DE2429750A1 - Verfahren zur herstellung von optisch aktiven tricyclischen lactonglykolen und deren racemische gemische - Google Patents
Verfahren zur herstellung von optisch aktiven tricyclischen lactonglykolen und deren racemische gemischeInfo
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Classifications
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
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- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Description
•AifRw S^-^1™»*11 ■ 20. Juni 1374
DR. J1J1?. oi ·ϊ>Ο.Η :M. R-J. WOLFP
DR. JUR. HAiMS Ο.■:!.; BUt --■
Unsere Nr. 19 314 Pr/br
The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.
Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven
tricyclischen Lactonglykolen und deren raeemisehe Gemische
Die Erfindung betrifft Zwischenprodukte, die sich zur
Herstellung von Prostaglandinen eignen,und ein Verfahren
zu deren Herstellung.
Jedes der bekannten Prostaglandine ist ein Derivat der
Prostansäure, die folgende Struktur und Atomnumerierung
aufweist:
COOH
Ein systematischer Name für Prost ansäure ist 7-,/T2ß-Octyl)-
409884/1394
cyclopent-la-ylVheptansäure.
Prostaglandin E3, "PGEp", hat folgende Strukturformel:
COOH
Prostaglandin Ρ2α, "PGF2α",hat folgende Strukturformel;
HO
COOH
Prostaglandin F2ß, "PGF^'ij hat folgende Struktur:
COOH
Die vorstehend genannten Prostaglandinformeln haben alle mehrere AsymmetrieZentren. Jede Formel stellt ein Molekül
der jeweiligen optisch aktiven Form des Prostaglandins dar, das aus gewissen Säugetiergeweben, wie beispielsweise
Vesikulärdrüsen von Schafen, Schweinelunge und menschlichem Samenplasma, oder durch Reduktion oder Dehydrierung eines
so erhaltenen Prostaglandins erhalten wird. Vergleiche beispielsweise Bergström et al, Pharmacol. Rev. 20, 1
409 88 4/1394
(1968) und die darin genannten Druckschriften. Das Spiegelbild jeder Formel stellt ein Molekül der anderen enantiomeren
Form dieses Prostaglandins dar. Die racemische Form der Prostaglandine besteht aus der gleichen"Anzahl 3 η
zwei Molekülarten, wobei die eine durch eine der vorstehenden Formeln und die andere durch das Spiegelbild dieser Formel
dargestellt wird. Es sind somit beide Formeln erforderlich, um ein racemisches Prostaglandin darzustellen. Vergleiche
Natz^ue 212, 38 (1966), worin die Stereochemie der Prostaglandine
besprochen wird.
In den vorstehenden sowie in den nachstehenden Formeln zeigen
durch gestrichelte Linien dargestellte Bindungen an den Cyclopentanring Substituenten in α-Konfiguration an, d.h.
unterhalb der Cyclopentanringebene. Durch fette Linien dargestellte
Bindungen an den Cyclopentanring zeigen Substituenten in ß-Konfiguration an, d.h. oberhalb der Cyclopentanringebene.
In den vorstehenden Formeln ist die Hydroxylbindung äh das Kohlenstoffatom in 15-Stellung in der
α-Konfiguration, wie durch die gestrichelte Linie angezeigt wird. In den nächstehenden Formeln wird diese Regel ebenfalls
für Zwischenprodukte angewendet, die einen HydroxyI-substituenten
in der entsprechenden Stellung in der Seitenkette aufweisen. Eine Wellenlinie zeigt an, daß die Bindung
an das Cjc-Atom entweder in α- oder ß-Konfiguration vorliegen
kann.
Die verschiedenen optisch aktiven und racemischen Prostaglandine und deren Alkylester eignen sich für verschiedene
pharmakologische Zwecke. Vergleiche insbesondere im Hinblick
0 9 8 8 4 / 1 3 9 A
_ It _
auf PGF„ beispielsweise Bergström et al., Pharmacol. Rev.
20, 1 (1968) und die darin genannten Druckschriften, Wiqvist et al., The Lancet, 889 (1970) und Karim et al.,
J. Obstet. Gynaec. Brit. Cwlth., 76, 769 (I969). Bezüglich
der anderen Prostaglandine vergleiche beispielsweise Ramwell et al., Nature 221, 1251 (I969).
Zuerst wurde über die Herstellung eines als Zwischenprodukt dienenden bicyclischen Lactondiols der Formel
όΉ
von E.J. Corey et al., J.Am.Chem.Soc. 91, 5675 (I969) berichtet
und später durch E.J. Corey et al., J.Am.Chem.Soc. 92, 397 (1970) eine optisch aktive Form beschrieben. In
diesen Veröffentlichungen wurde die Umwandlung dieses Zwischenprodukte in PGE2 und PGFpa enfcweder ^n d^e racemische
(dl-) oder optisch aktive Form beschrieben.
Aufgabe der Erfindung war es, neue Zwischenprodukte sowie ein Verfahren zu deren Herstellung bereitzustellen, die
sich zur industriellen Herstellung von hochreinen Prostaglandinen in wesentlichen Mengen auf preiswerte Weise
eignen.
409884/1394
Man fand eine optisch aktive Verbindung der allgemeinen
Formel
Il
oder ein racemisches Gemisch aus einer Verbindung dieser Formel un4- deren Spiegelbild, worin FL ein Wasserstoffatom,
einen,Alky!rest mit 1 bis 19 C-Atomen, einen Aralkylrest
mit 7 bis 12 C-Atomen, der mit 0 bis 3 Halogenatomen substituiert sein kann, R2 einen Methyl- oder Äthylrest, W einen
1-Pentyl-, cis-l-Pent?2-enyl- oder l-Pent-2-ynylre3t bedeuten
und *~-^s die Bindung des Restes an die Seitenkette in
α- oder ^-Konfiguration anzeigt.
Man fand außerdem ein Verfahren, durch welches der cyclische
Orthoester II hergestellt und anschließend in ein bicyclisches Lactondiol der allgemeinen Formel
Il
umgewandelt wird.
409884/1394
Es wurde somit ein Verfahren zur Herstellung eines optisch
aktiven bicyclischen Lactondiols der allgemeinen Formel
III
oder ein racemisches Gemisch aus einer Verbindung dieser Formel und deren Spiegelbild bereitgestellt, worin W
einen 1-Pentyl-, cis-l-Pent-2-enyl- oder l-Pent-27ynylrest
bedeutet und^wdie Bindung der Hydroxylgruppe an die Seitenkette
in α- oder ß-konfiguration anzeigt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) ein optisch aktives tricyclisches Lactonglykol der allgemeinen
Formel
IV
CH-CH-W QH 6h
oder ein racemisches Gemisch aus einer Verbindung dieser Formel und deren Spiegelbild, worin W vorstehende Bedeutung
hat und-wdie Bindung des Restes an den Cyclopropanring in
40988 4-/Ί394
2A29750
Exo- oder Endo-Konfiguration und an die Seitenkette in a-oder ß-Konfiguration anzeigt, mit einem ortho-Ester
der allgemeinen Formel
0R
R1-C- OR5
worin R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis
19 C-Atomen oder einen Äralkylrest mit 7 bis 12 C-Atomen,
der mit 0 bis 3 Halogenatomen substituiert sein kann, und R2 einen Methyl- oder ÄthylrestV,unter Bildung eines optisch
aktiven cyclischen ortho-Esters der allgemeinen Formel
Il
oder eines racemischen Gemischs aus einer Verbindung dieser
Formel und deren Spiegelbild, worin R1, Rp, W und^-, vorstehende
Bedeutung haben, umsetzt;
884/13
b) diesen cyclischen ortho-Ester mit Ameisensäure unter Bildung eines optisch aktiven Dioldiesters der allgemeinen
Formel
oder eines racemischen Gemische aus einer Verbindung dieser
Formel und deren Spiegelbild, worin R1, W und ^-^vorstehende
Bedeutung haben, umsetzt und
c) die Acylgruppen dieses Dioldiesters durch Wasserstoffatome
ersetzt.
Stufen, durch die Glykol IV in Diol III umgewandelt wird,
wurden bereits in der US-PS 3 711 515 beschrieben. Beispielsweise werden die Glykolwasserstoffatome des Glykols IV
durch eine Alkylsulfonylgruppe ersetzt und das Produkt hydrolysiert. Eine weitere Alternative besteht darin, die
gemischten isomeren Glykole IV in die Diformiate des bicyclischen
Lactondiols III in 100#iger Ameisensäure und anschließend in das Diol III, beispielsweise mit Kaliumbicarbonat
in Methanol, umzuwandeln.
Es wurde nun gefunden, daß die Umwandlung von Glykol IV in Diol III stereospezifisch und folglich mit höherer Ausbeute
des gewünschten Isomeren auf dem Weg über einen cyclischen ortho-Ester durchgeführt werden kann. Schema A, Stufen a, b
und c veranschaulichen das Verfahren, durch welches dies
409884/1394
erreicht wird. In Schema A bedeutet R1 ein Wasserstoffatom,
einen Alkylrest mit 1 bis 19 C-Atomen oder einen Aralkylrest
mit 7 bis 12 C-Atomen, der mit 0 bis 3 Halogenatomen substituiert sein kann, R2 einen Methyl- oder Äthylrest und
W einen 1-Pentyl-, Cis-l-pent-2-enyl-oder l-Pent-2-ynylrest
und r^s zeigt die Bindung des Restes an die Seitenkette in
α- oder ß-Konfiguration an.
In Stufe a des Schemas A wird das tricyclische Lactonglykol IV in den cyclischen ortho-Ester II umgewandelt. Glykol IV
existiert in zwei Erythro- und zwei Threo-Pormen:
IVa
IVb
409884/1394
Schema A
IV
)H
:h-w
>H
Stufe a
R O
OCHO
OR
Il
CH CH-W
α ο
Stufe b
Stufe c
VVyw
σΉ 6η
σΉ 6η
Ml
40988Α/1394
Cl !" Γ
VAs5^CH -CH
IVc
IVd
Die verschiedenen Glykole sind erhältlich beispielsweise durch Hydroxylierung eines entsprechenden Alkens oder
Alkenyns, wie es in vorstehend genannter US-PS 3 7H 515
beschrieben wird, wobei man die 1-Pentyl- oder l-Pent-2-yny!verbindungen
erhält. Wenn die Cis-l-pent-2-enyl-verbindungen erhalten werden sollen, wird nach der
Hydroxylierungsstufe der -C=C-Rest der l-Pent-2-ynylverbindungen
zum -CH=CH-Rest reduziert. In der US-PS 3 711 515, insbesondere in den Beispielen 1 bis 6 und 13 bis 17,
wird die Herstellung und Trennung der entsprechenden Glykole beschrieben.
Die vier Glykole IVa, IVb, IVc und IVd, worin W den 1-Pentylrest
bedeutet, werden folgendermaßen bezeichnet:
■4098-8.4/1394
Endo-6-(IR,2S-dihydroxyhepty1)-exo-3-hydroxybicyclo-/3»li07hexan-exo-2-essigsäure-Y-lacton,
Endo-6- (lS-,~2R-dihydroxyheptyl) -exo-3-hydroxybicyclo-
^3*,l,07hexan-exo-2-essigsäure-Y-lacton,
Ehdo-6-(IS,2S-dihydroxyhepty1)-exo-3-hydroxybicyclo-/3jl»07hexan-exo-2-essigsäure-Y-lacton
und
Endo-6- (IR, 2R-dih.ydroxyh.epty 1) -exo-3-hydroxybicyclo-/3,l,07hexan-exo-2-essigsäure-Y-lacton.
Die ?R" und "S"-Nomenklatur wird beispielsweise von R.S.
Chan, J.Chera.Ed. Ml, 116 (1964) beschrieben. Es wird darauf
hingewiesen, daß im vorliegenden die Bezeichnung "2S" die S-Konfiguration des C-2-Atoms, dem zweiten Kohlenstoff in
der Seitenkette,vom Ring aus gezählt, betrifft.
Für die erfindungsgemäßen Zwecke wird gemäß Schema A, wenn das 3S -Pormel-III-diol gewünscht wird, entsprechend
einem 15S-Endprodukt-PGF2a entweder das Forrael-IVa- oder
das Formel-IVc!r2S-glykol als Aus gangs verbindung verwendet.
Die MSM-Konfiguration in der latenten C-15-Btellung wird
während der Umwandlung der Stufen a, b und c des Schemas A beibehalten. Auf gleiche Weise wird, wenn das 3R-Formel-III-diol
gewünscht wird, entweder das Formel-IVb- oder das
Formel-IVd-2R-glykol verwendet.
Gemäß Schema A wird der Formel-Il-cyclische ortho-Ester
in Stufe a durch Umsetzung von Glykol IV mit einem ortho-Ester der Formel
- C- OR2
Ν»
409884/1394
: — 13 -
worin fL und R„ vorstehende Bedeutung haben, erhalten«
Die Reaktion verläuft bei einer Temperatur von -50 C
bis +1000C glatt, obgleich zweckmäßigerweise eine Temperatur
von 00C bis +50°C im allgemeinen bevorzugt wird.
Es werden 1,5 bis/Moläquivalente des ortho-Esters zusammen mit einem Säurekatalysator verwendet. Die Menge an Katalysator
beträgt gewöhnlich einen kleinen Teil des Glykolgewichts, man kann sagen 1 %, wobei zu den typischen Katalysatoren
Pyridinhydroehlorid, Ameisensäure, Chlorwasserstoff,
p-Toluolsulfonsäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure
gehören. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Dichlormethan,
Äthylacetat oder Diäthyläther durchgeführt. Sie ist im allgemeinen innerhalb weniger Minuten beendet,und
anschließend findet zweckmäßigerweise eine TLC (Dünnschicht-Chromatographie
an basischen Silicagelplatten) statt.
Die ortho-Ester sind bekannt oder lassen sich leicht durch bekannte Methoden erhalten. Siehe beispielsweise S.M.
McElvain et al., J. Am.Chem.Soc. 61I, 1925 (1942), wobei
von einem entsprechenden Nitril ausgegangen wird. Beispiele für brauchbare ortho-Ester sind:
Trimethylorthoformiat,
Triäthylorthoacetat,
Triäthylorthopropionat,
Trimethylorthobütyrat,
Triäthylorthovalerat,
Trimethyiorthooctanoat,
Trimethyiorthophenylacetat und
Trimethylortho(2,4-dichlorpheny1)acetat.
Triäthylorthoacetat,
Triäthylorthopropionat,
Trimethylorthobütyrat,
Triäthylorthovalerat,
Trimethyiorthooctanoat,
Trimethyiorthophenylacetat und
Trimethylortho(2,4-dichlorpheny1)acetat.
A-D 9 88.4/1394
Diejenigen ortho-Ester, in denen R^ einen Alkylrest mit
i bis 7 C-Atomen bedeutet, sind bevorzugt, wobei diejenigen, worin R1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet,
besonders bevorzugt sind.
Der Formel-V-äiester wird in Stufe b durch Umsetzung des
Formel-II-cyalischen ortho-Esters mit wasserfreier Ameisensäure
erhalten. "Wasserfreie Ameisensäure" bedeutet, daß sie nicht mehr als 0,5 % Wasser enthält. Die Reaktion wird
mit einem Überschuß an Ameisensäure durchgeführt, die als. solche als Lösungsmittel für die Reaktion dienen kann. Es
können Lösungsmittel vorhanden sein, beispielsweise Dichlormethan, Benzol oder Diäthyläther, jedoch gewöhnlich nicht
über 20 Vol.-? der Ameisensäure. Es können außerdem organische Säureanhydride, wie beispielsweise Essigsäureanhydrid,oder
Alkylorthoester, wie beispielsweise Trimethylorthoformiat,
vorliegen, die als Trockenmittel für die Ameisensäure geeignet sind. Obgleich die Reaktion innerhalb
eines weiten Temperaturbereichs vonstatten geht, wird sie zweckmäßigerweise bei etwa 20 bis 30 C durchgeführt und ist
normalerweise innerhalb etwa 10 Minuten beendet. Danach wird das Produkt gewonnen und gegebenenfalls nach bekannten
Methoden gereinigt.
Das Formel-III-diol wird in Stufe c durch Alkoholyse des
Formel-V-diesters in Gegenwart einer Base erhalten. Beispiele für die Base sind Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumoder
Kaliumalkoxide einschließlich Methoxide oder Äthoxide. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem Überschuß des
Solvolysereagens, beispielsweise Methanol oder Äthanol, durchgeführt. Die Temperatur beträgt zwischen -50 Und
1000C. Die Zeit, die zur Beendigung der Reaktion erforderlich
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ist, schwankt in Abhängigkeit von der Bedeutung von R1
und der Base, wobei sie im Fall von Alkalicarbonaten, wenn
R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, wenige Minuten beträgt,
jedoch wenn R1 einen Äthylrest bedeutet beispielsweise
bis zu mehreren Stunden beträgt.
Im Schema B werden verschiedene Wege vom Diester Va zum
Diol lila gezeigt. In Stufe a wird der Diester Va zur
Triolsäure VII unter öffnung des Lactons hydrolysiert.
Die Hydrolyee findet in Gegenwart einer Base, wie Natriuä-
oder Kaliumcarbonat oder -hydroxid statt. Bei Alkalicarbonaten
wird ein wasserhaltiges Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol/Wasser,oder Tetrahydrofuran/Wasser, verwendet,
während bei Alkalihydroxiden kein Wasser zugesetzt werden braucht. Danach wird Triolsäure VII zum Diol lila in
Stufe d durch Lactonisierung in Gegenwart einer Säure
409884/13 94
Schema B-
Stufe_a
Va
O7CHO
Stufe b
Vl
Stufe c
OH
\ CH2-COOH
yVyw
OH oh
Stufe d
Stufe, e
VII
I Ha
OH
409884/1394
wie beispielsweise Pyridinhydrochlorid, Chlorwasserstoffsäure,
p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure und dgl., in einem
Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Benzol, Toluol oder Chloroform, bei Rückflußtemperatur umgewandelt. Bei Temperaturen
oberhalb 10O0C, beispielsweise in rückfließendem Toluol,
verläuft die Lactonisierung ohne einen Säurekatalysator.
Nach der Bildung des Lactons wird zweckmäßigerweise TLC angewandt.
Außerdem, wenn R1 kein Wasserstoffatom bedeutet, wird in
Stufe b ein Monoester der Formel VI erhalten durch vorzugsweise Alkoholyse der Formy!gruppe des Diesters Va. Für
-diesen Zweck eignet sich Methanolyse mit Kaliumbicarbonat
oder Kaliumcarbonat. Dieses Zwischenprodukt VI eignet sich entweder zur Herstellung der Triolsäure VII in Stufe c durch
die vorstehend beschriebene alkalische Hydrolyse oder durch
alkalische Alkoholyse binnen einer Zeit, die ausreicht, um den - 0
-CR1 Rest zu entfernen.
Die im Schema B gezeigten Stufen führen zu den 3S-Diolen
der Formel lila. Ausgehend von den 3R-Diestern entsprechend
der Formel Va, worin die Bindung an das C-3 in ß-Konfiguration
vorliegt, führt die gleiche chemische Umlagerung zu den
3R-Diolen entsprechend der Formel lila.
Wie vorstehend ausgeführt, führen die 2R-Glykole der Formel
IVb oder IVd gemäß den Stufen des Schemas A zum 3R-FoMIeI-III-diol.
Wenn das 3S-Formel-III-diol gewünscht wird, kann man jedes der 2R-Glykole zu 2S-Glykolenepimerisieren.
In Schema C werden die Stufen gezeigt, durch die Glykol VIII
zu Glykol XII epimerisiert wird. In Glykol VIII befindet sich
:40 9 8-8.47 13 94
der 2-Hydroxyrest in der R-Konfiguration und der 1-Hydroxyrest
entweder in R- oder S-Konfiguration. In Glykol XII befindet sich der 2-Hydroxyrest in der S-Konfiguration und
der 1-Hydroxyrest in der gleichen Konfiguration wie in VIII.
Somit zeigt in Schema C <-vx die Bindung des Restes an die
Seitenkette entweder in α- oder ß-Konfiguration an. In Schema C bedeuten außerdem R,. und R, einen Alkylrest mit
1 bis 10 C-Atomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 C-Atomen, einen Phenylrest oder einen mit 1 oder 2 Halogenatomen oder
Alkylresten mit 1 bis 1J C-Atomen substituierten Phenylrest.
Wenn R, einen Alkylrest bedeutet, so ist es vorzugsweise ein Rest mit 3 oder mehr C-Atomen. R, und Rn können gleich
oder verschieden sein. Beispielsweise kann R, η-Butyl bedeuten,
wenn R^ Methyl ist. In Formel XI bedeutet einer der beiden Reste E und M ein Wasserstoffatom und der andere einen
Acylrest der Formel -
Formel VIII umfaßt vorstehendes Glykol IVb und Glykol IVd, die nach dem in der US-PS 3 711 515 beschriebenen Verfahren
erhalten wurden und Formel XII umfaßt sowohl Glykol IVa und Glykol IVc, die sich zur Herstellung der Diole III und lila
nach den Stufen der Schemen A und B eignen.
Schema C zeigt weiterhin, daß das Formel-IX-sulfonat in
Stufe a durch Umsetzung von Glykol VIII mit einem Sulfonylchlorid der Formel R,-SOpCl, worin R, vorstehende Bedeutung
hat, erhalten wird. Um eine selektive Aktivierung der C-2 Hydroxylgruppe zu erzielen, enthält die R,-Gruppe vorzugs
weise 3 oder mehr C-Atome und ist beispielsweise n-Butyl, Phenyl oder p-Tolyl. Die Reaktion wird vorzugsweise mit etwa
3 Moläquivalenten des Sulfonylchlorids in Gegenwart eines tertiären Amins durchgeführt. Vorzugsweise wird ein Lösungs-
409884/1394
raittelsystem aus Diäthyläther oder Dichlormethan, das
ein tertiäres Amin enthält, wie beispielsweise Pyridin, in
etwa 33 Vol.-X verwendet.
409884/1394
Schema C
CU:
OH
W Stufe a
oh H
9-SO2-R3
Λ i
ι Stufe b
Q-L-R4
0-SO2-R3
H-
Stufe c
OE
OM CH
»Λ
^CV-CH
Stufe d
OH 9884/13^4 VIII
IX Xl
Pie Reaktion wird vorzugsweise bei etwa O0C durchgeführt und
ist im allgemeinen binnen 5 Tage, wie durch TLC angezeigt wird, beendet»
Diester X wird in Stufe b durch Umsetzung von SuIfonat IX
mit einem Säureanhydrid der Formel (R^)pO oder Acylhalogenid
der Formel R^HaI, worin Hai Chlor oder Brom bedeutet, erhalten.
Besonders geeignet sind für diesen Zweck Acylierungsmittel,
in denen R1, einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen
bedeutet, wie beispielsweise Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid.
Gemischte Monoester XI werden in Stufe c durch Behandlung
des Diesters X mit 90#iger wäßriger Essigsäure, die 4 Moläquivalente Natriumacetat enthält bei 900C erhalten. Die
Reaktion ist im allgemeinen in einigen Stunden beendet. Vgl. R.B.Woodward et al, J.Am.Chem.Soc. 80,.209 (I958).
Schließlich'wird Glykol XII in Stufe d durch Entfernung
der Aeylgruppe erhalten. Dies wird vorzugsweise in absolutem Methanol mit Natriummethoxid durchgeführt, wobei anschließend
in wäßriger Essigsäure abgeschreckt wird. Ferner erhält man
bei der Verwendung von 2N Natriumhydroxid in Methanol/Wasser eine ähnliche Lactonöffnung und Hydrolyse der Aeylgruppe.
Ansäuerung auf einen pH-Wert \on 3 stellt den Lactonring wieder her und gestattet die Gewinnung von Glykol XII.
Die in Schema C gezeigten Stufen füfaen zu 2S-Glykolen der
Formel XII. Wenn man anstelle dessen von den 2S-Glykolen entsprechend der Formel VIII ausgeht mit S-Konfiguration
am C-2-Ätom, ergibt die gleiche chemische Umwandlung 2R-Glykole
entsprechend der Formel XII, jedoch mit R-Konfiguration
am C-2-Atom.
98 84/ 13 94
Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
IR-Spektren wurden mit einem Perkin-Elmer-Modell 421-Infrarotspektrophotometer
ermittelt. Außer,wenn anders angegeben, wurden unverdünnte (reine) Proben verwendet.
Die NMR-Spektren wurden mit einem Varian A-60 Spektrophotometer
in Deutereochloroformlösungen mit Tetramethylsilan als ein interner Standard (äownfield) ermittelt.
"Sole" bedeutet im vorliegenden eine wäßrige gesättigte Natriumchloridlösung. 1
"Skellysolve B" bedeutet im vorliegenden gemischte isomere Hexane.
11TLC" bedeutet im vorliegenden Dünnschichtchromatographie.
Unter Silicagelchromatographie, wie sie im vorliegenden angewendet wird, versteht man Eluierung, Sammeln von Fraktionen
und Kombination dieser Fraktionen, wie sie durch TLC gezeigt werden, wobei man das gewünschte Produkt, das
frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen ist, erhält.
Cyclische ortho-Ester von Endo-6-(lR,2S-dihydroxyheptyl)-exo-3-hydroxybicyclo/3,1,07hexan-exo-2-essigsäure-v-lacton
(Formel II: R1 = Wasserstoff, R = Methyl, W= 1-Pentyl,
CH-O- von C-I ist in R-Konfiguration und CH-O- von C-2 ist in S-Konfiguration)
Schema A. Glykol IV wurde durch Beispiel 16 der US-PS 3 711 515 unter Verwendung des weniger polaren Erythroglykols
erhalten. Eine 1-20 ?ige Lösung des Glykole in Benzol wurde mit Trimethylorthoformiat (1,5 - 10 Moläquivalente)
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und einer katalytischen Menge ( 1 Gew.-% des Glykols) Pyridinhydrochlorid
bei etwa 25°C behandelt. Die Reaktion wurde anschließend dünnsehichtchromatographiert und war in einigen
Minuten beendet. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man die Formel -Il-Verbindung erhielt;
lOO^ige Ausbeute; NMR-Peaks bei 0,7-3,1, 3,39, 3,4-3,8,
3,9-4,5» 4,7-5,1, 5,72 und 5
Beispiel 2 ,
Cyclischer ortho-Ester von Endo-6-(lR,2S-dihydroxyheptyl)-exo-3-hydroxybicyclo/3",l,07hexan-exo-2-essigsäure-Y-lacton
(Formel II: R1 - Methyl, R2 = Äthyl und W = 1-Pentyl)
Schema A. Man verfuhr nach Beispiel 1, jedoch unter Verwendung
von Triäthylorthoacetat anstelle von Trimethylorthoformiat und erhielt die Formel-II-Titelverbindung;
lOOiige Ausbeute; Rf 0,77 (TLC an Silicagel in 1:1 Äthylacetat
/Skellysolve B).
Cyclischer ortho-Ester von Endo-6-(lR,2S-dihydroxyheptyl>exo-3-hydroxybicyclo/3,1,oThexan-exo-S-essigsäure-y-lacton
(Formel II: R1 und. R2 = Äthyl und W = 1-Pentyl)
Schema A. Man verfuhr nach Beispiel 1, jedoch unter Verwendung
von Triäthylorthopropionat anstelle von Trimethylorthoformiat und erhielt die Formel-II-Titelverbindung; lOOfcige Ausbeute;
Rf 0,80 (TLC an Silicagel in 1:1 Äthylacetat/Skellysolve B).
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Man verfuhr nach Beispiel 3, ersetzte jedoch das als Ausgangsverbindung
verwendete Formel-IV-Glykol durch die entsprechenden
Glykole, worin W Cis-l-pent-2-enyl oder 1-Pent-2-ynyl
bedeutet (US-PS 3 711 515, insbesondere Beispiel 7)
und erhielt die entsprechendenüFormel-II-cyclischen ortho-Ester,
nämlich den
cyclischen ortho-Ester von Endo-6-(lR,2S-dihydroxyhept-4-enyl)
exo-3-hydrocybicyclo_/J,l,o7hexan-exo-2-essigsäure-Y-lacton
und
den cyclischen ortho-Ester von Endo-6-(lR,2S-dihydroxyhept- ^-ynyl)-exo-3"hydroxybicyclo/3,l,£7hexan-exo-2-essigsäure-γ-lacton.
Wenn man auf ähnliche Weise nach Beispiel 3 verfuhr, jedoch unter Verwendung der entsprechenden racemischen Glykole
(US-PS 3 711 515) erhielt man die racemischen cyclischen ortho-Ester entsprechend der Formel II.
3a-(Formyloxy)-5a-hydroxy-2ß-:/T3S)-3-acetyloxy-trans-loctenylT-id-cyclopentan-essigsäure-Y-lacton
(Formel V: R1 = Methyl, W = 1-Pentyl und ^ = α)
Schema A. Der Formel-II-cyclische ortho-Ester (Beispiel 2,
0,26 g) wurde mit 20 Volumen lOOgiger Ameisensäure bei etwa 25°C behandelt. Die Reaktion wurde anschließend dünnschichtchromatographiert
und war normalerweise in 10 Minuten beendet. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser
oder wäßriger alkalischer Bicarbonatlösung abgeschreckt
und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase
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wurde mit 5tigern wäßrigem Natriumbicarbonat geschüttelt,
über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck ■zur Formel-V-Titelverbindung eingeengt; 9O£ige Ausbeute;
NMR-Peaks bei 0,7-1,8, 2,03, 2,0-3,1, 4,7-5,5, 5,5-5,7, 8,04
und 8,09 / .-■-■.
3a-(Formyloxy)-5a-hydroxy-2ß-/J3S)-3-propionyloxy-trans-loctenyl7-la-cyclopentanessigsäure-Y-lacton
(Formel V: R1 = Äthyl, V/ = 1-Pentyl und «~^ = a). .
Schema A. Man verfuhr nach Beispiel 4 und wandelte den
cyclischenortho-Ester des Beispiels 3 in die Formel-V-Titelverbindung
um; 86?ige Ausbeute; NMR-Peaks bei 0,65-1,9, 2,1-3,1, 4,7-5,5, 5,5-5,7 und 8,O5cf.
Man verfuhr nach Beispiel 5, ersetzte jedoch den cyclischen ortho-Ester dieses Beispiels durch cyclische ortho-Ester
entweder in optisch aktiver oder in racemischer Form gemäß
Beispiel 3 und erhielt die Formel-V-dioldiester und die
entsprechenden racemischen Verbindungen, nämlich:
3a-(Formyloxy)-5a-hydroxy-2ß-/T3S)-3-propionyloxy-trans-1-cis-5-octadieny].7-la-cyclopentanessigsäure-Y-lacton
und
3a-(Formyloxy)-5a-hydroxy-2ß-/J3S)-3-propionyloxy-trans-1-octen-5ynyl7-la~cyclopentanessigsäure-Y-lacton.
3a,5a-Dihydroxy-2ß-^T3S)-3-hydroxy-trans-l-octenyl7-lacyclopentanessigsäure-Y-läctön
(Formel III: W = 1-Pentyl und ■/<-*. - a) .
Schema A. Der Formel-V-3S-dioldiester (Beispiel 4, 1,4 g)
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wurde mit 10 bis 50 Volumen wasserfreiem Methanol und
0,17 g Kaliumcarbonat bei etwa 25°C behandelt. Die Reaktion
wurde anschließend dünnschichtchromatographiert und wenn sie
nach 2 Stunden nicht beendet war, wurden weitere 0,1 g Kaliumcarbonat zugesetzt, wobei mit dem Rühren fortgefahren
wurde bis die Reaktion beendet war. Man erhielt die Formel-III-Titelverbindung;
96£ige Ausbeute; IR-Absorptionsbanden bei 3390, 1760,1115, 1085, 1035, 970 und 905 cm"1.
3a, 5<x-Dihydr oxy- 2ß-/J3S) -3-hydr oxy-trans-1-oc t eny l7- Iacyclopentanessigsäure-Y-lacton
(Formel III: W = 1-Pentyl und ,>_• = a)
Man verfuhr nach Beispiel 6, ersetzte jedoch den Diolester des Beispiels durch den in Beispiel 5 erhaltenen Diolester
(1,4 g) und erhielt die Formel-III-Titelverbindung , die
die gleichen Eigenschaften wie die Verbindung des Beispiels 6 aufwies.
Man verfuhr nach Beispiel 7, ersetzte jedoch den Diolester dieses Beispiels durch die Diolester entweder in optisch
aktiver oder in raceraischer Form gemäß Beispiel 5 und erhielt die Formel-III-diole und die entsprechenden racemischen
Verbindungen, nämlich:
3a,5a-Dihydroxy-2ß-/T3S)-3-hydroxy-trans-l-cis-5-octadienyl7-Ια-cyclopentanessigsäure-Y-lacton
und
3a,5a-Dihydroxy-2ß-/j3S)-3-hydroxy-trans-l-octen-5-yny.i7-la-cyclopentanessigsäure-Y-lacton.
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3a,5a-DihydPoxy-2ß-/j3R)-3-hydroxy-trans-l-octenyl7-lacyclopentanessigsäure-Y-lacton
(Formel III: W = 1-Pentyl und r^ = ß)
Schema A. (a) Man verfuhr nach Beispiel 3 ersetzte jedoch
das weniger polare Erythroglykol dieses Beispiels durch das mehr polare Erythroglykol mit IS,2R-Konfiguration (Beispiel
16 der US-PS 3 711 515) und erhielt den cyclischen ortho-Ester von Endo-6- (IS-, 2R-dihydroxyheptyl) -exo-3-hydroxybicyclo/3,l,07hexan-exo-2-eosigsäure-Y-lacton.
(b) Man verfuhr nach Beispiel 4 und wandelte das Produkt
der vorstehenden Stufe (a) in den entsprechenden Formel-V-3R-dioldiester
um.
(c) Man verfuhr nach Beispiel 6 und wandelte das Produkt der Stufe (b) (1,0 g>
in die Formel-III-Titelverbindung um; 952ige Ausbeute; Rf 0,52 (TLC an Silicagel in Aceton/Dichlormethan;(40
/60)),
Triolsäure (Formel VII: W = 1-Pentyl)
1. Schema A und B. Nach den Stufen (a) und (b) des Schemas A
wurde zunächst der Formel-Va~3_S-dioldiester hergestellt.
,-Das Formel-IV-lR,2S-glykol (vgl. Beispiel 1, 1,0 g)
in 5 ml Benzol wurde mit 2,0 ml Trxäthylorthopropionat behandelt und das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt.
Der Rückstand wurde in 5 nvl Benzol aufgenommen und mit 5ul
einer gesättigten Lösung von Pyridinhydrochlorid in Dichlormethan behandelt. TLC zeigte an, daß die. Reaktion in k0 Min.
bei etwa 25°C beendet war.
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Man fuhr mit Stufe (b) fort, entfernte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und behandelte den Rückstand mit
30 ml 100#iger Ameisensäure. Nach 10 Minuten wurde die Reaktion mit etwa 75 ml einer 5%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung
abgeschreckt und das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat
getrocknet und eingeengt, wobei man den Formel-Va-3S-dioldiester
(R1 = Äthyl und W = n-Pentyl) als ein öl
erhielt; 1,46 g.
2. Das vorstehende Produkt des Teils 1 wurde mit 15 ml Methanol
und 15 ml IN Natriumhydroxid 30 Minuten lang bei etwa
25°C verseift. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, mit molarer Phosphorsäure auf einen pH-Wert
von 3,5 angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde unter
vermindertem Druck zur Forme 1-VII-Titelverbindung , 1,26g
eines Öles, das kristallisierte, eingeengt. Nach Umkristallisierung aus Äthylacetat erhielt man farblose Kristalle;
Schmelzpunkt 99 - 102°C; 40£ige Ausbeute.
Man verfuhr nach Beispiel 9 ersetzte jedoch den Formel-V-dioldiester
dieses Beispiels durch die Dioldiester entweder in optisch aktiver oder racemischer Form gemäß Beispiel 5
und erhielt die Formel-VII-triolsäuren einschließlich den
jenigen, worin W Cis-l-pent-2-enyl und l-Pent-2-ynyl bedeutete
und die entsprechenden racemischen Produkte.
Bicyclisches Lactondiol (Formel Ilia: H = 1-Pentyl)
Schema B. Die Formel-VII-triolsäure wurde durch einstündige
Behandlung mit 0,015 g Pyridinhydrochlorid in Chloroformlösung bei Rückflußtemperatur relactonisiert. Das Gemisch wurde
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gekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer Silicagelchromatographie unterworfen, wobei man
mit Methylacetat/Skellysolve B (80/20) eluierte und die Formel-IIIa-Titelverbindung erhielt.
Bicyclisches Lactondiolmonopropionat ( Formel VI: R-=
Äthyl und W = 1-Pentyl) .
Schema B. Der Formel-Va-3S-dioldiester (Beispiel 5, 0,2 g)
wurde in 3 ml Methanol mit 0,02 g Natriumbicarbonat und anschließend mit.0,01 g Natriumcarbonat behandelt. Die
Reaktion war in 15 Minuten beendet. Das Gemisch wurde mit Essigsäure angesäuert, 0,5 Stunden gerührt und unter vermindertem
Druck eingeengt . Der Rückstand wurde in Dichlormethan
aufgenommen, mit normaler Salzsäure und 5J5igem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Die Einengung unter Druck ergab die Formel-VI-Titelverbindung; R^. 0,42 (TLC an Silicagel in
Äthylacetat/Skellysolve B (1:1)).
Endo-6-(IS,2S-dihydroxyheptyl)-exo^-hydroxybicyclo/J,l,07f
hexah-exo-a-essigsäüre-Y-lacton (Formel XII:^>w = α und
W = 1-Pentyl) ■
Schema C. (a) Endo-6-(lSi2R-dihydroxyheptyl)-exo-3-hydroxybicyclo^3,l»Ö/hexan-exo-2-essigsäure-Y-lacton
(das mehr polare Erythroglykol des Beispiels 16 der US-PS 3 711 515, I2*, 1 g)
in 400 ml Diäthylather und 200 ml Pyridin wurde bei 5°C mit
42,8 gp-Toluolsulfonyichlorid behandelt und danach 6,5 Tage
bei -6°C gehalten, worauf sich das 2R-Monotosylat bildete.
409884/139
(b) Dem vorstehenden Reaktionsgemisch wurden 46,5 g Essigsäureanhydrid
langsam unter Rühren zugesetzt und das Gemisch anschließend etwa 16 Stunden lang bei - 6°C gehalten.
Anschließend wurde das Gemisch 1 1 Eiswasser zugesetzt, 30 Minuten lang gerührt, mit Phosphorsäure auf einen pH-Wert
von 4 angesäuert und mehrere Male mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck unter Bildung der Forme1-X-Verbindung eingeengt.
(c) Die Hälfte des Produktes von (b) (16,3 g) wurde in 100 ml 90?iger Essigsäure gelöst und mit 13 g Natriumacetat behandelt,
Das Gemisch wurde 2,5 Stunden lang auf 90°C erhitzt, auf etwa 25°C abgekühlt, mit wäßriger gesättigter Natriumcarbonatlösung
auf einen pH-Wert von 6 eingestellt und anschließend mehrere Male mit Dichlormethan extrahiert* Die organische
Phase wurde getrocknet und eingeengt, wobei sich 10,7 g der Pormel-XI-gemischten Monoester in Form eines Öles bildeten.
(d) Das Produkt der Stufe c wurde in 20 ml Methanol und
20 ml wäßrigem 2N Natriumhydroxid gelöst und bei etwa 25 C
unter Stickstoff 3 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck teilweise eingeengt und mit Dichlormethan
zur Entfernung der neutralen Verbindungen extrahiert. Das rückständige Reaktionsgemisch wurde anschließend
mit Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert, wobei gekühlt und gerührt wurde, bis die Relactonisierung vollständig
war. Das Gemisch wurde mit Natriumchlorid gesättigt und 4 χ mit Äthylacetat extrahiert. Die kombinierte organische
Phase wurde mit 5£igem wäßrigem Natriumbicarbonat bis auf
einen pH-Wert von 8 gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet
409884/1394
und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich 5,5 g der Formel-XII-Titelverbindung bildeten (76 %ige Ausbeute).
Endo-6-(lR,2S-dihydroxyheptyi)-exo-3-hydroxybicyclo/3,l,07-hexan-exo-2-essigsäure-Y-lacton
(Formel XII:-"^ = ß und W =1-Pentyl)
Dieses Beispiel veranschaulicht die Verwendung eines Epoxidzwischenprodukts.
(a) Nach dem Verfahren des Beispiels 12, Stufe (a), wurden 13,8 g Endo-6-(lS,2R-dihydroxyheptyl)-exo-3-hydroxybicyclo-/3,l,07-hexan-exo-2-essigsäure-Y-lacton
mit p-Toluolsulfonylchlorid
unter Bildung des 2R-Monotosylats umgesetzt. Das Gemisch wurde zur Entfernung des Äthers eingeengt und das
rückständige Gemisch anschließend 600 ml Eiswasser zugesetzt, 15 Minuten lang gerührt, mit Phosphorsäure auf einen pH-Wert
von H angesäuert und von einem gummiartigen Rückstand abgetrennt.
Die Lösung und der gummiartige Rückstand wurden getrennt mit Äthylacetat extrahiert, wobei die Extrakte
anschließend vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt wurden. Der ölige Rückstand wurde aus Äthylacetat
/Skellysolve B als Monotosylat kristallisiert (13 g). Das Produkt wurde an Silicagel chromatographiert, wobei man
mit 50 bis 70 % Äthylacetat in Skellysolve B eluierte; Ausbeute 9,4 g des kristallinen Produktes; Schmelzpunkt
Λ 0 9 8 8A / 1 3 9
(b) Das Epoxid wurde dann wie folgt hergestellt. Eine Lösung von 0,26 g des Monotosylats der Stufe a in 7 ml
Methanol, die auf 5°C gekühlt worden war, wurde mit 0,035 g Natriummethoxid versetzt. Nachdem die Reaktion beendet war,
was durch TLC angezeigt wurde,und etwa 15 Minuten dauerte,
wurde das Gemisch zu 20 g Eis und 40 ml eines lOiigen pH 6,8 Puffers zugesetzt. Das Gemisch wurde mehrere Male
mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt 0,17 6 Endo-6-(lS,2S-epoxyheptyl)-exo-3-hydroxybicyclo/3,1,07hexan-exo-2-essigsäure-Y-lacton;
Rf 0,56 (TLC an Silicagel in Äthylacetat/Skellysolve B
(c) Das Epoxid wurde dann wie folgt geöffnet. Ein Gemisch aus 0,5 g des vorstehenden Epoxids, 3 ml 20?iger wäßriger
Natriumformiatlösung und 0,13 ml Ameisensäure in 7 ml Tetrahydrofuran
wurde bei etwa 25°O 32 Stunden lang gerührt. Danach wurden 0,1 ml Ameisensäure zugesetzt und das Rühren
fortgesetzt. Bei der 73. Stunde wurden 0,1 g Kaliumhydrogencarbonat und 2 ml eines pH 6,8 Puffers zugesetzt. Das Gemisch
wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand zwischen 20 ml Wasser und 20 ml Dichlormethan aufgeteilt.
Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in 6 ml Methanol mit 0,06 g Kaliumhydrogencarbonat
solange gerührt, bis kein Formiat mehr vorhanden war, was durch TLC angezeigt wurde. Nach 1,75 Stunden wurden
2 ml eines pH 6,8 Phosphatpuffers zugesetzt und das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde
zwischen 20 ml Wasser und 20 ml Dichlormethan aufgeteilt.
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Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet
und zu einem Produkt eingeengt, das etwa 75 % der Titelverbindung
enthielt, wobei der Rest das entsprechende IS,2S-Glykol
und eine kleine Menge des Formel-IIIa-diols war.
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Claims (11)
- Patentansprüche:1» Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven 2S-tricyclischen Lactonglykols der allgemeinen Formeloder eines racemischen Gemischs aus einer Verbindung dieser Formel und deren Spiegelbild, worin W einen 1-Pentyl-, Cis-l-pent-2-enyl-oder l-Pent-2-ynylrest bedeutet und/^y die Bindung des Hydroxylrestes an die Seitenkette in α- oder ß-Konfiguration anzeigt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein optisch aktives 2R-tricyclisches Glykol der allgemeinen Formeloder ein racemisches Gemisch aus einer Verbindung dieser Formel und deren Spiegelbild, worin W und -^ vorstehende Bedeutung haben, nacheinander409884/1394(a) monosulfoniert, wobei das Wasserstoffatom im C-2-Hydroxylrest durch eine Sulfonylgruppe der Formel -SO2-R-, worin R, einen Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 C-Atomen, einen Phenylrest oder einen mit 1 oder 2 Halogenatomen oder Alkylresten mit 1 bis 4 C-Atomen substituierten Phenylrest bedeutet, ersetzt wird,(b) acyliert, wobei das Wasserstoffatom im C-1-Hydroxylrest durch einen Acylrest der Formel -C(O)-R1., worin R1J einen Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen -t einen Aralkylrest mit 7 bis 12 C-Atomen, einen Phenylrest oder einen mit 1 oder 2 Halogenatomen oder Alkylresten mit 1 bis 4 C-Atomen substituierten Phenylrest bedeutet, ersetzt wird,(c) das Produkt der Stufe b in eine optisch aktive 2S-Verbindung der allgemeinen Formeloder in ein racemisches Gemisch aus einer Verbindung dieser Formel und deren Spiegelbild überführt, worin eines der beiden Symbole E und M ein Wasserstoffatom und das andere einen Acylrest der Formel -C(O)R1., worin R1, vorstehende Bedeutung hat, bedeutet, ^/die Bindung des Restes an die Seitenkette in α- oder ß-Konfiguration anzeigt und W vorstehende Bedeutung hat und409884/1394(d) die Acylgruppe -C(O)R^ durch ein Wasserstoffatom ersetzt.
- 2. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven 2R-tricyclischen Lactonglykols der allgemeinen Formeloder eines racemischen Gemische aus einer Verbindung dieser Formel und deren Spiegelbild, worin W einen 1-Pentyl-, Cis-l-pent-2-enyl- oder l-Pent-2-ynylrest bedeutet und ,-^ die Bindung des Hydroxylrestes an die Seitenkette in α- oder ß-Konfiguration anzeigt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein optisch aktives 2S-tricyclisches Lactonglykol der allgemeinen Formeloder ein racemisches Gemisch aus einer Verbindung dieser Formel und deren Spiegelbild, worin W und /x/ vorstehende Bedeutung haben, nacheinander(a) monosulfoniert, wobei das Wasserstoffatom im C-2-Hydroxylrest durch eine Sulfonylgruppe der Formel 409884/1394-SO2-R^, worin R, einen Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen,-einen Aralkylrest mit 7 bis 12 C-Atomen, einen Phenylrest oder einen mit 1 oder 2 Halogenatomen oder Alkylresten mit 1 bis 4 C-Atomen substituierten Phenylrest bedeutet, ersetzt wird,.-Cb) acyliert, wobei das Wasserstoff atom im C-1-Hydroxylrest durch einen Acylrest der Formel -C(O)-Rk, worin R1J einen Älkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 C-Atomen, einen Phenylrest oder einen mit 1 oder 2 Halogenatomen oder Alkylresten mit 1 bis 4 C-Atomen substituierten Phenylrest bedeutet, ersetzt wird,(c) das Produkt der Stufe b in eine optisch aktive 2R-Verbindung der allgemeinen Formel .?Λ' OE OM CH-oder ein racemisches Gemisch aus einer Verbindung dieser Formel und deren Spiegelbild überführt, worin eines der beiden Symbole E und M ein Wasserstoffatom und das andere einen Acylrest der Formel -C(O)R^, worin R1.ovorstehende Bedeutung hat, bedeutet,.^s^ die Bindung des Restes an die Seitenkette in α- oder ß-Konfiguration anzeigt, und W vorstehende Bedeutung hat und409884/1394(d) die Acylgruppe -C(O)R21 durch ein Wasserstoff atom ersetzt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung verwendet, worin R-, einen p-Tolylrest und R^ einen Methylrest bedeuten.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daßman eine Verbindung verwendet, worin W einen 1-Pentylrest bedeutet.
- 5. Optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel0-C-R4. P-SO2-Roder ein racemisches Gemisch aus einer Verbindung dieser Formel und deren Spiegelbild, worin R, und R1. einen Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 C-Atomen, einen Phenylrest oder einen mit 1 oder 2 Halogenatomen oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen substituierten Phenylreat bedeuten, wobei R, und R1. gleich oder verschieden sein können, W einen 1-Pentyl-, Cis-l-pent-2-enyl- oder l-Pent-2-ynylrest bedeutet und ,-^ die Bindung des Restes an die Seitenkette in α- oder ß-Konfiguration anzeigt, die gleich oder verschieden sein kann.
- 6. Verbindung nach Anspruch 5, worin -0-SO2-R., an das C-2-Atom in R-Konfiguration gebunden ist.409884/1394
- 7. Verbindung nach Anspruch 5» worin -0-SO3-R, an das C-2-Atom in S-Konfiguration gebunden ist.
- 8. Optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formeloder ein racemisches Gemisch aus einer Verbindung dieser Formel und deren Spiegelbild, worin eines der beiden Symbole E und M ein Wasserstoffatom und das andere einen Acylrest der Formel -C(O)R1. bedeutet, worin Rj. einen Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 C-Atomen, einen Phenylrest oder einen mit 1 oder 2 Halogenatomen oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen substituierten Phenylrest bedeutet, W einen 1-Pentyl-, Cis-l-pent-2-enyl- oder l-Pent-2-ynylrest bedeutet und die Bindung des Restes an die Seitenkette in α- oder ß-Konfiguration anzeigt, die gleich oder verschieden sein kann.
- 9. Verbindung nach Anspruch 8, worin -OM in R-Konfiguration an das C-2-Atom gebunden ist*
- 10. Verbindung nach Anspruch 8, worin -OM in S-Konfiguration an das C-2-Atom-gebunden ist.40 98 84/139
- 11. Verbindung nach Anspruch 9 oder 10, worin R^ einen Methylrest und W einen 1-Pentylrest bedeuten.Für: The Upjohn CompanyDr.H.J.Wolff Rechtsanwalt409884/1394
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59104687U (ja) * | 1982-12-28 | 1984-07-14 | 日本コロムビア株式会社 | ヘツドホン |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2158466A1 (de) * | 1970-11-27 | 1972-06-08 | Upjohn Co |
-
1974
- 1974-06-04 JP JP6262374A patent/JPS5933592B2/ja not_active Expired
- 1974-06-11 GB GB2590974A patent/GB1433972A/en not_active Expired
- 1974-06-21 DE DE19742429750 patent/DE2429750C2/de not_active Expired
- 1974-06-26 NL NL7408592A patent/NL7408592A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-06-27 CH CH885874A patent/CH612192A5/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2158466A1 (de) * | 1970-11-27 | 1972-06-08 | Upjohn Co |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Fieser, L.F. und M. Reagents for Organic Synthesis, Bd. 1, 1967, S. 1179-1181 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5025558A (de) | 1975-03-18 |
| JPS5933592B2 (ja) | 1984-08-16 |
| GB1433972A (en) | 1976-04-28 |
| NL7408592A (de) | 1974-12-31 |
| CH612192A5 (en) | 1979-07-13 |
| DE2429750C2 (de) | 1984-08-30 |
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