DE3402313A1 - Als arzneimittel acrylsaeurederivate mit einem sauerstoff enthaltenden heterocyclus, neue industrielle produkte und herstellungsverfahren - Google Patents

Als arzneimittel acrylsaeurederivate mit einem sauerstoff enthaltenden heterocyclus, neue industrielle produkte und herstellungsverfahren

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DE3402313A1
DE3402313A1 DE19843402313 DE3402313A DE3402313A1 DE 3402313 A1 DE3402313 A1 DE 3402313A1 DE 19843402313 DE19843402313 DE 19843402313 DE 3402313 A DE3402313 A DE 3402313A DE 3402313 A1 DE3402313 A1 DE 3402313A1
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Fernando Monza Milano Barzaghi
Mario Carate Brianza Milano Bianchi
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Sanofi Aventis France
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Description

ROUSSEL-UCLAF
Paris / Frankreich
Als Arzneimittel Acrylsäurederivate mit einem Sauerstoff enthaltenden Heteroeyclus ,· neue industrielle Produkte und Herstellungsverfahren
Beschreibung
Die Erfindung betrifft Acrylsäurederivate mit einem Sauerstoff enthaltenden Heteroeyclus als Arzneimittel. Sie betrifft auch bestimmte dieser Produkte als neue industrielle Produkte sowie deren Herstellungsverfahren.
Die Erfindung betrifft als Arzneimittel die Verbindungen der Formel (I)
RC-p-CH-CO2R" (i)
OAB
worin R einen gegebenenfalls substituierten mono- oder polycyclischen heterocyclischeh Rest mit einem Sauerstoffatom bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten linearen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen bedeutet und entweder A ein Wasserstoffatom bedeutet und B einen Hydroxyrest darstellt
oder A und B gemeinsam eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bilden sowie die pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze der Verbindungen der Formel (I), worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet.
Unter einem heterocyclischen Rest versteht man vorzugsweise einen Furyl-, Pyranyl-, Benzofuranyl-, Isobenzofuranyl-, Chromanyl-, Isochromanyl-, Chromenyl-, Xanthenyl-, Phenoxathienyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Furazanyl-, Phenoxazinyl-, Thieno-(2,3-b)-furanyl-, 2H-Furo-(3,2-b)-pyranyl-, Benzoxazolyl-, oder Morpholinylrest.
Ist der heterocyclische Rest substituiert, so enthält er vorzugsweise als Substituenten ein oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den freien veresterten oder verätherten Hydroxylresten, worin der Ester- oder Ätherteil 1 bis 18 Kohlenstoffatome besitzt, wie z.B. der Acetoxyrest oder der Methoxyrest, die Keton- oder Oximfunktionen, die gesättigten oder ungesättigten linearen, verzweigten oder cyclischen Alkylreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, z. B. der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylrest, der Äthenylrest -CH=CH^ oder der Äthinylrest -C^CH, die Halogenatome, wie Fluor, Chlor,
Brom, die Gruppen CF3, SCF3, OCF3, NO3, NH3 oder C=N.
Bedeutet R1 einen Alkylrest, handelt es sich vorzugsweise um einen Rest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B. den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- oder n-Pentylrest.
Die Alkali- oder Erdalkalisalze der Produkte der Formel (I), worin R1 ein Wasserstoffatom darstellt, können die Natrium-, Kalium-, Lithium- oder Calciumsalze sein.
Die Aminsalze der Produkte der Formel (I), worin R1 ein Wasserstoff atom bedeutet, sind die Salze üblicher Amine. Unter üblichen Aminen kann man die Monoalkylamine nennen, wie z.B. Methylamin, Äthylamin, Propylamin, die Dialkylamine, wie z.B. Dimethylamin, Diäthylamin, Di-n-propylamin, die Trialkylamine, wie Triethylamin. Man kann auch Piperidin, Morpholin, Piperazin und Pyrrolidin nennen.
Die Produkte der Formel (I) können in mehreren möglichen stereoisomeren Formen vorliegen: die verschiedenen möglichen stereoisomeren Formen stellen für die Produkte der Formel (I), worin A und B gemeinsam eine Doppelbindung bilden, die geometrischen Isomeren E und Z (eis und trans) und für die Produkte der Formel (I), worin A ein Wasserstoffatom bedeutet und B einen Hydroxyrest bedeutet, die razemischen und optisch-aktiven Formen dieser Produkte dar.
Die 4-(Benzofuran-2-yl)-4-oxo-buten-2-säure ist ein bekanntes Produkt. Es wurde von Aurozo und Mitarbeitern in Chimie Therapeutique 1975 Nr. 10, S. 182 ff. beschrieben. Jedoch wurden keine pharmakologischen Eigenschaften dieses Produkts bis heute beschrieben. In ihrem Artikel beschreiben Aurozo und Mitarbeiter die pharmakologischen Eigenschaften bestimmter Produkte, insbesondere die anti-inflammatorischcn und
ft ν ·* ν β η *
::··:· 3 A O 2 31
hypocholesterinämischen Eigenschaften. Die 4-(Benzofuran-2-yl)-4-oxo-buten-2i-säure gehört den Produkten an, die keine interessanten pharmakologisehen Eigenschaften besitzen.
Die vorstehenden Produkte der Formel (I) in ihren verschiedenen möglichen stereoisomeren Formen sowie die Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze dieser Produkte der Formel (I), worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen insbesondere eine bedeutende Antiulcusaktivität. überdies weisen sie im Kontakt mit der Magenschleimhaut eine gastrische antisekretorische und eine cytoprotektorische Aktivität auf.
Die Erfindung betrifft insbesondere als Arzneimittel die Verbindungen der Formel (I), wie vorstehend definiert, worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet sowie deren pharmazeutisch verträgliche Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze, die Verbindungen der Formel (I), worin A und B gemeinsam eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bilden sowie die pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze dieser Produkte, wenn R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, die Verbindungen der Formel (I), worin R einen gegebenenfalls substituierten Furyl-, Pyranyl-, Benzofuranyl-, Oxazolyl- oder Isoxazolylrest bedeutet, sowie die pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze dieser Verbindungen, wenn R1 ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die Erfindung betrifft vor allem als Arzneimittel die Produkte der Formel (I) mit den folgenden Bezeichnungen: 4-(2-OXO-4-hydroxy-6-methyl-2H-pyran-3-yl)-4-oxo-buten-2-säure,
trans-4-(2,5-Dimethyl-oxazol-4-yl)-4-oxo-buten-2-säure, trans-4-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-4-oxo-buten-2-säure, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Alkali-, Erdalkalioder Aminsalze.
Ii Ik * · *
Die Erfindung betrifft ganz besonders als Arzneimittel die 4 - (2 -FuryI) 4-oxo-buten-2-säure sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Alkali-/ Erdalkali- oder Aminsalze.
Die Gesamtheit der vorstehend definierten Produkte stellen erfindungsgemäß in der Humantherapie sehr nützliche Arzneimittel dar, insbesondere für die Behandlung von Hyperchlorhydrin, von gastrischen und gastroduodenalen Geschwüren, von Gastriten, von hiatalen Hernien und von gastrischen und gastroduodenalen Erkrankungen, die von einer gastrischen Hyperazidität begleitet sind.
Die Posologie, die entsprechend dem verwendeten Produkt und der jeweiligen Erkrankung variieren kann, kann sich z.B. zwischen 0,05 g und 2 g je Tag beim Erwachsenen bei oraler Verabreichung erstrecken.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eines der vorstehenden Arzneimitteln enthalten. Diese Zusammensetzungen werden derart hergestellt, daß sie über den Verdauungsweg oder den parenteralen Weg verabreicht werden können.
Sie können auch fest oder flüssig sein und in pharmazeutischen Formen vorliegen, wie sie üblicherweise in der Humanmedizin eingesetzt werden, wie z.B. einfache oder dragierte Tabletten, Gelkapseln, Granulate, Suppositorien und injizierbare Präparate. Sie werden nach üblichen Methoden hergestellt.
Der oder die Wirkstoffe können hierbei üblicherweise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Exzipienten einverleibt werden, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wässrige oder nicht wässrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, ■Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
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Die Erfindung betrifft auch als neue industrielle Produkte die Verbindungen der Formel (I)
worin R einen gegebenenfalls substituierten mono- oder polycyclischen heterocyclischen Ring mit zumindest einem Sauerstoffatom bedeutet, R" ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten linearen, verzweigten oder cyclischen AlkyIrest mit bis' zu 18 Kohlenstoffatomen bedeutet und entweder A ein Wasserstoffatom bedeutet und B einen Hydroxylrest darstellt
oder A und B gemeinsam eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bilden, unter der Voraussetzung,daß,' wenn A und B gemeinsam eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bilden, und wenn R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, R keinen Benzofuran-2^yI-ReSt bedeutet sowie, die Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze der Verbindungen der Formel (I), worin R' ein Wasserstoff a torn bedeutet.
Unter den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen kann man die Verbindungen nennen, worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, und diejenigen, worin A und B gemeinsam eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bilden.
Die erfindungsgemäßen Produkte können nach einem Verfahren hergestellt werden, demgemäß man Glyoxylsäure oder einen ihrer Alkylester der Formel (II)
CHO-CO2R1 (II) -
worin R1 wie vorstehend definiert ist, auf eine Verbindung der Formel (III)
RCOCH3 (III)
worin R die vorstehende Bedeutung besitzt, einwirken läßt,
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um ein Produkt der Formel (I) entsprechend einem Produkt der Formel (I), worin A ein Wasserstoffatom bedeutet und B einen Hydroxyrest bedeutet oder ein Produkt der Formel (In) entsprechend einem Produkt der Formel (I), worin A und B gemeinsam eine Doppelbindung darstellen, zu erhalten .und gegebenenfalls das Produkt der Formel (Ι.) der Einwirkung eines Dehydratationsmittels unterzieht, um das entsprechende Produkt der Formel (I„) zu erhalten und gewünschtenfalls das erhaltene Produkt der Formel (I,.) in seine optisch-aktiven Isomeren auftrennt und gewünschtenfalls die erhaltenen Produkte der Formel (I) nach üblichen Methoden einer Salzbildung oder Veresterung unterzieht.
Durch Kondensation eines Produkts der Formel (II) und eines Produkts der Formel (III) erhält man, entsprechend den Ar— beitsbedingungen, insbesondere dem pH, der Temperatur und der Erhitzungsdauer, ein Produkt der Formel (IÄ) oder ein Produkt der Formel (In) oder ein Gemisch dieser Produkte.
Entsprechend den verschiedenen möglichen Kombinationen von pH, Temperatur und Erhitzungsdauer, die dem Fachmann auf dem Gebiet dieser Aldolisationschemie gut bekannt sind, erhält man mehr oder weniger große Anteile an Produkt (I) oder Produkt
Die Produkte der Formel (In \ bilden sich stets an erster Stelle und die Produkte
durch Dehydratation ab.
Stelle und die Produkte der Formel (I_)' leiten sich hieraus
Im allgemeinen erhöht sich der Anteil an Produkt der Formel (Iß), das sich direkt bildet, wenn die Arbeitsbedingungen derart sind, daß das Milieu stärker sauer ist (siehe z.B. MATHIEU und ALLAIS, Cahiers de Synthese Organique, Bd. 3, Seite 102, der die Aldolisationschemie betreffende Absatz).
Gemäß bevorzugten Bedingungen für die Durchführung der Erfindung wird das vorstehend beschriebene Verfahren auf die
folgende Weise durchgeführt:
a) Möchte man direktiein Produkt der Formel (I_) erhalten, führt man die Umsetzung des Produkts der Formel (II) und des Produkts der Formel (III) in stark saurem Milieu durch. Das saure Milieu kann z.B. durch einen Überschuß an Glyoxylsäure oder durch die Anwesenheit einer Säure, wie Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder durch Zugabe·von Natrium- oder Kaliumhydrogensulfat zu dem Reaktionsgemisch erhalten werden.
Für die direkte Herstellung von Produkten der Formel (I)
kann man auch z.B-. in Gegenwart von Essigsäureanhydrid bei 1300C, gemäß einem Verfahren analog dem in der am 3. Oktober 1977 veröffentlichten japanischen Patentanmeldung 77 39 (CA. 8I3, 37442p) oder in J. Med. Chem. 1972, Bd. j_5, Nr. 9, 918-22 beschriebenen vorgehen. Die Glyoxylsäure kann sogar gegebenenfalls in· Form des Alkalisalzes, wie des Natriumoder Kaliumsalzes eingesetzt werden.
Möchte man Produkte der Formel (I1-.) erhalten, führt man bevorzugt die Kondensation des Produkts der Formel (II) und des Produkts der Formel (III) bei einer Temperatur zwischen 120 und '1500C durch und vorzugsweise erwärmt man während mehr als 3 Stunden.
Es ist gut bekannt, daß die Aldole sehr leicht in die entsprechenden ungesättigten Derivate, entweder durch Erwärmen oder durch Behandlung in saurem Milieu dehydratisiert werden, und daß diese Dehydratation entweder innerhalb einiger Minuten bei hoher Temperatur, wie z.B. in der US-PS 3 953 beschrieben (1 bis 2 min bei 1550C) oder bei niedrigerer Temperatur während einer längeren Zeitdauer durchgeführt werden kann.
b) Möchte man die Produkte der Formel (I,) erhalten, führt man
vorzugsweise die Kondensation des Produkts der Formel (II) ' mit dem Produkt der Formel (III) bei einem pH^6 durch. Man
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führt diese Kondensation vorzugsweise bei einer Temperatur von niedriger als 1000C durch, wobei man bevorzugt weniger als 3 Std. erwärmt.
Verwendet man das Produkt der Formel (II), worin R' ein Wasserstoffatom bedeutet, kann man auch vorteilhaft bei Raumtemperatur in Gegenwart eines Katalysators, wie eines alkalischen Mittels (Natriumhydroxid, Natriumbicarbonat, ■ Kaliumhydroxid, beispielsweise) arbeiten.
c) Die Kondensation des Produkts der Formel (II) und des Produkts der Formel (III) kann ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffs (Benzol, Toluol/ Heptan beispielsweise), durchgeführt werden.
d) Die etwaige Dehydratation eines Produkts der Formel {1,,) in ein Produkt der Formel (!„) kann z.B. durch Erwärmen durchgeführt werden, wobei man in saurem Milieu arbeitet.
Geeignete Dehydratationsmittel können z.B. eine der vorstehend genannten Säuren sein.
e) Die Spaltung der razemischen Produkte der Formel (I) in die optisch-aktiven Isomeren wird nach üblichen Methoden durchgeführt.
f) Die Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze der Produkte der Formel (I) können nach einem üblichen Verfahren hergestellt ,werden, wie z.B. durch Einwirkenlassen auf die Produkte der Formel (I) der entsprechenden Basen oder durch doppelte Zersetzungsreaktion oder nach jedem üblichen Verfahren, das für diesen Typ von c^ß-äthylenisehen Carbonsäuren bekannt ist.
0 V M K ö
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Die Salzbildungsreaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder in einem Gemisch von Lösungsmitteln, wie Wasser, Äthyläther, Aceton, Tetrahydrofuran oder Dioxan durchgeführt.
g) Die Produkte der Formel (I), worin R1 ein Alkylrest bedeutet, können nach einer Variante des vorstehenden Verfahrens hergestellt werden, dergemäß man auf die entsprechende Säure der Formel (I) einen Alkohol der Formel R1OH, vorzugsweise in saurem Milieu, einwirken läßt. Die Säure kann z.B. Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder p-Toluolsulfonsäure sein.
Die Verbindungen der Formel (I), worin A und B gemeinsam eine Doppelbindung bilden, können nach einer Variante 'des vorstehenden Verfahrens hergestellt werden, indem man Maleinsäureanhydrid mit der Verbindung der Formel RH umsetzt, worin R die vorstehende Bedeutung besitzt, um die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin R1 ein Wasserstoffatom darstellt, die man entweder der Einwirkung einer Base unterzieht, um hieraus das Salz zu bilden oder der Einwirkung eines Veresterungsmittels, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin R1 einen Alkylrest bedeutet.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform:
findet die Umsetzung der Verbindung der Formel RH mit Maleinsäureanhydrid in Gegenwart einer katalytischen Menge von Aluminiumchlorid statt
erfolgt die Veresterung mit Hilfe eines funktioneilen Säurederivats, z.B. mit Hilfe eines -Chlorids oder Säureanhydrids oder auch indem man die Säure und den Alkohol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid reagieren läßt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung'.
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Beispiel 1: 4-(Benzofuran-2-yl)~4-oxo-buten-2-säure
Man erwärmt 6,4 g (0,04 Mol) 2-Acetylbenzofuran und 3,68 g (0,04 Mol) Glyoxylsäureraonohydrat in 40 cm3 Eisessig 28 Std. zum Sieden. Man läßt abkühlen, saugt das Produkt, das sich zersetzt hat, ab und kristallisiert in Äthanol von 95° um. Man gewinnt 3,2 g (37,4%) an erwartetem Produkt. F = 182-1840C.
Dieses Produkt ist identisch mit dem von Alain Aurozo und Mitarbeitern in Eur. J. Med. Chem. Chimie Therapeutique, Bd. 10, (1975), Seite 182 ff. beschriebenen Produkt 12. ■ '
Beispiel 2: 4-^-Oxo^-hydroxy-ö-methyl-^H-pyran-S-yl) -4-oxobuten-2-säure
Eine Suspension von 2,52 g (0,02 Mol) 4-Hydroxy-6-methyl-pyran-2-on und 6,6 g (0,05 Mol) wasserfreiem AlCl3 in 20 cm3 .Dichloräthan wird mit 1,96 g (0,02 Mol) Maleinsäureanhydrid behandelt.
Die entstandene Lösung wird 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Man kühlt das Reaktionsgemisch ab, gießt es auf ein Gemisch von Eis und 2N Chlorwasserstoffsäure und extrahiert mit Äthylacetat, Man trennt die organische Phase ab, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und bringt zur Trockne. Der Rückstand wird in Äthylacetat umkristallisiert. Man gewinnt 1,2 g (26,8%) an erwartetem Produkt. F = 228°C.
Analyse: C 53,58 H 3,60
berechnet: 53,8 3,6
gefunden: 4-(2-Furyl)-4-oxo- -buten-2-säure
Beispiel 3:
Man beläßt ein Gemisch von 4,4 g (0,04 Mol) 2-Acetylfuran, 3,68 g (0,04 Mol) Glyoxylsäuremonohydrat und 6,72 g (0,08 Mol)
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Natriumbicarbonat in 60 cm3 Wasser 5 Std. bei Raumtemperatur unter Rühren. Die Lösung wird über ein Sulfonsäureharz geleitet, um die Salze zu entfernen und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Aceton trituriert. Man saugt 0,8 g eines weißen Feststoffs ab. (F = 115-1350C). Indem man das Filtrat zur Trockne eindampft, gewinnt man 5,3 g (72%)'eines klaren Öls, das entsprechend dem NMR-Spektrum mit dem Produkt
-CH2-CH-C-OH
OH
verträglich ist. 5 g dieses Öls (0,027 Mol) werden in einem Gemisch von 100 cm3 Eisessig und 10 cm3 konzentrierter Chlorwasserstoff säure gelöst und 10 Stunden auf 60 bis 700C erhitzt. Man kühlt das Reaktionsgemisch ab und bringt es zur Trockne und chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid, wobei man mit ftthyläther eluiert. Durch Eindampfen des Eluats gewinnt man'2,2 g (49%) an erwartetem Produkt; F = 147-1500C, welches man in verdünntem Isopropanol umkristallisiert. F = 158-16O0C.
Analyse:
berechnet: C 57,84 H 3,64 % gefunden: 57,7 3,6
Beispiel 4: trans-4-(2,5-Dimethyl-oxazol-4-yl)-4-oxo-buten-2-säure
Man mischt 11 g (0,079 Mol) 4-Acetyl-2,5-dimethyl-oxazol (beschrieben in Chem. Ber. 84_ 96 (1951)) und 9,06 g (0,098 Mol) Glyoxylsäuremonohydrat mit 110 cm3 Eisessig und bringt 10 Std. zum Sieden. Man kühlt ab, engt zur Trockne ein, nimmt mit 20 0 cm3 Wasser auf, säuert, durch Zugabe von 2N Chlorwasserstoff-
• M
A.A* *
- 17 -
säure an und beläßt eine Nacht. Man saugt 4g an erwartetem Produkt ab. F = 180-1820C, das man in Äthylacetat unter Behandlung mit Aktivkohle umkristallisiert. Man gewinnt 2 g an erwartetem Produkt. F = 183-1850C.
Analyse: C_ H9NO 4 55 ,38 H 4 ,65 N 7, 18
berechnet: C 55 ,62 4 ,58 7, 11
gefunden:
Beispiel 5: trans-4-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-4-oxo-buten-2-säure
Man mischt 3,8 g (0,027 Mol) 4-Acetyl-3,5-dimethyl-isoxazol (beschrieben in J. Am. Chem. Soc. 9_7 6489 (1975)) und 4,9 g (0,053 Mol) Glyoxylsäuremonohydrat mit 60 cm3 Eisessig und 6 cm3 konzentrierter Chlorwasserstoffsäure. Man bringt 15 Std. zum Sieden. Man kühlt ab, verdünnt mit eisgekühltem Wasser, filtriert die gebildeten Kristalle, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie. Man gewinnt 2,2 g an erwartetem Produkt, das man in einem Benzol-Äthylacetat-Gemisch (3:1) umkristallisiert. F = 138-14O0C.
Analyse: C 9H9NO 4 H 4 ,65 N 7 ,18
berechnet: C 55, 38 4 ,63 6 /99
gefunden: 55, 33
Pharmazeutische Formen
Beispiel 6: Tabletten
Man stellte Tabletten mit der folgenden Formulierung her:
Produkt von Beispiel 3 100 mg
Exzipient q.s. für eine Tablette mit einem
Endgewicht von 300 mg
(Bestandteile des Exzipienten: Lactose, Getreidestärke, behandelte Stärke, Reisstärke, Magnesiumstearat, Talk).
Beispiel 7: Gelkapseln
Man stellte Gelkapseln der folgenden Formulierung her:
Produkt von Beispiel 3 " 100 mg
Exzipient q.s. für eine Gelkapsel mit einem
Endgewicht von ' 300 mg
(Bestandteile des Exzipienten: Talk, Magnesiumstearat, Aerosil).
Pharmakologische Untersuchung
LD 50 350 mg/kg
LD 50 350 mg/kg
LD 50 750 mg/kg
LD 50 350 mg/kg
LD 50 350 mg/kg
a) Toxizität
Die letale Dosis 50 (LD 50) wurde nach Verabreichung der Produkte auf oralem Weg an Mäuse bestimmt.
Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
Produkt von Beispiel 1
Produkt von Beispiel 2
Produkt von Beispiel 3
Produkt von Beispiel 4
Produkt von Beispiel 5
b) Bestimmung der gastrischen antisekretorischen Aktivität
Die verwendete Technik wird von H. SHAY et al in Gastro. Enterology 5, 4_3_, (1945) beschrieben.
Man verwendet männliche Ratten mit einem Gewicht von etwa 200 g, die seit 48 Stunden ohne Nahrung gehalten wurden, jedoch nach Belieben 8%-ige Glucose'lösung zur Verfügung hatten'. Man führt an den leicht mit Äther anästhesierten Ratten eine Pylorusligatur durch, verabreicht dann am Ende der Operation das zu untersuchende Produkt in verschiedenen Dosen oder bei den Vergleichstieren eine 0,5%-ige Carboxymethylcellulose-Lösung auf intraduodenalem Weg und vernäht
dann die abdominale Inzision.
Drei Stunden später werden die Tiere getötet und ihr Magen nach einer ösophagusiigatür entnommen. Der Magensaft wird entnommen und zentrifugiert. Man bestimmt dann das Volumen und an 100 μΐ Magensaft bestimmt man die Gesamtazidität durch Titration auf pH 7 mit N/100 Natronlauge.
Die Prozentanteile der Änderung der Gesamtazidität der gastrischen Sekretionen werden in bezug auf die bei den Vergleichstieren erhaltenen Ergebnisse berechnet.
Die Ergebnisse für eine Dosis von 10 mg/kg sind die folgenden:
Produkt von Beispiel 1 -53%
Produkt von Beispiel 2 -70%
Produkt von Beispiel 3 -94%
Produkt von Beispiel 4 -77%
Produkt von Beispiel 5 -87%.

Claims (11)

  1. Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.
    PATENTANWÄLTE
    Z 1J G E L A S S ΐ N t VLNTRLTtP B E. I M Γ U H O f> Λ ι !.? C Il Γ. N P Λ .1 r- N 1 Λ Μ ■ R E P R (Ξ 5 E N 1 A T I V K !.ι MFlOHE THf. tZ U R O P I. A N 1-1ATr Nj 1 O P■" f ι ( [
    Cas LM 12-F/D
    14/B
    Patentansprüche
    / 1. JAIs Arzneimittel, die Verbindungen der Formel (I)
    RC - QH - CH - CO2R1 (D
    worin R einen gegebenenfalls substituierten mono- oder polycyclischen heterocyclischen Rest mit einem Sauerstoffatom bedeutet, R' ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten linearen,verzweigten oder cyclischen Alkylrest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, und entweder A ein Wasserstoffatom und B einen Hydroxylrest bedeutet
    oder A und B gemeinsam eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bilden,sowie die pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze der Verbindungen der Formel (I), worin R' ein Wasserstoffatom bedeutet.
    — Οι
  2. 2. Als Arzneimittel, die Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, Worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet sowie deren pharmazeutisch verträgliche Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze.
  3. 3. Als Arzneimittel gemäß Anspruch 1 oder 2 die Verbindungen · der Formel (I), worin A und B gemeinsam eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bilden sowie die pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze dieser Verbindungen, wenn R1 ein Wasserstoffatom bedeutet.
  4. 4. Als Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 die Verbindungen der Formel (I), worin R einen gegebenenfalls substituierten Furyl-, Pyranyl-, Benzofuranyl-, Oxazolyl- oder Isoxazolylrest bedeutet sowie die pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze dieser Verbindungen, wenn R1 ein Wasserstoffatom bedeutet.
  5. 5. Als Arzneimittel die Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 mit folgenden Bezeichnungen 4-(2-Oxo-4-hydroxy-6-methyl-2H-pyran-3-yl)-4-oxo-buten-2-säure
    trans-4-(2,5-Dimethyl-oxazol-4-yl)-4-oxo-buten-2-säure trans-4-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-4-oxo-buten-2-säure sowie deren pharmazeutisch verträgliche Alkali-, Erdalkalioder Aminsalze.
  6. 6. Als Arzneimittel, die Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 mit der folgenden Bezeichnung 4-(2-Furyl)-4-oxo-buten-2-säure sowie deren pharmazeutisch verträgliche Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze.
  7. 7. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff zumindest eines der gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 definierten Arzneimittel.
  8. 8. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff das gemäß Anspruch 6 definierte Arzneimittel.
  9. 9. Verbindungen der Formel (I)
    RC - CH - CH - CO2R1 (D
    OAB
    in ihren möglichen stereoisomeren Formen oder in Form von deren Gemischen, wobei in Formel (I) R einen gegebenenfalls substituierten mono- oder polycycIisehen heterocyclischen Rest mit zumindest einem Sauerstoffatom bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten linearen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen bedeutet und entweder A ein Wasserstoffatom und B einen Hydroxylrest ■ darstellt
    oder A und B gemeinsam eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bilden, unter der Voraussetzung, daß, wenn A und B gemeinsam eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bilden und wenn R' ein Wasserstoffatom bedeutet, R keinen Benzofuran-2-yl-Rest darstellt,sowie die Alkali-, Erdalkalioder Aminsalze der Verbindungen der Formel (I), worin R' ein Wasserstoffatom bedeutet.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung der Produkte der Formel (I). gemäß Anspruch 9, in deren verschiedenen möglichen stereoisomeren Formen oder in Form von deren Gemischen und von den Alkali-,Erdalkali- und Aminsalzen der Produkte der Formel (I), worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Glyoxylsäure oder einen ihrer Alkylester der Formel (II)
    CHO - COOK' (II)
    ■ Mtl WW ■ W « w <■ w —
    worin R1 Wie in Anspruch 9 definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (III)
    RCOCH3 (III)
    worin R die in Anspruch 9 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, um ein Produkt der Formel (1,)/ entsprechend einem Produkt der Formel (I), worin A ein Wasserstoffatom bedeutet und B einen Hydroxyrest darstellt oder ein Produkt der Formel(l_), entsprechend einem Produkt der '
    Jd
    Formel (I), worin A und B gemeinsam eine Doppelbindung darstellen, zu erhalten und gegebenenfalls das Produkt der Formel (I ) einem Dehydratationsmittel unterzieht, um das entsprechende Produkt der Formel (In) zu erhalten und gewünschtenfalls man das erhaltene Produkt der Formel (I_) in seine optisch-aktiven Isomeren auftrennt und gewünschtenfalls die erhaltenen Produkte der Formel (I) nach üblichen Methoden einer Salzbildung oder Veresterung unterzieht.
  11. 11. Variante des Verfahrens gemäß Anspruch 10 zur Herstellung der Produkte der Formel (I), worin A und B gemeinsam eine Doppelbindung bilden, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel RH, worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, der Einwirkung von Maieinsäureanhydrid unterzieht, um die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu · erhalten, worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet und A und B eine Doppelbindung bedeuten, das man gegebenenfalls entweder der Einwirkung einer Base unterzieht, um hieraus das Salz zu bilden oder der Einwirkung eines Veresterungsmittels unterzieht, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin R1 einen Alkylrest bedeutet.
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