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Verfahren zur Herstellung von ss- (4-Methoxybenzoyl)-ss-halogenacrylsäuren
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 8- (4-Methoxybenzoyl)-ss-halogen- acrylsäuren der allgemeinen Formel
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worin X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet.
Diese Verbindungen wurden im Rahmen einer Studie über cytostatisch wirksame y-Alkyl-cc, ss-di- chlor- (-dibrom-) bzw. #Aryl-α,ss-dichlor- (-dibrom-) -# α,ss-crotonlactone und deren hydrolysierte Produkte hergestellt.
B- (4-Methoxybenzoyl) -B-bromacrylsäure wurde schon beschrieben (Chem. Abstracts 54 [1960], S.393f),ss- (4-Methoxybenzoyl)-ss-chloracrylsäureistneu.
ss- (4-Methoxybenzoyl)-ss-halogenacrylsäuren der oben angeführten allgemeinen Formel zeigen, z. B. bei subkutaner Verabreichung wässeriger Natriumsalzlösungen, an Mäusen (Stamm H) mit einigen transplantierbaren Tumoren (z. B. Adenokarzinom der Milchdrüse, Methylacridinsarkom u. ähnl. ) deutliche antineoplastische Wirksamkeit : sie hemmen das Wachstum experimenteller Tumore und verlängern die Überlebenszeit der Versuchstieres
Bei pharmakologischer Untersuchung der ss- (4-Methoxybenzoyl)-ss-bromacrylsäure in'Form ihres Natriumsalzes wurde, festgestellt, dass therapeutisch wirksame Dosen keinen bedeutenden Einfluss auf Blutdruck, Atmung (Kaninchen), Diurese (Ratte), Zentralnervensystem und Blutbildung ausüben. Die Toxizität ist verhältnismässig niedrig (LDso = 320 mg/kg Maus).
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der genannten ss- (4-Methoxybenzoyl)-ss-halogen- acrylsäuren kennzeichnet sich im wesentlichen darin, dass man y- (4-Methoxyphenyl)-tx, ss-dichlor-bzw.
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baren Lösungsmittel, z. B. Dioxan, und bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur der Reaktionsmischung, hydrolysiert.
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usw., ersetzen.
In Ausübung des erfindungsgemässen Verfahrens erhitzt man ein Gemisch von 1 Mol Lacton, Wasser, Dioxan und wenigstens 1 Mol Magnesiumoxyd wenigstens 15 Minuten zum Sieden unter Rückfluss. Die entstandene ss- (4-Methoxybenzoyl)-ss-halogenacrylsäure wird dann durch Eindampfen der Reaktionsmischung zur Trockne, Auflösen des Magnesiumsalzes in Wasser oder in einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung und durch Ansäuern der Lösung isoliert.
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Verschiedene wasserlösliche Salze der ss-(4-Methoxybenzoyl)-ss-halogenacrylsäuren lassen sich einfach z. B. so herstellen, dass man die Säuren durch Zugabe von einer äquivalenten Menge Alkali neutralisiert, u. zw. in einem solchen Medium, welches die Ausgangskomponenten gut, dagegen die entstandenen Salze nur schwer löst (z. B. Natriumäthylat in wasserfreiem Äthanol). Die gewonnenen Salze lassen sich gegebenenfalls aus einer Wasser-Äthanol-Äther-Mischung umkristallisieren.
Das als Ausgangsprodukt zur Synthese der ss-(4-Methoxybenzoyl)-ss-chloracrylsäure dienende #-(4-Methoxyphenyl)-α, ss-dichlor-#α,ss-crotonlacton kann durch Kondensation von Anisol mit ss-For- myl-a, ss-dichloracrylsäure (Mucochlorsäure) in Gegenwart von einem sauren Kondensationsmittel, z. B.
Polyphosphorsäure, dargestellt werden (V. Ettel, M. Semonsky, V. Zikan, Chem. listy 46 [1952], S. 63).
Auf gleichem Wege lässt sich auch #-(4-Methoxyphenyl)-α,ss-dibrom-#α,ss-crotonlacton (F 98-99 C) aus Mucobromsäure und Anisol gewinnen.
ss-(4-Methoxybenzoyl)-ss-halogenacrylsäuren sind auch auf eine andere Weise zugänglich, z. B. durch Abspaltung von 1 Mol Halogenwasserstoff aus beiden Stereoisomeren der ss- (4-Methoxybenzoyl)- - 0'., ss-dichlor- (-dibrom-) -propionsäuren durch Einwirken von Natriumacetat in Essigsäure bei erhöhter Temperatur oder durch Verseifen von Estern der cyclischen Form von cis-6- (4-M thoxybenzoyl)-S-halo- genacrylsäuren (z. B. von #-(4-Methoxyphenyl)-#-methoxy-ss-brom-#α,ss-crotonlacton).
Alle diese genannten Herstellungsverfahren und gleichfalls die Herstellung der ss- (4-Methoxyben- zoyl)-ss-bromacrylsäure durch Friedel-Crafts'sche Reaktion von Anisol mit Brommaleinsäureanhydrid sind im Vergleich mit dem erfindungsgemässen Verfahren weniger vorteilhaft. Sie liefern die gewünschten ss-(4-Methoxybenzoyl)-ss-halogenacrylsäuren in deutlich niedriger Ausbeute, gegebenenfalls sind die Ausgangsprodukte zu ihrer Synthese schwer zugänglich.
Chemische Konstitution und Einheitlichkeit der 6- (4-Methoxybenzoyl)-8-halogenacrylsäuren wurden auf chemischem und physikalisch-chemischem Wege nachgewiesen. Auf Grund spektrophotometrischer Untersuchung in infrarotem Spektralgebiet kann beiden Verbindungen die Transkonfiguration (Halogen-H) zugeschrieben werden.
Beispiel : Eine Mischung von 20 cm3 Wasser, 20 cm3 Dioxan und 0, 40 g (0, 01 Mol) Magnesiumoxyd erhitzt man im Wasserbad zum Kochen unter Rückfluss. Dazu tropft man dann innerhalb von etwa 3 Minuten eine Lösung von 0, 01 Mol y- (4-Methoxyphenyl)-ot, ss-Jichlor-A 8-crotonlacton in 5 cm3 Dioxan zu. Danach kocht man die Reaktionsmischung noch 75 Minuten unter Rückfluss und entfernt dann fluchtige Bestandteile durch Destillation unter vermindertem Druck der Wasserstrahlpumpe. Den Rückstand nimmt man in eine Lösung von 2 g Natriumbicarbonat in 40 cm3 Wasser auf, nach Filtrieren säuert man die Lösung durch Zugabe von Salzsäure auf PH 1 an und lässt sie 12 Stunden in einem Kühlschrank bei 4 C stehen.
Das kristallinisch ausgeschiedene Rohprodukt saugt man ab, wäscht es mit einer kleinen Menge eiskalten Wassers nach und trocknet es bei Zimmertemperatur. Ausbeute 89-93'%0. Die auf diese Weise gewonnenen Säuren, bereits verhältnismässig rein, kann man durch Umkristallisieren aus Wasser oder aus einem organischen Lösungsmittel, z. B. Benzol, noch weiter reinigen.
ss-(4-Methoxybenzoyl)-ss-chloracrylsäure bildet farblose Blättchen mit F 116 - 1170C (Wasser, un- korr.) ; ss- (4-Methoxybenzoyl -ss-bromacrylsäure bildet dieselbe Kristallform mit F 146-147, 50C (Wasser, unkorr.).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von ss-(4-Methoxybenzoyl)-ss-halogenacrylsäuren der allgemeinen Formel
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