CH388932A - Verfahren zur Herstellung von B-4-Methoxybenzol-B-halogenacrylsäuren - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von ss-4-Methoxybenzol-ss-halogenacrylsäuren
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von ss-4-Methoxybenzoyl-ss-halogenacrylsäuren der allgemeinen Formel
EMI1.1     
 worin X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet.



   Diese Verbindungen wurden im Rahmen einer Studie über cytostatisch wirksame   y-Alkyl-a,di-    chlor - (dibrom-) bzw.   γ-Aryl - α,ss - dichlor-(dibrom)-      I  /:-crotonsäurelactone    und deren hydrolytische Produkte hergestellt.



   ss-4 - Methoxybenzoyl - ss - bromacrylsäure wurde schon beschrieben (Chem. Abstracts 54, 39 3f, 1960), ss-4-Methoxybenzoyl-ss-chloroacrylsäure ist neu.



     Ä4 - Methoxybenzoyl - ss - halogenacrylsäuren    der oben angeführten allgemeinen Formel zeigen, z. B. bei subcutaner Verabreichung wässriger Natriumsalzlösungen, an Mäusen (Stamm H) mit einigen transplantierbaren Tumoren (z. B. Adenokarzinom der Milchdrüse, Methylacridinsarkom und ähnlichen) deutliche antineoplastische Wirksamkeit: sie hemmen das Wachstum experimenteller Tumore und verlängern die Überlebenszeit der Versuchstiere.



   Bei pharmakologischer Untersuchung der   ss4-      Methoxybenzoyl-ss-bromacrylsäure    in Form ihres Natriumsalzes wurde festgestellt, dass therapeutisch wirksame Dosen keinen bedeutenden Einfluss auf Blutdruck, Atmung (Kaninchen), Diurese (Ratte), Zentralnervensystem und Blutbildung ausüben. Die Toxicität ist verhältnismässig niedrig (LD50 = 320 mg/kg, Maus).



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der genannten   ss-4-Methoxybenzoyl-ss-halogenacryl-    säuren ist dadurch gekennzeichnet, dass man y-4   Methoxyphenyl-a,ss-dichlor- bzw. 7-4-Methoxyphe-      nyl-α,ss-dibrom-#α,ss-crotonsäurelacton    mit Wasser in Gegenwart eines anorganischen säurebindenden Mittels, vorzugsweise Magnesiumoxyd, umsetzt. Die Umsetzung kann mit Vorteil in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z. B. Dioxan, und bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur der Reaktionsmischung, erfolgen.



   Als säurebindende Mittel können auch zum Beispiel   Erdalkalimetalloxyde, -hydroxyde    und/oder -carbonate, z. B. Magnesiumhydroxyd, Calciumcarbonat usw., verwendet werden.



   Dioxan lässt sich durch ein anderes, mit Wasser mischbares Lösungsmittel, z. B. Methanol, äthanol usw., ersetzen.



   Bei der Ausübung des erfindungsgemässen Verfahrens geht man zweckmässig wie folgt um: Man erhitzt ein Gemisch von 1 Mol Lacton, Wasser, Dioxan und wenigstens 1 Mol Magnesiumoxyd wenigstens 15 Minuten zum Sieden unter Rückfluss. Die entstandene ss-4-Methoxybenzoyl-ss-halogenacrylsäure wird dann durch Eindampfen der Reaktionsmischung zur Trockne, Auflösen des Magnesiumsalzes in Wasser oder in einer wässrigen Natriumcarbonatlösung und durch Ansäuern der Lösung isoliert.



   Verschiedene wasserlösliche Salze der   ss4-Meth-      oxybenzoyl-ss-halogenacrylsäuren    lassen sich einfach zum Beispiel so herstellen, dass man die Säuren durch Zugabe von einer äquivalenten Menge Alkali neutralisiert, und zwar in einem solchen Medium, welches die Ausgangskomponenten gut, dagegen die entstandenen Salze nur schwer löst (z. B. Natriumäthylat in  wasserfreiem   Äthanol).    Die gewonnenen Salze lassen sich gegebenenfalls aus einer   Wasser-Äthanol-Äther-    Mischung umkristallisieren.



   Das als Ausgangsprodukt zur Synthese der ss-4  Methoxybenzoyl - ss - chloracrylsäure    dienende y-4   Methoxyphenyl-α,ss-dichlor-#α,ss-crotonsäurelacton    kann durch Kondensation von Anisol mit ss-Formyl  a,lu'-dichloracrylsäure    (Mucochlorsäure) in Gegenwart von einem sauren Kondensationsmittel, z. B. Polyphosphorsäure, dargestellt werden (V. Ettel, M. Semonsky, V. Zikan, Chem. listy 46, 63, 1952). Auf gleichem Wege lässt sich auch   y-4-Methoxyphenyl-a, ssdibrom-      Sa-l-crotonsäurelacton    (F.   58-99     C) aus Mucobromsäure und Anisol gewinnen.



   ss-4-Methoxybenzoyl-ss-halogenacrylsäuren sind auch auf eine andere Weise zugänglich, z. B. durch Abspaltung von einem Molekül Halogenwasserstoff aus beiden Stereoisomeren der   A-4-Methoxybenzoyl-      α,ss-dichlor-(dibrom)-propionsäure    durch Einwirken von Natriumacetat in Essigsäure bei erhöhter Temperatur oder durch Verseifen von Estern der cyclischen Form von cis-ss-4-Methoxybenzoyl-ss-halogen- acrylsäuren (z. B. von y-4-Methoxyphenyl-y-meth  oxy-ss-brom-#α,ss-crotonsäurelacton).    Alle diese genannten Herstellungsverfahren und gleichfalls die Herstellung der   ss-4-Methoxybenzoyl-ss-bromacryl-    säure durch Friedel-Craftssche Reaktion von Anisol mit Brommaleinsäureanhydrid sind im Vergleich mit dem erfindungsgemässen Verfahren weniger vorteilhaft.

   Sie liefern die gewünschten   ss-4-Methoxyben-      zoyl-/3-halogenacrylsäuren    in deutlich niedrider Ausbeute, gegebenenfalls sind die Ausgangsprodukte zu ihrer Synthese schwer zugänglich.



   Chemische Konstitution und Einheitlichkeit der ss-4-Methoxybenzoyl-ss-halogenacrylsäuren wurden auf chemischem und physikalisch chemischem Wege nachgewiesen. Auf Grund spektrophotometrischer Untersuchung in infrarotem Spektralgebiet kann beiden Verbindungen die Transkonfiguration (Halogen H) zugeschrieben werden.



   Beispiel
Eine Mischung von 20 cm3 Wasser, 20 cm3 Dioxan und 0,40 g (0,01 Mol) Magnesiumoxyd erhitzt man im Wasserbad zum Kochen unter Rückfluss.



  Hierzu tropft man dann innerhalb von etwa 3 Minuten eine Lösung von 0,01 Mol   Mol,-4-Methoxyphenyl-      α,ss-dichlor-#α,ss-crotonsäurelacton    in 5 cm3 Dioxan zu. Danach kocht man die Reaktionsmischung noch 75 Minuten unter Rückfluss und entfernt dann flüchtige Bestandteile durch Destillation unter vermindertem Druck der Wasserstrahlpumpe. Den Rückstand nimmt man in eine Lösung von 2 g Natriumcarbonat in 40 cm3 Wasser auf, nach Filtrieren säuert man die Lösung durch Zugabe von Salzsäure auf pH 1 an und lässt sie 12 Stunden in einem Kühlschrank bei   4     C stehen. Das kristallinisch ausgeschiedene Rohprodukt saugt man ab, wäscht es mit einer kleinen Menge eiskalten Wassers nach und trocknet es bei Zimmertemperatur. Ausbeute 89-93 %.

   Die auf diese Weise gewonenen Säuren, bereits verhältnismässig rein, kann man durch Umkristallisieren aus Wasser oder aus einem organischen Lösungsmittel, z. B. Benzol, noch weiter reinigen.



   ss-4-Methoxybenzoyl-ss-chloracrylsäure bildet farblose Blättchen mit F.   116-1170    C (Wasser, unkorr.), ss-4-Methoxybenzoyl-ss-bromacrylsäure bildet dieselbe Kristallform mit F. 146-147,5  C (Wasser, unkorr.).   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von ss-4-Methoxyben- zoyl-ss-halogenacrylsäuren der allgemeinen Formel EMI2.1 worin X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man γ-4-Methoxyphenyl- α,ss-dichor- bzw. γ-4-Methoxyphenyl-α,ss-dibrom-#α,ss- crotonsäurelacton mit Wasser in Gegenwart eines anorganischen, säurebindenden Mittels umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als anorganisches, säurebindendes Mittel Magnesiumoxyd verwendet wird.

   2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z. B. Dioxan, durchführt.

   3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur der Reaktionsmi Mischung, durchführt.