DE2534990A1

DE2534990A1 - Prostansaeurederivate

Info

Publication number: DE2534990A1
Application number: DE19752534990
Authority: DE
Inventors: Edward Raymond Halstead Walker
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1974-08-08
Filing date: 1975-08-05
Publication date: 1976-02-26
Also published as: GB1494321A; DD119781A5; FR2281110A1; US4039654A; SE7508906L; ZA754721B; FR2281110B1; BE832226A; NL7509407A; JPS5143749A

Description

PATENTANWÄLTE

DR.-ING. H. FINCKE DIPL.- ING. H. BOHR DIPL.-ING. S. STAEGER

8 MÖNCHEN S₁ MOIIerstraße 31 Fernruf: (089)·266OiO Telegramme: Claims München Telex. 523903 claim d

5. August 1975

Mappe 23812 - Dr. K/by
Case PH 27209

IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. London, Großbritannien

Prostansäurederivate

Priorität: 8.8.74 - Großbritannien

Die Erfindung bezieht sich auf neue Prostansäurederivate und insbesondere auf neue Prostansäurederivate, welche die Bildung von Magensäure bei Warmblütlern inhibieren.

Gemäß der Erfindung werden Prostansäurederivate der Formel

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vorgeschlagen, worin R für ein Wasserstoff atom oder ein Alkylradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, R² für ein Alkylradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, R^, R , R⁵ und R , welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen und A für ein cis-Vinylenradikal oder ein a-Hydr oxy äthylenradikal \ ^ , dessen Me-

(-CH₂.C-)

thylengruppe an ein Kohlenstoffatom der Ringketongruppe gebunden ist, steht, wobei für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Wasserstoff atom steht, auch die pharmazeutisch oder Veterinär brauchbaren Basenadditionssalze davon eingeschlossen sind.

Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Alkylradikal steht, ist beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Hexyl- oder Decylradikal, und zwar insbesondere ein solches Radikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen.

ρ
Ein geeigneter Wert für R ist beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Hexyl-, Octyl- oder Decylradikal, und zwar insbesondere ein solches Radikal mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen.

Ein geeigneter Wert für V?, R , R-⁵ oder R , wenn sie für ein Alkylradikal stehen, ist beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylradikal, und zwar insbesondere ein Methylradikal.

Ein geeignetes pharmazeutisch oder Veterinär zulässiges Basenadditionssalz ist beispielsweise ein Ammoniumsalz, ein Alkylammoniumsalz mit 1 bis 4 Alkylradikalen von jeweils 1 bis 6

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Kohlenstoffatomen, ein Alkanolammoniumsalz mit 1 bis 3 2-Hydroxyäthylradikalen oder ein Alkalimetallsalz, wie z.B. ein Ammonium-, Triäthylammonium-, Äthanolammonium-, Diäthanolammonium-, Natrium- oder Kaliumsalz.

Es ist ersichtlich, daß die Verbindungen der Formel I mindestens drei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, nämlich die beiden Kohlenstoffatome, mit denen die Seitenketten an den Ring gebunden sind (die relative Stereochemie derselben ist fixiert), und das Kohlenstoffatom der -CH(OH)-Gruppe in der unteren Seitenkette. Eine weitere Symmetrie liegt bei solchen Verbindungen vor, bei denen A für ein o—Hydroxyäthylenradikal steht, und bei solchen Verbindungen, bei denen ein oder mehrere der Symbole R , R , R^ und R für ein Alkylradikal stehen (außer bei solchen Verbindungen, in denen r3, R , R^ und R alle gleich sind). Die Erfindung bezieht sich deshalb auf Racemate, welche eine Verbindung der Formel I und ihr Spiegelbild enthalten und auch auf jede optisch aktive Form, die die magensäure-inhibierenden Eigenschaften eines Racemats besitzt. Es ist allgemein bekannt, wie optisch aktive Formen erhalten werden können und wie die magensäure-inhibierenden Eigenschaften bestimmt werden können.

Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Prostansäurederivaten umfaßt diejenigen Verbindungen, worin A für ein öl-Hydroxyäthylenradikal steht, R für ein Alkylradikal mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen steht und R^, R , R-⁵ und R jeweils für ein Wasserstoffatom stehen.

Spezielle erfinduiigsgemäße Prostansäurederivate sind 16,16-Äthylen-11 α, 15-dihydroxy-9-oxo-5-cis,13-trans-prostadiensäure, 16,16-Ä"thylen-11 α, 15-dihydroxy-9-oxo-19,20-di-nor-5-cis, 13-trans-prostadiensäure und 2O-Äthyl-i6,i6-äthylen-11<x,i5-dihydroxy-9-oxo-5-cis,13-trans-prostadiensäure.

Die neuen erfindungsgemäßen Prostansäurederivate können durch Verfahren hergestellt werden, die in der Technik für die Herstellung von chemisch analogen Verbindungen bekannt sind. Die

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Erfindung betrifft deshalb weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Prostansäurederivaten der Formel I, welches dadurch ausgeführt wird, daß man

a) bei einem pH zwischen 4 und 7 von einer Verbindung der For mel

ein hydroxygruppen-schützendes Radikal entfernt, wobei R , R ,

R , R⁵ und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, B für ein cis-Vinylenradikal oder ein Radikal der Formel

H _%0R⁷

N / 7

-C^.C steht und R' für ein hydroxygruppen-schützendes Radikal, das bei einem pH zwischen 4 und 7 entfernt werden kann, steht, wie z.B. ein (1-Alkoxy-1-alkyl)alkylradikal mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein 1-Methoxy-1-methyläthyl-Radikal, welches mit Säure, beispielsweise gepufferter Citronensäure, bei einem pH von 4 entfernt werden kann, ein 2-Thianylradikal, welches beispielsweise durch Umsetzung mit einem Silbersalz bei einem neutralen pH entfernt werden kann, oder ein 3-Bromopyran-2-yl-Radikal, welches beispielsweise durch Umsetzung mit Zink in Äthanol entfernt werden kann, worauf, wenn eine Verbindung gewünscht wird, worin R für ein Alkylradikal steht, das so erhaltene Produkt, worin R für ein Wasserstoffatom steht, durch herkömmliche Maßnahmen verestert wird, wie z.B. durch Umsetzung mit einem Diazoalkan oder durch Umsetzung eines Salzes davon, wie z.B. des Natrium- oder Silbersalzes, mit einem Alkylhalogenid, wie z.B. einem Alkylbromid oder Alkyljodid; oder

b) für diejenigen Verbindungen, worin A für ein cis-Vinylenradikal steht, die entsprechende Verbindung, worin A für ein et -Hydroxyäthylenradikal steht, beispielsweise mit einem substituierten Carbodiimid in Gegenwart eines Kupfersalzes als

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Katalysator, wie z.B. !!,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart von Kupfer(II)-chlorid, dehydratisiert.

Ein Ausgangsmaterial der Formel II, welches beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden kann, kann wie folgt erhalten werden:

ct-Butylacrylsäure III wird mit einem Überschuß von Diazomethan über die Pyrolyse des zunächst gebildeten Pyrazolins umgesetzt, wobei i-Butylcyclopropancarbonsäure-methylester IV erhalten wird, der durch Umsetzung mit Methylphosphonsäure-dimethylester in Gegenwart einer starken Base in das Phosphonat V umgewandelt wird. Das Phosphonat V wird mit einem Aldehyd,wie z.B. VI, umgesetzt, wobei ein Enon VII entsteht, das mit AIuminium-triisopropoxid oder Diisobornyloxy-aluminium-isopropoxid in ein Enol VIII reduziert wird. Die schützende 4-Phenylbenzoylgruppe wird abhydrolysiert, wobei das Diol IX entsteht. Die Hydroxygruppen des Diols IX werden geschützt, beispielsweise als 1-Methoxy-i-methyläthoxy-Radikale durch Umsetzung mit 2-Methoxypropen, wobei X entsteht. Das Lacton wird durch Diisobutyl-aluminium-hydrid zu einem Lactol XI reduziert. Das Lactol XI wird mit einem (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumsalz, wie z.B. dem Bromid, in Gegenwart einer starken Base behandelt, wobei die Säure XII entsteht, die oxydiert wird, beispielsweise mit Collin-Reagenz (Chromtrioxid in Methylendichlorid mit einem Gehalt an zwei Äquivalenten Pyridin), wobei ein Ausgangsmaterial der Formel II erhalten wird, worin R² für ein Butylradikal steht, R⁵, R^, R⁵ und R⁶ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, A für ein Ct-Hydroxyäthylenradikal steht und R^ für ein 1-Methoxy-i-methyläthyl-Radikal steht.

Ähnliche Ausgangsmaterialien, worin R , R , R , R^ und R andere als die oben definierten Bedeutungen besitzen, können durch das gleiche allgemeine Verfahren erhalten werden, wobei von den entsprechenden substituierten Estern IV ausgegangen wird, und ähnliche Ausgangsmaterialien, worin A für ein cis-Vinylenradikal steht, können durch das gleiche allgemeine Ver-

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fahren erhalten werden, wobei jedoch vom entsprechenden bekannten <xß-ungesättigten Aldehyd anstelle des Aldehyds VI ausgegangen wird und natürlich die Reaktion zur Hydrolyse der 4-Phenylbenzoyl-Schutzgruppe (die Reaktion VIII—> IX im obigen Schema) weggelassen wird.

Es ist darauf hinzuweisen, daß eine optisch aktive erfindungsgemäße Verbindung dadurch erhalten werden kann, daß man entweder eine racemische erfindungsgemäße Verbindung mit einer optisch aktiven organischen Base trennt oder daß man die oben beschriebene Reaktionsabfolge mit einem bekannten optisch aktiven Aldehyd der Formel VI beginnt.

Wie bereits festgestellt, inhibieren die erfindungsgemäßen Verbindungen die Bildung von Magensäure bei Warmblütlern. In dieser Hinsicht sind sie wirksamer als die bisher beschriebenen bekannten Verbindungen, denen die 16,16-Äthylengruppe fehlt. So verringert beispielsweise i6,i6-Äthylen-1ia,i5<x-dihydroxy-9-oxo-5-cis,13-trans-prostadiensäure die Magensäurebildung um etwa 50-60 %, wenn sie mit 1,0 pg/kg/min dosiert wird, und um etwa 65-95 %, wenn sie mit 2,0 pg/kg/min dosiert wird, und zwar bei einem Standardtest beim Hund, wobei Magenproben entweder über eine Heidenhain-Tasche oder eine Magenfistel entnommen werden und der Säuregehalt durch Titration in üblicher Weise bestimmt wird. Beim gleichen Test ergibt die entsprechende Verbindung, der die 16,16-Äthylengruppe fehlt, keine wesentliche Verringerung der Magensäurebildung. Bei Tierversuchen wurden bei Dosen, bei denen eine zufriedenstellende Verringerung der Magensäurebildung auftritt, keine Giftwirkungen festgestellt.

Wenn ein erfindungs gemäßes Prost ans äurederivat für die Verringerung der Magensäurebildung beim Menschen verwendet wird, dann geschieht dies im wesentlichen in der gleichen Weise, wie es für Prostaglandin-E₂ oder den (15S)- oder (15R)-15-Methylprostaglandin-E₂-methylester für ähnliche Zwecke bekannt ist. Solche Prostaglandinanalogen wurden in wäßriger Lösung oral in Dosen von 2,5 bis 4,0 mg (für Prostaglandin-E₂) und 100 bis

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O"

H H M

— O

01"'

»••o

CQ Cu,

- 7 609809/1016

IX

MME.0

HO

MME. Ό XII

PB = 4-Phenylbenzoyl; MME = 1-Methoxy-1-methyläthyl

CO CD O

200 ug (für (15S)- und (15R)-15-Methylprostaglandin-E₂-methylester) verabfolgt. Von der letzteren Verbindung wurde gezeigt, daß sie Magengeschwüre bei Chinesen zu heilen vermag, wenn sie oral mit 150 μg in 20 ml Wasser 2 Wochen lang in 6stündigen Intervallen verabreicht wurde.

So werden also gemäß der Erfindung weiterhin pharmazeutische oder Veterinäre Zusammensetzungen vorgeschlagen, welche ein Prostansäurederivat der Formel I gemäß obiger Definition gemeinsam mit einem pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.

Die Zusammensetzungen besitzen vorzugsweise die Form von Tabletten oder Kapseln oder einer im wesentlichen wäßrigen Lösung. Bevorzugte Zusammensetzungen bestehen aus einer im wesentlichen wäßrigen Lösung, die 25 bis 150 μg/ml, vorzugsweise 75 bis 125 pg/ml, von dem Wirkstoff enthält.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden. Sie können übliche pharmazeutische Exzipienzen zusätzlich zu dem aktiven Bestandteil und dem Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten. Die Zusammensetzungen können in bekannter Weise stabilisiert werden, beispielsweise durch Einverleibung von Dimethylacetamid.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert :

Beispiel 1

Eine Lösung von 339 mg roher i6,i6-Äthylen-11a,15-di-(i-methoxy-1-methyläthoxy)-9-oxo-5-cis,13-trans-prostadiensäure in 2 ml Citronensäurepuifer mit pH 3 und 6 ml Aceton (pH des Gemischs = 4) wurde 18 st bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft, und der Rückstand wurde 3mal mit je 2 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein Gemisch der C-15-Epimeren von 16,16-Äthylen-HÄ, 15-dihydroxy-9-oxo-5-cis,13-trans-prostadiensäure zusammen mit

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16,16-Äthylen-1ia-hydroxy-9,15-dioxo-5-cis,13-trans-prostadiensäure (die durch eine geringfügige Hydrolyse des 15-0-Methoxy-1-methylathoxy)-Radikals während der Herstellung des Ausgangsmaterials entsteht) erhalten wurde. Das Gemisch wurde durch Dünnschichtchromatografie auf 2 mm dicken Silicagelplatten (Merck, Darmstadt) getrennt, wobei zweimal mit 2 % Essigsäure in Äthylacetat entwickelt wurde. Das Dihydroxyprodukt wurde in das polarere (Rp =0,6) und weniger polare (R = 0,7) Epimer getrennt. Das NMR-Spektrum des polareren Epimers zeigte die folgenden charakteristischen Spitzen (<5-Werte):

4,1, 2H, Multiplet, >CH-O-5,4, 2H, Multiplet, cis-olefinische Protonen 5,65, 2H, Multiplet, trans-olefinische Protonen

Das Massenspektrum des 1,11,15~Tris-(trimethylsilyl)-9-methoxim-Derivats des polareren Epimers zeigte M⁺ = 623,3857 (berechnet für C-Z₂Hg₁NO₅Si-Z = 623,3857) und eine charakteristische Spitze bei 28 m/e-Einheiten weniger, entsprechend einem Verlust des 16,16-Äthylenradikals.

Die als Ausgangsmaterial verwendete rohe i6,i6-Äthylen-11oi, 15-di-(1-methoxy-i-methyläthoxy)-9-OXO-S-CiS, 13-trans-prostadiensäure wurde wie folgt erhalten:

1 * 5 g <X-Butylacrylsäure wurdai 24 st bei 0°C in Gegenwart von 3 Äquivalenten Diazomethan in 500 ml Äther und dann noch weitere 24 st bei Raumtemperatur gerührt. Abdampfen des Lösungsmittels ergab das Pyrazolin, i-Butyl-i-pyrazolin-3-carbonsäuremethylester, dessen NMR-Spektrum in Deuteriochloroform die folgenden charakteristischen Banden (d-Werte) zeigte:

2,0, Multiplet, 2H,

3,8, Singlet, 3H, ₃

4,6, Triplet, 2H, >C-CH₂-CH₉N=_t J = 8 Hz

Pyrolyse des Pyrazolins bei 100⁰C während 1 st und anschließende Vakuumdestillation ergab 1-Butylcyclopropancarbonsäuremethylester, ein bewegliches Öl (Kp 98-104⁰C bei 38 mm Hg),

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dessen NMR-Spektrum die folgenden charakteristischen Banden (ί-VTerte) zeigte:

0,6, Multiplet, 2H, Cyclopropanprotonen 3,65, Singlet, 3H, -COOCH₃

13,7 ml einer 1,46 m Lösung von n-Butyllithium in Hexan wurden zu einer Lösung von 3,1 g Methylphosphonsäure-dimethylester in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -70 C in einer Argonatmosphäre zugegeben. Nach 10 min wurde eine Lösung von 3,1 g i-Butylcyclopropancarbonsäure-methylester in 2,7" ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zugesetzt, worauf das Gemisch 2 st bei -70°C gerührt wurde. Das kalte Reaktionsgemisch wurde in 20 ml rasch gerührte η Salzsäure geschüttet, und das Gemisch wurde mit η Salzsäure auf pH 4 eingestellt. Das Gemisch wurde 3mal mit je 50 ml Diäthyläther extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden 2mal mit je 10 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei 3,3-Äthylen-2-oxoheptylphosphonsäure-dimethylester erhalten wurde. Das NMR-Spektrum in Deuteri0chloroform zeigte die folgenden charakteristischen Banden (i-Werte):

0,8 - 2,1, Multiplet, 13H, CH,.CH₅.CH₉.CH₉-C

0 CH₀ -CH₀

3,05, Doublet, 2H, C-CH₂-, (J^ __p = 24 Hz)

3,9, Doublet, 6H, (CH₃O)₀P^ , (J_CH __p = 12 Hz)

1,89 g 3,3-Äthylen-2-oxoheptylphosponsäure-dimethylester wurden in einer Argonatmosphäre in 20 ml Toluol suspendiert, worauf 6,4 ml einer 1 m wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugegeben wurden. Das zweiphasige Gemisch wurde heftig 10 min gerührt, worauf dann 1,8 g 4ß-Formyl-2,3,3aß,6aß-tetrahydro-2-oxo-5°(-(4-phenylbenzoyloxy)cyclopenteno/JoJfuran in 20 ml Toluol zugegeben wurden. Das Gemisch wurde heftig 1 st gerührt, die Schichten wurden trennen gelassen, und das Toluol wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde 4mal mit je 10 ml Äthyl-

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acetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde zur Trockene eingedampft. Triturierung des Restes mit Äther ergab das Enon 4ß-/4,4-Äthylen-3-oxo-1-transoctenyl/-2,3,3aß,6aß-tetrahydro-5^-(4-phenylbenzoyloxy)-2-oxocyclopenteno/b7furan, Rp = 0,6 (50 % Äthylacetat in Toluol). Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Banden (<S-Werte):

5,15, Multiplet, 1H, )

) C-5ß- und C-6aß-Protonen 5,35, Multiplet, 1H) _{1 2}

6,35, Doublet, 1H, -CH=CH.CO-. (J = 15 Hz.) 6,75, doppeltes Doublet, 1H, -CH=CH.CO-,

(J_1-2 = 15 Hz., J_1-4 = 8 Hz.) 7,5, Multiplet, 7H, aromatische Protonen 8,1, Doublet, 2H, aromatische Protonen

1,04 g des Enons wurden unter einer Argonatmosphäre bei 50 C mit 37 ml einer 0,36 m Lösung von Diisobornyloxy-aluminiumisopropoxid (6 Äquivalente) in Toluol gerührt, und nach 6 st wurden weitere 10 ml der 0,36 m Diisobornyloxy-aluminium-isopropoxid-Lösung zugegeben. Nach einem 16 st dauernden Rühren bei Raumtemperatur wurde eine abschließende Menge von 10 ml des Aluminiumreagenzes zugegeben, worauf das Gemisch 2 st bei 70⁰C gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, 40 ml gesättigte wäßrige Natrium-hydrogen-tartrat-Lösung wurden zugegeben, und die Lösung wurde rasch bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und 3mal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein Gemisch von Isoborneol und der gemischten Epimeren von 4ß-/"4,4-Äthylen-3-hydroxy-1-transoctenyl/-2, 3, 3aß, 6aß-tetrahydro-5<*- (4-phenylbenzoyloxy) -2-oxocyclopenteno/b/furan, Rp = 0,3 (50 % Äthylacetat in Toluol), erhalten wurde.

Das obige Gemisch aus Isoborneol und epimeren ungesättigten

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Alkoholen wurde heftig 2 st mit 334 rag fein pulverisiertem wasserfreiem Kaliumcarbonat in 10 ml trockenem Methanol gerührt. 4,0 ml 1 η Salzsäure wurden zugegeben, worauf sich der Zusatz von 100 ml Äthylacetat anschloß. Die organische Schicht wurde abgetrennt, aufeinanderfolgend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde auf 20 g Magnesiumsilicat ("Florisil", eingetragenes Warenzeichen) chromatografiert. Elution mit Äther entfernte die Nebenprodukte, nämlich Isoborneol und 4-Phenylbenzoesäuremethylester, und anschließende Elution mit Äthylacetat ergab ein Gemisch der epimeren Diole 4ß-/~4,4-Äthylen-3-hydroxy-1-trans-octenyl/-2,3,3aß,6aß-tetrahydro-5«-hydroxy-2-oxocyclopenteno/b/furan, Rp = 0,1 (50 % Äthylacetat in Toluol), dessen NMR-Spektrum in Deuteriochloroform die folgenden charakteristischen Banden (<f-Werte) zeigte:

3.8, Multiple*, 1H, ) -_ch(oh) 4,0, Multiple*, 1H, ) "

4.9, Multiplet, 1H, C-6aß-Proton

5,6, Multiplet, 2H, olefinische Protonen

351 mg des Gemischs aus epimeren Diolen wurden in 13 ml trokkenem Toluol unter einer Argonatmosphäre aufgelöst, und die Lösung wurde auf 0 C abgekühlt. 1,1 ml uradestilliertes 2-Methoxypropen und 46 μΐ einer I^igen Lösung von wasserfreier ToIuol-p-sulfonsäure in Tetrahydrofuran wurden zugegeben, und die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 10 min wurde die Lösung auf O⁰C abgekühlt, und nach weiteren 10 min wurden 2 μΐ trockenes Pyridin zugegeben. Die Lösung wurde dann auf -70⁰C abgekühlt, und dann wurden 1,23 ml einer 1,95 m Lösung von Diisobutyl-aluminium-hydrid in Toluol zugegeben. Nach 10 min bei -70°C wurden 250 μΐ Methanol zugesetzt, worauf das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und in 25 ml Äthylacetat geschüttet und rasch 2nal mit je 10 ml eines 1:1-Gemischs aus gesättigter Kochsalzlösung und Wasser extrahiert wurde. Die organische Lösung wurde getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei die gemischten Epimere

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des Lactols, 4ß-/4,4-Äthylen-3-(i-methoxy-1-methyläthoxy)-1-trans-octenyl/-2,3, 3aß, 6aß-tetrahydro-2-hydroxy-5a- (1 -methoxy-1 -methyläthoxy )-cyclopenteno/b_7 furan, Rp = 0,2 (50 % Äthylacetat in Toluol) erhalten wurden.

6,21 g (4-Carboxybutyl) triphenylpho sphoniumbr omid und 3,01 g Kalium-t-butoxid wurden in 125 ml trockenem Toluol unter einer Argonatmosphäre suspendiert und 20 min bei 90⁰C gerührt, wobei eine tief rote 0,108 m Toluollösung des Ylids erhalten wurde, welche auf Raumtemperatur abkühlen gelassen wurde. 530 mg des Lactols wurden in 20 ml trockenem Toluol unter einer Argonatmosphäre aufgelöst, und 33 ml der 0,108 m Toluollösung des Ylids wurden zugegeben. Nach 1 st bei Raumtemperatur wurde 1 mlWasser zugesetzt und das Toluol abgedampft. Die zurückbleibende wäßrige Lösung wurde 3mal mit je 2 ml Äther extrahiert, mit Oxalsäure auf pH 4 eingestellt und 5mal mit je 2 ml eines 1:1-Gemischs aus Äther und Pentan extrahiert, wobei ein saurer Extrakt erhalten wurde. Die vereinigten sauren Extrakte wurden getrocknet. Abdampfen der Lösungsmittel ergab die gemischten C-15-Epimeren von i6,i6-Äthylen-90t^hydroxy-1ia,15-bis-(1 -methoxy-1 -methyläthoxy ) -5-cis, 13-trans-prostadiensäure, R_p = o,4 (10 % Methanol' in Methylendichlorid).

725 mg trockenes Chromtrioxid wurden zu einer gerührten Lösung von 14 ml Methylendichlorid und 1,17 ml Pyridin zugegeben, und das Gemisch wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 474 mg der gemischten C-15-Epimeren in 4 ml Methylendichlorid wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 15 min bei Rauntemperatur gerührt. Dann wurden 10 Tropfen Isopropanol zugesetzt, worauf die Lösung zur Trockene eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mit 4 Volumina Äther gewaschen, die vereinigten ätherischen Waschflüssigkeiten wurden zur Trokkene eingedampft, und das Pyridin wurde durch azeotrope Destillation entfernt. Der Rückstand wurde dann in Äther aufgelöst, die Lösung wurde durch Baumwolle filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei rohe 1o,i6-Äthylen-11a, 15-bis-(1 -methoxy-1 -methyläthoxy ) -9-oxo-5-cis, 13-trans-prostadiensäure, Rp= 0,5 (10 % Methanol in Methylenchlorid), erhalten

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wurde, die als das erforderliche Ausgangsmaterial ohne Reinigung verwendet wurde.

Beispiel 2

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 20-Äthyl-16,16-äthylen-11 α, 15-di-(1-methoxy-1-methyläthoxy)-9-oxo-5-cis,13-trans-prostadiensäure als Ausgangsmaterial verwendet wurde und wobei 2O-Äthyl-i6,i6-äthylen-11a,15-dihydroxy-9-oxo-5-cis,13-trans-prostadiensäure, Rp = 0,7 (Dünnschichtchromatografie auf Silicagel, Elution mit 2 % Essigsäure in Äthylacetat), erhalten wurde. Das HMR-Spektrum zeigte die folgenden charakteristischen Spitzen (<5-Werte):

4,0, 5H, Multiplet, >CH-O- und -OH 5,4, 2H, Multiplet, eis-olefinische Protonen 5,7, 2H, Multiplet, trans-olefinische Protonen

Das Massenspektrum des 1,11,15-Tris-(trimethylsilyl)-9-methoxim-Derivats zeigte M⁺ = 651,4124 (berechnet für C₅^H₆₅NO₅Si, = 651,4124).

Das im obigen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial kann durch die Verfahrensabfolge vom zweiten Teil des Beispiels 1 erhalten werden, wobei ct-Hexylacrylsäure anstelle von <*--Butylacrylsäure verwendet wird.

Beispiel 5

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 16,16-Äthylen-1ία,15-di-(1-methoxy-1-methyläthoxy)-9-oxo-19,20-dinor-5-cis,13-trans-prostadiensäure als Ausgangsmaterial verwendet wurde und wobei i6,i6-Äthylen-1ia,i5-dihydroxy-9-0x0-19,20-dinor-5-cis,13-trans-prostadiensäure, Rp = 0,5 (Dünnschichtchromatografie auf Silicagel, Elution mit 3 % Essigsäure in Äthylacetat) erhalten wurde. Das NMR-Spektrum zeigte die folgenden charakteristischen Spitzen (6-Werte):

4,2, 5H, Multiplet, >CH-O- und -OH 5,4, 2H, Multiplet, cis-olefinische Protonen 5,7, 2H, Multiplet, trans-olefinische Protonen

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Das Massenspektrum des 1,11,15-Tris-(trimethylsilyl)-9-methoxim-Derivats zeigte M⁺ = 595,3510 (berechnet für C^₀H₅₇NO₅Si, ■ 595,3545).

Das im obigen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial kann durch die im zweiten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahrensabfolge erhalten werden, wobei cx-Äthylacrylsäure anstelle von <X-Butylacrylsäure verwendet wird.

Beispiel 4

i6,i6-Äthylen-1ia,i5-dihydroxy-9-oxo-5- 250 pg eis,13-trans-prostadiensäure

Natriumeitrat, BP 30,5 mg

wasserfreie Citronensäure, BP 2,8 mg

Natriumchlorid, Ph.Eur. 35,0 mg

V/asser für Injektionen, Ph.Eur. 5,0 ml

Das Natriumeitrat, die Citronensäure und das Natriumchlorid werden im größten Teil des Wassers aufgelöst, das Prostansäurederivat wird zugegeben, und die Lösung wird mit dem Rest des Wassers auf Volumen gebracht, wobei eine wäßrige Lösung erhalten wird,die 50 μg/ml des Prostadiensäurederivats enthält.

Das erwähnte Prostadiensäurederivat kann natürlich durch eine äquivalente Menge eines anderen erfindungsgemäßen Prostansäurederivats ersetzt werden.

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Claims

Patentansprüche;

Verfahren zur Herstellung von Prostansäurederivaten der Formel

3H(OH)-CR²- CR³R⁴

worin R für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit

ρ 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, R für ein Alkylradikal

^ 4 5 6 mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, R , R , R^ und R , welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen und A für ein eis-Vinylenradikal

TT QTT

oder ein ^-Hydroxyäthylenradikal \ / , von dem

(-CH₂X- )

die Methylengruppe an das Kohlenstoffatom der Ringketongruppe gebunden ist, steht, und, für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Wasserstoffatom steht, auch der pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Basenadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) bei einem pH zwischen 4 und 7 ein hydroxygruppen-schützendes Radikal von einer Verbindung der Formel

JOCH

II

worin R , R

f.

und R die oben angegebenen Bedeutun

gen besitzen, B für ein eis-Vinylenradikal oder ein Radi-

kal der Formel

,7 steht und R für ein hydroxy-

-CH₂.C-gruppen-schützendes, bei einem pH zwischen 4 und 7 entfern-

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bares Radikal steht, wegnimmt, worauf, wenn eine Verbindung gewünscht wird, worin R. für ein Alkylradikal steht, das Produkt, worin R für ein Wasserstoff atom steht, durch herkömmliche Maßnahmen verestert wird; oder

b) für diejenigen Verbindungen, worin A für ein cis-Vinylenradikal steht, die entsprechende Verbindung, worin A für ein oc-Hydroxyäthylenradikal steht, dehydratisiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

im Ausgangsmaterial das hydroxygruppen-schützende Radikal ein (1-Alkoxy-1-alkyl)alkyl-Radikal mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen ist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß im Ausgangsmaterial das (1-Alkoxy-1 -alkyl)alkyl-Radikal ein 1-Methoxy-i-methyläthyl-Radikal ist.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion durch gepufferte Citronensäure ausgeführt wird.
5. Prostansäurederivate der Formel I von Anspruch 1, worin

1 2^466

R , R , R , R , R , R und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
6. Prostansäurederivate nach Anspruch 5, worin R für ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-, Äthyl-, Butyl-, Hexyl- oder Decylradikal steht, R² für ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Hexyl- Octyl- oder Decylradikal steht, R-⁵, R^:, R-⁵ und R"", welche gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoff atom oder ein Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylradikal stehen.
7. Pro st ansäur ederivate nach Anspruch 5 oder 6, worin R für

ein V/asserstoffatom oder ein Alkylradikal mit bis zu 6

ρ
Kohlenstoffatomen steht, R für ein Alkylradikal mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, R , R , R⁵ und R , welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoff-

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atom oder ein Methylradikal stehen und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.
8. Prostansäurederivate nach einem der Ansprüche 5 bis 8, worin R für ein Wasserstoffatom steht und welches die Form eines Ammoniumsalzes, eines Alkylammoniumsalzes mit 1 bis 4 Alkylradikalen von jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eines Alkanolammoniumsalzes mit 1 bis 3 2-Hydroxyäthylradikalen oder Alkalimetallsalzes aufweist.
9. Prostansäurederivate nach Anspruch 8, welche Ammonium-, Triäthylammonium-, Äthanolammonium-, Diäthanoiammonium-, Natrium- oder Kaliumsalze sind.
10. Prostansäurederivate nach einem der Ansprüche 5 bis 9,

2 worin A für ein ot-Hydroxyäthylenradikal steht, R für ein Alky!radikal mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen steht und R-⁵, R , R"^ und R jeweils für ein Wasserstoff atom stehen.
11. Die Prostansäurederivate nach einem der Ansprüche 5 bis 10: 16,16-Äthylen-11 α., 15-dihydroxy-9-oxo-5-cis, 13-transpr ο stadiensäure, 16,16-Athylen-11<x, 15-dihydroxy-9-oxo-19,20-di-nor-5-cis,13-trans-prostadiensäure oder 20-Äthyl-16,16-äthylen-11 öl, 15-dihydroxy-9-oxo-5-cis, 13-trans-prostadiensäure.
12. Prostansäurederivate nach einem der Ansprüche 5 bis 11, welche eine racemische Form aufweisen.
13. Prostansäurederivate nach einem der Ansprüche 5 bis 11, Vielehe eine optisch aktive Form auf v/ei sen und magensäureinhibierende Eigenschaften besitzen.
14. Pharmazeutische oder Veterinäre Zusammensetzungen, welche ein Prostansäurederivat nach Anspruch 5 gemeinsam mit einem pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.

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-ίο *
15· Zusammensetzungen nach Anspruch 14, welche die Form von Tabletten oder Kapseln oder im wesentlichen wäßrigen Lösungen aufweisen.
16. Zusammensetzungen nach Anspruch 15, welche die Form einer im wesentlichen wäßrigen Lösung mit einem Gehalt von 25 bis 150 pg/ml Prostansäurederivat aufweisen.

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