AT382869B - Verfahren zur herstellung von acrylsaeurederivaten, die einen ein sauerstoffatom enthaltenden heterocyclus enthalten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von acrylsaeurederivaten, die einen ein sauerstoffatom enthaltenden heterocyclus enthaltenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Acrylsäurederivaten, die einen ein Sauerstoffatom enthaltenden Heterocyclus aufweisen, der allgemeinen Formel
EMI1.1
EMI1.2
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
<Desc/Clms Page number 4>
einer katalytischen Menge von Aluminiumchlorid, erfolgt die Veresterung mittels eines funktionellen Säurederivats, z. B. dem Säurechlorid oder Säureanhydrid, oder auch indem man die Säure und den Alkohol in Gegenwart von
Dicyclohexylcarbodiimid umsetzt.
Die folgenden, nichteinschränkenden Beispiele dienen der näheren Erfindungserläuterung.
Beispiel 1 : 4- (2-Oxo-4-hydroxy-6-methyl-2H-pyran-3-yl)-4-oxo-2-butensäure
Eine Suspension von 2, 52 g (0, 02 Mol) 4-Hydroxy-6-methyl-pyran-2-on und 6, 6 g (0, 05 Mol) A1C1, (wasserfrei) in 20 cm3 Dichloräthan werden mit 1, 96 g (0, 02 Mol) Maleinsäureanhydrid behandelt. Die erhaltene Lösung wird 6 h zum Sieden erhitzt. Man kühlt dann die Reaktionsmischung, giesst zu einer Mischung aus Eis und 2N Salzsäure, worauf man mit Äthylacetat extrahiert.
Man trennt die organische Phase ab, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 1, 2 g (26, 8%) an erwarteter Verbindung mit Fp. 228 C.
Analyse :
Berechnet : C% 53, 58 H% 3, 60 Gefunden : 53, 80 3, 60
Beispiel 2 : 4- (2-Furyl)-4-oxo-2-butensäure
Eine Mischung aus 4, 4 g (0, 04 Mol) 2-Acetylfuran, 3, 68 g (0, 04 Mol) monohydratisierte Glyoxylsäure und 6, 72 g (0, 08 Mol) Natriumbicarbonat in 60 cm3 Wasser werden 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird über Sulfonharz zwecks Abtrennung der Salze geleitet und dann zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Aceton verrieben. Man saugt 0, 8 g eines weissen Feststoffes ab. (Fp. = 115 bis 135 C.) Durch Eindampfen des Filtrats zur Trockne erhält man 5, 3 g (72%) eines klaren Öls, das gemäss dem RMN-Spektrum der Verbindung
EMI4.1
entspricht.
5 g dieses Öls (0, 027 Mol) werden in einer Mischung aus 100 cm3 Eisessig und 10 cm3 konzentrierter Salzsäure gelöst und 10 h auf 60 bis 700C erhitzt. Man kühlt die Reaktionsmischung ab, dampft zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Siliziumdioxyd, wobei man mit Äthyläther entwickelt. Durch Verdampfung des Eluiermittels erhält man 2, 2 g (49%) der erwarteten Verbindung, Fp. = 147 bis 150 C, die man aus verdünntem Isopropanol umkristallisiert. Fp. 158 bis 160 C.
Analyse :
Berechnet : C% 57, 84 H% 3, 64
Gefunden : 57, 70 3, 60
Beispiel 3 : trans-4- (2, 5-Dimethyl-oxazol-4-yl)-4-oxo-2-butensäure
Man mischt 11 g (0, 079 Mol) 4-Acetyl-2, 5-dimethyl-oxazol (beschrieben in Chem. Ber.
EMI4.2
06Analyse : CgHgNO Berechnet : C% 55, 38 H% 4, 65 N% 7, 18 Gefunden : 55, 62 4, 58 7, 11 Beispiel 4 : trans-4- (3, 5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-4-oxo-2-butensäure
<Desc/Clms Page number 5>
Man mischt 3, 8 g (0, 027 Mol) 4-Acetyl-3, 5-dimethylisoxazol (beschrieben in J. Am. Chem.
Soc. 97, 6489 [1975]) und 4, 9 g (0, 053 Mol) monohydratisierte Glyoxylsäure mit 60 cm3 Eisessig und 6 cm3 konzentrierter Salzsäure. Man bringt 15 h lang zum Sieden. Dann kühlt man ab, verdünnt mit Eiswasser und filtriert die gebildeten Kristalle ab, die man mit Wasser wäscht und dann trocknet. Man erhält 2, 2 g der erwarteten Verbindung, die man aus einer Mischung von Benzol-Äthylacetat (3-1) umkristallisiert, Fp. = 138 bis 140 C.
Analyse : CgHgNO
Berechnet : C% 55, 38 H% 4, 65 N% 7, 18 Gefunden : 55, 33 4, 63 6, 99
Beispiel 5 : trans-4- (5-Methyl-2-furyl)-4-oxo-2-butensäure.
Man rührt 10 g 2-Acetyl-5-methylfuran (JACS 72,3695 [1950]), 7, 4 g Glyoxylsäure-Monohydrat und 5 ml Wasser und erwärmt 5 h lang auf 120 bis 130 C, wobei man das im Verlauf der Reaktion entstandene Wasser eliminiert. Nach Kühlen setzt man 60 ml Äthylacetat zu und extrahiert mit einer Lösung von Natriumcarbonat. Man säuert die wässerige Phase an, extrahiert mit Äthylacetat, trocknet und konzentriert zur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxyd und rekristallisiert das Produkt aus Äthylacetat. Man erhält 2, 2 g der gesuchten Verbindung. Fp. = 159 bis 162 C.
Analyse : CgHgO4 (180, 16)
Berechnet : C% 60, 72 H% 4, 70
Gefunden : 60, 00 4, 48
EMI5.1
: trans-4- (2, 5-Dimethyl-3-furyl)-4-oxo-2-butensäure[Eluierungsmittel Petroläther-Äthylacetat (2-8) ] und Rekristallisieren aus Äthylacetat erhält man 1, 8 g der gesuchten Verbindung. Fp. = 144 bis 147 C.
Analyse : C H 10 0 4 (194, 19)
Berechnet : C% 61, 93 H% 5, 28 Gefunden : 61, 85 5, 19
Beispiel 7 : trans-4- (3-Furyl)-4-oxo-2-butensäure
Man erwärmt während 1 h und 30 min 1, 5 g 3-Acetylfuran (Nippon Kagaku Zasshi 77,
EMI5.2
wobei man das entstandene Wasser eliminiert. Man giesst das Gemisch in eine Lösung von Natriumhydrogencarbonat und extrahiert die nicht umgesetzte Ausgangsverbindung mit Äthylacetat. Man säuert die wässerige Phase mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure an, extrahiert mit Äthylacetat, trocknet und konzentriert zur Trockne. Man chromatographiert den erhaltenen Rückstand an Siliciumdioxyd und rekristallisiert dann aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther. Man erhält 280 mg der kristallisierten Verbindung.
Fp. = 104 bis 106 C. Man löst letztere in 6 ml Essigsäure, welche 0, 3 ml Chlorwasserstoffsäure konz. enthält und erwärmt 1 h und 30 min
EMI5.3
den Rückstand an Siliciumdioxyd, und eluiert mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther (2-8). Man erhält 70 mg der Verbindung, welche aus Äthylacetat kristallisiert. Fp. = 188 bis 191 C.
Analyse : CsH604 (166, 14)
Berechnet : C% 57, 84 H% 3, 64 Gefunden : 57, 58 3, 68
Pharmakologische Untersuchung : a) Toxizität
Die tödliche Dosis 50 (DL 50) wurde nach Verabreichung der Verbindungen an die Maus auf oralem Wege bestimmt. Man erhielt folgende Ergebnisse :
Verbindung von Beispiel 1 DL 50 350 mg/kg
Verbindung von Beispiel 2 DL 50 750 mg/kg
<Desc/Clms Page number 6>
Verbindung von Beispiel 3 DL 50 350 mg/kg
Verbindung von Beispiel 4 DL 50 350 mg/kg
Verbindung von Beispiel 5 DL 50 350 mg/kg
Verbindung von Beispiel 6 DL 50 350 mg/kg b) Bestimmung der gastrischen antisekretorischen Aktivität
Die angewendete Technik wurde von H. SHAY et al. in Gastro. Enterology 5,43, [1945] beschrieben.
Man verwendet männliche Ratten mit einem Gewicht von etwa 200 g, die seit 48 h keine
Nahrung erhalten haben, denen aber nach Belieben eine Glucoselösung von 8% zur Verfügung steht. Man unterbindet den Dünndarm der leicht mit Äther anästhesierten Ratten und dann ab dem Ende dieser Operation verabreicht man die zu prüfende Verbindung in unterschiedlichen
Dosen, sowie an Vergleichstiere eine 0, 5%ige Carboxymethylcelluloselösung auf intraduodenalem
Wege, worauf man den Baucheinschnitt vernäht. 3 h später werden die Tiere getötet und ihr Magen wird entnommen, nachdem man die Speiseröhre abgebunden hat. Der Magensaft wird entnommen und zentrifugiert. Man bestimmt dann das Volumen und an 100 gel des Magensaftes bestimmt man die Gesamtsäure durch Titrieren auf PH = 7 mit Hilfe von N/100 Natronlauge.
Der Prozentsatz zur Variation der Gesamtazidität der gastrischen Sekretionen wird berechnet mit Bezug auf die Ergebnisse, die man an den Vergleichstieren erhalten hat.
Die folgenden Ergebnisse erhielt man für eine Dosis von 10 mg/kg :
Verbindung von Beispiel 1 -70%
Verbindung von Beispiel 2 -94%
Verbindung von Beispiel 3 -77%
Verbindung von Beispiel 4 -87%
Verbindung von Beispiel 5 -75%
Verbindung von Beispiel 6 -45%.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Acrylsäurederivaten, die einen ein Sauerstoffatom enthaltenden Heterocyclus aufweisen, der allgemeinen Formel EMI6.1 worin Rein mono- oder polycyclisches, gegebenenfalls substituiertes Pyran, Furan, Oxazol oder Isoxazol ist, R'Wasserstoff oder eine lineare, verzweigte oder cyclisierte, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit bis zu 18 C-Atomen bedeutet und entweder A Wasserstoff und B eine Hydroxylgruppe bedeutet oder A und B miteinander eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bilden, mit der Bedingung, dass, falls A und B miteinander eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- bindung bilden und R'ein Wasserstoffatom bedeutet, dann R keine Benzofuran-l-yl-Gruppe bedeutet, sowie von Alkali-,Erdalkali-oder Aminsalzen von Verbindungen der Formel (I), worin R'ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Glyoxylsäure oder einen ihrer Alkylester der allgemeinen Formel CHO-COR', (II) worin R'die obige Bedeutung hat, auf eine Verbindung der allgemeinen Formel RCOCHg.(III) <Desc/Clms Page number 7> worin R die obige Bedeutung hat, einwirken lässt, damit man eine Verbindung der Formel (IA), entsprechend einer Verbindung der Formel (I), worin A ein Wasserstoffatom und B eine Hydroxyl- EMI7.1 mel (I), worin A und B eine Doppelbindung bilden, erhält und man gegebenenfalls ein Dehydratationsmittel auf die Verbindung der Formel (IA) einwirken lässt, damit man die entsprechende Verbindung der Formel (IB) erhält und man gewünschtenfalls die Verbindung der Formel (IA) in ihre optisch aktiven Isomeren zerlegt und man gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) in ein Salz überführt oder verestert.2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin A und B miteinander eine Doppelbindung bilden, dadurch gekennzeichnet, dass man Maleinsäureanhydrid mit einer Verbindung der Formel RH, worin R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt, damit man die entsprechende Verbindung der Formel (I) erhält, in welcher R' ein Wasserstoffatom bedeutet und A und B eine Doppelbindung bilden, auf welche man eine Base einwirken lässt, damit das Salz gebildet wird, oder indem man ein Veresterungsmittel einwirken lässt, damit man eine Verbindung der Formel (I) erhält, in welcher R'eine Alkylgruppe bedeutet.3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung verwendet, worin R eine Furyl-, Pyranyl-, Oxazolyl- oder Isoxazoyl-Gruppe, gegebenenfalls substituiert, bedeutet.4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung verwendet, in der R eine 2-Oxo-4-hydroxy-6-methyl-2H-pyran-3-yl-Gruppe bedeutet.5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung verwendet, in der R eine Furan-2-yl-Gruppe bedeutet.6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung verwendet, in der R eine 2, 5-Dimethyloxazol-4-yl-Gruppe bedeutet.7. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung verwendet, in der R eine 3, 5-Dimethylisoxazol-4-yl-Gruppe bedeutet.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT19384A AT382869B (de) | 1983-01-24 | 1984-01-20 | Verfahren zur herstellung von acrylsaeurederivaten, die einen ein sauerstoffatom enthaltenden heterocyclus enthalten |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT19249/83A IT1193615B (it) | 1983-01-24 | 1983-01-24 | Derivati dell'acido acrilico che comprendono un eterociclo contenente ossigeno quali medicinali,prodotti industriali e procedimento di preparazione |
| IT22647/83A IT1169782B (it) | 1983-08-25 | 1983-08-25 | Derivati dell'acido acrilico che contengono un ciclo ossazolico oppure isossazolico, loro procedimento di preparazione e loro applicazione come farmaco |
| AT19384A AT382869B (de) | 1983-01-24 | 1984-01-20 | Verfahren zur herstellung von acrylsaeurederivaten, die einen ein sauerstoffatom enthaltenden heterocyclus enthalten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA19384A ATA19384A (de) | 1986-09-15 |
| AT382869B true AT382869B (de) | 1987-04-27 |
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ID=27145953
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| AT19384A AT382869B (de) | 1983-01-24 | 1984-01-20 | Verfahren zur herstellung von acrylsaeurederivaten, die einen ein sauerstoffatom enthaltenden heterocyclus enthalten |
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| AT (1) | AT382869B (de) |
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1984
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA19384A (de) | 1986-09-15 |
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