AT216499B

AT216499B - Verfahren zur Herstellung von β-(4-Methoxybenzoyl)-β-halogenacrylsäuren

Info

Publication number: AT216499B
Application number: AT474760A
Authority: AT
Original assignee: Spofa Vereinigte Pharma Werke
Priority date: 1959-06-24
Filing date: 1960-06-21
Publication date: 1961-07-25

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Verfahren zur Herstellung von ss- (4-Methoxybenzoyl)-ss-halogenacrylsäuren 
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von   8- (4-Methoxybenzoyl)-ss-halogen-   acrylsäuren der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet. 



   Diese Verbindungen wurden im Rahmen einer Studie über cytostatisch wirksame   y-Alkyl-cc, ss-di-   chlor- (-dibrom-) bzw.   #Aryl-&alpha;,ss-dichlor- (-dibrom-) -# &alpha;,ss-crotonlactone   und deren hydrolysierte Produkte hergestellt. 



     B- (4-Methoxybenzoyl) -B-bromacrylsäure   wurde schon beschrieben (Chem. Abstracts 54   [1960],   S.393f),ss- (4-Methoxybenzoyl)-ss-chloracrylsäureistneu. 



     ss- (4-Methoxybenzoyl)-ss-halogenacrylsäuren   der oben angeführten allgemeinen Formel zeigen,   z. B.   bei subkutaner Verabreichung wässeriger Natriumsalzlösungen, an Mäusen (Stamm H) mit einigen transplantierbaren Tumoren   (z. B.   Adenokarzinom der Milchdrüse, Methylacridinsarkom u. ähnl. ) deutliche antineoplastische Wirksamkeit : sie hemmen das Wachstum experimenteller Tumore und verlängern die Überlebenszeit der Versuchstieres
Bei pharmakologischer Untersuchung der   ss- (4-Methoxybenzoyl)-ss-bromacrylsäure in'Form   ihres Natriumsalzes wurde, festgestellt, dass therapeutisch wirksame Dosen keinen bedeutenden Einfluss auf Blutdruck, Atmung (Kaninchen), Diurese (Ratte), Zentralnervensystem und Blutbildung ausüben. Die Toxizität ist verhältnismässig niedrig (LDso = 320 mg/kg Maus). 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der genannten ss-   (4-Methoxybenzoyl)-ss-halogen-   acrylsäuren kennzeichnet sich im wesentlichen darin, dass man   y- (4-Methoxyphenyl)-tx, ss-dichlor-bzw.   
 EMI1.2 
 baren Lösungsmittel, z. B. Dioxan, und bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur der Reaktionsmischung, hydrolysiert. 
 EMI1.3 
 usw., ersetzen. 



   In Ausübung des   erfindungsgemässen   Verfahrens erhitzt man ein Gemisch von 1 Mol Lacton, Wasser, Dioxan und wenigstens 1 Mol Magnesiumoxyd wenigstens 15 Minuten zum Sieden unter Rückfluss. Die entstandene ss- (4-Methoxybenzoyl)-ss-halogenacrylsäure wird dann durch Eindampfen der Reaktionsmischung zur Trockne, Auflösen des Magnesiumsalzes in Wasser oder in einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung und durch Ansäuern der Lösung isoliert. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   Verschiedene wasserlösliche Salze der ss-(4-Methoxybenzoyl)-ss-halogenacrylsäuren lassen sich einfach z. B. so herstellen, dass man die Säuren durch Zugabe von einer äquivalenten Menge Alkali neutralisiert,   u. zw.   in einem solchen Medium, welches die Ausgangskomponenten gut, dagegen die entstandenen Salze nur schwer löst (z. B. Natriumäthylat in wasserfreiem Äthanol). Die gewonnenen Salze lassen sich gegebenenfalls aus einer Wasser-Äthanol-Äther-Mischung umkristallisieren. 



   Das als Ausgangsprodukt zur Synthese der ss-(4-Methoxybenzoyl)-ss-chloracrylsäure dienende   #-(4-Methoxyphenyl)-&alpha;, ss-dichlor-#&alpha;,ss-crotonlacton   kann durch Kondensation von Anisol mit ss-For-   myl-a,     ss-dichloracrylsäure   (Mucochlorsäure) in Gegenwart von einem sauren Kondensationsmittel,   z. B.   



  Polyphosphorsäure, dargestellt werden (V. Ettel, M. Semonsky, V.   Zikan,   Chem.   listy 46 [1952], S. 63).   



  Auf gleichem Wege lässt sich auch   #-(4-Methoxyphenyl)-&alpha;,ss-dibrom-#&alpha;,ss-crotonlacton   (F 98-99 C) aus Mucobromsäure und Anisol gewinnen. 



   ss-(4-Methoxybenzoyl)-ss-halogenacrylsäuren sind auch auf eine andere Weise zugänglich,   z. B.   durch Abspaltung von 1 Mol Halogenwasserstoff aus beiden Stereoisomeren der   ss- (4-Methoxybenzoyl)-     - 0'.,   ss-dichlor- (-dibrom-) -propionsäuren durch Einwirken von Natriumacetat in Essigsäure bei erhöhter Temperatur oder durch Verseifen von Estern der cyclischen Form von   cis-6- (4-M thoxybenzoyl)-S-halo-   genacrylsäuren (z. B.   von #-(4-Methoxyphenyl)-#-methoxy-ss-brom-#&alpha;,ss-crotonlacton).   



   Alle diese genannten Herstellungsverfahren und gleichfalls die Herstellung der   ss- (4-Methoxyben-     zoyl)-ss-bromacrylsäure   durch Friedel-Crafts'sche Reaktion von Anisol mit Brommaleinsäureanhydrid sind im Vergleich mit dem erfindungsgemässen Verfahren weniger vorteilhaft. Sie liefern die gewünschten ss-(4-Methoxybenzoyl)-ss-halogenacrylsäuren in deutlich niedriger Ausbeute, gegebenenfalls sind die Ausgangsprodukte zu ihrer Synthese schwer zugänglich. 



     Chemische Konstitution und Einheitlichkeit   der   6- (4-Methoxybenzoyl)-8-halogenacrylsäuren   wurden auf chemischem und physikalisch-chemischem Wege nachgewiesen. Auf Grund spektrophotometrischer Untersuchung in infrarotem Spektralgebiet kann beiden Verbindungen die Transkonfiguration (Halogen-H) zugeschrieben werden. 



   Beispiel : Eine Mischung von 20 cm3 Wasser, 20 cm3 Dioxan und 0, 40 g (0, 01 Mol) Magnesiumoxyd erhitzt man im Wasserbad zum Kochen unter Rückfluss. Dazu tropft man dann innerhalb von etwa 3 Minuten eine Lösung von 0, 01 Mol   y- (4-Methoxyphenyl)-ot, ss-Jichlor-A 8-crotonlacton   in 5 cm3 Dioxan zu. Danach kocht man die Reaktionsmischung noch 75 Minuten unter Rückfluss und entfernt dann   fluchtige   Bestandteile durch Destillation unter vermindertem Druck der Wasserstrahlpumpe. Den Rückstand nimmt man in eine Lösung von 2 g Natriumbicarbonat in 40   cm3   Wasser auf, nach Filtrieren säuert man die Lösung durch Zugabe von Salzsäure auf PH 1 an und lässt sie 12 Stunden in einem Kühlschrank bei   4 C   stehen.

   Das kristallinisch ausgeschiedene Rohprodukt saugt man ab, wäscht es mit einer kleinen Menge eiskalten Wassers nach und trocknet es bei Zimmertemperatur. Ausbeute   89-93'%0.   Die auf diese Weise gewonnenen Säuren, bereits verhältnismässig rein, kann man durch Umkristallisieren aus Wasser oder aus einem organischen Lösungsmittel, z. B. Benzol, noch weiter reinigen. 



   ss-(4-Methoxybenzoyl)-ss-chloracrylsäure bildet farblose Blättchen mit F   116 - 1170C   (Wasser, un-   korr.)     ; ss- (4-Methoxybenzoyl -ss-bromacrylsäure   bildet dieselbe Kristallform mit F 146-147, 50C (Wasser, unkorr.). 



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von ss-(4-Methoxybenzoyl)-ss-halogenacrylsäuren der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2

Claims

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in Gegenwart von anorganischen, säurebindenden Mitteln, vorzugsweise Magnesiumoxyd, durchführt. <Desc/Clms Page number 3>

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in Gegenwart von einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z. B. Dioxan, durchführt.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur, der Reaktionsmischung, durchführt.