DE2407186A1

DE2407186A1 - Neue, natuerlich nicht vorkommende analoga von prostansaeuren und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2407186A1
Application number: DE19742407186
Authority: DE
Inventors: Milo Dr Babej; Wilhelm Dr Bartmann; Gerhard Dr Beck; Ulrich Dr Lerch
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1974-02-15
Filing date: 1974-02-15
Publication date: 1975-09-04
Also published as: ZA75957B; BE825633A; DE2407186C2

Description

Neue, natürlich nicht vorkommende Analoga von Prostansäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung Prostaglandine sind eine Gruppe von Naturstoffen, die aus verschiedenen Tnergeweben isoliert wurden. In Säugern sind sie für eine Vielzahl von physiologischen Wirkungen verantwortlich. Die natürlichen Prostaglandine besitzen ein kohlenstoffgerüst von im allgemeinen 20 Kohlenstoffatomen und unterscheiden sich vornehmlich durch den Mehr- oder Mindergehalt an Hydroxylgruppen bzw.
Doppelbindungen im Cyclopentanring, (bezüglich der Struktur und Wirkung von Prostglandinen siehe unter anderem M.F. Cuthbert "The Prostglandins, Pharmacological and Therapeutic Advances", William HeinemannMedical Books Ltd., London 1973).
Die Synthese von nicht natürlich vorkommenden Analoga von Prostansäuren, in denen die Vielzahl der pharmacologischen Wirkungen der natürlichen Prostansäuren differenziert sind, gewinnt zunehmed an Bedeutung Die vorliegende Erfindung betrifft neue, nicht natürlich vorkommende Analoga von Prostansäuren der allgemeinen Formel 1 in welcher bedeuten: R1 und R2 zusammen Sauerstoff oder jeweils Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, wobei R1 und R2 verschieden snd, Reinen gesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der seinerseits substituiert sein kann durch einen O-Alkylrest mit 1 bis 5 Alkyl-C-Atomen' durch einen O-Arylrest, durch einen O-Furylrest oder durch einen 0-Benzylrest, die ihrerseits jeweils durch ein oder mehrere Alkylgruppen mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder einen gesättigten Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Ringgliedern oder einen ArSl- oder Furylrest, die ihrerseits durch ein oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und ihre physiologisch verträglichen Salze mit organischen und anorganischen Basen und Ester Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Harstellung der neuen nicht natürlich vorkommenden Analoga von Prostansäuren der allgemeinen Formel 1, ihrer physiologisch verträglichen Salze mit-organischen und anorganischen Basen, ihrer Ester sowie pharmazeutische Präparate, die diese Wirkstoffe enthalten.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Acetal der Formel II in welcher X = Sauerstoff oder Schwefel und Y eine -CH2- oder eine Gruppe oder eine einfache Bindung bedeuten, mit einer Grignard - Verbindung der Formel III in welcher Hal Chlor oder Brom bedeutet, zu einem Acetal-Keton der Formel IV in welcher X und Y dieselbe Bedeutung wie in der Formel II haben, umsetzt, b) das erhaltene Acetal-Keton der Formel IV in einer für Acetale bzw. Thioacetale üblichen Welse in das Aldehydketon der Formel V UberXuhrt, c) das erhaltene Aldehydketon der Formel V einer sauer oder alkalisch katalysierten Aldolkondensation unterzieht, wobei das ungesättigte Keton der Formel VI entsteht, d) das erhaltene ungesättigte Keton der Formel VI unter alkalischen Bedingungen mit Cyanidionen umsetzt, wobei das Cyanketon der Formel VII erhalten wird, e) das erhaltene Cyanketon der Formel VII mit wasserfreier alkoholischer Säure über das Imincäthersalz der Formel VII a worin S ein anorganisches Säureradikal und R4 einen niederen Alkylrest mit 1 - 5 C-Atomen bedeutet, und anschließende Hydrolyse in die Ester der Formel VIII worin R4 die zur Formel VII a genannte Bedeutung hat, überführt, f) den'erhaltenen Ester der Formel VIII zur Abspaltung der Benzyiäthergruppierung in Gegenwart von Katalysatoren hydriert, wobei ein Ester - Alkohol der Formel IX worin R4 dieselbe Bedeutung hat wie in Formel VIII, erhalten wird, g) den erhaltenen Ester-Alkohol der Formel IX zu einem Aldehyd der Formel X in der R4 dieselbe Bedeutung wie in Formel VIII hat, oxydiert, h) den erhaltenen Aldehyd der Formel X selektiv mit einem Dithiol der Formel XI HS-CH2-Y1-CH2-SH XI worin Y1 eine -CH2- oder eine -C (CH3)2-Gruppe oder eine einfache Bindung bedeutet, in Gegenwart saurer Katalysatoren zu einem Thioacetal der Formel XII worin R4 dieselbe Bedeutung hat wie in Formel X, umsetzt, i) das erhaltene Thioacetal der Formel XII durch sauer katalysierte Ketalisierung mit einem Glykol der Formel XIII HO-CH2-Y2-CH2-OH XIII worin Y2 die gleiche Bedeutung hat wie der zur Formel XII genannte Rest Y1, in ein Ketal-Thioacetal der Formel XIV worin Y1 und Y2 gleich oder verschieden sein können,und R4 dieselbe Bedeutung hat wie in Formel X, überführt, j) das erhaltene Ketal-Tiioaceta]. der Formel XIV mit einem komplexen Metallhydrid in aprotischen Lösungsmitteln zu einem Aldehyd der Formel XV worin Y1 und Y2 die gleiche Bedeutung haben wie in der Formel XIV, reduziert, k) den erhaltenen Aldehyd der Formel XV mit einem Phosphonat der Formel XVI worin R3 dieselbe Bedeutung wie in der Formel I hat, zu einem ungesättigten Keton der Formel XVII worin Y1 und Y2 die gleiche Bedeutung wi.e in der Formel XIV und R) die gleiche Bedeutung wie in der Formel 1 haben, umsetzt, 1) das erhaltene Keton der Formel XVII mit einem komplexen Metallhydrid zu dem Epimerengemisch der Alkohole der Formel XVIII worin Y1 und Y2 und R3 dieselbe Bedeutung wie in Formel XVII haben, reduziert, m) den erhaltenen Alkohol der Formel XVIII als Spimerengemisch oder nach Trennung der Epimeren durch sauerkatalysierte Addition von 2,3-Dihydropyran in einen Tetrahydropyranyläther der Formel XIX in der Y1 und Y2 und R3 die gleiche Bedeutung haben wie in Formel XVII, überführt, n) den erhaltenen äther der Formel XIX durch Erhitzen mit einem Ci - C4-Alkyljodid in einem polaren aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in einen Aldehydäther der Formel XX worin Y2 und R3 dieselbe Bedeutung wie in Formel XVII haben, überführt, o) den erhaltenen Aldehydäther der Formel XX mit dem Ylid aus 4-Carboxypropyltriphenylphosphoniumbromid in einer Lösung von Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid zu einer Säure der Formel XXI worin Y2 und R3 die gleiche Bedeutung wie in der Formel XVII haben, umsetzt und p) die Tetrahydropyranylätherschutzgruppe in der erhaltenen Verbindung der Formel XXI durch schonende, saure Hydrolyse abspaltet, wobei ein Alkohol der Formel XXII in der Y2 und R3 dieselbe Bedeutung wie in Formel XVII haben, erhalten wird und danach die Ketalgruppierung in dem Alkohol der Formel XXII entweder durch schonende sauerkatalytische Hydrolyse oder durch Umketalisierung in Gegenwart eines großen Überschusses an einem Keton entfernt, oder die Abspaltung beider Schutzgruppen durch schonende saure Hydrolyse in einem Schritt durchführt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 zusammen Sauerstoff bedeuten, zu einer Verbindung der Formel I, in der R1 und R2 Wasserstoff oder Hydroxyl bedeuten, mit einem komplexen Metallhydrid reduziert und die Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in die physiologisch verträglichen Salze oder ihre Ester überführt.
Von den für den Substituenten R3 genannten Resten sind Alkyl mit 3 - 8-Kohl enstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen sowie Phenyl oder durch ein oder mehrere Metylgrupen substituiertes Phenyl bevorzugt. Weiter bevorzugt sind für R3 Reste der Formel -C(R1)2-CN2-O-R11, in welcher R' C1 - C-Alkyl-3 reste darstellen mit der Maßgabe, daß die beiden ru verschieden sein können, und in welcher R" einen Cj - C5-Alkylrest, einen Phenylrest, der durch ein oder mehrere Ci - C3-Alkyireste substituiert sein kann, oder einen Benzylrest, der durch einen oder mehrere Ci - - C3-Alkylreste substituiert sein kann, bedeutet.
Das erfindungsgemäße Verfahren beginnt mit einer Ketonsynthese aus den Nitrilen der allgemeinen Formel II.
Solche Nitrile kann man z.B. erhalten, indem man das 3-(2,5-Dioxapentyl )propylbromid, das man nach G. Büchi und H. Wuest, J.-Org. Chem. )4, (1969) S. 112 darstellen kann, durch Umsatz mit KCN in das 3-(2,5-Dioxapentyl)propylnitril überführt.
Dieses Nitril oder seine durch die allgemeine Formel II beschriebenen Sauerstoffanaloga (Y; = O) kaim man direkt mit der geeigneten Grignardverbindung der allgemeinen Formel III umsetzen, oder durch sauer katalysierte Umketalysierung mit Thiolen der allgemeinen Formel XI in die Schwefelanaloga (X = S) der allgemeinen Formel II überführen.
In folgendem Schritt werden Nitrile der allgemeinen Formel II (X = 0 oder S) mit Grignardverbindungen der allgemeinen Formel III umgesetzt und anschließend die Ketone der allgemeinen Formel IV durch schonende saure Hydrolyse erhalten. Die Grignardverbindungen der allgemeinen Formel III erhält man in üblicher Weise aus 4-Benzyloxybutylchlorid oder -bromid in einem üblichen Lösungsmittel wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran. rJrundsätzlich kann man auch andere metallorganische Verbindungen wie z.BX t-Benzyloxybutyllithium benutzen.
Die Komponenten II und III läßt man dabei in Gegenwart eines Schutzgases zwischen 2 und 20 Stunden reagieren. Vorteilhafte Lösungsmittel sind Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, die bevorzugteaTemperaturen liegen zwischen 30 und 700C, Reaktionszeiten zwischen 12 und 16 Stunden sind günstig.
Man hydrolysiert das Reaktionsprodukt unter schonenden sauren Bedingungen und isoliert die Ketone der allgemeinen Formel IV durch Destillation oder Säulenchromatographie in reiner Form.
Man kann aber auch die Rohprodukte der allgemeinen Formel IV direkt in den nächsten Schritt der Synthese, der Abspaltung der Acetal- bzw. Thioacetalschutzgruppe einsetzen.
Um zu dem Aldehydketon der Formel V zu gelangen, führt man im Falle der Sauerstoffacetale der allgemeinen Formel IV (X = O) eine übliche saure Ketalspaltung durch.Dabei besteht eine besondere schonende Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens darin, daß man die Lösung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen X = 0 bedeutet, in einem äther, z.B.
Diisopropyläther bei 400 - 800 in Gegenwart eines Schutzgases 3 - 6 Stunden mit wäßriger Oxalsäure stark rührt und anschließend nach Neutralwaschen das Lösungsmittel abdestilliert. Zur Spaltung von Thioactalen der allgemeinen Formel IV, in denen X = S bedeutet, verwendet man literaturübliche Verfahren, wie sie beispielsweise durch Hsin-Lan Wang Chan,Tetrahedron Lett. 1972, S. 1989 -1990 zusammenfassend beschrieben wurden. Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Spaltung mit CuCl2 und CuO, wie sie im Bull. Chem. Soc. Jap. 45, (1972) S. 3724 berichtet wurde, Der Aldehyd der Formel V kann durch Chromatographie oder Destillation gereinigt werden, es ist jedoch vorteilhafter, ihn direkt ohne weitere Reinigung in die Folgereaktion einzusetzen, zumal er bei Anwendung der oben erwähnten CuCl2 - CuO-Methode in großer Reinheit anfällt.
Der Aldehyd der Formel V wird anschließend einer basisch katalysierten Aldolkondensation unterworfen, wobei das ungesättigte Keton der Formel VI entsteht. Grundsäzlich kann man bei der Aldolkondensation auch saure Katalysatoren verwenden. Eine bevorzugte, besonders schonende Form der Aldolkondensation besteht darin, daß man unter starkem Rühren unter Ausschluß von Sauerstoff im Zweiphasensystem bei 40 - 6000 arbeitet, wobei die eine Phase die Lösung des Aldehydes der allgemeinen Formel V in einem nicht verseif baren, wasserunlöslichen Lösungsmittel darstellt, wie z.B. Diisopropyläther oder Benzol, und die andere Phase aus wäßriger 1 n Natron- oder Kalilauge besteht. Das ungesättigte Keton der Formel VI kann, wie mehrfach erläutert, chromatographisch oder destillat iv gereinigt werden. Man kann jedoch auch das Rohprodukt weiter verarbeiten.
An das Keton der Formel VI werden in üblicher Weise CN-Ionen zum Cyanketon der Formel VII addiert, wobei man bevorzugt mit Acetoncyanhydrin in methanolisch alkalischer Lösung oder mit KCN in Methanol/Wasser bei Raumtemperatur arbeItet. Grundsätzlich muß in diesem Reaktionsschritt mit dem Auftreten von cistrans-Isomeren gerechnet werden. Aufgrund der Untersuchungen von D. Varech et al., Null. Soc. Chim. 6, 1622 (1965) ist jedoch unter alkalischen Bedingungen die stabilere trans-Konfiguration bevorzugt.
Das Cyanketon der allgemeinen Formel VII wird mit alkoholischer Säure, bevorzugt mit äthanolischer Salzsäure, über das Tminoätherhydrochlorid VII a zu den Estern der allgemeinen Formel VIII umgesetzt.
Dabei fällt das Iminoätherhydrochlorid VII a nach Abdampfen des überschüssigen Alkoholes in öliger Form an und kann durch Extraktion mit schwach polaren Lösungsmitteln wie z.B. Pentan oder Diäthyläther von Nebenprodukten gereinigt werden. Eine besondere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht nun darin, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel V, VI, VII jeweils als Rohprodukt weIter verarbeitet und die anfallenden Nebenprodukte gemeinsam durch Extraktion auf der Stufe VII a entfernt.
Das Iminoätherhydrochlorid VII a wird dann in üblicher Weise zu den Estern der allgemeinen Formel VIII verseift, vorzugsweise so, daß man die wäßrige Lösung mit Ather überschichtet und ei Raumtemperatur rührt.
Die ätherische Lösung enthält dann die Ester der allgemeinen Formel VIII, die man wie üblich destillativ oder chromatographisch reinigt.
Aus den Estern der allgemeinen Formel VIII erhält man die Ester-Alkohole der allgemeinen Formel IX in dem man die Benzyläthergruppierung hydrtrend abspaltet, vorzugsweise in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren wie z.B. 10 ß Palladium auf Tierkohle.
Die Oxydation der Ester-Alkohole der allgemeinen Formel TX zu den Aldehyden der allgemeinen Formel X wird mit einem für die Oxydation von primären Alkoholen zu Aldehyden üblichen Verfahren durchgeführt. Ein bevorzugtes Verfahren stellt die Oxydation mit Chromsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin, gegebenenfalls mit Methylenchlorid als Lösungsmittel dar, wie es von Collins in Tetrahedron Lett., 3363 (1968) beschrieben wurde. Ein weiteres bevorzugtes Verfahren stellt die Oxydation mit Chlor in.Gegenwart von Thioanisol dar (Corey und Kinn, J. Org. Chem.
38 (1973) 1233).
Der Aldehyd der Formel X kann in üblicher Weise rein dargestellt werden, es ist jedoch vorteilhaft, ihn in roher Form in Gegenwart s aurerKat alys at oren in inerten Lösungsmitteln mit Thiolen der allgemeinen Formel XI zu den Thioacetaleil der allgemeinen Formel XII umzusetzen.
Eine bevorzugte Aus führungs form des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man den in ca. 90 einer Reinheit auffallenden Aldehyd der allgemeinen Formel X mit der äquimolaren Menge eines Thiols der allge.meinen Formel XI, wie z.B. Äthylenthioglykol in gegenwart saurerKatalysatoren, vorzugsweise Bortrifluoridätherat in Gegenwart eines sauerstofeien Schutzgases wie Stickstoff oder Argon in einem aprotischen Lösung mittel wie z.B. Benzol oder Toluol zwischen 30 Minuten und 5 Stunden bei Temperaturen zwischen 1500 und 500C reagieren läßt. Dabei wird in den Verbindungen der allgemeinen Formel XII selektiv die Aldehydfunktion geschützt.
Die verbleibende Ketofunktion in den Thioacetalen der allgemeinen Formel XII wird nun durch Ketalisierung mit den Glykolen der allgemeinen Formel XIII in aprotischen Lösungsmitteln in Gegenwart saureatalysatoren geschütz, wobei die Ketal-Thioacetale der allgemeinen Formel XIV erhalten werden. Ein besonders bevorzugtes Verfahren stellt die Ketalisierung von XII mit Glykolen der allgemeinen Formel XIII, beispielweise Äthylenglykol oder Neopentylglykol dar, wobei man die Reaktionskomponenten in Benzol oder Toluol 3 - 5 Stunden am Wasserabschneider erhitzt, wobei die Ketal-Thloacetale der allgemeinen Formel XIV erhalten werden.
Die Verbindungen IX, X)XII und XIV können jeweils fUr sich in üblicher Weise rein dargestellt werden; es ist bei dem erfindungsgemäßen Verfahren jedoch vorteilhaft, die Verbindungen der allgemeinen Formeln IX, X und XII, die in den jeweiligen Reaktionsschritten in hohen Ausbeuten anfallen, als Rohprodukte weiter zu verärbeiten und die Verbindungen der allgemeinen Formel XIV in üblicher Weise, vorzugsweise durch Säulenchromatographie zu reinigen.
In den Ketalthioacetalen der allgemeinen Formel XIV werden nun die Esterfunktionen durch Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise Diisobutylaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Toluol bei Temperaturen unter 00, vorzugsweise bei -40bi&800C zu den Aldehyden der allgemeinen Formel XV reduziert.
Im Weiteren werden die Aldehyde der allgemeinen Formel XV nach Horner- Emmons- Wittig mit den Phosphonsäureestern der allgemeinen Formel XVI zu den ungesättigten Xetonen der allgemeinen Formel XVII umgesetzt, wobei eine bevorzugte Ausführungsform der Reaktion darin besteht, daß man das Natriumsalz der Phosphonsäureester der allgemeinen Formel XVI mit Natriumhydrid in Glykoldimethyläther herstellt und anschließend die Aldehyde der allgemeinen Formel XV zugibt und bei Raumtemperatur 2 bis 6 Stunden reagieren läßt. Die Phosphonsäureester der allgemeinen Formel-XVI werden nach literaturbekannten Verfahren (siehe z.B. Corey. J. Am. Chem. Soc. 88, 5654 (1966)) hergestellt.
Die Alkohole der allgemeinen Formel XVIII erhält man in Form ihrer Epimerengemische, wenn man die Ketone der allgemeinen Formel XVII mit einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise einem Alkaliboranat reduziert. Die Alkohole der allgemeinen Formel XVIII eignen sich besonders für eine Epimerentrennung, man kann die weitere Umsetzung jedoch auch mit dem Epimerengemisch durchrühren und die Epimerentrernng auf der Stufe der Endprodukte durchführen.
Die Addition von Dihydropyran zu dem Tetrahydropyranyläther der allgemeinen Formel XI geschieht in einer ätherischen oder benzolischen Lösung der Alkohole der allgemeinen Formel XVIII in Gegenart üblicher saurer Katalysatoren wie z.B. p-Toluolsulfonsäure. Im allgemeinen ist es vorteilhaft, die erhaltenen Tetrahydropyranyläther der allgemeinen Formel XVIII an dieser Stelle chromatographisch zu reinigen.
Die Freisetzung von Aldehyden und Ketonen aus Thioaoetalen bzw.
aus Thioketalen ist wegen der damit verbundenen präparativen Schwierigkeiten Gegenstand vieler Veröffentlichungen (siehe u.a. Chang in Tetrahedron Letters No. 19, Seite 1989 (1972)).
Insbesondere bereitet die Darstellung der relativ empfindlichen aliphatischen Aldehyde Schwierigkeiten, um so mehr, wenn im gleichen Molekül besonders labile Schutzgruppen, wie beispielsweise die Tetrahydropyranyläthergruppieru, orhanden sind.
Uberraschenderweise werden bei Zusatz von säurebindenden Mitteln, vorzugsweise von Calciumcarbonat zu einer Lösung der Thioacetale der allgemeinen Formel XIX in polaren aprotischen Lösungsmitteln, vorzugsweise Dimethyl-formamid oder Aceton, nach 1 bis 5-stündigem Erwärmen zwischen 30 und 700C, vorzugsweise 50 C, mit C1 - C4-Alkyliodid, vorzugsweise Methyliodid, unter Erhalt der Tetrahydropyranylschutzgruppe die Aldehyde der allgemeinen Formel XX in praktisch quantitativer Ausbeute gebildet.
Die so dargestellten Aldehydäther der allgemeinen Formel XX können ohne weitere Reinigung zu den Carbonsäuren der allgemeinen Formel XXlumgesetzt werden. Die bevorzugte Ausführungsform der Wittigreaktion folgt dabei der im J. Org. Chem. 28, 1128 (196)) gegebenen Vorschrift.
Die Abspaltung der Ätherschutzgruppen erfolgt dadurch schonende saure Hydrolyse der Tetrahydropyranlyäthergruppi erung vorzugsweise in 2 %iger wäßrig-alkoholischer Oxalsäurelösung bei 20 bis 5Q°C bzw. durch 1 bis 2-stündiges Erllit,zen in 60 bis 70%iger Essigsäure auf 50°C, wobei die Carbonsäuren der allgemeinen Formel XXII erhalten werden.
Der letzte Schritt der erfindungsgemäßen Synthese besteht in der Schon~enden, sauren Hydrolyse der Ketalgruppierung der Verbindung der Formel XXII zu den Verbindungen der allgemeinen.Formel 1, worin R1 und R2 zusammen Sauerstoff bedeuten. Eine weitere Form der Ketalspaltung besteht in der Umketalisierung von XIII zu I, worin R1 und R2 zusammen Sauerstoff bedeuten, in Gegenwart eines großen Überschusses eines Ketons, vorzug.aweise Aceton, in Gegenwart saurer Katalysatoren wie p-Toluolsulfonsäure.
Man kann jedoch in einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens beide Schutzgruppen in den Carbonsäuren der Formel XXI durch saure Hydrolyse in einem Schritt abspalten, wobei sich 10 %ige wäßrige Oxalsäure als besonders vorteilhaft erwiesen hat. Man erhält dabei Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 und R2 zusammen Sauerstoff bedeuten.
Die Reduktion zu Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 Wasserstoff oder Hydroxyl bedeuten, erfolgt mit einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise mit einem Metallboranat wie beispielsweise Natriumborhydrid, in wäßrigalkoholischer Lösung. Man erhält ein Gemisch der 9 α,#-epimeren Alkohole. Die Epimeren können in üblicher Weise z.B. durch Dünnschicht- oder Verteilungschromatographie getrennt werden.
Falls keine Epimerentrennung auf der Stufe der Alkohole der allgemeinen Formel XVIIIerfolgt ist, kann man mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1-und R2 zusammen Sauerstoff bedeuten, eine Epimerentrennung der 15-ständigen Alcohole durchführen. (Bezüglich der Nomenklatur der Prostglandine siehe N. Andersen, Annals of the New York Acadamy of Sciences Volumen 180, Prostaglandins, Selte ?4j, Man kann weiterhin eine Racemattrennungentweder auf der Stufe der Säuren der allgemeinen Formel XXI oder der allgemeinen Formel I in üblicher Weise durch Salzbildung mit optisch aktiven Basen durchführen.
Die so synthetisierten Verbindungen zeichnen sich durch spasmogene, bronchodilatorische und blutdrucksenkende Eigenschaften aus, wobei sie sich gegenüber den natürlichen Prostaglandinen E, F und A durch eine wesentlich größere Stabilität auszeichnen. Sie können daher als Arzneimittel angewandt werden.
Es ist dabei als überraschend anzusehen, daß die bezüglich der 15-OH-Gruppe epimeren Verbindungen der Formel I in etwa gleichem Maße die genannten pharmakologischen Eigenschaften bes»tzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 können als freie Säuren, in Form ihrer physiologisch unhedenklichen anorganischen oder organischen Salze oder als Ester von aliphatischen, cycloalipnatischen oder araliphatischen Alkoholen zur Anwendung kommen. Als Salze kommen beispielsweise in Betracht Benzylammonium-, Triäthanolammonium oder Morpholinsalze sowie Alkalisalze, als Ester vorzugsweise die Ester von niedrigen aliphatischen Alkoholen wie Methyl-, Athyl-, Propyl- oder Pentylester oder Benzylester.
Säuren wie Salze bzw. Ester können in Form ihrer wäBrigen Lösungen oder Suspensionen oder auch als Lösungen in pharm.azçologisch unbedenklichen organischen Lösungsmitteln wie z.B. ein oder mehrwertige Alkohole, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, auch in Gegenwart von pharmakologisch unbedenklichen Polymerträger wie z.B. Polyvinylpyrrolidon zur Anwendung gelangen.
Als Zubereitungen können die üblichlichen galenischen Infusions-oder InJektionslösungen und Tabletten, vorzugsweise jedoch örtlich anwendbare Zubereitungen wie Cremes, Emulsionen, Suppositorien oder Aerosole in Frage.
Die Verbindungen können für sich alleine oder zusammen mit anderen pharmakologischen Wirkstoffen wie z.B. Diuretika oder Antidiabetika zur Anwendung gelangen.
Die Verbindungen der Formeln IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XII, XIV, XV, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI,XXII sind wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1.
BEISPIELE: Ausgangsmaterialien 3-(2,5-Dioxapentyl)- propylbromid wurde nach G. Büchi und H.
Wuest( J. Org. Chem. 34 (1969) s. 1122)hergestellt und analog Wohl, Chem. Per. 39 (1906) S. 1952 in einer Mischung aus 60 Teilen Äthylalkohol und 40 Teilen H20 mit 2 Moläquivalenten KCN in Gegenwart katalytischer Mengen von Kaliumjodid 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das so erhaltene 3-(2,5-Dioxapentyl)propylcyanid(Kp 0,6 mm 68-69°C)wurde in Benzol mit Äthylenthioglykol in Gegenwart von Bortrifluoridätheratzum Rückfluß erhitzt und nach üblicher AuSarbeitung 3-(2,5-Ditiapentyl)propylcyanid vom Kp 0,5 mm 124-1260C erhalten.
4-Benzyloxybutanol wurde nach Butler, Reufrew und Clapp(Am1 Soc.
60 (1938) 1472)erhalten und wie von Bennett und Hock, J. Chem.
Soc. (Lond.) 1927 S. 476 beschrieben, in das 4-Benzyloxybutyl-chlorid übergeführt.
Beispiel 1: 7-Benzyloxy-1-(2,5-Dithiapentyl)heptan-3-on: Aus [0,103 MolS = 2,5 g Mg und [0,101 Mol7-20 g 4-Benzyloxybutylchlorid wurde durch5-stündiges Erhitzen in 50 ml Diäthyläther die Grignardverbindung hergestellt.
In die Grignardlösung wurde die Lösung von 12 g=[0,076 MolS 3-(2,5-Ditiapentyl)propylcyanid in 50 ml Diäthyläther getropft und unter Argon 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde mit 200 ml Methylenchlorid und Eiswasser versetzt und mit HCl auf pH 1 angesäuert und 15 Minuten gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt mit Wasser gewaschen und eingeengt.
Der Rückstand wurde in 200 ml Aceton und 50 ml Methanol gelöst und mit 25 ml 2 n HCl 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid aufgennomen, einmal mit 2n-Natriumcarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über Mg SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert.
Kp 0,3 mm 205 - 2070C Beispiel 2: 7-Benzyloxy-3-oxoheptanal: 0,135 Mol = 44 g 7-Benzyloxy-1-(2,5-Dithiapentyl)heptan-3-on wurden in 1 ltr. Aceton mit Wo, 275 Mol7 = 47 g CuCl2 2 2 H2O und [0,57 Mol] = 44 g Cu0 1 Stunde unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt, die Kupfersalze abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen, zweimal mit 2 n ifCl unddreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert.
Kp 0,5 mm 185 - 1920C Beispiel 3: 2-(3-Benzyloxypropyl)-2-cyclopentenon: 30,8 g rohes 7-Benzyloxy-3-oxoheptanal wurden in 100 ml Diisopropyläther gelöst und mit 500 ml 1 n Natronlauge bei 50°C unter Stickstoff mit einem Vibromischer gut gemischt. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wäßrige Phase mit 200 ml Ether extrahiert und die vereinigten Ätherauszüge mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und im Vakuum destilliert.
Kp 0,5 mm 175 - 1800C Beispiel 4: 2-(3-Benzyloxypropyl)-3-cyano-cyclopentanon: 47,8 g=[0,208 Mol] 2-(3-Benzyloxypropyl)-2-cyclopentenon wurden in 200 ml Methanol gelöst, 41,5 g=Wo,64 Mol] KCN zugegeben und unter RUhren bei Raumtemperatur im Laufe einer Stunde 15 g = tO,25 MolS Eisessig in 25 ml Methanol zugetropft. Nach 1-stündigem Rühren wurden nochmals 4 g=[0,066 Mol] Eisessig zugetropft und eine weitere Stunde gerührt. Nach dieser Zeit war im Dünnschichtchromatogramm kein Ausgangsmaterial zu erkennen.
Es wurden 100 ml 2 n-NaOH und 900 ml Eiswasser zugegeben und die Mischung 3 mal mit 200 ml Diäthyläther extrahiert, die vereinigten Atherauszüge neutral gewaschen, getrocknet und das Lösung mittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde destilliert.
Kp 0,5 mm:210 - 2150C Beispiel 5: 3-Äthoxycarbonyl-2-(3-benzyloxy-propyl)cyclopentanon: [0,02 Mol] = 5,1 g 2-(3-Benzyloxypropyl)-3-cyanocyclopentenon wurden in 25 ml abs. Benzol mit [0,022 Mol] = 1 g abs. Äthylalkohol unter Rünren bei 20° gelöst und langsamen Gasstrom 4 Stunden HCl-Gas eingeleitet.
Das Reaktionsgemisch stand bei Raumtemperatur 16 Stunden.
Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand 3 mal mit je 75 m abs. Diäthyläther gerührt und diese Ätherauszüge verworfen.
Der ölige Rückstand wurde in 20 ml Wasser gelöst, mit 100 ml Diäthyläther überschichtet und 1/2 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Atherauszüge werden mit 2 n-Natriumkarbonatlösung und Wasser-gewaschen getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Es wurde ein Öl erhalten.
Eine analysenreine Probe wurde bei der Chromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan/Essigester im Verhältnis 9 : 1 eluiert und hatte folgende spektroskopische Daten N.M.R. 7,3 ppm Singulett 5 H,/4,2(c) ppm 4,4 ppm Singulett 2 H,j Quartett 2H Beispiel 6: 3-Äthoxycarbonyl-2-(3-oxypropyl)cyclopentanon: 5 g 3 -Athoxycarbonyi-2 (3-benzyloxy-propyl )-cyclopentanon wurden in 50 ml 80 %iger Essigsäure mit 1 g Palladiummohr bei Raumtemperatur und 50 Atjnosphr. Überdruck hydriert. Es wurde mit 100 ml Wasser und 100 ml Methylenchlorid versetzt, der Katalysator abfiltriert, mit wäßriger Sodalösung bis pH 8 - 9 versetzt, das Methylenchlorid abgetrennt, gewaschen, getrocknet und im Vakuum abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde bei 0,02 mm Hg 1 Stunde auf 50°C erwärmt.
U.R. 3500 cm Beispiel 7 3-(2-Äthzoxycarbonyl-5-oxo-cyclopentyl)propionaldehyd: 3,07 g=[0,014 Mol] 3-Äthzoxycarbonyl-2-(3-oxypropyl)-cyclopent non wurden in 3 ml Methylenchlorid gelöst und zu dem Oxydationsreagenz aus 11,95 g Cro3 und 19,15 g Pyridin in 300 ml Methylenchlorid bei O0Czugetropft. Nach 35-minütigem Rühren bei 0°Cwurden 61,8gNatriumhydrogensulfat-monohydrat in rester Form zugegeben und weitere 30 Minuten bei 0° gerührt. Die Auschlämmung wurde über ein Klärschichfilter filtriert und der Filterrückstand sechsmal mit je 50 ml Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Methylenchloridriltrate wurden über Mg SO4 getrocknet und eingeengt.
Es wurde ein Öl erhalten U.R. keine OH-Bande bei 3500 cm 1 breite Carbonylbande bei 1730 - 1740 cm 1 Beispiel 8: 3- (2-Äthoxycarbonyl-5-oxo-cyclopentyl )propionaldehyd-äthylenthioacetal: 3-g=[0,014 Mol] öliger 3-(2-Äthzoxycarbonil-5-oxo-cyclopentyl)-propionaldehyd wurden mit 1,29 g=[0,0137 Mol] Äthylenthioglykol, 0,5 ml Bortrifluoridätherat und 50 ml trockenem Benzol 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 150 ml Äther verdünnt und mit eiskalter 1 n NaOH und Wasser gewaschen. Es wurde mit Natriumsulf'at getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft.
Es wurde ein Öl erhalten. .
U.R. = 1740 cm 1 Beispiel 9 a: 7-[(1,3-Dithia-2-cyclopentyl)äthyl]-3,3-dimethyl-1,5-dioxaspiro [5,4]-dec-8-yl-carbonsäureäthylester: 3,35 g=[0,0116 mol] 3-(2-Äthzoxycarbonil-5-oxocyclopentyl)propion aldehydäthylenthioacetal wurden mit 2,1 g=ß0,02 molS 2,2 Dimethyl-1,3-propandiol10,2 g p-Toluolsulfonsäure und 50 ml Benzol 3 Stunden am Wasserabschider zum Rückfluß erhitzt. Nach Erkalten wurde mit Ather verdünnt, mit eiskalter 2 n Sodalösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Aus dem entstandenen Öl wurde durch Chromatographie an Kieselgel und Eluieren mit Cyclohexan/ Essigester 95 : 5 eine analysenreine Probe erhalten.
N.M.R. 4,2 ppm (c)-Quartett 2 H 3,5 ppm Singulett 4 H 3,2 ppm Singulett 4 H Beispiel 9 b: Vollkommen analog wurde mit Athylenglycol 6-[(1,3-Dithia-2-cyclopentyl)äthyl]-1,4-dioxaspiro[4,4]-non-7-yl-carbonsäureäthyles ter erhalten N.M.R, 3,8 - 45 ppm Singulett + Muliplett 7 H 3,2 ppm Singulett 4H Beispiel 10: 7-[(1,3-Dithia-2-cyclopentyl)äthyl]-3,3-dimethyl-1,5-dioxaspiro Es, 1k;7-dec-8-yl-aldehyd 1,3 g=[3,5mmol] 7[(1,3-Dithia-2-cyclopentyl)äthyl]-3,3-dimethyl-1 5.dioxaspiro[5,4]-dec-8-yl-carbosäureäthylester wurden in 50 ml absoluten Toluol gelöst, bei -70°C 0,7 ml-[3,85 mmol] Diisobuthylaluminiumhydrid in 10 ml abs. Toluol innerhalt von 20 Minuten zugetropft und anschließend 2 Stunden bei -70°Cnachgerührt.
Anschließend wurden 1 ml Methanol und 0,5 ml Eisessig zugetropft und nach Zugabe von 20 ml Wasser 50 ml Di äthyl äther zugefügt Die trübe Lösung wurde über ein Klärschichtfilter filtriert und das Filter mit Ather gewaschen. Die ätherische Phase wurde mit Natriumbikarbonatlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das entstandene Öl hatte folgende spektrale Eigenschaften: N.M.R. 9,35 ppm Dublett 1 H 4,4 ppm Triplett 1 H 3,5 ppm Singulett 4 H 3,2 ppm Singulett 4 H Beispiel 11a: 1-[7-[(1,3-Dithia-2-cyclopentyl)äthyl]-3,3-dimethyl-1,5-dioxaspiro[5,4]-dec-8-yl]-trans-1-octen-3-on: 0,1 g=[3,3 mmol] 80 %iges Natriumhydrid wurden in 25 ml Glykoldimethyl-äther 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 0,89 g=[4 mmol] Dimethyl-2-oxo-heptylphosphonat in 5 ml Glykol dimethyläther zugetropft. Nach 25-minütigem Ruhren war eine weiße Emulsion entstanden. Zu dieser Emulsion wurde die Lösung von 1,06 g=[3,2 mmol] 7[1,3-Dithia-2-cyclohpenthyl) äthyl]-3,3-dimethyl-1,5-dioxaspiro[5,4]-dec-8-yl-aldehyd zugetropft und 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit war die Lösung nur noch schwach getrübt. Es wurden einige Tropfen Eisessig zugegeben mit 2 Spatelspitzen Kohle versetzt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und ein helles Öl erhalten. Chromatographie an Kieselgel und Eluieren mit Cyclohexan/Essigester 95 : 5 und 93 : 10 ergab die analysenreine Probe.
N.M.R. 5,8 - 6,8 ppm Multiplett 2 H 4,4 ppm Triplett 4 H 3,5 ppm Singulett 4 H 3,2 ppm Singulett 4 H- Beispiel 11 b: In analoger Weise wurde durch Umsatz mit Dimethyl-2-oxo-nonylphosphat 1-[7-[1,3-Dithia-2-cyclopentyl)äthyl]3,3-dimethyl-1,5 dioxaspiro[5,4]-dec-8-yl]trans-1-decen-3-on hergestellt.
Beispiel 11 c: In analoger Weise wurde durch Umsatz mit Dimethyl-2-cyclohexyl 2-oxo-äthylphosphonat 1-[7-[(1,3-Dithia-2-cyclopentyl)äthyl]-3,3-dimethyl-1,5-dioxaspiro [5,4]-dec-8-yl]-3-cyclohexyl-trans-1-propen-3-on hergestellt.
Beispiel 11 d: Analog wurde durch Umsatz mit Dimethyl-2-(1,1-dimethyl-3-oxapentyl)-2-oxopentylphosphonat 1-[7-[(1,3-Dithia-2-cyclopentyl) äthyl]-3,3-dimethyl-1,5-dioxaspiro[5,4]dec-8-yl]-3-(1,1-dimethyl 3-oxa-pentyl)-trans-1-propen-3-on hergestellt.
Beispiel 12 a: 1-[7-[(1,3-Dithia-2-cyclopentyl)äthyl]-3,3-dimethyl-1,5-dioxaspiro[5,4]-dec-8-yl]-trans-1-ceten-3-ol: 0,12 g NaBH4 [3,2 mmol] wurden in 1 ml H2O + 10 ml CH3OH gelöst, auf 0°C abgekühlt und 1,28 g=[3 mmol] 1-[7[1,3-Dithia-2-cyclopentyl)äthyl]-3,3-dimethyl-1,5-dioxaspiro[5,4]-dec-8-yl]-trans-1-octen-3-on in 15 ml Methanol zugetropft und 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Lösung wurde mit Eisesslg -neutralisiert, im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Diäthyläther aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Äthers im Vakuum hinterb,ieb ein Öl mit folgenden spektralen Daten: U.R. 3500 cm-1, keine Carbonylbande Beispiel 12 b: Vollkommen analog wurde hergestellt aus 1-D7 1,7-Dithia-2-cyclopentyl)äthylS 3-dimethyl-1,5-dioxaspiro[5,4]-dec-8-yl]-trans-1-decen-3-on das 1-[7-[(1,3-Dithia-2-cyclopentyl)äthyl]-3,3-dimethyl-1,5-dioxaspiro[5,4]-dec-8-yl]-trans-1-decen-3-on Beispiel 12 c: Aus 1-[7-[(1,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-3,3-dimethyl-1,5-dioxaspiro[5,4]-dec-8-yl]-3-cyclohexyl-trans-1-propenon-3-on das 1-[7[(1,3-Dithia-2-cyclopentyl)äthyl]-3,3-dimethyl-1,5-dioxaspiro [5,4]-dec-8-yl]-cyclohexyl-trans-1-propen-3-ol.
Beispiel 12 d: Aus 1[7-[1,3-Dithia-2-cyclopentyl)äthyl]-3,3-dimethyl-1,5-dioxaspiro[5,4]-dec-8-yl]-3-(1,1-dimethyl-3-oxapentyl)-trans-1-propen-3-on das 1-[7-[(1,3-Dithia-2-cyclopentyl)äthyl]-3,3-dimethyl-1,5-dioxaspirol[5,4]-dec-8-yl]-3-(1,1-dimethyl-3-oxapentyl)-trans-1-propen-3-ol.
Beispiel 13 a: 1-[7-[(1,3-Dithia-2-cyclopentyl)-3,3-dimethyl-1,5-dioxaspiro [5,4]-dec-8-yl]-trans-1-octen-3-ol-tetrahydropyrannyläther: 1,1 g=[2,6 mmol] 1-[7-[1,3-Dithia-2-cyclopentyl)äthyl]-3,3-dimethyl-1,5-dioxaspirog5,4ç-dec-8-y -trans-1-octen-3-ol wurden in 20 ml abs. Äther gelöst, 20 mg p- Toluol-sulfonsäure zugegeben, 1,2 ml=[13 mmol? Dihydropyran in 10 ml abs.
Äther zugetropft und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden nochmals 0,2 ml Dihydropyran zugegeben. Der Ansatz stand über Nacht und wurde anschließend 30 Minuten mit 0,5 g festem Na2CO) gerührt. Die Aufschlämmung wurde filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und das entstandene Öl mit Cyclohexan-Essigester 9 : 1 von einer Kieselgelsäule eluiert.
Die analysenreine Probe zeigte im U.R. keine OH-Bande bei 3500 cm 1 D.C. Rf Wert 0,64 an Kieselgel ti Cyclohexan/ther 4 : 6 Analog wurden aus den oben beschriebenen Alkoholen 12 b - 12 d folgende Tetrahydropyranyläther hergestellt.
Beispiel 13 b: 1-[7-[(1,3-Dithia-2-cyclopentyl)äthyl]-3,3-dimethyl-1,5-dioxaspiro [5,4]-dec-8-yl]-trans-1-decen-3ol-tetrahydropyrannyläther.
Beispiel 13 c: 1-[7-[1,3-Dithia-2-cyclopentyl)äthyl]3,3-dimethyl-1,5-dioxaspiro [5,4]-dec-8-yl]-3-cyclohexyl-trans-1-propen-3-ol-tetrahydropyranyläther.
Beispiel 13 d: 1-[7-[(1,3-Dithia-2-cyclopentyl)äthyl]-3,3-dimethyl-1,5-dioxaspiro[5,4]-dec-8-yl-]-3-(1,1-dimethyl-3-oxapenthyl)-trans-1-propen-3-ol-tetrahydropyrannyläther.
Beispiel 14 a: 2-[3,3-Dimethyl-8-]3-pentyl-3-tetrahydropyranyloxy-trans-1-propenyl]-1,5-dioxaspiro [5,4]-dec-7-yl]-propionaldehyd: 1,05 g=[2,05 mmol] 1-[7-[(1,3-Dithia-2-cyclopentyl)]-3,3-dimethyl-1,5-dioxaspiro[5,4]-dec-8-yl]-trans-1-octen-3-ol-tetrahydropyranyläther wurden in 10 ml DMPS mit 0,7 ml=[10,3 mmolg Methyljodid, 1,4 g=[14 mol] CaCO3 und 0,4 ml H2O 2 Stunden bei 50° gerührt. Die Lösung wurde abgekühlt, mit 50 ml Aceton versetztFvom Niederschlag abgesaugt und das Filtrat bei 0,1 mm Hg zur Trockene gedampft. Der Rückstand wurde in Ather aufgenommen, mit H20 gewaschen, über Mg SO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
Der ölige Rückstand, der nicht weiter gereinigt wurde, wies im U.R. Spektrum eine starke Carbonylbande bei 1730 cm 1 auf D.C. Rf Wert 0,51 an Kieselgel .in Cyclohexan/Ä.ther 4 : 6 In analoger Weise wurden aus den Thioacetalen 13 b - 13 d folgende Propionaldehyde der allgemeinen Forme gerhalten.
Beispiel 14 b: 2-[3,3-Dimethyl-8-]3-heptyl-3-tetrahydropyrannyloxy-trans-1-propenyl]-1,5-dioxaspiro [5,4]-dec-7-yl-]-propionaldehyd.
Beispiel 14 c: 2-[3,3-Dimethyl-8-[3-cyclohexyl-3-tetrahydropyranyloxy-trans 1-propenyl]-1,5-dioxaspiro[5,4]-dec-7-yl]propionaldehyd.
Beispiel 14 d: 2-[3,3-Dimethyl-8-[3-(1,1-dimethyl-3-oxapentyl-3-tetrahydro pyranyloxy-trans-1-propenyl]-1,5-dioxaspiro[5,4]-dec-7-yl] propionaldehyd.
Beispiel 15 a: ç imethyl-3-(3-pentyl-3-tetrahydropymanyloAv-trans-1-propenyl)-1,5-dioxaspiro[5,4]-dec-7-yl]-cis-4-heptensäure: 0,3 g=[10 molS 80 ffi Natriumhydrid wurden in 3 ml absolutem Dimethylsulfoxyd unter Argon 1 Stunde auf 50 - 65°erwärmt und anschließend 2,15 g=[5 mol] 4-Carboxypropyltriphenylphosphonium bromid in 12 ml DMSO zugegeben. Die sich rot färbende Lösung wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur geruhrt und anschließend 0,88 g 2-[3,3-Dimethyl-8-[3-pentyl-3-tetrahydropyranyloxytrans-1-propenyl]-1,5-dioxaspiro[5,4]-dec-7-yl]propionaldehyd in 5 ml DMSO zugetropft. Die Lösung wurde 16 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Bei OOC wurde mit 50 ml Äther -verdünnt, mit 5 %iger NaHSO4 Lösung auf pH 1 - 2 angesäuert. die organischen Phase abgetrennt und die wäßrige Phase noch dreimal mit je 75 ml Diäthyläther extrahiert.
Die vereinigten therausziige wurden mit Wasser gewaschen, über Mg SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Das entstandene Öl wurde an Kieselgel chromatographiert und durch Eluieren mit Cyclohexan/Essigester im Verhältnis 8 : 2 die analysenreine Substanz erhalten.
N.M.R. 8,5 ppm breites Signal 1 H 5,3 - 5,7 ppm breites Signal 4 H 4,7 ppm breites Signal 1 H 3,5 ppm Diuplett 4 H Beispiel 15 b: In analoger Weise wurde aus den Aldehyden der allgemeinen Formel XX wie sie gemäß den Beispielen 1 b - 1 d erhalten werden die folgenden Säuren synthetisiert 7-[3,3-Dimethyl-8-[3-heptyl-3-tetrahydropyranyloxy-trans-1 propenyl]-1,5-dioxaspiro[5,4]-dec-7-yl]-cis-4-heptensäure.
Beispie 15 c: 7-[3,3-Dimethyl-8-[3-cyclohexyl-3-tetrahydropyranyloxy-trans-1-propenyl]-1,5-dioxaspiro[5,4]-dec-7-yl]cis-4-heptensäure Beispiel 15 d-7-[3,3-Dimethyl-8-[3-(1,1-dimethyl-3-oxa-pentyl)-3-tetrahydropyranyl Oxy-trans-1-propenyl2-1,5-dioxaspiro3,49-dec-7-yl7-cis-4-heptensäure Beispiel 16 a: 7-£2- (3-Hydroxy-3-pentyl-trans-1 -propenyl )-5-oxo-cyclopentylJ cis-4-heptensäure: 1. Stufe 0,41 g=[1 mmol] 7-[3,3-Dimethyl-8-[3-pentyl-3-tetrahydropyranyloxy-trans-1-propenyl)-1,5-dioxaspiro[5,4]-dec-7-yl]cis-4-heptensäure wurden in 25 ml Äthylalkohol gelöst und mit 5 ml 2 $iger wäßriger Oxalsäurelösung 20 h bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Lösungsmittel wurde teilweise im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit 20 ml gesättigter Kochsalzlösung versetzt und 2 mal mit 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit 3 mal 20 ml H20 gewaschen, getrocknet und eingeengt, Es wurden 337 mg eines hellen Öles erhalten.
2. Stufe 337 mg helles Öl aus der 1. Stufe wurden in 30 ml Aceton mit 20 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat 5 Stunden bei 50°C unter Stickstoff gerührt und eine Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend wurde eingeengt, der Rückstand in Ather aufgenommen, mit Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert und die analysenreinen Substanzen durch Eluieren mit einem Lösungsmittelgemisch aus 80 Teilen Cyclohexan, 20 Teilen Essigester und 1 Teil Eisessig erhalten.
Es wurden 2 Isomere isoliert, die sich in ihrem R-Wert an Kieselgel (nach Merck) im Lösungsmittel Cyclohexan/Essigester/ Eisessig 80/20/1 wie folgt unterscheiden Isomeres B 0,41 Isomeres A 0,36 Das N.M.R. Spektrum beider Isomeren war nach HD Austausch praktisch identisch.
Vor HD Austausch 5,2 - 6,0 ppm breites Signal 6 H 4,05 ppm breites Signal 1 H Nach HD Austausch 5.2 - 5,4 ppm breites Signal 2 H 5,5 - 5,7 ppm breites Signal 2 H 4,05 ppm breites Signal 1 H In analoger Weise wurden aus den Verbindungen der allgemeinen Formel XXI, wie sie in den Beispielen 15 b - 15 d beschrieben sind, die folgenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel I,in in denen R1 und R2 zusammen Sauerstoff bedeuten, hergestellt: Beispiel 16 b: 7-[2-(Hydroxy-3-heptyl-trans-1-propenyl)-5-oxo-cyclohexyl] cis-4-heptensäure.
Beispiel 16 c: 7-/2 (3-Hydroxy-3-cyclohexyl-trans-1 -propenyl )-5-oxocyclopentylj -cis-4-heptensäure.
Beispiel 16 d: 7-[-2-[3-Hydroxy-3-(1,1-dimethyl-3-oxa-penthyl)]-5-oxo-cyclopentyl]-cis-4-heptensäure.
Beispiel 17 a: 7-[2-(3-Hydroxy-3-pentyl-trans-1-propenyl)-5-hydroxy-cyclohexyl -cis-4-heptensäure: 150 mg 7[2-(3-Hydroxy-3pentyl-trans-1-propenyl)-5-oxo-cyclopentylJ-cis-4-heptensäure wurden in 20 ml Methanol gelöst und im Laufe von 1,5 Stunden 3 mal 150 mg NaBH4 zugegeben.
Die Reaktionslösung wurde mit Eissig auf pH 7 gestellt, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit 2 n HCl auf pH 1 angesäuert und 3 mal mit 150 ml Äther extrahiert.
Nach Waschen wurde die organischePnase eingeengt.
U.R. 3500 cm 1 1720 - 170 cm In analoger Weise wurden aus den Carbonsäure der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2 zusammen Sauerstoff bedeuten und wie sie in den Beispielen 16 b - 16 d beschrieben sind, Carbonsäuren der allgemeinen Formel TI in denen R1 und R2 jeweils Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe darstellen, hergestellt.
Beispiel 17 b: 7-[2-(3-Hydroxy-3-heptyl-trans-1-propenyl)-5-hydroxy-cyclohexyl] -cis-4-heptensäure.
Beispiel 17 c: 7-[2-(3-Hydroxy-3-cyclohexyl-trans-1-propenyl)-5-hydroxy-cyclopentyl2-cis-4-heptensäure Beispiel 17 d: 7-[2-(3-Hydroxy-3-1,1-dimethyl-3-oxa-pentyl)]-5-hydroxy-cyclo pentylj-cis -4-heptensäure.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

1) Verbindungen der Formel I in welcher bedeuten: R1 und R2 zusammen Sauerstoff oder jeweils Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, wobei R1 und R2 verschieden sind, R3 einen gesättigen, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit t bis 10 Kohlenstoffatomen, der seinerseits substituiert sein kann durch einen O-Alkylrest mit 1 bis 5 Alkyl-C-Atomen, durch einen O-Arylrest, durch einen O-Furylrest oder durch einen O-Benzylrest, die ihrerseits jeweils durch ein oder mehrere Alkylgruppen mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen substituiert seln können, oder einen gesättigten Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Ringgliedern oder einen Aryl- oder Furylrest, die ihrerseits durch ein oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und ihre physiologisch verträglichen Salze mit organischen und anorganischen Basen und Ester.

2) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder zunächst die Tetra hydropyranylätherschutzgruppe in einer Verbindung der Formel XXI, worin v eine -CH2- oder eine -C (CH3)2-Gruppe oder eine einfache Bindung bedeutet und R3 die gleiche Bedeutung hat wie zur Formel I in Anspruch I genannt, durch schonende, saure Hydrolyse abspaltet, wobei ein Alkohol der Formel XXII in der Y2 und R3 dieselbe Bedeutung wie in Formel XXI haben, erhalten wird und danach die Ketaigruppierung in dem Alkohol der Formel XXII durch schonende sauerkataly;ierte Hydrolyse oder durch Umketalisierung in Gegenwart eines großen Überschusses an einem Keton entfernt, oder die Abspaltung beider Schutzgruppen durch schonende saure Hydrolyse in einem Schritt durchführt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 zusammen Sauerstoff bedeuten, zu einer Verbindung der Formel I, in der R1 und R2 Wasserstoff oder Hydroxyl bedeuten und R1 ungleich R2 ist, mit einem komplexen Metallhydrid reduziert und die Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in die physiologisch verträglichen Salze oder fester überführt.

3) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Acetal der Formel II in welcher X = Sauerstoff oder Schwefel und Y eine -CH2- oder eine Gruppe oder eine einfache Bindung bedeuten, mit einer Grignard - Verbindung der Formel III in welcher Hal Chlor oder Brom bedeutet, zu einem Acetal-Keton der Formel IV in welcher-X und Y dieselbe Bedeutung wie in der Formel II haben, umsetzt, b) das erhaltene Acetal-Keton der Formel IV in einer für Acetale bzw. Thioacetale üblichen Weise in das Aldehydketon der Formel V überführt, c) das erhaltene Aldehydketon der Formel V einer sauer oder alkalisch katalysierten Aldolkondensation unterzieht, wobei das ungesättigte Keton der Formel VI entsteht, d) das erhaltene ungesättigte Keton der Formel VI unter alkalischen Bedingungen mit Cyanidionen umsetzt, wobei das Cyanketon der Formel VII erhalten wird, e) das erhaltene Cyanketon der Formel VII mit wasserfreier alkoholischer Säure über das Iminoäthersalz der Formel VII a worin S ein anorganisches Säureradikal und R4 einen niederen Alkylrest mit 1 - 5 C-Atomen bedeutet, und anschließende Hydrolyse in die Ester der Formel VIII worin R4 die zur Formel VII a genannte Bedeutung hat, überführt, f) den erhaltenen Ester der Formel VIIT zur Abspal tung der Benzyläthergruppierung in Gegenwart von Katalysatoren hydriert, wobei ein Ester - Alkohol der Formel IX worin R4 dieselbe Bedeutung hat wie in Formel VIII, erhalten wird, g) den erhaltenen Ester-Alkohol der Formel IX zu einem Aldehyd der Formel X in der R4 dieselbe Bedeutung wie in Formel VIII hat, ox.ydiert, h) den erhaltenen Aldehyd der Formel X selektiv mit einem Dithiol der Formel XI HS-CH2 -Y 1-CH2-SH XI worin Y1 eine -CH2- oder eine -C (CH3)2-Gruppe oder eine einfache Bindung bedeutet, in Gegenwart saurer Katalysatoren zu einem Thioacetal der Formel XII worin R4 dieselbe Bedeutung hat wie in Formel X, umsetzt, i) das erhaltene Thioacetal der Formel XII durch sauer katalysierte Ketalisierung mit einem Glykol der Formel XIII HO-CH2-Y2-CH2-OH XIII worin Y2 die gleiche Bedeutung hat wie der zur Formel XII genannte Rest Y1, in ein Ketal-Thioacetal der Formel XIV worin Y1 und Y2 gleich oder verschieden sein können,undR4 dieselbe Bedeutung hat wie in Formel X, überführt, J) das erhaltene Ketal-Thioacetal der Formel XIV mit einem komplexen Metallhydrid in aprotischen Lösungsmitteln zu einem Aldehyd der Formel XV worin Y1 und Y2 die gleiche Bedeutung haben wie in der Formel XIV, reduziert, k) den erhaltenen Aldehyd der Formel XV mit einem Phosphonat der Formel XVI worin R3 dieselbe Bedeutung wie in der Formel I hat, zu einem ungesättigten Keton der Formel XVII worin Y1 und Y2 die gleiche Bedeutung wie in der Formel XIV und R3 die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben, umsetzt, 1) däs erhaltene Keton der Formel XVII mit einem komplexen Netallhydrid zu dem Epimerengemisch der Alkohole der Formel XVIII worin Y1 und Y2 und R dieselbe Bedeutung wie in Formel XVII 3 haben reduziert, m) die erhaltenen Alkohole der Formel XVIII als Epimerengemische oder nach Trennung der Epimeren durch sauerkatalysierte Addition von 2,3-Dihydropyran in einen Tetrahydropyranyläther der Formel XIX in der Y1 und Y2 und R3 die gleiche Bedeutung haben wie in Formel XVII, überführt, n) den erhaltenen Äther der Formel XIX durch Erhitzen mit einem.

Cl - C4-Alkyljodid in einem polaren aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebinderen Mittels in einen Aldehydäther der Formel XX worin Y2 und R3 dieselbe Bedeutung wie in Formel XVII haben, überführt, o) den erhaltenen Aldehydäther der Formel XX mit dem Ylid aus 4-Carboxypropyltriphenylphosphoniumbromid in. einer Lösung von Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid zu einer Säure der Formel XXI worin Y2 und R3 die gleiche Bedeutung wie in der Formel XVII haben, umsetzt und die Tetrahydropyranylätherschutzgruppe in der erhaltenen Verbindung der Formel XXI durch schonende, saure Hydrolyse abspaltet, wobei ein Alkohol der Formel XXII in der Y2 und R3 dieselbe Bedeutung wie in Formel XVII haben, erhalten wird und danach die Ketalgruppierung in dem Alkohol der Formel XXII entweder durch schonende sauerkatalysierte Hydrolyse oder durch Umketalisierung in Gegenwart eines großen Überschusses an einem Keton entfernt, oder die Abspaltung beider Schutzgruppen durch schonende saure Hydrolyse in einem Schritt durchführt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 zusammen Sauerstoff bedeuten, zu einer Verbindung der Formel I, in der R1 und R2 Wasserstoff oder Hydroxyl bedeuten und R1 ungleich R2 ist, mit einem komplexen Metalihydrid reduziert und die Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in die physiologisch verträglichen Salze oder Ester überführt.

4) Verbindungen der Formel IV worin X-- Sauerstoff oder Schwefel und Y eine -OH2-, eine -C (OH3)2- Gruppe oder eine einfache Bindung bedeuten.

5) Aldehydketon der Formel V

6) Keton der Formel VI

7) Cyanketon der Formel VII

8) Verbindungen der Formel VIII worin R4 einen niederen Alkylrest mit 1 - 5 C-Atomen bedeutet.

9) Verbindungen der Formel IX worin R4 die zur Formel VIII in Anspruch 8 genannte Bedeutung hat.

10) Verbindungen der Formel X worin R4 die zur Formel VIII in Anspruch 8 genannte Bedeutung hat.

11) Verbindungen der Formel XII worin R4 die zur Formel VIII in Anspruch 8 genannte Bedeutung hat und Y1 eine -CH2- oder eine -CH(CH3)2- Gruppe oder eine einfache Bindung bedeutet.

12) Verbindungen der Formel XIV, worin R4 die zur Formel VIII in Anspruch 8 genannte Bedeutung hat und Y1 und so die gleiche Bedeutung haben wie der zur Formel XII in Anspruch 11 genannte Rest Y1 mit der Maßgabe, daß Y1 und Y2 gleich oder verschieden sein können.

13) Verbindungen der Formel XV worin Y1 und Y2 die zur Formel XIV in Anspruch 12 genannte Bedeutung haben.

14) Verbindungen der Formel XVII worin R3 die zur Formel I in Anspruch 1 und Y1 und Y2 die zur Formel XIV in Anspruch 12 genannten Bedeutungen haben.

15) Verbindungen der Formel XVIII worin R3 die zur Formel I in Anspruch 1 und Y1 und Y2 die zur Formel XIV in Anspruch 12 genannten Bedeutungen haben.

16) Verbindungen der Formel XIX worin R3 die zur Formel I in Anspruch 1 und Y1 und Y2 die zur Formel XIV in Anspruch 12 genannten Bedeutungen haben.

17) Verbindungen der Formel XX worin R3 die zur Formel I in Anspruch 1 und Y2 die zur Formel XIV in Anspruch 12 genannten Bedeutungen haben.

18) Verbindungen der Formel XXI worin R3 die zur Formel I in Anspruch 1 und Y2 die zur Formel XIV in Anspruch 12 genannten Bedeutungen haben.

19) Verbindungen der Formel XXII worin R3 die zur Formel I in Anspruch 1 und Y2 die zur Formel XIV in Anspruch 12 genannten Bedeutungen haben.

20) Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekenrrzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I, gegebenenfalls mit üblichen pharmazeutischen - Trägern und/oder Stabilisatoren, in eine therapeutisch geeignete Anwendungsform bringt.

21) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I oder bestehend aus einer solchen Verbindung.

22) Verwendung einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I in Arzneimitteln oder als Arzneimittel.