka sisältää 0,3 cm väkevää kloorivetyhappoa.Sitten kuumennetaan 60 - 70 °C:ssa 1 h 30 min ajan. Haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa; jäännös kromatografoidaan piidioksidilla ja eluoidaan etyyliasetaatin ja petrolieetterin seoksella (2:8). Tällöin saadaan 15 70 mg yhdistettä, joka kiteytyy etyyliasetaatista, sp. = 188 - 191 °C.
Analyysi: CgH^O^ (166,14)
Laskettu: C % 57,84 H % 3,64 Saatu: 57,58 3,68 20 Farmaseuttiset valmisteet Esimerkki I: Tabletit
Valmistetaan tabletteja seuraavan sekoitusohjeen mukaan:
Esimerkin 2 yhdistettä 100 mg 25 Täyteainetta, kunnes tabletin paino on 300 mg (Täyteaine tarkemmin: laktoosi, vehnätärkkelys, käsitelty tärkkelys, riisitärkkelys, magnesiumstearaatti, talkki). Esimerkki II: Kapselit
Valmistetaan kapseleita seuraavan sekoitusohjeen mu- 30 kaan:
Esimerkin 2 yhdistettä 100 mg Täyteainetta, kunnes kapselin paino on 300 mg (Täyteaine tarkemmin: talkki, magnesiumstearaatti, aerosil). Farmakologinen tutkimus 35 a) Toksisuus
Annos (LD 50) määritettiin antamalla tutkittavaa yhdistettä suun kautta hiirelle.
11 81793
Saatiin seuraavat tulokset:
Esimerkin 1 yhdiste LD 50 350 mg/kg
Esimerkin 2 yhdiste LD 50 750 mg/kg
Esimerkin 3 yhdiste LD 50 350 mg/kg 5 Esimerkin 4 yhdiste LD 50 350 mg/kg.
b) Mahanesteen eritystä estävän vaikutuksen määrittäminen Käytetyn tekniikan on kuvannut H.SHAY et ai. julkaisussa Gastro. Enterology 5, 43, (1945).
Käytetään koirasrottia, jotka painavat noin 200 g ja 10 joita on pidetty ravinnotta 48 tuntia, mutta jotka ovat saaneet vapaasti 8 % glukoosiliuosta. Sidotaan mahanportti rotilta, jotka on kevyesti nukutettu eetterillä, leikkauksen lopussa annetaan tutkittavaa yhdistettä eri suuruisia annoksia tai kontrollirotille 0,5 % karboksimetyyliselluloosa-15 liuosta vatsaontelon sisäisesti, sitten ommellaan vatsaleik-kaushaava.
Kolme tuntia myöhemmin eläimet tapetaan ja niiden vatsalaukku poistetaan ruokatorven sitomisen jälkeen. Mahaneste poistetaan ja sentrifugoidaan. Sitten mitataan tilavuus ja 20 100 ^ulista mahanestettä määritetään kokonaishappamuus tit- raamalla pH 7:ään 0,01 N NaOH:lla.
Lasketaan kokonaishappamuuden vaihteluprosentti suhteessa kontrollieläimillä saatuihin tuloksiin.
Tulokset ovat seuraavat 10/kg:n annoksella: 25 esimerkin 1 yhdiste -70 % esimerkin 2 yhdiste -94 % esimerkin 3 yhdiste -77 % esimerkin 4 yhdiste -87 %.
Vertailukokeet 30 Edellä kohdassa b) kuvatulla tekniikalla suoritettiin vertailukokeita käyttämällä vertailuyhdisteenä GB-patentistä 2 075 836 esimerkistä 8 tunnettua yhdistettä (E)-4-(3,4-mety-leenidioksifenyyli-4-okso-2-buteenihappoa. Tulokset olivat: esimerkin 1 yhdiste -53 % 35 esimerkin 2 yhdiste -70 % esimerkin 3 yhdiste -94 % esimerkin 4 yhdiste -77 % esimerkin 5 yhdiste -77 % vertailuyhdiste -33 %.
Claims (2)
1. Sätt att framställa terapeutiskt användbara 4-oxo-2-butan- eller -2-butensyraderivat substituerade med 5 en heterocykel innehällande en syreatom, vilka har forraeln RC - CH - CH - CO,R' (I) II ; I
2 O A B 10. möjliga stereoIsomeriskä former eller i form av bland-ningar, i vilken form R betecknar en 5- eller 6-ledad mo-nocyklisk grupp, vilken innehäller en syreatom och even-tuellt därtill en kväveatom och vilken kan vara substi-tuerad med en syreatom, en hydroxigrupp och/eller en 15 eller tvä metylgrupper, R' är en väteatom eller en alkyl-grupp med högst 8 kolatomer och A är en väteatom och B är en hydroxylgrupp eller A och B bildar tillsammans en kol-kol-dubbelbindning, och salter av en alkalimetall- eller alkalisk jordartsmetall eller aminsalter av föreningar med 20 formeln (I), där R' är en väteatom, känneteck- n a t därav, att en glyoxylsyra eller en alkylester därav med formeln (II): CHO - COOR' (II), 25 där R* har ovan angivna betydelse, omsätts med en förening med formeln III: RCOCHj (III), 30 där R har ovan angivna betydelse, varvid erhälles en förening med formeln IK som motsvarar en förening med formeln I, där A är en väteatom och B är en hydroxigrupp, eller varvid erhälles en förening med formeln IB, som motsvarar 35 en förening med formeln (I), där A och B tillsammans bildar en dubbelbindning och, att, om sä önskas, föreningen ed formeln IA dehydratiseras, varvid erhälles en motsva- 81793 15 rande förening med formeln IB, att, om sä önskas, före-ningen med formeln IA separeras till slna optlska lsomerer, och att, om sä önskas, föreningarna med formeln I förestras eller omvandlas till ett salt. 5 2. Sätt enligt patentkravet 1 att framställa före- nlngar med formeln (1), där A och B tlllsammans bildar en dubbelblndning, kännetecknat därav, att en förening med formeln RH, där R har den 1 patentkravet 1 angivna bvetydelsen, omsätts med maleinsyraanhydrid, var-10 vid erhAlles en motsvarande förening med formeln (I), där R' är en väteatom och A och B bildar tlllsammans en dub-belbindning, och att, om sä önskas, den sälunda erhällna föreningen omsätts me en bas för bildande av ett sait eller ett förestringsmedel för att erhälla en förening med 15 formeln I, där Rf är en alkylgrupp.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT19249/83A IT1193615B (it) | 1983-01-24 | 1983-01-24 | Derivati dell'acido acrilico che comprendono un eterociclo contenente ossigeno quali medicinali,prodotti industriali e procedimento di preparazione |
| IT1924983 | 1983-01-24 | ||
| IT22647/83A IT1169782B (it) | 1983-08-25 | 1983-08-25 | Derivati dell'acido acrilico che contengono un ciclo ossazolico oppure isossazolico, loro procedimento di preparazione e loro applicazione come farmaco |
| IT2264783 | 1983-08-25 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI840269A0 FI840269A0 (fi) | 1984-01-23 |
| FI840269A FI840269A (fi) | 1984-07-25 |
| FI81793B true FI81793B (fi) | 1990-08-31 |
| FI81793C FI81793C (fi) | 1990-12-10 |
Family
ID=26327109
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI840269A FI81793C (fi) | 1983-01-24 | 1984-01-23 | Saett att framstaella terapeutiskt anvaendbara 4-oxo-2-butan- eller -2-butensyraderivat substituerade med en heterocykel innehaollande en syreatom. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4694019A (fi) |
| CA (1) | CA1244040A (fi) |
| CH (1) | CH661510A5 (fi) |
| DE (1) | DE3402313A1 (fi) |
| ES (2) | ES8507560A1 (fi) |
| FI (1) | FI81793C (fi) |
| FR (1) | FR2546888B1 (fi) |
| GB (1) | GB2139216B (fi) |
| HU (1) | HU187982B (fi) |
| LU (1) | LU85178A1 (fi) |
| NL (1) | NL8400217A (fi) |
| SE (1) | SE454355B (fi) |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB532822A (en) * | 1939-08-11 | 1941-01-31 | John David Kendall | Improvements in and relating to the production of ª‡-coumarilyl and ª‡-thionaphthenoyl-acetic acid esters |
| GB588108A (en) * | 1944-10-23 | 1947-05-14 | Roche Products Ltd | Manufacture of bacteriostatic substances |
| US2532579A (en) * | 1946-08-06 | 1950-12-05 | Du Pont | Pest control compositions containing beta-acyl acrylates |
| US2562208A (en) * | 1947-04-14 | 1951-07-31 | Schering Corp | Fungistatic composition |
| DE1282644B (de) * | 1962-09-08 | 1968-11-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von ungesaettigten ª€-Ketocarbonsaeureestern |
| NL6717403A (fi) * | 1966-12-30 | 1968-07-01 | ||
| BE708617A (fi) * | 1966-12-30 | 1968-06-28 | ||
| DE2047806A1 (en) * | 1970-09-29 | 1972-04-06 | Dr Karl Thomae GmbH, 7950 Biberach | 3-aroyl-acrylic acids - pharmaceutical intermediates prepd from acetophenones and glyoxylic acid derivs |
| DE2103749A1 (en) * | 1971-01-27 | 1972-08-10 | Dr. Karl Thomae GmbH, 7951 Biberach | 3-acyl-acrylic acids prepn - from a ketone and glyoxylic acid (deriv) |
| DE2116293A1 (de) * | 1971-04-02 | 1972-10-19 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag, 6000 Frankfurt | Ketonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US3753997A (en) * | 1971-06-07 | 1973-08-21 | A Ash | Trifluoromethly substituted-2,6-diphenyl-4-pyridyl carbinolamine antimalarials |
| US4017517A (en) * | 1971-09-13 | 1977-04-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2-(Trisubstituted benzoyl)-propionic acid and a method for the production thereof |
| BE788749A (fr) * | 1971-09-13 | 1973-03-13 | Takeda Chemical Industries Ltd | Acide 3-(benzoyl trisubstitue)-propionique et son procede de preparation |
| BE795893A (fr) * | 1972-02-28 | 1973-06-18 | Unicler | Derives de (methylene dioxy-3,4 phenyl)-1 dimethyl-4,4 pentene-1, leur preparation et leur application en therrapeutique |
| CH591415A5 (en) * | 1972-09-13 | 1977-09-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | 3-(Tri-substd. benzoyl) propionic acids - as relaxants or spasmolytics for the gall bladder |
| GB1392100A (en) * | 1972-09-13 | 1975-04-23 | Beecham Group Ltd | Insecticides |
| FR2270856B1 (fi) * | 1974-01-17 | 1978-07-21 | Screen | |
| US3940404A (en) * | 1974-03-06 | 1976-02-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | 2-Substituted phenyl-6-trifluoromethyl-4-pyridyl-carbinolamines |
| US3953463A (en) * | 1974-03-06 | 1976-04-27 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | 2-Aryl-6-trifluoromethyl-4-pyridyl-carbinolamine antimalarials |
| JPS5536434A (en) * | 1978-09-07 | 1980-03-14 | Sankyo Co Ltd | 4-phenyl-4-oxo-2-butenoic acid derivative and its preparation |
| CA1156236A (en) * | 1979-10-25 | 1983-11-01 | George C. Rovnyak | Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives |
| FR2481118A1 (fr) * | 1980-04-24 | 1981-10-30 | Roussel Uclaf | Application a titre de medicaments de derives substitues de l'acide phenyl-4-oxo-2-butenoique |
| IT1171604B (it) * | 1981-10-22 | 1987-06-10 | Roussel Maestretti Spa | Derivati di acido 4-fenil-4-ossobuten-2-oico dotati di proprieta' farmacologiche e loro procedimento di preparazione |
-
1983
- 1983-12-13 SE SE8306884A patent/SE454355B/sv not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-01-19 FR FR8400797A patent/FR2546888B1/fr not_active Expired
- 1984-01-23 ES ES529073A patent/ES8507560A1/es not_active Expired
- 1984-01-23 CH CH285/84A patent/CH661510A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-01-23 HU HU84267A patent/HU187982B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-01-23 FI FI840269A patent/FI81793C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-01-23 CA CA000445823A patent/CA1244040A/fr not_active Expired
- 1984-01-23 LU LU85178A patent/LU85178A1/fr unknown
- 1984-01-24 GB GB08401739A patent/GB2139216B/en not_active Expired
- 1984-01-24 NL NL8400217A patent/NL8400217A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-01-24 DE DE19843402313 patent/DE3402313A1/de not_active Ceased
- 1984-08-31 ES ES535566A patent/ES8505917A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-08-14 US US06/765,539 patent/US4694019A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-05-22 US US07/052,972 patent/US4814348A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1244040A (fr) | 1988-11-01 |
| LU85178A1 (fr) | 1984-10-24 |
| FR2546888B1 (fr) | 1987-01-23 |
| GB2139216A (en) | 1984-11-07 |
| HU187982B (en) | 1986-03-28 |
| FR2546888A1 (fr) | 1984-12-07 |
| ES535566A0 (es) | 1985-06-16 |
| FI840269A0 (fi) | 1984-01-23 |
| CH661510A5 (fr) | 1987-07-31 |
| NL8400217A (nl) | 1984-08-16 |
| DE3402313A1 (de) | 1984-07-26 |
| ES529073A0 (es) | 1985-09-01 |
| GB8401739D0 (en) | 1984-02-29 |
| ES8507560A1 (es) | 1985-09-01 |
| SE8306884D0 (sv) | 1983-12-13 |
| FI81793C (fi) | 1990-12-10 |
| US4694019A (en) | 1987-09-15 |
| GB2139216B (en) | 1986-07-16 |
| FI840269A (fi) | 1984-07-25 |
| SE8306884L (sv) | 1984-07-25 |
| ES8505917A1 (es) | 1985-06-16 |
| US4814348A (en) | 1989-03-21 |
| SE454355B (sv) | 1988-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4021448A (en) | 2-Substituted-indole-1-lower-alkanecarboxamides | |
| US4483868A (en) | Gastro-protecting activity | |
| HU192868B (en) | Process for producing particularly antiasthmatic medicine preparations | |
| FI73965C (fi) | Saett att framstaella nya terapeutiskt anvaendbara derivat av alifatiska fenylkarboxylsyror. | |
| US4594443A (en) | Derivatives of 4-phenyl-4-oxo-buten-2-oic acid and therapeutic use thereof | |
| FI61693B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva indolderivat | |
| US5451606A (en) | Anthraquinone compounds useful to treat osteoarticular conditions, pharmaceutical compositions and method of treatment | |
| FI81793B (fi) | Saett att framstaella terapeutiskt anvaendbara 4-oxo-2-butan- eller -2-butensyraderivat substituerade med en heterocykel innehaollande en syreatom. | |
| GB2107714A (en) | Phenyl ketones | |
| EP0053017B1 (en) | Amide derivatives | |
| US4473583A (en) | Compositions containing certain derivatives of 4-phenyl-4-oxobuten-2-oic acid and methods of treatment using them | |
| US4374846A (en) | N-Amino alkyl indole compounds compositions containing same, and a method of using same in therapy of disorders of gastrointestinal motility | |
| US4563477A (en) | Process for the preparation of alpha-(N-pyrrolyl)-derivative acids, the salts and esters thereof; alpha-(N-pyrrolyl)-phenylacetic acids, the esters thereof, pharmaceutical compositions containing them and therapeutical applications thereof | |
| JPH02501926A (ja) | 置換されたアザシクロヘキシル誘導体 | |
| US4436752A (en) | Treatment of gastric and gastro-duodenal disorders with derivatives of phenyl aliphatic carboxylic acids | |
| GB2027022A (en) | Pyridoxine derivatives and their use | |
| GB2162519A (en) | New 4-oxo-2-butenoic acid derivatives | |
| JPS6241689B2 (fi) | ||
| BE876094A (fr) | Derives d'acides benzolphenoxyalcanoiques exercant une activite normolipemiante | |
| NO790648L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av cykloalkyl-alkylbenzamider | |
| CS208145B2 (cs) | Způsob výroby nových substituovaných benzocykloalkenylkarboxylových kyselin a popřípadě jejich esterů nebo amidů | |
| NL8204060A (nl) | Derivaten van 4-fenyl-4-oxo-2-buteenzuur en zouten daarvan, farmaceutische preparaten op basis daarvan, en werkwijze voor het bereiden van een en ander. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ROUSSEL UCLAF SOCIETE ANONYME |