DE2166795A1 - Verfahren zur trennung eines racemischen gemischs aus oxo-verbindungen - Google Patents

Description

[Befegexomplarj

RECHTSANWÄLTE DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEiI

ALFRED HOEPP^iN¹ER

DR. JUR. PI?,¹ .-CHEM. .H.-J.-WOLFf DtI JUR. 'HAMS CHR. BEIL

623 FRANKFURT AM MAIN-HüCHST

AMIONSTRASSEW

2186795

f 7. März 1975

Unsere Nr. 19 738

Pr/br

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Verfahren-zur Trennung eines racemischen Gemischs aus Oxo-Verbindungen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Trennung eines racemischen Gemischs aus Oxo-Verbindungen. Diese Oxo-Verbindungen eignen sich zur Herstellung von Prostaglandinen«

Kürzlich wurde die Herstellung eines racemischen Bicyclischen Lactondiols der Formel ·

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von js.J, Corey et al., J. Am. Chem. Sog. 91, 5675 (1969) beschrieben, ferner eine optisch aktive Form davon, siehe E.J. Corey et al., J. Am. Chem. Sog. 92, 397 (197©). Auch die Umwandlung dieses Zwischenprodukts in PGEp und sowohl in der dl- wie in der optisch aktiven Form, ist aus · oMgen Veröffentlichungen bekannt. '. '

Bekanntlich "besitzen die Prostaglandine mehrere Asymmetriezentren und liegen daher als Stereoisomere vor (siehe Nugteren et al., Nature 212, 38-39 (1966); Bergstrom et al., Pharma,col. Rev. 2o, 1 (1968) ). Jede der hier angegebenen Pormeln für PGS₂, PGF^ ,.-JPGE₅ und PG3?_5o( gi^ ein Kolekül

der optisch aktiven, natürlich vorkommenden Form des Prosta glandins wieder.

Bekannte Prostaglandine besitsen folgende Strukturen:

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-50 98 4 2/10 20

COOH

PGF

ZoC

OH

COOH

PGE

OH

COOH

PGP.

COOH

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Siehe auch die Formeln ZVI, XXXI, XXIV und XXVI, die mit obigen ärormeln identisch sind falls ru die Bindung der Hydroxylgruppe in C< (S/-Konfiguration darstellt. Bas Riegel-"bild jeder dieser i'ormeln "bezeichnet ein liolekül der enantiomorphen Porm des !jeweiligen Prostaglandins. Hit "ent-PCriU" wird so "beispielsweise das Enantiomorphe von PGEU "bezeichnet. Die racemische oder dl-Form des Prostaglandins besteht aus einer gleichen Anzahl der beiden Molekülarten,, z.B. eines Prostaglandins mit natürlicher Konfiguration und- · seines Enantiomorphen. 3?alls eines der optisch aktiven Iso- '■ ■ meren rechtsdrehend ist, ist das andere im gleichen Ausmaß linksdrehend. Bin racemisches Gemisch gleicher Mengen der d- und 1-Isomeren zeigt keine optische Drehung. Die umsetzung ^L der Komponenten eines racemisehen Gemische mit einer optisch' aktiven Substanz'führt zur Bildung von Diastereoisomeren miit verschiedenen physikalischen Eigenschaften, z.3. verschiede-' ner .löslichkeit in. einem-Lösungsmittel. Eine weitere, in dre-¹ ser Beschreibung„gebräuchliche Bezeichnung ist "15-Bpimer". In Bezug auf eine-s der obigen Prostaglandine bezeichnet dieser Ausdruck ein Molekül mit entgegengesetzter Konfiguration am Kohlenstoffatom 15. Die Bezeichnung "15B-PGE₅" gilt daher für ein Produkt, ,welches am Kohlenstoffatom 15 ß(H.)-Konfiguration aufweist-, anstelle der 0( (S)-Konfiguration des PGEU.

, PGP₂₀ und PGA₂, deren =Ester, Acylate und pharmakologisch zulässige Salze sind äußerst wirksam in der Her- ^l vo-rrufung verschiedener biologischer Reaktionen und eignen sich daher für pharmakologische Zwecke, siehe z.B. Bergstrom et al., Pharmacol., ilev. 2o, 1 (1968) und dortiger Iiiteraturnachv/eis. Solche biologischen ^/irkungen sind z.B. die systemische Erniedrigung des arteriellen Blutdrucks durch PGEp-, PGPpß- und PGAp-Verbindungeii, gemessen an mit Pentobarbital-Natrium anästhetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten, mit einführender Kanüle in Aorta und rechte Herzkammer;

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KLixtdruekaktivität, analog gemessen, von ^^poi """^erbindungen; I>ie Stimulierung dez- glatten Kuskulatur, nachgewiesen beispielsweise an Streifen von Keersehweinchen-Ileum, Kaninchen'-Duodenum oder Colon von i'/ühlmäusen; die Verstärkung anderer Stimulant!en der glatten i-Itiskulatur, die antilipolytische Y/irkung, nachgewiesen am Antagonismus der durch Epinephrin induzierten HoMIi si er ung freier Fettsäuren- oder der Inhi- ' Merung der spontanen Glycerinabgabe. aus isolierten,Hatten—-fettpölsternj die Inhibierung der Hagensekretion durch PGE„- und PGAp-Verbindungen, nachgexiiesen an Hunden, deren Sekretion durch Putter oder Histamin-Infusion stimuliert worden ' war; die Virkung auf das Zentralnervensystem, Verminderung der Haftung der Blutplättchen, nachgewiesen an der Haftung von Blutplättchen an Glas, und die Inhibierung der durch physikalische Einwirkungen, z.B. Verletzung der Arterien, oder Mochemische Binwirkung, z.B. durch.ADP, ASP, Serotonin, Thrombin und !Collagen induzierten Blutplättchen-Aggregation"^ und ThromboseMldung, Durch PGSp-VerMndungen wird ferner ^{! r} Hautwachstum und Keratin!sierung gefördert, wie durch Applikation auf Segmente von emtryonischer Küken- und Rattenhaut" gezeigt. . .

Aufgrund ihrer Mologischen Wirkungen sind die "bekannten Prostaglandine nützlich zur Untersuchung, Verhinderung, Be-" kämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiolojg-scher Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschen, landwirtschaftlichen Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten, sowie Laboratoriumstieren wie Hausen, Ratten, Kaninchen und AfSan»

Beispielsweise können die Verbindungen,- insbesondere die PGB„-Verbindungen_;eiaseaiieiiiieh bei Säugetieren einschließlich Menschen zum HLutabzug aus der Hase verwendet werden. Zu diesem Zweck v/erden die Verbindungen in-Losen von etwa 1o /Ug bis etwa

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D —

1o Big pro ml eines phaririakolosisch geeigneten flüssigen 'xriL-gers oder als Aerosol-Spray zur topischen Anwendung eingesetzt.

Die PGEp- und PGAp-VerTSindungen sind ferner bei Säugetieren einschließlich Menschen sowie bestimmten Kutztieren v/ie Hunden und Schweinen brauchbar zur Verminderung und Steuerung Übermäßiger Kagensaftsekretion, womit die Bildung von Nagen/Darmgeschwüren vermindert oder vermieden v/erden und die Heilung solcher, bereits vorhandener· Geschwüre· beschleunigt v/erden kann. !für diesen Zweck v/erden die Verbindungen intravenös, ,.subkutan oder intramuskulär injiziert, oder infundiert, bei ' einer Infusionsdosis von etwa o,1 zug bis etwa 5oo /ug pro kg Körpergewicht pro liinute, oder mit einer Gasamtdosis pro Tag durch Injektion oder Infusion von etwa o,1 bis etv/a 2o mg pro kg Körpergewicht, wobei die genaue iienge wiederum vom ■ Alter, Gewicht und Sustand des Patienten, der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Die PGBp-, PGPp₀/ - und PGFpß-Verbindtyigen nsind brauchbar zur Inliibierung der Elutplättchen-Aggregation, zur Verminderung der Haftneigung der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung der Shrombosebildung bei Säugetieren einschließlich lienschen,, Kaninchen und Ratten. Beispielsweise sind die Verbindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Hy ο card-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung post-operativer !Thrombosen, zur Beschleunigung der öffnung von Gefäßpfropfen nach chirurgischen Singriffen und zur Behandlung von Krankheitszuständen v/ie Atheroscferose, Arteriosclerose, Blutgerinnung durch Lipämie, sowie gegen andere klinische Zustände, bei denen die zugrunde liegende iLtiologie mit einem Lipoid-Ungleichgev/icht oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt. I¹Ur die genannten Zwecke werden die Verbindungen systemisch, z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär und in Form steriler Implantate zur Dauerwirkung verabreicht. Zur raschen Aufnahme, insbesondere

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in HotSituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt, lian verwendet !Dosen von etwa o,oo5 "bis etwa 2o rag pro kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge auch hier von Alter, Gewicht und Zuctand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

DXe PGS₂-, PGF₂^ - und PGP₂J₃-Verbindungen sind ferner brauchbar als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Plüssigkeiten, die zur künstlichen, außerkörperlichen Zirkulierung und Perfusion isolierter Körperteile, z.B. Gliedern und Organen, verwendet werden, die sich noch am Spenderkörper befinden, davon abgetrennt und konserviert oder" zur iransplan-tation vorbereitet v/erden oder sich bereiis am Körper des . Empfängers befinden..Während dieser Zirkulationen neigen aggregierte Blutplattchen ztir Blockierung der Blutgefäße und voni'eilen der Zirkulationsvorrichtung. Diese Blockierung wird bei Anwesenheit der obigen Verbindungen vermieden. 51ir den genannten Zweck werden die Verbindungen allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut_s dem Blut des Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem Smpfänger oder "beiden'oder sämtlichen in einer stetigen Gesamtdosis von etwa o,oo1 bis 1o mg pro Liter zirkulierender flüssigkeit zugesetzt. Die Verbindungen sind insbesondere brauchbar unter Verabreichung

an Laboratoriumstiere wie Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und Ratten zur Entwicklung neuer liethoden "und Techniken zur Grgan- und Gliedertransplantatiori.

j)ie PGEp-Verbindungen sind äußerst wirksame Stimulatoren der glatten Iluskulattir, auch sind sie hochaktiv bei der.Verstärkung anderer bekannter Stiraulatoren der glatten Muskulatur, "beispielsweise von üxytocin-IÜtteln wie Gxytocin und den verschiedenen liutterkornalkaloiden einschließlich ihren Derivaten und Analoga. PGE₂ beispielsweise ist daher brauchbar anstelle von oder zusagen mit weniger als den üblichen Kengen· dieser

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bekannten 8timulato3:en, beispielsweise zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Heus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, oder zur Erleichterung der Abstoßung der Placenta, wie auch während des Wochenbetts. Tür die letzteren Zwecke wird die PGE^-Verbindung durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etv/a o,o1 bis¹-etwa^5o ,ug pro kg Körpergewicht pro Hinute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. nachfolgende !Dosen v/erden intravenös, subkutan oder intramuskulär indiziert oder während des Wochenbetts in einer Menge von o,o1 bis 2 mg pro. kg Korpergewicht pro Tag infundiert, wobei die genaue Sosis vom Alter, Gewicht und Zustand des 1-a.tienten abhängt. ■ ' ^v

Die PGE₂-, PG-Ppg- und PGAg-Verbindungen "sind ferner brauchbar als hypotensive 1-littel zur Herabsetzung des Blutdrucks bei Säugetieren einschließlich Menschen. 15u diesem Zweck erfolgt"'' die Verabreichung durch intravenöse Infusion in einer Menge^uvon* etv/a o,o1 bis etwa 5o /ug pro kg Körpergewicht pro Minute, · oder in einer oder mehreren Dosen von etwa 25 bis 5oo /ug pro kg Körpergewicht pro Tag. . " '

Die PGB₂-, PGP₂₀^- und PGP_2ß-Verbindungen sind ferner verwend- "■' bar anstelle von Cxytocin zur einleitung der ¥ehen bei tragenden weiblichen !Tieren wie Kühen, Schafen und Schweinen sowie beim Kenschen, bei oder nahe beim Geburtszeitpunkt, oder bei intraut er inem Tod des Fötus von etwa 2o VJochen vor dem Geburtszeitpunkt an. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös mit einer -^osis von o,o1 bis 5o /ug pro kg p^eüörpergewicht pro I-Iinute infu.ndiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten 'v/ehenstufe, d.h. der Ausstoßung des Fötus. Sie Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere -«ochen nach dem Geburtszeitpunkt die natür- '

_φ I

liehen "Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 6o Stunden

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nach dem Reißen der Membran, ohne daß die natürlichen Wehen "begonnen ha"ben.

Die PGE₂-, PGPp₀^ - und PGF_2ß-Verbinäungen sind ferner ■brauchbar zur Steuerung des Empfängniscyclus bei ovuli er enden weiblichen Säugetieren wie Affen, Ratten, Kaninchen, Hunden, Rindvieh und dgi;, "sowie"'"beim Menschen. Zu diesem Zweck wird beispielsweise Ροϊ'ροί sys^⁸^^{3011 in} einer Dosis von o,oi "bis etwa 2ο nig pro kg" Körpergewicht" verabreiclft, zweckmäßig währenc des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitraum der Ovulation be- — ginnt und etwa zum Zeltpunkt der Menses oder .kurz zuvor endet,' Ferner wird die Ausstoßung eines Embryo oder Fötus durch, ähnliche Verabreichung der Verbindung .wahrend der ersten drei Monate der Trag zeit oder^ der" SchwangexscHaiffverux-sacht«

Da die PGE_-Verblndungen wirksame Äntagonisten der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren darstel-" len,' sind diese ""Verbind'ungen in" der"' experiment eilen Medizin:' '[ für "Unter suchungen In vitro und in vivo J an "Säugetieren einschließlich Menschen brauchbar, die zum "Verständnis^ zur· Vor- " beugung, Erleichterung und Heilung von Krankheiten mit abnormaler Iiipoidmobllisierung -und hohem" Gehalt an freien Fett- ^: - ' -.- ^r- . . -s-ind'-- ° - ,-·-■· —·- · - .;

säuren verbunderirärs^, z.B. Diabetes meIHtUs₉ Gefäßkrankheiten und Hyperthyroidismus. '.-"■" '

Die PGEp-Verbindungen fördern und beschleunigen das Wachstum von Epidermis-Zellen und Keratin bei £ieren einschließlich Menschen. Aus diesem Grund werden die Verbindungen zur Förderung und Beschleunigung der Heilung beschädigter Haut eingesetzt, beispielsweise bei Verbrennungen, "Wunden, Abschürfungen und nach chirurgischen Eingriffen. Die Verbindungen sind weiterhin brauchbar zur Förderung und Beschleunigung des An- · Wachsens von Hautstücken (autografts), insbesondere kleinen tiefen (Davis)-Einsätzen, die hautfreie Stellen überdecken

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-losollen durch anschließendes v/achstuüi nach außen unter Verzögerung der Abstoßung eigener Haut (homografts).

Pur die obigen Zwecke werden die Verbindungen v~orzugsweise topisch oder nahe der Stelle, an der Zellwachstum oder Keratin-Mldung erwüns.cht sind, vorzugsweise als Aerosol-Flüssigkeit oder feinteiliger Pulver-Spray, als isotonische Lösung im Fall feuchter Umschläge oder als Lotion, Creme oder Salbe zusammen mit üblichen pharmazeutisch zulassigen Verdünnungs-mitteln verabreicht. In manchen Fällen", beispielsweise bei ' starkem Flüssigkeitsverlust als Folge großflächiger Verbren- nungen oder aus anderen Gründen empfiehlt sich-eine systemische Verabreichung, beispielsweise durch intravenöse Injektion . v. oder Infusion, allein oder in Kombination mit der üblichen - · Infusion von Blut, Plasma oder Blutersatz. Weitere Verabrei- " chungswege sind die subkutane oder intramuskuläre Verabreichung nahe der zu behandelnden Stelle, die^ orale," sublinguale, rektale oder vaginale Verabreichung. Die genaue Dosis hängt Ton. der Art der Verabreichung, Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, ab. Beispielsweise verwendet man in einem nassen Umschlag zur typischen Anwendung bei Verbrennungen zweiten, und/

oder dritten Grades mit Bereichen von 5 bis 25 cm zweckmäßig eine "isotonische wässrige Lösung mit%5 bis 1ooo /ug/ml der r PGE_O-Verbindung. Insbesondere bei topischer Anwendung werden diese Prostaglandine zweckmäßig in Kombination mit Antibiotika wie Gentamycin, Neomycin, Polymyxin B, Bacitracin, Spectinomycan und Oxytetracyclin, anderen antibakteriellen Mitteln wie Kafenid-hydrochlorid, Sulfadiazin, Furazoliumchlorid und Nitrofurazon, und mit Corticoid-Steroiden, z.B. Hydro cortison, Prednisolon, Methylprednisolon und Fluprednisolon eingesetzt. Die letztgenannten Komponenten werden in der bei ihrer alleinigen Verwendung üblichen Konzentration eingesetzt.

Ziel vorliegender Erfindung ist die Bereitstellung von Verfahrei:

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zur Herstellung von Zwischenprodukten zur technischen Prostaglandin-Darstellung, die in optisch aktiver Form gewonnen werden.

Die erfindungsgemäß erhältlichen "Zwischenprodukte sind brauchbar zur Herstellung von PGEp₃ Έ&Έ^οί » -^^ß ¹^ ^^2» ^³²¹^ ^eren Racematen, die "bekanntlich für die oben "beschriebenen pharmakologischen Zwecke "brauchbar sind. Ferner können die erfindungsgemäß erhältlichen Zwischenprodukte zur Herstellung von enantiomorphem PGE₂, PGE₂₀, , KHFgß ^²¹*¹ ^GA₂, ferner von ^GS₅, PGP-_α , ^^3« ^υη^ ^^3 ^²¹¹^ deren Enantioinorphen und ihren . 15ß-Epimeren verwendet v/erden, die sämtliche ebenfalls für die oben "beschriebenen pharmakologisehen Zwecke brauchbar sind.· · Diese neuen Verbindungen sind wesentlich spezifischer, in der .Verursachung prostaglandinartiger biologischer Reaktionen. Diese neuen prostaglandinartigen Verbindungen sind daher überraschenderweise für mindestens einen der oben angegebenen ■ *^~ — pharmakologischen-Zwecke brauchbarer als die entsprechenden^—--vorstehend erwähnten bekannten Prostaglandine, da sie ein verschiedenes und engeres Wirkungsspektrum als die !bekannten Prostaglandine besitzen und daher wirkungsspezifisclier sin&₉" d.h. weniger und geringere unerwünschte Nebeneffekte als das bekannte Prostaglandin bei Verwendung für denselben Zweck hervorrufen. -

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Trennung eines racemischen Gemischs aus Oxo-Verbindungen der Formeln

VI

GHO

oaer

IV

OR.

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ihrer Spiegelbilder -_.■ - worin R^ und R₂ Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen einen Rest der formel ' .

-ι

-G-

E.

t "

C ι .

-C-

xR

darstellen, worin

, R,, R₅, Rg, R~ und R_g Wasserstoff atome, Alkylreste mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste R ein Phenylrest ist und die &esamtkohlenst off zahl 2 bis 1o beträgt, χ die Zahl o~ oder 1 ist und r\j die Bindung an den Cyclopropanring in Exo- oder End ο-Konfiguration bezeichnet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß- man^^ .: ■: ~~s:..-

a) die Oxo-"Verbindung. mit einem- optisch aktiven Ephedrin zu· einem Gemisch von Oxazolidin-Diastereomeren umsetzt, •b) mindestens ein Oxazolidin-Diastereqmer aus dem Gemisch abtennt,

c) dieses 0xazol4.din hydrolysiert unter Bildung der freien, optisch aktiven Oxo-Verbindung und " · -

d) diese isoliert.

Bei der Zerlegung eines bicyclischen Aldehyds der Formel I stellt man durch Reaktion des Aldehyds mit einem optisch " aktiven Ephedrin, z.B. d- oder 1-Ephedrin oder d- oder 1-Pseudoephedrin, ein Oxazolidin her. Man verwendet nahezu äquimolare Hengen in einem Lösungsmittel wie Benzol, Isopropyläther oder ^ichlormethan. Obgleich die Reaktion*in einem breiten Temperaturbereich von beispielsweise 1o bis 80⁰G glatt verläuft, bevorzugt man Temperaturen von 2o bis 3o°, um Neben-, reaktionen gering zu halten. Die Reaktion verläuft mit Yer-

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bindungen der Formel I rasch im Verlauf von Minuten, v/orauf das Lösungsmittel entfernt wird, vorzugsweise unter "Vakuum. Das Produkt "besteht aus den Diastereomeren des Aldehyd-Ephedrin-Reaktionsprodukts, d.h. den Oxazolidines Mindestens eines der Diastereomeren wird in "bekannter Weise abgetrennt, beispielsweisi durch Kristallisieren und Chromatographieren. Die Kristallisation stellt die "bevorzugte Methode dar. Durch wiederholtes Umkristallisieren des so erhaltenen festen Oxazolidins aus einem geeigneten Lösungsmittel, z„B, Isopropylather, erhält man eines der Diastereomeren in praktisch reiner -^orm. Dieses Oxazolidin wird dann in an sich "bekannter Weise hydrolysiert, wobei der Aldehyd freigesetzt v/ird. Auch mit Wasser benetztes Silikagel ist überraschenderweise wirksam, wobei das Silikagel in einer Säule angewandt wird. Ein weiterer Vorteil der Säule liegt darin, daß sie das Ephedrin vom Aldehyd trennt. Die (^ eluierten Fraktionen werden dann eingedampft und ergeben den gewünschten, zerlegten Aldehyd der formel I. ^.

Die Mutterlauge der ümkristallisierungen enthält das optische' Isomer entgegengesetzter Konfiguration. Eine bevorzugte Methode ' zur Isolierung dieses zweiten ^iastereomeren besteht jedoch, darin, daß man das Oxazolidin des racemischen Aldehyds mit . einem .Ephedrin entgegengeesetzter Konfiguration herstellt und anschließend wie oben beschrieben umkristallisiert« i*urch Hydrolyse und Isolierung erhält man sodann den Aldehyd der :, Formel I mit entgegengesetzter Konfiguration zu dem erstbe-i . schriebenen.

Es wurde gefunden, daß diese Methode allgemein zum Zerlegen von Aldehyden und Ketonen, also nicht nur zur Trennung des Aldehyds der Formel I, sondern auch zur Trennung des Lactonaldehyds der formel VI und des Acetalketons der Formel IV geeignet ist. -·."-".

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~ 14 -

Das Aldehyd VI und das Keton IV lassen sich dadurch herstellen₄ daß man '

'' (a) einen optisch aktiven oder racemischen Bicyclo-/~3.1 .o7liex-2-en-6-carboxaldehyd in ein optisch alctives Acetal der Formel

oder deren. Spiegelbild, oder ein entsprechendes Racemat, worin. IL und Hg einzeln Alkylreste mit 1 his 4 Kohlenstoffatomen oder zusammengenommen einen Rest der Pormel

-C-

R,

C ι

R,

-Οι

Tl.

darstellen, worin R₅, R., R₅, R₆, R^ ^nd R_Q Wasserstoff atome, Alkylreste mit 1 his 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl/bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als ein Rest R ein Phenylrest ist und die Gesamtzahl der Kohlenstoff atome 2 bis beträgt und χ die Zahl ο oder 1 darstellen, umwandelt,

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(1>) dieses optisch aktive oder racemische Acetal in ein optisch aktives tricyclisches Mono- oder Dihalogenketon der Formel

ι Γ

OR.
CH

oder deren Spiegerbild, oder ein entsprechendes Racexnat, worin R. Brom oder Chlor und R^ ein ¥asserstoffatom, Brom oder Chlor darstellen, umwandelt, - .

(c) das optisch aktive oder racemische tricyclische Mono- oder Dihalogenketon in ein optisch aktives tricyclisches Keton der Formel .

^CH

oder deren Spiegelbild oder ein entsprechendes Räcemat überführt,

(d) das optisch aktive oder racemische tricyclische Keton zu einem optisch aktiven tricyclischen lactonacetal der Formel

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■- 16 -

• /

CH

oder ihres Spiegelbilds oder einem entsprechenden Racemat oxydiert,

(e) dieses optisch aktive oder racemische tricyclische lactonacetal zu einem optisch aktiven tricyclischen lactonaldehyd der formel ■

CHO

oder deren Spiegelbild oder zu einem entsprechenden Racemat hydrolysiert,

Der optisch aktive oder racemische tricyclische Lactonaldehyd läßt.sich dann weiter in ein optisch aktives tricyclisches Lactonalken oder -alkenin der Formel

CH=CH-Y

oder ihres Spiegelbilds oder in ein entsprechendes Racemat überführen und das optisch aktive oder racemische tricyclische Lactonalken oder -alkenin hydroxylieren unter Bildung eines

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optisch aktiven oder racemischen tricyclischen Lactonglycols der Formel

GH-CH-T
OH OH

oder ihres Spiegerbilds, oder einer racemischen Verbindung gemäß dieser Formel und-deren Spiegelbild, worin ΥΠ-Pentyl- oder i-Pent-2-inylrest und w die'"BincLürig des jeweiligen Sests an den Cyclopropanring in Ibco- oder Endo-Konfiguration und an die Seitenkette in ©(- oder ß-Konfiguration bezeichnen.

Schema A erläutert die überführung des bicyclischen Aldehyds I in das tricyclische Lactonglycol YIII über die Stufen a-g. In den Formeln I bis X von Schema A bezeichnen R^ und R₂ Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammengenommen einen Rest der Formel

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Rj- R₇

C- C -C-t t t

R, R,

worin R' , R., R^, Rg, R„ und R 'Wasserstoff, Alkylreste mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl sind, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste ein Phenylrest ist und die Gesamtzahl der Kohlenstoff atome 2 Ms 1o "beträgt, χ bedeutet die Zahl ο oder 1, R~ "bezeichnet einen Alkylrest mit 1 "bis 5 Kohlenstoff atomen, R. ist Brom oder Chlor und R₁₁ stellt ein Wasser-• stoff atom, Brom oder Chlor dar. Y ist der 1-Pentyl- oder 1-. Pent-2-inylrest, ¥ der 1-Pentyl-, cis-i-Pent-2-enyl- oder 1-Pent-2-inylrest.>v bezeichnet die Bindung des jeweiligen *»-'· Rests an den Cyclopropanring in Exo- oder Endo-Konf iguratioidv oder die Bindung der Hydroxylgruppe an-die Seitenkette in -■-·- ©(- oder ß-Konfiguration.

In den folgenden Formeln bezeichnen gestrichelte linien am · Ring Subs ti tuent en "in oi-Konfigurati on, d.h. unterhalb der Papierebene. Die Schlangenlinie bezeichnet die Bindung einer Gruppe an den"Cyclopentan- oder Lactonring in 0(- oder B-Konfiguration oder an den Cyclopropanring in Exo- .oder Endo-Konf 1-guration,· oder sie bezieht sich auf die Bindung am Kohlenstoffatom 15 des Prostansäureskeletts in 0((S)- oder ß(R)'-Konfi- > guration. Die jeweils gezeichnete lOrmel soll das optische Isomer darstellen, welches zu einem optisch aktiven Prostaglandin der Konfiguration führt, wie sie¹ in natürlichen, ^ö -gewebe *

aus Säugetier^·gewonnenen Prostaglandinen vorliegt. Das Spiegel-

jeder formel gibt dann ein Molekül der enantiomorphen Form dieses Zwischenprodukts wieder. Unter "racemischer Ver- _; bindung" wird ein Gemisch aus dem optisch aktiven Isomer,- welches das Prostaglandin natürlicher Konfiguration liefert, und dessen J Enantiomorph verstanden, * .

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Schema A

(a)

GHO

-OR.

CH

N)R,

II

2160795

(c)

.OR

CH-

III

Ι1Γ

(a)

-7

OH-

1 /

'OR₂-

(f)

CHO

YI

α.

(g)

CH=CH-Y

VII

(i)

CH-CH-W

IX

-CH-W

VIII

OH OH

OH ORIGINAL INSPECTED

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■- 20 -

Der "bicyclisehe Aldehyd der Formel I gemäß Schema A liegt in verschiedenen isomeren Formen vor. Hinsichtlich der Bindung der Aldehydgruppe ergeben sich zwei isomere ^'ormen,- nämlich Exo-'und" Endo. Auch hinsichtlich der Läge der CyclopentendoppelMndung zur Aldehydgruppe liefern Exo- und Endo-foria zv/ei optisch aktive (d- oder l-)-Formen, -iSoraus ii^gesamt 4 lisomere resultieren. Alle diese Isomeren ngehen einzeln oder im Gemisch die zur Herstellung der Prostaglandin-Zwischenprodukte beschriebenen Reaktionen'ein.- Zur Herstellung "racemischer Produkte v/erden die "nicht, getrennten Isomeren verwendet. Zur Herstellung optisch aktiver Prostaglandine werden der Aldehyd oder spätere Zwischenprodukte des nachstehend beschriebenen Verfahrens getrennt und in der Form zur Herstellung optisch aktiver Produkte'verwendet. Auch die Herstellung der Exo- und" Endo-Aldehyde wird später erläutert. ' .

Bei der Durchführung der Stufe (ä) wird ein bicyclischer Aldehyd I in an sich bekannter Weise in ein Acetal der i'ormel II überführt. Der Aldehyd I wird entweder mit einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol oder deren Isomeren,' oder einem entsprechenden Alkoholgemisch, oder vorzugsweise mit einem Glycol der formel

-C-OH

in der IU, R-, R,-, Rg, R^ "und Rg Wasserstoff atome, Alkylreste mit 1 bis' 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste R ein Phenylrest ist und die Gesamtzahl der Kohlenstoff atome 2 bis 1o beträgt, und χ die Zahl ο oder 1 bedeutet, umgesetzt. Als Beispiele für geeignete Glycole seien genannt:Äthylenglycöl, 1,2-Propandiol₉ 1,2-Hexandiol, 1,3-Butandiol, 2,3-Pentandiol/ 2,4-Hexan-

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H	C I
HO-C- t	R6
R4

dioi, 3,4-Qctandiol, 3,5-Konandiol;, 2,2-M.raethyl-i_s3-propandiol, 3,3-I>imethyl-2,4-heptandiol, 4~Äthyl-4-methyl-3,5-heptan-diol, Phenyl-1,2-äthandiol und 1-Phenyl-1,2-propandiol. .

Die Umsetzung kann nach an sich bekannten Methoden unter verschiedenen Bedingungen durchgeführt werden. Beispielsweise werden die Reaktionsteilnehmer in Benzol gelöst und das Ge- " '"'" ■' misch wird erhitzt, um das gebildete V/asser azeotrop zu ent-, fernen. Zur Beschleunigung der Umsetzung kann ein saurer ■ ' - -Katalysator wie p-Ioluolsulfonsäure, Trichloressigsäure, Zinkchlorid oder dgl. zugegeben v/erden. Ferner kann man die Ausgangsmaterialien zusammen mit dem Säurekatalysator und '■-einem Vas serf anger wie Trimethyl-orthoformiat" in einem inerten lösungsmittel v/ie -Benzol, Toluol, Chloroform oder {Tetrachlorkohlenstoff auf 4o bis 1oo°C erwärmen. Da^ Yerhältnis von Aldehyd zu Glycol beträgt vorzugsv/eise zwischen 1:1 und 1:4»' ■

Zur Umv/andlung des Acetals II in das Ketoa der Formel IY Reaktionen eingesetzt, die von der Herstellung analoger Verbindungen bekannt sind. In Stufe (b) wird das Acetal II ν·-- Diit einem Keten der !Formel R. R. .0=0=0, beispielsweise mit ' BBrC=C=O, HClC=C=O, Br₂C=C=O oder Cl₂C=C=O umgesetzt» Aus '' ~ Zweckmäßigkeitsgründen bevorzugt man das Keten CIpC=C=O. Bs^ ' wird zweckmäßig in situ hergestellt, indem man einen o_s5-2,ofachen Überschuß an Dichloracetylchlorid in Gegenv/art eines' tertiären Amins, z.B. £riäthylamin, Tributylamin, Pyridin ' oder 1,4-Diaza-bicyclo2f"2.2.27octan in einem !lösungsmittel wie η-Hexan, Cyclohexan oder Gemischen aus isomeren Hexanen^. (Skellysolve B) bei einer Temperatur von ο bis 7o C behandelt (siehe z.B. Corey et al., Tetrahedron Letters No. 4, S. 3ο7^·31 197o). Das Keten Cl₂C=C=O kann auch erhalten werden, indem man ein- Trichloracylhalogenid zu in einem Reaktionsgefäß suspenäiertem Zinkstaub zusetzt, wobei das tertiäre Amin entfällt.

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Bei der durchführung der Stufe (c) wird das Mono- oder Dihalogenketon der ^ormel III mit einem 2- Ms 5-fachen Überschuß Zinkstaub über das sfcöchiometrische Verhältnis von Zn: 2 Cl in !-!ethanol, Äthanol, Athylenglycol oder dgl. in Gegenwart von Essigsäure, Ammoniumchlorid, Natriumbicarbonat oder ·

Katriuradihydrogenphosphat reduziert. Diese Reduktion kann auch '. mit Aluminiumamalgam in einem wasserhaltigen !lösungsmittel wie Methanol-Diäthyläther-Wasser,. Tetrahydrofuran-Wasser oder Moxan-Wasser bei etwa ο bis5o°C vorgenommen werden,

In Stufe (d) wird das tricyclische Acetalketon IV in an sich bekannter V/eise in ein Lacton überführt, beispielsweise ■ durch Umsetzung mit Wasserstoffperoxyd, Peressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure oder. dgl., in Gegenwart '-. einer Base wie z.B. einem Alkalihydroxyd, -biearbonat oder ^! -orthophpsphat, v/obei vorzugsweise ein Molverhältnis von . Oxydationsmittel zu Keton von 1:1 angewandt wird«

In Stufe (e) wird das I»actonacetal der ^ormel V durch saure" · Hydrolyse in an sich bekannter Weise in den Aldehyd VI überführt, wobei man verdünnte Mineral säuren. Essigsäure, Ameisensäure oder dgl. verwendet. Als Lösungsmittel eignen sich Aceton, Bioxan_s Tetrahydrofuran und dgl.

In Stufe (f) wird äer Aldehyd VI in ein Alken oder Alkenin der -k'ormel VII überführt, beispielsweise mit Hilfe eines Ylids, wie in der Wittig-Reaktion. Zur Herstellung des Wittig-Reagenses v/ird ein 1-Hexylhalogenid oder i-Hex-3-inylhalogenid. vorzugsweise das Bromid, verwendet, z.B. Hexyltriphenylphosphoniumbromid oder (Hex-3-inyl)-triphenylphosphoniumbromid.

In Stufe (g) v/ird das Alken oder Alkenin VII in an sich bekannter Weise, siehe z.B. südafrikanische Patentschrift€Ö-48o9, unter ^ildung des Glycols der ^ormel VIII hydroxyliert.

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Bei der Hydroxylierung der Endo- bsw. Exo-Alkene werden ver-' schiedene isomere Glycole erhalten, in Abhängigkeit von ^ Faktoren wie der eis- oder trans-Ständigkeit der Gruppierung -CH=CH- in d.er Verbindung VII, oder der Verwendung eines cis- oder trans-Hydroxylierungsmittels. Endo-cis-olefine ergeben mit einem cis-Hydroxylierungsmittel wie z.B. Osmiumtetroxydn. ein Gemisch aus zwei isomeren Erythroglycolen der iOrmel VIII. Analog ergeben die Endo-trans-ölefine mit einem trans-Hydroxylierungsmittel, z.B. Wasserstoffperoxyd, ein Gemisch der gleichen beiden EryE\troglycole. Die Endo-cis-olefine und die Endo-trans-olefine ergeben gleiche Gemische der "beiden Thraoglycole mit trans- "und mit cis-Hydroxylierungsmitteln. Die verschiedenen Glycolgemisehe werdq^i durch Chromatographieren an Silikagel in die einzelnen Isomeren zerlegt."Diese Zerlegung-ist jedoch gewöhnlich nicht notwendig, da jedes . isomere Erythroglycol und jedes isomere Threoglycol als Zv/ischenprodukt in den weiteren Verfahrensstufen gemäß Schema A zur Herstellung von Produkten der formel X und dann gemäß den Schemata C bis i¹ zur Herstellung anderer Endprodukte geeignet ist. Somit sind die verschiedenen isomeren Glycolgemisehe der Pormel VIII, die aus verschiedenen isomeren Olefinen der formel VII erhältlich sind, sämtliche für die gleichen Zwecke brauchbar.

Ein optisch aktives, bicyclisches lactondiol der

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oder ihres Spiegelbilds oder ein entsprechendes Räcemat, vorin ¥ den 1-Pentyl-, cis-i-Pent-2-enyl- oder 1~Pent~2-inylrest und C^ die Bindung der Hydroxylgruppe an die Seitenkette in o( - oder ß-Konfiguration bezeichnet, läßt sich dadtirch herstellen, daß man .. ... :.:. : . -■■ τ -">

a) die Glycol-V/asserstoffatome eines optisch aktiven tricyclischen lactonglycols der

OH OH

oder ihres Spiegelbilds oder einer entsprechenden racemischen Verbindung durch eine AlkansulfonylgrUppe der formel RqO₂S-exsetzt, v/orin R« einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und r^J die Bindung des entsprechenden Rests an den Cyclopropanring in Exo- oder, Enöo-Konf iguration und an die Seitenkette in <X - oder ß-Konfiguration bezeichnet, und

"b) die so erhaltene Verbindung. in einer Stufe mit Wasser bei O bis 6o C mischt, wobei man das optisch aktive oder racemisi bicyclische Lactondiol erhält.

Das Glycol der Formel VIII v/ird gemäß den Stufen h) und i)

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von Schema A in das -Diöl der """'ormel X überführt. Methoden zur Herstellung des Bis-alkansulfonsäureesters der ^ormel IX durch Ersatz der Giycol-V/asserstoffatome durch einen Alkansulfonylrest und zur Hydrolyse des so erhaltenen Esters zum I)iol X sind an sich ."bekannt (siehe die südafrikanische Patentschrift

69-4809). ., . '■ ^{<r <r}

Schema A zeigt unterschiedliche Endgruppen der Seitenketten in den Formeln-VII und VIII. In Formel. VII ist X beschränkt : auf den 1-Pentyl- oder i-Pent-2-inylrest, während in Formel·-». ·.. VIII W den 1-Pentyl-, cis-i-Pent-2-enyl- und 1-Pent-2-inylrest umfaßt. Die Verbindungen der ^A'ormeln VIII, IX öder X, v/orin ϊί ein cis~1-Pent-2-enylrest ist, v/erden durch.Reduktion der . ... .

Acetylenbindung zur Gruppierung eiS-CH=GH- _t vor oder nach den Stufen h) oder i)_t d.h. zu beliebigem Zeitpunkt nach der Hydroxylierung in Stufe g), erhalten. Zu diesem Zv/eck verwendet man beliebige bekannte Reduktionsmittel, die eine Acetylen-..=.--bindung zur cis-Xthylenbindung reduzieren. Besonders bevorzugt v/erden Diimid oder "Wasserstoff und ein Katalysator, z.B. ν·"-: < Palladium (55^) auf Bariumsulfat, insbesondere in Gegenwart von Pyridin, siehe Pieser et al., "Reagents for Organic Synthesis", S. 566-567, John Viley & Sons,"Inc., Hew York, N.T. (Ί967).

Das optisch aktive bicyclische Lactondiol der Formel

OH

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oder ihres Spiegelbilds oder eines entsprechenden Kaceinats, worin V/ d.en 1~Pentyl~, eis-i-Pent-2-enyl- oder 1-Pent-2-inylrest iind r\j die Bindung der Hydroxylgruppe der Seitenkette in d- oder ß-Konfiguration bezeichnet, läßt sich ferner dadurch ,herstellen, daß man ein optisch aktives tricyclisches Xactonalken oder -alkenin der formel

CH=CH-Y

oder ihres Spiegelbilds oder ein entsprechendes'Racemat, "worin Y den 1-Pentyl- oder 1-Pent-2~inylrest darstellt und *·*** die Bindung des Rests am Cyclopropanring in Exo-.oder Endo-Konfiguratioix bezeichnet, nacheinander folgenden Reaktionen unterwirft:

a) Oxydation der -CH=CH-Gruppierung unter Bildung eines Epoxyrings, ' *

b) Hydrolyse des resultierenden Epoxyds unter Bildung eines Gemischs aus bicyclischem lactondiol und tricyclischem Lactonglycol,

c) Porinolyse des Gemischs unter Bildung des Diformiats des bicyclischen Lactondiols, und

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215.6795

a) Hydrolyse des Diameisensäureesters zum Mcyclischen lacton-

Tinter der Maßgabe, daß, falls ¥ der cis-i-Pent-2-enylrest ist, die Acetylengruppe vor oder nach einer der Stufen b) Ms d) zur cis-CH=CH-Gruppe reduziert wird.

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Schema B

CH=GE-Y

VII

Xr

OE OM CH

- CH-W

XXXIX

f\

CH-CH-W

• ZXXVIII

S/

OCHO-

OCHO

XIi

OH

OH

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In den Formeln VII, X^ , X_ß, XXXVIII, XXXIX und XL "bedeuten E und M "beide Wasserstoff, oder der eine ^öubstltuent bedeutet Wasserstoff und der andere den IOrmylrest, Y stellt den 1-Pentyl- oder 1-Pent~2~inylrest dar und/\y bezeichnet die Bindung an den Cyelopropanring in Exo- oder Endo-Konfiguration, oder die bindung der Reste OE und OM in Ihreo- oder Erythro-" Konfiguration, .oder die, Bindung an, die. Seitenkette^ in, of - ode.r ß-Konfiguration, und ^ \^ bezeichnet die Bindung des Epoxydr· Sauerstoffs an₍die SeitqnJtette.in. ^- ,oder ß-Konfiguration.

Das Alicen oder Alkenin der formel VII, v/elches durch die Stufen a) bis f) von Schema A erhalten wircL, wird in das Epoxyd der ^ormelXXXVIII. überführt j .indem man die^ Verbindung VII. .--mit einer Peroxyverbindung wie ¥asserstoffperoxyd oder vorzugsweise einer organischen Percarbonsäure mischt. Geeignete Percarbonsäuren sind z.B. Perameisensäure, Peressigsäure, ■> · Perlaurinsäure, Perkampfersäure, Perbenzoesäure, m-Ghlorper~ benzoesäure und dgl. Peressigsäure wird· besonders bevorzugt.

Die Peroxydation wird zweckmäßig durchgeführt, indem man das Ausgangsmaterial VII mit etwa 1 Äquivalent ..Persäure oder .Wasser stoff per oxyd,; zweckmäßig in einem Verdünnungsmittel, -. z.B. Chloroform, mischt. Die Umsetzung verläuft gewöhnlich *· rasch, und das Epoxyd der formel XXXVIII wird in konventioneller Weise isoliert, z.B. durch Abdampfen des Verdünnungsmittels- und gegebenenfalls Entfernen der der Persäure entsprechenden Säure. Eine Reinigung des Oxyds vor der Weiterverwendung An·- der nächsten Verfahrensstufe ist gewöhnlich nicht erforderlich·

Zur Umwandlung des Epoxyds der ""ormel XXXVMI in das Dioldi·^ formiat XIi kommen zwei Methoden infrage. Gemäß der einen wird das Epoxyd hydrolysiert unter Bildung eines Gemische aus Glycol XXXIX, worin E und H Wasserstoff sind, und Diol X^ +_ß. Man arbeitet mit einer verdünnten Lösung von Ameisensäure in einem inerten mischbaren Lösungsmittel wie Aceton, Dimethyl-

. ■ ORIGINAL INSPECTED

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sulfoxyd, Äthylacetat oder Tetrahydrofuran. Man kann Tempera-, türen von ~2o Ms 1oo°C anwenden,, obgleich etwa 25°C bevorzugt werden. Bei niedrigeren Temperaturen wird das gewünschte Gemisch sehr langsam gebildet. Bei höheren Temperaturen wird die Ausbeute durch unerwünschte Nebenreaktionen verschlechtert. Anschließend wird das Gemisch aus Glycol-Diol mit Ameisen- V säure, vorzugsweise "praktisch "lockiger Ameisensäure-, bei etwa- ■ 25°C in Berührung gebracht, wobei man das Diolformiat er-' hält. Unter ~"praktisch ioo^iger Ameisensäure" wird eine Rein.-: heit von mindestens 99_$5f° verstanden. ...

Gemäß der weiteren Methode wird das Epoxyd der formel XXXVIII ' direkt einer"Formolyse unterworfen. Vorzugsweise arbeitet · ■ ·=■ man mit praktisch loo^iger Ameisensäure-bei etv/a 25 C. ,· Ein inertes Lösungsmittel wie Diehlormethan, Benzol oder Diäthyläther kann verwendet v/erden. · ' :<^>

'In beiden Fällen liegt das Glycolmonoformiat der ^ormel \.n h XXXIX, worin einer der S-^bstituenten E und M aus Wasserstoff -und der andere aus dem Formylrest besteht, häufig als Zwischenprodukt vor. Es "wird gewöhnlieh, nicht isoliert, sondern mit der praktisch 1 ©obigen Ameisensäure in das Diol-Diformiat XL umgewandelt. ^v

Das Dioldiformiat XL wird als Gemisch von Isomeren erhalten^ in welchen die ^ormylgruppen der Seitenkette in θί~ und B-Konfiguration vorliegen. Das Gemisch wird direkt ohne Trennung in die Diole X^. und X_ß überführt. Zu diesem Zweck werden die Dioldiformiate mit einer schwachen Base wie z.B. einem Alkalimet allcarbonat, -bicarbonat oder -phosphat, vorzugsweise mit Natrium- oder Kaliumbicarbonat in einem niedrigen Alkanol, z.B. Methanol oder Äthanol, umgesetzt. Zu dieser basischen Hydrolyse sind Temperaturen von 1o bis 5o C geeignet, bevorzugt arbeitet man bei etwa 25°C Das Produkt besteht aus einem

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Gemisch, v/eiches die Diole X^ und X_ß enthält, bei denen die Hydroxylgruppe der Seitenkette in "^- oder ß-Konfiguration , vorliegt. Die. {Trennung der Diole kann in "bekannter Weise erfolgen, zweclanäßig durch Chromatographieren, beispielsv/eise an Silikagel oder Tonerde. ■ .

Schema B zeigt unterschiede in den Endgruppen der Seitenfcetten der Formeln VII, XXXVIII, XXXIX, XL, T^ und X_ß. In formel VIi ist Y auf den 1-Pentyl- oder 1-Pent~2-inylrest beschränkt, während in den anderen Pormeln ¥ den 1-Pentyl-, cis-1-Pent- ' 2-enyl- und i-Pent-2-inylrest umfaßt. Analog wie gemäß Schema A werden die Verbindungen, worin ¥ einen cis-1-Pent-2-enylrest darstellt, durch Reduktion der Acetylengruppe zur cis-CK=GE-Gruppierung erhalten, v/obei diese Reduktion in an sich bekannter ¥eise zu beliebigem Zeitpunkt nach der Epoxydierung der Verbindung VII erfolgen kann... . - ■

Die Herstellung von PGE₂ oder ΐ&Έ^ aus dem Lactondiol-Zwischenprodukt der formel X- erfolgt nach den an sich bekannten, aus den Schemata C und E ersichtlichen Reaktionen (siehe E.J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 91, 5675 (1969).

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Schema C

OTHP

XII

OTHP

COOH

OTHP

XIII

XIY

COOH -

XV

XVI

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Schema D

OTHP

OTHP

XVIII

OTHP

XIX OTHP

XX

GOOH

COOH

OH

XXI XXII

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Schema E

OH .

XI

GOOH

XXIY

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- 35 - 2160795

Die Verbindung der ^ormel XI entspricht dem Diol der ^x'ormel worin V/ der Rest n-G^H₁₁ ist. Die Herstellung von Carbonylreduktion von PGE₂ ^-^s^ "bekannt. Bei dieser Reduktion v/erden beliebige bekannte Reduktionsmittel für ketonische Carbony!gruppen eingesetzt, die Ester- oder Säuregruppen und Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen nicht reduzieren, falls letzteres unerwünscht ist. Als Beispiele solcher Re- . duktionsmittel seien die Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid, Lithium- {tri-1ert. -butoxy)-aluminiumhydrid, Metalltrialkoxy-borhydride, z.B. '¥atriumtrimethoxy~ borhydrid, Lithiumborhydrid, Diisobutylaluminiumhydriel genannt. Falls sich keine Schwierigkeiten aus der Reduktion einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, inabesondere einer eis-, ständigen Doppelbindung, ergeben, eignen sich auch die Borane, z.B. Disiamylboran. , ■ - ,.

Bekanntlich erhält man bei dieser Methode ein Gemisch aus und £GF_2ß, diese Verbindungen sind leicht chromatographisch zu trennen. Die Bildung von PGAp durch saure Dehydratisierung · von PGEp ist ebenfalls bekannt, siehe z.B. Pike et al., Proc. Hobel Symposium II, Stockholm (1966), Interscience : Publishers, New York, S. 162 (1967), und britische Patentschrift 1 o97 533. Alkancarbonsäuren mit 2 bis 6 Kohlenstoff atomen _fl insbesondere Essigsäure}?', werden zur Durchführung dieser sauren Dehydratisierung bevorzugt. Auch verdünnte wässrige Mineralsäurelösungen, z.B. verdünnte Salzsäure, insbesondere, in Gegenwart eines löslich machenden Verdünnungsmittels wie z.B. · Tetrahydrofuran, sind zu diesem Zweck brauchbar.

Als Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Formeln II bis XXXIV seien der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butylrest und deren isomere formen genannt. Beispiele für Alkylreste mif1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind die obigen sowie der Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octylrest und deren isomere ^

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In den Formeln XI bis XVI bezeichnet "n-C^H^" die geradkettig Pentylgruppe und "THP" den Tetrahydropyranyl^st.

PGE _s dl-PGE-, und deren 15-Epimeren lassen sich dadurch herstellen, daß man ein optisch aktives Glykol der Formel

OH OH

oder eine entsprechende racemisehe Verbindung, worin r>j die Bindung an den Cyclopropylanring in Exo- oder JSndo-Konfiguration und an die Seitenkette in C( - oder ß-Konfiguration bezeichnet, nacheinander folgenden !Reaktionen unterwirft:

a) Ersatz der Glycol-Wasserstoffatoine durch eine Alkansulfcnylgruppe der formel HqO₂S-, in der Rq einen Alleylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, _m -

b) Vermischen mit Wasser bei einer Temperatur von ο bis 6o°C unter Bildung eines bicyclischen Lactondiols von S- und R-Konfigufation,

c) Trennving der. Diole der S- und R-Konfiguration,

d) Überführung in einen Bis-tetrahydropyranyläther,

e) Reduktion der Lacton-oxogruppe zur Hydroxylgruppe,

f) Alkylierung nach Wittig mit einer Verbindung der Formel Hal-(CH₂).-COOH, worin Hai Brom oder Chlor bezeichnet,

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g) Oxydation der 9-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe und

h) Überführung der "beiden Tetrahydropyranyloxygruppen in Hydroxylgruppen,

unter der Maßgabe, daß, vor oder nach einer der Stufen a) bis h), die Acetylengruppe zu"einer ci&-CH=GH-Gruppe reduziert wird.

■ *

Die Umwandlung-des bicyclischen Aldehyds der formel I in ".■--- - PGE-, ent-PGE-,, dl-PGE^ oder deren 15-Epimere wird in den "Schemata A und D erläutert. In Schema D bezeichnet Z den cis^- 1~Pent-2~enyl- oder i-Pent-2-inylrest '-vaA-r^tx besitzen die obige Bedeutung. Eine Schlüsselverbindung in dieser Reaktionsfolge ist der racemische oder optisch aktive Lactonaldehyd VI. Die Verbindung der formel VI* wird aus dem racemischen . bicyclischen Aldehyd Y-KEI nach den Stufen a) bis e) von Schema A hergestellt, dann erfolgt Zerlegung in die optisch ' aktiven Formen über.das Oxazolidin, Jr/ie im folgenden Beispiel. i_:,15 erläutert; .Gegebenenfalls-kann auch der Aldehyd der ^'ormel Iv wie in Beispiel 13 beschrieben zerlegt werden, worauf die Umwandlung-in die optisch aktive Verbindung der formel VI er- ·--· folgt. . .

In Stufe f) von Schema A wird die lii.ttig~.Reaktion unter %irendung eines i-Hex-2-inylchlorids, -bromids oder -jodids, vorzugsweise des.Bromids,zur Herstellung des erforderlichen Vittig-Reagenses angewandt. - * ".

Die Methoden zur Hydroxylierung des Alkenine dtfr Pormel VII, worin Y den 1-Pent-2-inylrest darstellt, zur Herstellung des Bis-alkansulfonsäureesters der ^ormel IX und zur Hydrolyse dieses-Esters zum lactondiol der formel X sind an sich bekannt, siehe die südafrikanische Patentschrift 69-48o9. Das lactondiol der Pormel X, welches sowohl cs(-.v/ie ß-Epimer enthält, ergibt als Endprodukt ein Gemisch aus PGE- und dessen .15-Epimer· Vorzugsweise v/erden die CX- und ß-Epimeren des Diols und nicht

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die Epimereii des Endprodukts getrennt. Zu diesem Zweck chromatographiert man. an Silikagel. Aus dem ß-Epimer der ^ormel X erhält man dann das dl-15ß-PGE~.

Zur Umwandlung des Glycols der Formel YIII, worin W den 1-Pentinylrest darstellt, unter Bildung eines Produkts der Formel XXII wird die Acetylengruppe in beliebiger Verfahrensstufe zur eiS-CH=CH-Gruppierung reduziert. So kann das Glycol VIII reduziert werden, ehe die Glycol-Wasserstoffatome durcheine Alkansulfonylgruppe ersetzt werden. Auch kann man "beliebige Zwischenprodukte der Formeln IX, -X, -XVIII, -XIX, -XX oder -XXI reduzieren. Man arbeitet mit Reagentien, Katalysatoren und Reaktionsbedingungen, die die Äthylenbindung i -S-nicht nennenwert-reduzieren. Zweckmäßig hydreijreiert man über einem lindlar-Katalysator, d.h. einem Katalysator aus 5?<5 'Palladium auf Bariumsulfat, in Gegenwart von Chinolin. _", . Als Verdiinnungsmittel verwendet man Methanol oder ähnliche *- · inerte lösungsmittel, der Druck ist niedrig, zweckmäßig schwach oberhalb 'Atinosphärendruck und beträgt gewöhnlich nicht mehr als etv/a 2 Atmosphären. Die resultierenden Produkte werden durch Chromatographieren an Silikagel isoliert.

Die Bildung von PGE, aus dem Diöl-Zwischenprodukt der Formel • XVII gemäß Schema D folgt im allgemeinen ,bekannten Methoden, ' die vorstehend am Beispiel der Bildung von PGEg, diskutiert < wurden· -

t . - · · ' ' ■ Gemäß einem weiteren Verfahren zur Herstellung von EGF^, , dl-PGF, . und deren 15-Epimeren wird das Glycol der formel VIII, worin Y/ ein 1-Pentinylrest ist,zum Diol XVII umgesetzt, worin Z den cis-1-Pent-2-enyl- oder 1-Pent-2-inylrest darstellt, woraus die Produkte der Formel XXVI gemäß Schema F erhalten v/erden. - _:

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Schema

OH

XVII

XXV

OH

COOH

. XXVI

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Das Diol XVII wird zum Lactol XXV-reduziert, v/elches nach V/ittig alkyliert v/ird. Wie "bei der Herstellung von PGE, wird die Acßtylengruppe zur cis-CH=CH-Gruppierung in beliebiger Stufe zv/ischen Glycol und Endprodukt reduziert. V/ie bei der . ^ Herstellung von PGE₃ ergeben die Optischen Isomeren der ZwJi-^; schenprodukte die entsprechende PGF₃.. - oder ent-PGF_3Ä -Verbindung, die räcemischen Zwischenprodukte ergeben racemisches ^fl .PGF,^, und die optisch aktiven Zwischenprodukte mit of- bzw.— -' ß-Konfiguration ergeben entsprechend TGF--^. , ent-PGF^ oder- |, deren 15-Epimere.

Die Herstellung von racemisehern oder optisch aktivem EGF_3ß ' ' aus racemischem oder optisch aktivem PGE₃ erfolgt im allgemeinen nach bekannten Methoden, z.B. durch Reduktion mit Borhydrid', siehe-die vorstehende Beschreibung der Herstellung von ■ Die Bildung'von racemischem und optisch aktivem PGA₃" aus racemischem und optisch aktivem PGE₃ erfolgt ebenfalls nach bekannten Methoden, z.B. durch saure Dehydratisierung, siehe vorstehend bei der Herstellung von

In den folgenden Beispielen wurden die Infrarotspektren mit einem Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 gemessen. Palis nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die NMR-Spektren wurden mit einem Varian A-60-Spektrophotometer in ^euterochloroform mit Tetramethylsilan als.innerem i „^ _a . * _- . .. ^ . Kurven cTes Circular-Dichroismus Standard (feldabv/arts) gemessen. Die/ vnirden '. mit einem Spektropolarimeter Cary 60 ermittelt.

Beim Chromatographieren wurde das Auffangen der Eluatfraktionen begonnen, sobald die Front des Eluierungsmittels den Boden der Säule erreicht hat.

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Präparat 1 ,

Endo-"bicyclo/~3.1 .o7hex~2-en~6--carboxaldehyd (Formel I: Endo). · '

Zu einer kräftig gerührten Suspension von 318 g wasserfreiem Natriumcarbonat in einer lösung von .223,5 g Bieyölo/~"2.2»i7*- hepta-2,5-dien in 195o ml Methylenchlorid werden 177 ml 25,6/'»ige Peressigsäure, die 6 g Natriumacetat enthält, zugegeben. Die Zugabezeit beträgt etwa 45 Hinuten, die Temperatur: 2o bis 26 C. Dann wird das Gemisch noch 2 Stunden lang gerührt, danach filtriert und der Filterkuchen wird mit Methylenchlorid gewaschen. Filtrat und Waschlösungen v/erden im Vakuum eingeengt. Etwa 81 g der resultierenden Flüssigkeit werden mit 5 ml Essigsäure in 2oo ml Methylenchlorid 5 1/2 Stunden lang gerührt, dann wird eingeengt und destilliert. Die bei 3o mm bei 69 bis 73°C siedende Fraktion besteht aus dem ge-' wünschten Aldehyd der formel I, Ausbeute 73 g, HMR-Peaks bei 5,9 und 9,3 (Dublett)6* .

Die verschiedenen Zwischenprodukte der Formeln I bis IX können in Exo- und in Endo-Form vorliegen. Sine bevorzugte Methode zur Herstellung der Sxo-Form des bicyclischen Aldehyds der Formel I besteht aus den in Schema G dargestellten Stufen, · die an sich bekannte Verfahrensweisen verwenden (siehe südafrikanische Patentschrift 69-48o9).

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- 42 Schema G

COOH

CH₂OH

CHO

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• XXVII XXVIII

XXIX

XXX

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- IJ₃ -

In den Formeln XXVII "bis XXXVII v/ird durch die in einem Winkel nach unten verlaufende gerade Linie die Exo-Konfiguration dargestellt. An einer Doppelbindung von Cyclopentadien v/ird Diazoes-sigsäure angelagert, wobei man ein Exo-Endo-Gemisch des in 6-Stellung durch eine Carboxylgruppe substituierten Bicyclo/~5.1.ojhexens der formel XXVIII erhält. Dieses Ge- . misch v/ird mit einer Base behandelt, wobei das Endo-Isomer unte: Bildung von weiterem Exo-Isomer isomerisiert wird. Dann v/ird die Carboxylgruppe in 6-Stellung in eine Hydroxylgruppe überführt, v/orauf die Bildung des Exo-Aldehyds der Formel XXX erfolgt. . · ' -

Beispiel 1

dl-Endo-bicyclo/~*3.1 .^Thex^-en-ö-carboxaldehyd, Acetal mit ithylenglycol (Formel II: R.. und R₂ zusammen = -CELCHp-, r>J= endo) (s. Schema A).

Eine Lösung von 216 g Endo-bicyclo/~3.1 .o7hex~2-en-6-carboxalde· hyd (siehe Präparat 1), 15o g Äthylenglycol und o, 5 g p-ioluolsulfonsäure in 1 1 Benzol wird am Rückfluß gekocht. Das azeotrop abdestillierte V/asser (29 ml nach 2o Stunden) wird in , einer Dean-Stark-Falle aufgefangen. Dann .wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit ο,3 g Natriumcarbonat behandelt und bei vermindertem Druck destilliert. Die bei 3 bis 4 mm und 55- bis 6o°C übergehende Fraktion wird zwischen Äther und Wasser verteilt. Die JLtherphase wird mit "Wasser extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das bicyclische Acetal der Formel II in Form eines hellbraunen Öls erhält, Ausbeute 7o g , NMR-Peaks bei 1,1, 1,6-2,9, 3,5-4,2, 4,42 und 5,3-6,o£.

"'iederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ver-

ORiGlNAL INSPECTED 509.842/1020 '

v/endung der Exo-Verbindung der Formel I (XXX) _s so erhält man das entsprechende Sxo-Acetal der ^'orrael II.

Perner erhält man nach der Arbeitsweise von B?ispiel/unter Verwendung von Endo- und Ξχο-Form des Aldehyds der Formel I₃ jedoch Ersatz, des Ä'thylenglyeols durch 1₅2-Propandiol, 1,2-Hexandiol, 1/3-Butandiol, 2,3-Pentandiol, 2,4-Hexandiol, 3,4-Octandiol, 3,5-Nonandiol, 2,2-Dimethyl-1,3-propandiolj 3,3-Mmethyl-2,4-heptandiol, 4-Äthyl-:4-methyl-3,5-heptandiol, Phenyl-1,2-äthandiöl und 1-Phenyl-1,2-propandiol die entsprechenden Acetale der Formel II.

■

^w Weiterhin erhält man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 =_;_- , ttnter Verv/endung der Endo- oder Exo~Form des Aldehyds I und Ersatz des Äthylenglycols durch Methanol, A'thanol, 1-Propanol oder 1-Butanol die entsprechenden Acetale der.^x'ormel II.

Beispiel 2 - - V

dl-Iricyclisches Dichlorketon (Formel III: R^ und Rp zusammen = ,-,/v = endo) (s. Schema A).

Eine* Lösung von 56 g des Mcyclischen Acetals II gemäß - ■ Beispiel 1 und 8o g Triäthylamin in 3oo ml Skellysolve B wird unter Rühren am Rückfluß gekocht, wobei im Verlauf von 3^:Stunden 1oo g Sichloracetylchlorid in Skellysolve B zugetropft v/erden. Dann wird das Gemisch abgekühlt und Feststoffe werden abfiltriert. Filtrat und Skellysolve B-Waschlösungen werden mit Wasser, 5$igei" wässriger NatriumbicarbonatlÖsung und gesättigter Natriumchloridlösung gev;aschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und. eingeengt, wobei man die üütelverbindung in Form von 91 g eines dunkelbraunen Öls erhält. Weitere 13 g werden aus dem Filterkuchen und" den wässr;

ORIGINAL INSPECTED

509842/1020 .. .

gen Vaschlösungen gewonnen. Gemäß einer Variante v/ird das Sriäthylamin zu einer Lösung von bicyclischem Acetal und chloracetylehlorid zugegeben, oder man setzt das Triäthylamin und Dichloracetylehlorid in gesonderten Lösungen, jedoch gleichzeitig zu einer Lösung des bicyclischen Acetals in solve B zu.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter Verwendung der Exo-Verbindurig der formel II, so erhält man da: entsprechende Exo-dichlorketon der ^ormel III. "Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 2 bei Verwendung der im Anschluß an Beispiel 1 beschriebenen Verbindungen die entsprechenden Derivate der ^χ"οπηβ1 III* .

Beispiel 3

dl-Tricyclisches Keton (Formel IV: R. ,und R₂ = Methyl, rJ = endo). - ;

Eine Lösung von 1o4 g des gemäß Beispiel 2 erhaltenen Dichlor·, ketons III in 1 1 trockenen Methanols wird mit Iod g Ammoniumchlorid und kleinen Portionen Zinkstaub behandelt. Man läßt. ■ die Temperatur auf 6o G ansteigen. Nach Zusatz von 2oo g ... , Zink wird das Gemisch noch 8o Minuten am Rückfluß gekocht, dann abgekühlt, die Peststoffe werden abfiltriert und das Filtrat v/ird eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylenchlorid und 5$>iger wässriger Natriumbicarbonatlösung behandelt und '■ das Gemisch wird filtriert. Die Methylenchloridphase v/ird mit Seiger wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man die 3?itelverbindung in 3?orm von 56 g eines dunkelbraunen Öls erhältj Infrarotabsorption bei 176o cm" .

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Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3, jedoch unter Verwendung der Exo-Verbindung der Formel III, so erhält man das entsprechende Exo-Keton IV.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 3, jedoch unter Verwendung der im Anschluß an Beispiel 2 genannten Verbindungen der ^ormel III die entsprechenden Derivate der . Formel IV.

Beispiel 4

dl-Trieyclisches Lactonacetal (Formel V: R. und R„ = Methyl, rsJ = endo) und Tricyclischer Lactonaldehyd (Formel VI:

r*j - endo) (s. Schema A). .

Eine Lösung von 56 g des gemäß Beispiel 3 erhaltenen Produkts der formel IV in 4oo ml Methylenchlorid wird mit 4o g Kalium bicarbonat behandelt und auf 1o C abgekühlt. Dann v/ird im Verlauf von 4o Minuten eine Lösung von 55 g m-Chlorperbenzoesäure (85$) in 6oo ml Methylenchlorid zugegeben. Das Gemisch wird bei 1o°C 1 Stunde lang gerührt, dann 4o Minuten am Rückfluß gekocht. Dann wird abgekühlt und filtriert und das Filtrat wird mit 5^iger Natriumbiearbonatlösung, die 6o g Natriumthiοsulfat pro Liter enthält, und mit Wasser gewaschen. Die Methylenchloridphase v/ird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 61 g des Acetals V erhält. Ein Teil (58 g) v/ird an 2 kg Silikagel .chromatographiert, welches mit Äthylacetat-Skellysolve B (5o:5o) gepackt ist. Die Eluierung mit 5o-5o, 7o-3o und 8o-2o Äthylacetat-SkellysolA B ergibt eine Fraktion von 24,9 g, die gemäß NMR-Spektrum aus einem Gemisch des Dime thy Iac et als V und des Aldehyds VI besteht. Ein"" Teil des Gemischs (22,6 g) wird in 1oo ml eines

6o:4o Ameisensäure-Wasser-Gemischs gelöst und 1 Stunde bei

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25°G stehen gelassen. Dann wird die Lösung im Vakuum eingeengi und der Rückstand v/ird in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridlösung wird mit 5?i>iger v/ässriger Hatriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu 17,5 g eines braunen Öls eingeengt, welches beim Animpfen kristallisiert. Beim Verreiben der Kristalle mit Benzol erhält man den Aldehyd der formel VI in kristalliner Form (9,9 g). Eine'analysenreine Probe" wird durch Umkristallisieren aus"Tetrahydrofuran erhalten, Schmelzpunkt 72-74°C (korr.); IR-Absorptionspeaks bei.274©, 1755, 171ο, . 1695, 1195, .1165, 1o2o, 955 und 91o cm""¹; HMR-Peäks bei'1,8-3,4, 5,o-5,4 und .9,92$ . . /

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 4, jedoch unter Verwendung des Exo-Lactonacetals IV, so erhält man das entsprechende Exo-Lactonacetal V.

Ebenso erhält man nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 bei Verwendung.der Exo-Verbindung V den entsprechenden Exo-. -

iactonaldehyd VI. . ' ·

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 4, jedoch unter Verwendung der im Anschluß an Beispiel 3 ₍erwähnten Verbindungen IV, so erhält man die entsprechenden Produkte der -^ormel V und die entsprechenden Lactonaldehyde JTI. .

Beispiel 5

dl-iDricyclisches Lacton-Hepten (Formel VII: Y = 1-Pentyl und rJ = endo) (s. Schema A). '

Eine Suspension von 6,6 g n-Hexyltriphenylphosphinbromid in 2o ml Benzol v/ird unter Stickstoff gerührt und mit 1o ml

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1,6m-n-Butyllithium in η-Hexan versetzt. Nach 1o Minuten wir eine benzolisehe Lösung von 1,66 g des tricyclischen Aldehyds VI gemäß Beispiel 4 im Verlauf von 15 Minuten zugetropft, dann wird das Reaktionsgemisch 2 1/2 Stunden auf
65 bis 7o°C erwärmt... Anschließend wird "abgekühlt, die Feststoffe werde.n abfiltriert und mit Benzol gewaschen und ^iI-trat und Waschlösungen werden mit ve^rdünnteii Salzsäure und ; Wasser extrahiert. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt (3,17 g)·
Das Rohprodukt der Formel VII wird an 4oo g Silikagel chromatographiert ,· welches mit 3o:7o Xthylacetat: Cyclohexan. gepackt ist, worauf mit dem gleichen Gemisch eluiert wird.
Es werden Fraktionen von 2o mil aufgefangen.- Die Fraktionen 47 bis 5o enthäuten ο,8 g des tricyclischen Lactonheptens der Formel VII, NMR-Peaks bei o,6-3,o, _#4,4-5,1 und 5,4 £>. Um JNebenreaktionen minimal zu halten, wird vorzugsweise
das aus Phosphoniumbromid und n-BuTyllithium. hergestellte Wittig-Reagens filtriert, um Lithiumbromid zu entfernen,
ferner wird die resultierende Lösung der benzolischen Lösung des tricyclischen Aldehyds in äquivalenter Menge zugesetzt»

Nach der Vorschrift von Beispiel 5 erhält man bei Verwendung der Exo-Verbiiidung VI das entsprechende Exo-Lactonheptei VII. Ein bevorzugter Weg zur Herstellung der Exo-Form des tricyclischen Lactonaldehyds VI wird in Schema H gezeigt.

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2156795

Schema H

XXVII

^{0 R}1o C-O-R₁₁

■λ

COOR

COOR

14

XXXI

XXXII

t

COOR

• /

COOR

COOH

XXXIII

f XXXIV

XXXV

CH₂OH

XXXVI

CHO XXXVII

ORIGINAL. !NSPECTED

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In diesem Schema bedeutet R, . einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Diazoessigester wird an eine Doppelbind,ung von Cyclopentadien angelagert, wobei man ein Exo-Endo-Gemisch des in 6-Stellung durch eine veresterte Carboxylgruppe, z.B. eine Methylestergruppe, substituierten Bicyclo-/~~3· 1.o7hexens der Formel XXXI erhält. Das Exo-Endo-Gemisch wird mit einer Base behandelt, um das Endo-Isomer unter Bildung von weiterem Exo-Isomer, zu isomerisieren. Dann wird das Hexen mit Cl₉C=C=O umgesetzt, welches in situ aus Di-

ί chloracetylchlorid und einem tertiären Amin oder aus Trichloracetylchlorid und Zinkstaub hergestellt worden ist, wobei man das Dichlorketon der Formel ΧΧΧΙΓ erhält. Anschlies send v/ird das Dichlorketon wie in Stufe c) yon. Schema A reduziert. Das resultierende tricyclische Keton^: XXXIII v/ird wie in Stufe d) von Schema A erläutert in einen lactonester überführt, das lacton wird verseift, dann angesäuert, wobei man die Verbindung der formel XXXV mit einer Carboxylgruppe in 6-Stellung erhält. Die Carboxylgruppe wird dann in eine Hydroxymethylgruppe überführt und dann wird der Exo-Aldehyd der Formel XXXVII gebildet. · _

Beispiel 6

ai-Tricyclische Glycole (Formel VIII: ¥ = 1_rPentyl und ^r%J = endo) (s. Schema A). .

Methode A. Eine Lösung von ο,8 g des tricyclischen Iiactonheptens VII gemäß Beispiel 5 in 1o ml Benzol v;ird mit 1,o g Osmiumtetroxyd in 15 ml Benzol behandelt. Hach 24-stündigem Stehen wird das Gemisch 3o Minuten mit Schwefelv/asserstoff behandelt, dann v/ird ein schv/arzer Feststoff abfiltriert. Das Filtrat v/ird zu einem Öl eingeengt (393 mg). Weitere mg Öl werden erhalten, indem man den abfiltrierten

. ■ ORIGINAL INSPECTED

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schwarzen Feststoff- in Äthylacetat suspendiert und nochmals mit Schwefelwasserstoff behandelt. Bas Öl wird an too g Silikagel chromatographiert, wobei mit 40-60 Aceton-Kethylenchlorid unter Auffangen von 2o ml-Fraktionen eluiert wird. Man erhält 2 Erythroglyeole der Formel VIII, von denen das eine stärker polar (in der Säule langsamer wandernd) ist als das andere. Oas schneller wandernde Glycol, ο,5 g, befindet sich in den Fraktionen 2o bis 3o, das langsamer wandernde Glycol, o,28 g, liegt in den Fraktionen 31 "bis 40 vor. ■

Methode B. Ein Gemisch aus 7 ml des E-MethyImorpholinoxyd-Wasserstoffperoxyd-Komplexes (siehe Fieser et al., "Reagents for Organic -Syntheses", S, 69o, John Wiley and Sons, Inc.., Hew York, N.Y. (1967) ), 8 ml Tetrahydrofuran, 14 ml tert.-Butanol und 2 mg Osmiumtetroxyd in 2 ml tert.-Butanol wird . , auf etwa 15⁰C abgekühlt, ;

Eine Iiösung des tricyclischen lactonheptens VII gemäß Beispiel'5 (3,95 g) in 12 ml !Tetrahydrofuran und 12 ml tert.- ^ ■ Butanol wird dann langsam im Verlauf von 2 Stunden bei 15 bis 2o°C zugegeben. Das Geraisch wird noch 2 Stunden gerührt, dann mit einer Aufschlämmung eines Filterhilfsmittels (z.B. 0,8 g Magnesiumsilicat) in 14 ml_: Wasser, welches 0,4 g , Katriumthiosulfat enthält, versetzt, worauf die Feststoffe, abfiltriert werden. Das Filtrat \d.rd bei vermindertem Druck, zu einem Öl eingeengt. Dann werden 2oo ml Wasser, zugegeben und das Öl-Wasser-Gemisch wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein Gemisch der Titelverbindungen erhält.

Nach der Vorschrift der Beispiele 6A und 6B erhält man bei Verwendung der Exo-Verbindung VII das entsprechende tricyclis< Exo-Glycol VIII. . .

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Beispiel 7

dl-Bicyclisches Lacton-Bismesylat (Formel IX: R^ = Methyl, W ='1-Pentyl, *-v = endo), und Bicyclisches Lacton-Diol (Formel X: \I = 1-Pentyl, «^bedeutet Oi-Konfiguration) . (s. Schema A-).

277 mg des langsamer wandernden Erythroglycols aus Beispiel 6 werden in 5 ml Pyridin gelöst, die Losung wird unter Stickstoff auf 0⁰C abgekühlt und mit o,89 g Methansulfonylchlorid "behandelt. Das Gemisch wird "bei 0° 2o Stunden lang stehen gelassen, dann werden o,6 ml Eiswasser zugegeben und man rührt noch 2o Minuten. Sodann wird das Gemisch in Methylenchlorid gegossen und mit eiskalter 1n-Salzsäure, eiskalter 5$iger Natriumbicarbonatlösung und Eiswasser ge- waschen. Die lösung wird getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt (29o mg), welches aus dem Bis-Mesylat IX besteht.

Dieses Produkt wird in 1o ml Aceton und 5 ml Wasser gelöst und die Lösung wird 5 Stunden bei 25 C stehen gelassen und dann bei vermindertem Druck vom Aceton befreit. Dann wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert.. Die Methylenchloridlösung wird mit 5$iger Natriumbiearbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt (2oo mg), -welches aus dem Produkt der ^ormel X besteht.

Die Verbindung X wird als Gemisch von Isomeren mit P(- und ß-Konfiguration erhalten. Diese Isomeren werden durch Chromatographieren an Silikagel getrennt und gesondert weiterverwendet, z.B. zur Herstellung des Bis-tetrahydropyranylätheri XII. Das unerwünschte Isomer X wird im Kreislauf rückge- .

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führt und zu einem Gemisch aus (X- und B-Form isomerisiert. Zur Isomerisierung wird die 15-Hydroxylgruppe mit einem selektiven Oxydationsmittel, z.B. 2,3-Diehlor-5,6-dicyan-1,4 benzochinon, aktiviertem Mangandioxyd oder Nickelperoxyd (siehe Fieser et al., "Reagents for Organic Syntheses", John'.Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., S. 215, 637 und ^v 731) zur 15-Ketogruppe oxydiert. Dann v/ird die 15-Ketover-Mndung mit Zinkborhydrid in an sich bekannter Weise reduziert, wobei man ein Gemisch der o(- und ß-Isomeren.erhält, die dann durch Silikagel-Chromatographie getrennt werden.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 7 v/ird ferner das schneller wandernde Glycol in die mit obigem Produkt identische Verbindung X überführt. '

W ■ _ .

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 7, jedoch unter Verwendung der Exo-Verbindung VIII das entsprechende Exo-bismesylat IX. Dieses v/ird nach der Arbeitsweise von Beispiel 7 in das entsprechende Lactondiol X überführt.

Das Iiactondiol der Formel X, worin Ii den 1-Pentylrest bedeutet, kann nach bekannten Methoden zu dl-PGE« "uncl dl-PGF₂ und deren Alkylestern weiterverarbeitet werden, beispielsweise gemäß den Reaktionen der Schemata C. und E,

Beispiel 8

dl-Endo-bicyclo/"~3.1 .oThex^-en-ö-carboxaldehyd, Acetal mit 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol (Formel II: IL und Rp zusammen = -C(CH₅)₂-CH₂-,/V= endo) (s. Schema A).

Eine lösung von 48,6 g Endo-bicyclo/^.i ^ΤηβΧ-^-βη-δ- . carboxaldehyd der formel I, 14o,4 g 2.,2-Dime-thyl-1',3-propan-

509842/1020 '

diol und 0,45 g Oxalsäure in ο,9 1 Benzol wird 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Das azeotrop abdestillierte V/asser vird durch einen V/asserabscheider entfernt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, dann.mit 5^iger Natriumbicarbonatlösung und mit V/asser gev/aschen. Die benzolische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, zu einem Öl (93 g) eingeengt und bei vermindertem Druck destilliert. Die bei 0,4 mm bei 88-95 siedende Fraktion besteht aus der gewünschten Titelverbindung, Ausbeute 57,2 g, Schmelzpunkt 53 bis 55°G, HMR-Peaks bei 0,66, 1,2, 3,42, 333 und 5,6 £ ; IR-Absorption, bei 1595, mo, I0I5, 1oo5, 99o, 965, 915 und 745'cm"¹.' ;

• ■ - »

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 8, jedoch unter Verwendung der Bxo-Vez*bindung I, so erhält man das entsprechende Exo-Acetal II.

Beispiel 9

■ dl-Tricyclisehes Dichlorketon (formel. Ill: R^ und R₂ zusammer -CH₂-C(CH^)₂-CH₂- und/v = endo) (s. Schema A).

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 v/ird die Verbindung II gemäß Beispiel 8 in die Titelverbindung vom Schmelzpunkt . 97 bis 1oo°C überführt, NMR-Peaks bei o,75, 1,24, 2,43 (Multiplett), 3,42, 3,68 und 3,96 (Dublett) 5; IR-Absorption 3o4o, 181o, 1115, 1o2o, 1ooo, 98o, 845 und 74o cm"¹.

Beispiel 1o

dl-Tricyclisches Keton (Formel IV: R.. und R₂ zusammen -CH₂-C(CH₅)₂-CH₂-,r^ = endo) (s. Schema A).

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_₅₅_ 2165795

Nach der Ai-beitsweise von Beispiel 3 wird, das Dichlorketon III gemäß Beispiel 9 in die Titelverbindung überführt, die ein Öl darstellt, ©Ill-Peaks bei o,75, 1,25, 3,ο (Multipletf) und 4,o (Dublett)£; IR-Absorption bei 177o cm"¹

Ferner wird nach dem Verfahren der Beispiele 3 und 1o, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Exo-Verbindung III, das entsprechende trieyclische Exo-Keton IV gebildet.

Beispiel 1oA

dl-Tricyclisches Lactonacetal (Formel V: R. und R« zusammen.' = -CH₂-C(CH^)₂-CH₂-, **>/ = endo) und tricyclischer I»actonaldehyd^! (Formel VI: λ/ = endo) (s. Schema A).

12 g des tricyclischen Ketons IV (Beispiel 1o) und 6,1 g Kaliumbicarbonat in 1oo ml Methylenchlor'id werden auf etv/a 1o C abgekühlt. Bann v/erden 12,3 g m-Chlorperbenzoesäure (85^ig) portionsweise in solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß die Reaktionstemperatur unterhalb 3o°G bleibt. Dann wird das Gemisch 1 Stunde lang gerührt und mit 15o.ml 5$iger wässriger Hatriumbicarbonatlösung versetzt, die 9 g liatriumthiosulfat enthält. Die Methylenchloridschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand enthält das Lactonacetal V, EMR-Peaks bei o,75, 1,23, 3,5 (Quartett), 3,9 (Dublett) und 4,8 (Quartett) £; IR-Absorption bei 176o cm" .

Etwa. 4,4 g des lactonacetals V in 6o ml S8^iger Ameisen-r säure v/erden 1 Stunde bei 5o°C stehengelassen. Dann wird die Iiösung abgekühlt, mit 6o ml mit Natriumchlorid gesättigter In-Uatriumliydroxydlösung verdünnt und mit Kethylenehlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 1o$iger

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Natriuiacarbonatlösung gewaschen _s über Natriumsulfat getrocknet und "bei vermindertem Druck eingeengt. Das Produkt kristallisiert beim Stehen und ergibt das Lactonaldehyd der formel VI vom Schmelzpunkt 69 bis 73°C, 'HIiR-Peaks bei 5,2 (Multi- ' plett) und 1o_so (Dublett) ζ ₉ IR-Absorption bei 1755 cm" .

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1 ο unter Verwendung des entsprechenden Exo-Ketons IV₉ so erhält man die entsprechenden Produkte V und VI. ·

Beispiel 11

dl-PGE-, dl-15-Bpi-PGBj und deren Alkylester (Formel XXII gem. Schema D: rsj bezeichnet 15&C - oder 15ß-Konfiguration) (s. Schema A und D).

Nach dem Verfahren der Beispiele 1 bis 4 v/ird der Bicyclohexenaldehyd*I in den tricyclischen lactonaldehyd VI überführt. ■ -

Nach der Vorschrift von Beispiel 5 wird unter Ersatz'des n-Hexyltriphenylphosphinbromids durch die ungesättigte Phosphoriiumverbindung aus 1-Brom-3~hexin, d.h. i-Hex-3-inyl·; triphenylphosphinbromid, die Hepteninverbindung der ^'ormel ! VII erhalten, in der Y den 1-Pent-2-inylrest darstellt und endo ist.

Anschließend erhält man unter Anwendung der Verfahren der Beispiele 6 und 7 die Verbindungen der Formeln VIII, IX und v/orin \1 den 1-Pentinylrest darstellt und r^> Sndo-Konfiguration am Cyclopropanring und C(- oder ß-Konfiguration der Hydroxylgruppe in der Seitenkette bezeichnet. Das Octenin-

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diol X wird als Gemisch -von Isomeren mit OC - unc. ß-Konfiguration erhalten« !Diese v/erden durch Chromatographieren an

Silikagel getrennt und zur Herstellung von Verbindungen der Formel XVII verwendet« Das unerwünschte Isomer X wird im Kreislauf rückgeführt und nach der Vorschrift von Beispiel ' isomerisiert. Bas Octenindiol X mit oC-Konfiguration₉ worin Ii der 1-Pentinylrest ist, wird zum Octadiendiol der Formel XVII, worin. Z der 1-Pent-2-enylrest istj, reduziert, indem man die Acetylengruppe durch Hydrierung über einem . Iiindlar-Katalysator in die cis-CHsCH-Gruppierung überführt. Zu einer lösung von 2o mg der Verbindung X in 2 ml Methanol· v/erden 5 mg 5$ Palladium/Bariumsulfat und 2 Sropfen synthetisches Chinolin zugegeben. Das Gemisch wird bei etwa 25°C und Normaldruck gerührt. Die Reaktion v/ird beendet, sobald 1 Äquivalent Wasserstoff aufgenommen wurde. Dann wird das Gemisch filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt.·. Man setzt Äthylacetat zu und die Lösung wird an Silikagel, welches mit Silbernitrat imprägniert ist, chromatographiert Die Säule v/ird mit isomeren Hexanen ,(Skellysolve B), welche zunehmende Mengen Äthylacetat enthalten, entwickelt. Die .das gewünschte Octadiendiol enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingeengt, wobei man das Zwischenprodukt der Formel XVII erhält.

Nach den Verfahrensstufen von Schema D wird die Verbindung der -"'ormel XVII, worin Z/T-Pent-2-enylrest und ^ die 0(-Konfiguration darstellen, in an sich bekannter Weise in PGE₃ überführt. Dabei wird das Diol XVII in den Bis-tetrahydropyranyläther XVIII umgewandelt. Die Oxogruppe des Lactons wird reduziert unter Bildung des Lactols XIX. Die Verbindung XX wird durch V/ittig-Reaktion unter Verwendung von UJ-Chlor- oder U)-Brompentancarbonsäure hergestellt. Die Hydroxylgruppe in 9-Stellung der Verbindung XX v/ird zur 9-ICetogruppe der Verbindung XXI oxydiert, und schließlich

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wird die Tetrahydropyranyl-Schutsgruppe durch Hydrolyse ent fernt, wobei man das gewünschte dl-PGE^ der Formel XXII erhält. . .

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 11, jedoch unter Ersatz des Endo-Aldehyds durch den Exo-Aldehyd I, so er-" hält man die 33x0-Verbindungen VI, VII, VIII und IX, die in das Lactondiol X und dann in dl-PGE- umgewandelt v/erden.

. Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 11 zur Herstellun von dl-PGE-,, jedoch unter Ersatz der Verbindung mit S-Konfiguration durch die Verbindung X mit 15ß(R)-Konfiguration, so erhält man die Zwischenprodukte der ^xormeln XVII bis XXI worin ru die ß-Konfiguration bezeichnet, und daraus das dl-15B-PGE, der Formel XXII, worin wiederum r>^ ß-Konfiguration bedeutet. . . .

Obgleich in Beispiel 11 die Acety^engruppe des Octenindiols X direkt vor der Bildung des cis-Tetrahydropyranyläthers zur cis-CH=CH-Gruppe reduziert v/ird, kann, v/ie in den Schemata A und D gezeigt, diese Reaktion auch in jeder beliebigen Stufe zwischen dem Glycol VIII und dem Endprodukt dl-PGE_ oder dl-15ß-PGE„ durchgeführt werden. .

So wird eine Verbindung der Formel VIII, worin ¥/1-Pent-2-inylrest und *-\* die Bindung an den Cyclopropanring in Exo- - oder Endo-Konfiguration bezeichnet, nacheinander folgenden Reaktionen unterworfen. - ·'

a) Ersatz der Glycol-Wasserstoffatome durch eine Alkansulfo nylgruppe der formel RqQ₂S- , in welcher Rq einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,

b) Mischen mit Wasser bei einer Temperatur von ο bis 6o C unter Bildung eines bicyclischen Lactondiols,

0 9 8 42/1020

c) Trennung der Mole mit Οζ(S)- und ß(R)-Konfigurationj,

d) Umwandlung in einen Bis-tetrahydropyranylätheXj

e) Reduktion der lacton-Oxogruppe unter Bildung einer Hydroxy: gruppe,

f) V/ittig-Alkylierung mit einer Verbindung der formel HaI-(GH₂) .-C.OOH, worin Hai Brom oder Chlor bedeutet,,

g) Oxydation der 9-Hydroxylgruppe zur Oxo-Gruppe und

h) Umv/andlung der beiden Tetrahydropyranyloxygruppen in Hydroxylgruppen. Vor oder nach einer dieser Stufen a) "bis h.) wird die Acetylengruppe zu einer cis-CH=CH-gruppe reduziert, und als Endprodukt erhält man dann dl-PGE- oder dl-ISß-PGS-, Auf diese Weise werden die Zwischenprodukte der Formeln VIII, IX und X, worin W den cis-l-Pent-2-enyl- oder 1-Pent--2-inyIrest darstellt, sowie die Zwischenprodukte der Formeln XIII, XIX XX und XXI erhalten, worin Z den cis-1-Pent-2-enyl- oder 1-Pent-2-inylrest bedeutet.

Beispiel 12

■dl-PGF-. und dl-15-epi-PG-P-^. -ester (Formel XXVI von Schema E U()- oder 15ß(ü)-Konfiguration) (s. Schema E).

Nach dem Verfahren von Beispiel 11 wird das Octadiendiol ' XVII in ^-Konfiguration hergestellt. Dieses Diol wird gemäß Schema E, wobei w/. die {^-Konfiguration darstellt, in an sich bekannter "Weise in I^F^ro überführt. Dabei wird das Diol XVII in das lactol XXV umgewandelt durch Reduktion der Oxogruppe des Lactons. Das lactol XXV v/ird· dann/dl-(Formel XXVI, wobeiO?" S-Xonfiguration bezeichnet) überführt, indem man eine Wittig-Reaktion unter Verwendung von üJ-Chlor- oder Uu-Brom-pentancarbonsäure anwendet.

BAD" ORIGINAL

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- 6ο -

Wiederholt man das Verfahren von "Beispiel 12, jsdouh unter Verwendung des Octadiendiols HiIt S-Koaflguration anstelle des Octadiendiols XVII mit oC-Konfiguration, so erhält man die Verbindung dl-15B-PGF^_n, (Formel XXVI, wobei r^ ß-Konfi

guraticii be zeichnet)«, .

Obgleich Beispiel 12 eine A-usführungsform des Verfahrens ■Herstellung von PGF^₀, illustriert _g bei welcher die AcetyXengruppe -C=O- des Octenindiols" X direkt ύοτ der Eeduktlon. der lacton-öxogruppe zur eis-OH=CE-G-ruppe erfolgt ₉ kann_s , ■■ wie aus den Schemata A xmä. J- ersichtlicli_s diese Eeduktion der Acetjlengruppe auch in beliebiger anderer Stufe zv/ischen dem Glycol VIII und dem Endprodukt dl-PGi¹^ oder dl-15ß.-₃ erfolgen. So wird beispielsweise eine Verbindung der 3 dew

3 dew

Formel VIII, worin V//1-Pent-2-inyIrest und *-*/ die Bindung an den Cyclopropanring in Exo- oder. Endo-Konf iguration bezeichnet, nacheinander folgenden umsetzungen unterworfen;

a) Ersatz der Glycol-Viasser st off atome durch eine Alkansulf o- \ nylgruppe der Formel RqO₂S- , worin Rq einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,

b) Mischen mit Wasser bei einer !emperatur zwischen 0 und 6o°C unter Bildung eines bicyclischen'Lactondiols,

c) Trennung der Diole mit Öl- und ß-Konfiguration,

d) Reduktion der Lacton-Oxogruppe unter Bildung einer Hydroxyl gruppe und .

e) V/ittig-Alkylierung mit einer Verbindung der formel

• HaI-(CH₂).-COOH, worin Hai Brom oder Chlor bedeutet, unter der Maßgabe, daß vor oder nach einer dieser Stuf en.a) bis e) die Acetylengruppe zur cis-CH=CH-Gruppe reduziert wird, wobei man schließlich dl-PGF_ : oder dl-15ß~PGF_ erhält. Durch diese Verfahrens stufen erhält man ein Zwischenprodukt der Formel XXV, worin Z den cis-i-Pent-2-enyl- oder 1-Pent-2-inylrest darstellt. , -

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Beispiel 13

Trennung des

Endo-Mcyclo/~3.1 e27^^ex-2-en-6-carboxalaeliyds (Formel I = enao).

A. 12,3g Endo-Mcyclo/f^. 1. oj7hex-2-en-6.-carboxaldehyd. I lind 16,5 g l-Ephedriji werden in etwa 15o-"ml Benzol gelöst. Das Benzol wird im Vakuum entfernt -und der Rückstand wird in etwa ·15ο ml Isopropyläther aufgenommen. Die Lösung wird filtriert und dann auf -15°G abgekühlt, wobei man 11,1 g kristallines 2-Endo-bicyclo/"~3.1. o7hex-2-en---6-yl-3, 4-dimethyl-5-phenyl-oxazolidin vom Schmelzpunkt 9o Ms 92⁰G erhält. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Isopropyläther, jeweils unter Abkühlen auf -2°C, werden'2,2 g des kristallinen Oxazolidine vom Schmelzpunkt 1oo bis 1o3°C erhalten, das nun, wie aus dem NKR~Spektrum ersichtlich, im wesentlichen in einer einzigen isomeren Form vorliegt.

1,og des umkristallisierten Oxazolidins wird in wenig ml . Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird auf eine 2o g-Silikagel Säule aufgegeben und mit Dichlormethan eluiert. Man verwendet Silikagel für Chromatographierzwecke (Merck) mit einer Teilchengröße von o,o5 bis o,2 mm, daß etwa 4 bis 5 g "Wasser pro 1oo g enthält. Das Eluat wird in Fraktionen aufgefangen,

dft-

ViLd. die gemäß Dünnschichtenchromatogramm /gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft und ergeben 36o mg eines Öls. Dieses bestellt gemäß HMR-Spektrum aus der gewünschten Verbindung I, dem Endo-■bicyclo/~3.1.£7hex-2-en-6-carboxaldehyd, der praktisch frei von Ephedrin ist und im wesentlichen in Form eines einzigen optisch aktiven Isomeren vorliegt,'welches'als das "Isomer gemäß Beispiel 13A" bezeichnet wird. Die Punkte auf der Zirkulärdichroismus-Kurve liegen bei A in nm, O : 35o, O; 322,4·, -4 854; 312, -5 683; 3o2,5, -4 854; .269, O; 25o, 2 368;

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.= 62

24ο, 0; und 21ο, -34 6οο.

B. Die Mutterlaugen werden vereinigt und eingedampft und ergeben Kristalle, die in Methylenchlorid aufgenommen werden. Die lösung wird wie oben beschrieben an Silikagel chromatograptiiert, v/obei man die enantiomorphe Verbindung I mit umgekehrter optischer Drehung erhält.

C. Eine bevorzugte Methode zur Herstellung des isomeren Oxa-.zolidins, welche den Aldehyd mit umgekehrter optischer Drehung wie das Isomer gemäß Beispiel 13A liefert, v/ird wie folgt durchgeführt: Nach der Methode A v/ird der racemische Aldehyd mit d-Ephedrin umgesetzt, wobei majp. das Oxazolidin in den diastereömeren Formen erhält. Beim Umkristallisieren v/ird dann das gewünschte Oxazolidin erhalten, das durch Hydrolyse den gewünschten optisch aktiven Aldehyd liefert.

Nach den Verfahren des Beispiels 13 wird der Exo-bicyclo/~3.1 hex-2-en-6-carboxaldehyd I in das Oxazolidin mit d- oder 1-Ephedrin überführt und in".die optisch aktiven Isomeren zerlegt. .

Beispiel 14 *■·..;

Trennung des Acetal-Ketons (!Formel IV: R.. und R₂ zusammen C (CH₃)2-CH₂-, r*J - endo). ' .

A. Eine Lösung von 2,35 g des Acetalketons IV gemäß Beispiel (Herstellung des Acetals mit 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol) und 1,65 g 1-Ephedrin in 15 ml Benzol v/ird nach Zusatz von einem Tropfen Essigsäure etwa 5 1/2 Stunden am Rückfluß gekocht, v/obei das V/asser mit einer Dean-Stark-Falle e,ntfernt v/ird. Dann wird das Benzol abgedampft, wobei das Oxazolidin

BAD ORIGINAL

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Οίε:

als Feststoff zurückbleibt,, der in Methanol gelöst wircU Beim Abkühlen der Methanollösung erhält/eines■der oaaacereomeren Oxazolidine in einer Ausbeute von I₅57 g_s SchmeIspunkt 161-166°C, /^Tj₃ ²⁵ -7,5°. (Chloroform)» Das" Produkt besteht im.wesentlichen aus einer' einzigen isomeren Form«, wie durch das MKR-Spektrum-"bewiesen; MMRJ-Peaks bei o_s 63 (Bublett>₉ o,72, 1,23, 2,38, 3,52, 3,95 (Bublett) und 4,94 (Dublett) ξ „'

Nach der Vorschrift von Beispiel 13 wird das obige kristalline Oxazolidin auf einer Silkagel-Säule in das optisch aktiv? Isomer überführt. Die Ausbeute beträgt O₅56 g_s Schmelzpunkt 43-47⁰C, /"0(JTjJ²⁵ +83° (Chloroform). Biese -Yerbindnng wird als das "Isomer gemäß Beispiel 14A" bezeichnet.

B. Me Kutterlaugen von A werden eingeengt und auf -13 G abgekühlt, wobei man das ändere diastereomere Oxazolidin in einer Ausbeute von 1,25 g, Schmelzpunkt 118-13o°C₉ β<]ψ +11,7° (Chloroform), MMR-Peafcs bei 0,63 (Dublett)* o,72, 1,23, 2,38, 3,52, 3,99 (Dublett) and 5,00 (Bublett) £,. 'erhält. Diese Verbindung wird als das "Isomer gemäß Beispiel 14B" bezeichnet. Nach der Vorschrift von Beispiel 1.5 wird das kristallisierte Oxazolidin auf einer Silikagel-Säule in ein optisch aktives Isomer der Verbindung IV überführt.

C. Die Umsetzung des Isomeren gemäß Beispiel I4B mit ά-Ephedrin nach der Vorschrift von Beispiel 14A ergibt das Enantiomorph des Oxazolidins gemäß Beispiel 14A vom Schmelzpunkt 165°C, /poiJ^ +7,5° (Chloroform). .

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 13 wird das kristalli-'sierte Oxazolidin auf einer Silikagel-Säule in ein e£psei optisch aktives Isomer der Verbindung IV überführt, welches identisch ist mit dem Produkt gemäß Beispiel I4B.

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Nach dem Verfahren von Beispiel· 14 wird die Sxo-Foria des Acetalketons IV gemäß Beispiel 1o in das Oxazolidin mit d- oder 1-Ephedrin überführt und in die optisch aktiven Isomere: zerlegt.

Die 'auf obige Weise getrennten Oxazolidine werden durch Kontakt mit Wasser, vorzugsv/eise in Gegenwart eines Säurekatalysators, in an sich "bekannter Weise zu Oxoyerbindung und Ephedrin hydrolysiert (siehe Elderfeld, Heterocyclic Compounds, Bd. 5, S. 394, Wiley, K.Y., 1957) . So wird "beispielsweise das Oxazolidin aus 1-Ephedrin und dem Acetalketon IV (Beispiel 14A, 5, ο g) in einer Lösung aus 25 ml . Tetrahydrofuran, 25 ml Wasser und 5 ml Essigsäure "bei . etwa 25°C unter Stickstoff gerührt. Die Lösungsmittel werden "bei vermindertem Druck und 25 "bis 4o C entfernt und... der Rückstand wird mit 25 ml Wasser vermischt. Das Gemisch wird mehrmals mit Benzol extrahiert und die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen, über natriumsulfat getrocknet und schließlich bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man das optisch aktive Acetalketon IV erhält, welches die gleichen Eigenschaften zeigt wie das Produkt gemäß Teil A. Bine weitere Methode zur Hydrolyse des Oxazolidins besteht in der Anwendung einer Säule mit Silikagel und Wasser gemäß Beispiel 13, aus eiern die Oxoverbindung auf konventionelle Weise eluiert und isoliert wird.

Beispiel 15

Trennung des tricyclischen Lactonaldehyds (Formel VI: endo).

A. Eine Lösung von o,5 g des Endo-Lactonaldehyds VI gemäß

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Beispiel 4 und ο,5 g l~Eph"e-drin in 2o ml Benzol wird im "-Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand v/ird mit Diäthyläther "behandelt, wobei man Kristalle aus einem Oxazolidin-Gemisch erhält. Beim Umkristallisieren des Gemischs aus Methanol v/ird ein Oxoazolidin vom Schmelzpunkt 155,5-134,5°C erhalten. Die Hydrolyse des Oxazolidine an Silikagel nach der Vorschrift von Beispiel 13 ergibt ein optisch aktives Isomer, welches dem Spiegelbild der Formel VI entspricht; dieses Produkt wird in konventioneller V/eise aufgearbeitet und anschließend als "Isomer gemäß Beispiel 15A" bezeichnet. ·

B. Nach der Methode von Beispiel 15A v/ird, unter Ersatz des 1-Ephedrins durch d-Ephedrin das optisch aktive Isomer des Lactonaldehyds VI hergestellt, das nachfolgend als "Isomer' gemäß Beispiel 15B" bezeichnet wird.

Nach dem Verfahren von Beispiel 15 v/ird der Exo-Lactonaldehyd VI in die optisch aktiven Isomeren zerlegt.

Beispiel 16 .

Optisch aktives tricyclisches Glycol (Formel VIII gemäß . ' Schema A: V= 1-Pentyl- und r^ = endo)j PGE«, 3PGFp₀, , deren ent-Derivate und 15-Epimere (si Schema C).

Wiederholt man die Reaktionen der Beispiele 1 bis 6_r jedoch unter Verwendung des Endo-bicyclo/~3.1 .o7hex-2-en-6-carbox~ aldehyd-isomeren I gemäß Beispiel 13A, so erhält man das

fltV)

tricyclische Glycol der Formel VIII, worin W1-Pentylrest und

Endo-Konfiguration bezeichnet in Form eines optisch aktiven Isomeren. Nach dem Verfahren von Beispiel 7 wird dieses Isomer in die optisch aktiven Verbindungen der Formeln

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IX und -X überführt, worin ¥ den ΐ-Pentylres.t darstellt.

Analog erhält man "bei Verwendung des Isomeren der. Formel I gemäß Beispiel 1JG die enantiomorphen Verbindungen VIII, IX und X. ·

- 0

Jedes Isomer der ^ormel X wird in an sich bekannter Weise, wie in Schema C gezeigt, in die Verbindungen PGEp, ent-PGEp und deren 15-Epimere überführt. Beispielsweise erhält man PGEp aus dem optisch aktiven Diol X, welches aus dem isomeren Aldehyd I gemäß Beispiel 13A erhalten wird. ent-PGE₂ wird aus dem enantiomorphen Diol X hergestellt, welches aus dem Aldehyd I gemäß Baispiel 13C gebildet wird.

Ferner erhält man bei Verwendung der optisch aktiven Verbindungen der Formeln VIII, IX'und X, nach den Stufen gemäß Schema E unter Anwendung an sich bekannter Reaktionen die entsprechenden lO^pc* "" ^⁰¹*^{1 en}"fc~^G-^pot ~^^er^iⁿ^'^unS^en ^¹²¹^ deren 15-Epimere.

Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 1 bis 6, jedoch unter Verwendung der optischen Isomeren des Exo-Aldehyds I von Beispiel 13 anstelle des Endo-Aldehyds, so erhält man die optisch aktiven Exo-Glycole VIII und Bis-^mesylate IX, die in die isomeren Diole X und ^dann in die "Verbindungen PGE₂ und ent-P£S₂ und deren . 15-Epimere, PGF₂, EGF₂^ ¹^²¹⁰- cLeren 15-Epimere überführt werden.

Beispiel 17

PGE,, ent-PGB, und deren 15-Epimere (Formel XXII gemäß Schema .D: r*t bezeichnet 0(- oder ß-Konfiguration) (s.Schema'D)

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Nach der Vorschrift von Beispiel 13 wird der Eiido-Licyclohexenaldehyd I in die beiden optisch aktiven Isomeren zerlegt. Nach der Arbeitsweise von Beispiel 11 v/erden diese Isomeren in. das entsprechende Diol X in 0( - nnd ß-Konfiguration und dann in die Verbindungen PGE₅ und ent-PG3~ und deren 15-Epimere umgewandelt. · .

Nach dem Verfahren der Beispiele 14 und 15 v/erden das Endo-Acetalketon IV oder der lactonaldehyd VI in die optisch aktiven Isomeren zerlegt. Nach dem Verfahren von Beispiel werden dann die Isomeren der Formel IV und VI in das entsprechende Diol X in Ci{ - und ß-Konfiguration und dann in die Verbindungen PGE- und ent-PGE, und deren 15-Epimere.· überführt. . .

So wird PGE^ aus dem optisch aktiven Diol X hergestellt, welches aus dem Acetalketon IV gemäß Beispiel 14A oder dem lactonaldehyd VI gemäß Beispiel 15B gebildet worden ist. ent-PGE^ wird aus dem enantioraorphen Diol X erhalten, welches aus dem Acetalketon IV gemäß Beispiel 14C oder dem Lactonaldehyd VI gemäß Beispiel 15A hergestellt worden ist.

Analog werden die Sxo-Fornien der Verbindungen I, IV und VI in die optisch aktiven Isomeren zerlegt, die dann in die · entsprechenden Diole X und anschließend in die PGE,~ und

■·■■■" 5

ent-PGE^-Verbindungen und deren 15-Epimere umgewandelt werden,

Nach der Vorschrift von Beispiel 11 und folgenden Beispielen wird das optisch aktive Glycol der Formel VIII, worin W den 1-Pent-2-inylrest und w die Bindung an den Cyclopropanring in Exd- oder undο-Konfiguration bezeichnet, in seinen isomeren Formen folgenden Reaktionen unterworfen:

a) Ersatz der Glycol-v/asserstoffatome durch eine Alkansulfo-

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nylgruppe der ^orrael RqO₂S-, worin Rq einen AlryIrest mit 1 Ms 5 Kohlenstoffatomen darstellt,

b) Mischen mit Wasser bei einer Temperatur zwischen 0 und 6o°C unter Bildung eines Mcyclischen lactondiols.

c) Trennung der Diole mit C^- und ^-Konfiguration,

d) Umv/andlung in einen Bis-tetrahydropyranyläther,

e) Redulction der laeton-oxogruppe zur Hydroxylgruppe,

f) V/ittig-Alkylierung mit einer Verbindung der Formel Hal-(CH₂).-COOH, worin Hai Brom oder Chlor "bedeutet,.

g) Oxydation der S-Hydroxylgruppe zur Oxqgruppe und

h) Umwandlung der beiden letrahydropyranyloxyreste in ' . ' ■ Hydroxylgruppen, wobei vor oder nach einer der Stufen a) bis h) die Acetylengruppe zur cis-CH=CH-Gruppe reduziert wird, und man letztlich PGB_, ent-PGE™ oder deren 15-Epimere erhält. ^

Beispiel 18

, ent-PGF-^ und deren 15-Epimere (Formel XXVI gemäß Schema F :r^ be zeichnet (X - oder ß-Konfiguration) (s.Schema F),

Nach der Vorschrift von Beispiel 13 wird der Endo-bicyclohexen-aldehyd I in die beiden optisch aktiven isomeren .. ' Formen zerlegt. Nach der Vorschrift von Beispiel 12 werden die einzelnen Isomeren dann in die entsprechenden Diole X in Ot - und ß-Konfiguration und danach in die entsprechenden PGF_3<5, - und ent-PGF^Q. -Verbindungen und deren 15-Epimere überführt. ' ' . · '

Nach dem Verfahren der Beispiele 14 und 15 wird das Endo-Acetalketon IV oder der Iactonaldehyd VI in die optisch aktiven isomeren Formen zerlegt. Nach dem Verfahren von Beispiel 12 werden dann die einzelnen Isomeren IV oder'VI in

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das entsprechende Diol X in O( -·oder ß-Konfiguration und dann in die Produkte PGF-^ , ent-PGF., . und deren 15-Epimere uberführt.

Analog v/erden die Exo-Formen der Verbindungen I, IV und VI in die optisph aktiven Isomeren zerlegt und dann über das Diol X in die PGF-Z₀/ - und ent-PG-]?,^ -Verbindungen und deren 15-Epimere umgewandelt.

Ebenso wird nach dem Verfahren von Beispiel 12 das optisch aktive Glycol der formel Viii, worinN.t-Pent-2-inylrest darstellt und rvj die Bindung an den Cyclopropanring in Exo- oder Endo-Konfiguration bezeichnet, in seinen isomeren · Formen nacheinander folgenden Reaktionen unterworfen:

a) Ersatz der G-lycol-Wasserstoffatome durch eine Alkansulfonylgruppe der Formel RqO₂S-, worin Rg einen Alkylrest mit ■ 1 .bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,

b) Mischen mit Wasser bei einer Temperatur von ο bis 6o C unter Bildung eines bicyclischen lactondiols mit S- und R-Konfiguration, .

c) Trennung der. Diole von S- und R-Konfiguration,

d) Reduktion der Oxogruppe des Lactons *'zur Hydroxylgruppe und

e) Y7ittig-Alkylierung mit einer Verbindung der formel Hal-(CHp).-GOOH, v/orin Hai Brom oder Chlor bedeutet, unter der Maßgabe, daß vor oder nach einer dieser Stufen a) bis e) die Acetylengruppe zur cis-CH=CH-6ruppe reduziert wird, wobei man schließlich die Verbindungen TGF-.. , ent-

oder deren 15-Epimere erhält. -

Beispiel 19

dl-tricyclisches iactonepoxyd (Formel XXXVIII: ¥ = n-Pentyl, /v/. bezeichnet die Bindung an den Cyclopropanring in Exo-

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- 7ο -

oder i^ndo-Konfiguration, Γ S bezeichnet die Bindung des Epoxyd-Sauerstoffs an die Seitenkette in Oi- oder B-Konfiguration) (s. Schema B).

Zu einem Gemisch aus 2,o2 g des tricyclischen Lactons VIII gemäß Beispiel 5 und 0,8 g Kaliumbicarbonat in 12 ml Methylenchlorid wird Peressigsäure (2 ml 4o^ig in 8 ml Methylenchlorid) im Verlauf von 1o Minuten zugetropft. Sobald das Produkt entstanden ist (dünnschichtenchromatographisch ermittelt) (etwa 45 Stunden bei 25°C), wird das Gemisch mit 3o ml Methylenchlorid verdünnt und 2 χ mit 5$£iger Natriumbicarbonatlösung, die 0,5 g Natriumthiοsulfat enthält, " gewaschen. Die Metnylenchlorialösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man 2,18 g eines Rückstands aus der Titelverbindung erhält, NMt-Peaks bei·ο, 6-3, 3, 4,8 (breit) ξ .

Beispiel 2o

dl-bicyclisches lactondiformiat (Formel XL: ¥ = n-Pentyl, =s ty oder ß) {s. Schema B).

Methode,-A: Eine Lösung von 2,38 g des Glycolgemischs VIII aus Beispiel 6 (Formel XXXIX, M und E = "Wasserstoff) in 4o ml 1oo£iger Ameisensäure wird bei etwa 25°C 5 1/2 Std. stehen gelassen. Dann wird das Gemisch bei vermindertem Druck zu einem öligen Rückstand eingeengt. Dieser wird mit einer Lösung eines Phosphatpuffers (pH 6,8) und etwa 1 obiger Hatriumbicarbonatlösung behandelt und mit Methylen-Chlorid extrahiert. Die Kethylenchloridlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt wobei man 2,66 g eines Rückstands aus der 5itelverbindung erhält.

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Methode B: Eine Lösung von 1o,o g des Epoxyds XXXVIII gemäß Beispiel 19 in 80 ml eines Geinischs aus Aceton, V/asser und Ameisensäure (7o:3o:2 Volumenteile) v/ird bei etv/a 25 C 55 Hinuten stehen gelassen. Dann v/ird das Gemisch bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 5$iger Natriumbicarbonatlösung, die mit Natriumchlorid gesättigt ist, behandelt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung v/ird über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein Gemisch aus Glycol XXXIX (M und E · Wasserstoff) und Diol X in einer Menge von 11,7 g erhält.

Eine Lösung dieses Glycol-Diolgemischs in 35o ml loojSiger Ameisensäure viird 2 Stunden bei etv/a 25°C stehen gelassen. Dann v/ird das Gemisch bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand v/ird in Ke'thylenchlorid aufgenommen. Die-Methylenchloridlösung wird mit 5$6iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt,-wobei man 13,2 g Rückstand aus der Sitelverbihdung erhält.

Methode C: Eine Lösung von 2,18 g des Epoxyds XXXVIII gemäß Beispiel 19 in 4o ml loo^iger Ameisensäure (siehe z.B. Winstein et al., J. Am. Chem. Soc. 74, 112o (1952) ) v/ird unter Stickstoff bei etv/a 25°C 2 bis 3 Stunden gerührt, wobei der Reaktionsablauf dünnschichtenchromatographisch .verfolgt wird. Das Gemisch v/ird bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 5ο ml Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung wird mit 5/Siger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, v/obei man 2,92 g Rückstand aus der i'itelverbindung XL erhält.

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Beispiel 21

dl-Bicyclisches Lactondiol (Formel X: V/ = 1-Pentyl,r^= "bezeichnet oi oder ß) (s. Schema B).

Eine Lösung von 2,92 g der Diforniiate XL· gemäß Beispiel 2o in 1o ml Methanol wird mit o,2 g Kaliumbicarbonat 1/2 Std. lang gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert und das ^'iltrat wird mit 5o ml Methylenchlorid verdünnt. Die Lösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und "bei vermindertem Druck zur ■ l'rockene eingedampft. Der Rückstand wird an 81 ο g Silikagel chromatographiert, welches mit Aceton-Methylenchlorid (3o:7o) gepackt ist, v/obei mit Aeeton-Methylenchlorid (5o~75/^ Aceton) unter Auffangen von 2oo ml-Fraktionen eluiert wird. Die gemäß Dünns chi cht enchr omat ogramm das gewünschte Produkt ohne Ausgangsmaterial und Verunreinigung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, "beispielsweise die Fraktionen 2 ο Ms 25 mit der Titelverbindung X_ß und die Fraktionen 26 bis 35, die die Titelverbindung X^ enthalten. Beim Einengen der Fraktionen erhält man. o,66 g des Diols X^ und o,76 g des

Diols X . . ■

Beispiel 22

•dl-Tricyclisches Lactonmonoformiat (Formel X]QCIX: M und E = ¥asserstoff oder Formyl, Y = 1-PentyI,/^ bezeichnet die Bindung an den Cyclopropanring in Endo-Konfiguration und an die Seitenkette in 0{- oder ß-IConfiguration) ·

Eine Lösung von 2,38 g des Glycolgemischs VIII gemäß Beispiel 6 (Formel XXXIX, worin M und E = Wasserstoff) in 4o ml 1oo >5iger Ameisensäure wird bei etwa 25⁰G 1/2 Stunde lang

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stehen gelassen, dann wird das Gemisch hei verminderten Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit einer Lösung eines Phosphatpuffers (pH 6,8) und etwa 1 obiger ITatriumbicarbonatlö'sung behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand· wird durch Chromatographieren an Silikagel aufgearbeitet, wobei · die gemäß Dünnschichtenchromatogramm die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen vereinigt werden."" Beim Einengen dieser Fraktionen erhält man die Titelverbindung, R^ = o,2 in Ithylaeetat-Skellysolve B (40:60) auf Dünnschichtenchroma- : togramm-Platten.

Beispiel 23

und 15B-PG^₂₀/ (s. Schema E).

A. Optisch aktives tricyclisches lactonacetal V: Ein Gemisch aus 12,ο g des Acetalketon-Isomeren IV gemäß Beispiel 14A und 6,1 g Kaliumbicarbonat in loo ml Methylenchlorid wird unter Rühren und Kühlen zwecks Aufrechterhaltung einer Temperatur unterhalb 50⁰C portionsweise mit 12,3 g m-Chlorperbenzoesäure (855°) behandelt. Fach.2 Stunden v/erden 15o ml 5$»ige Natriumbicarbonatlösung, die 9 g iiatriumthiosulfat enthält, zugesetzt. Die Methylenchloridphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat •umkristallisiert, er besteht aus dem tricyclischen Lactonacetal der ""ormel V, worin R.. und R₂ zusammen den Rest -CH₂-C(CH-)₂-CH₂- bilden-und skj Endo-Konfiguration bezeichnet. Der Schmelzpunkt des Produkts beträgt 127 bis 13o°C, Νϊ-iR-Peaks bei 0,80, 1,29, 3,45, 3^2, 3,94, (Düblett) und 4,89

(Multiplett)£ ; IIl-Absorptionspeaks bei 1765, 123o, 1185,

.ORIGINAL INSPECTED

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116ο, 1.12ο, 11οο, 1ο95, 1 ο 15, 1οόο, 98ο, 955 und 925 cm ¹; ⁵ +9° (Methanol).

B. Optisch aktiver iricyclischer Lactonaldehyd VI: 4,43 g des Acetalketons gemäß Beispiel 23A werden in 60 mi 88;*iger Ameisensäure gelöst und 1 Stunde bei etwa 5o°C gehalten. Dann wird die Lösung abgekühlt und mit 60 ml mit Natriumchlorid gesättigter 1n-Hatriumh3^rdr oxydlö sung verdünnt, dann mehrmals mit Kethylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte v/erden mit 2o ml 1 obiger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über was serfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende öl v/ird mit Isopropyläther verrieben und ange- ■ , impft, wobei man Kristalle des entsprechenden tricyclischen Lactonaldehyds VI vom Schmelzpunkt 62,5 bis 64 C erhält, KMR-Peaks bei 2,48 (Dublett), 2,82 (Dublett), 3, to (Muliiplett), 5,12 (Kultlplett) und 9,84 (Dublett) £; IR-Absorptipns-! peaks bei 1755, 171o und 1695 cm"¹; /tf/S⁵ -3o° (Methanol).

C. Optisch aktives tricyclisches Lactonliepten VIII:

Nach dem Verfahren- von Beispiel 5 v/ird der Lactonaldehyd , gemäß Beispiel 23B in das entsprechende optisch aktive Lacton-^! hepten VII überführt, NMR-Peaks bei o,6-3,o, 4,5-5,2 "und _: 5,7 Si IR-Absorptionspeaks bei 17oo cm" . ·

D. Bicyclisches Lactondiol X:

Nach dem Verfahren der Beispiele 19 bis 2if wird das tricyclische Lactonhepten gemäß Beispiel 23C in die entsprechenden

i optisch aktiven Lactondiole X^; und X_ß überführt. ' !

E. !Ditelverbinqungen:

Nach an sich bekannten Verfahren werden diese Diole in die entsprechenden 2G^₂Oi ~ ^^{3101 1}^B-PGP₂Of -^EnäP^roö-^ulc't^e überführt.

ORIGINAL

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- '75 -

Nach dem Verfahren der ohigen Stufen C, D und E werden die optisch aktiven Isomeren des Aldeyhds VI gemäß Beispiel 15 in PGKru-Verbindungen überführt» So erhält man PGF₂<y ¹^d 15ß-PGP₂₀₁ aus dem Isomer von Beispiel 15B, und ent-PGIV,^ und ent-15B-PGP₂Q aus dem Isomer von Beispiel 15A.

ORIGINAL INSPECTED

509842/1Ό20

Claims (11)

1. Patentansprüche:

   und ihrer Spiegelbilder, worin R^ und R₂ einzeln Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammengenommen einen Rest der Formel . .

   -σι

   -σι

   χ R,

   darstellen, worin R,, R., R,-, R^, R^ und R_Q V/asserstoffatome, Alkylreste mit 1 his 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl "bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste H Phenyl ist und die Gesamtkohlenstoffzahl 2 bis beträgt und χ die Zahl ο oder 1 ist, und <-«-' die Bindung des entsprechenden Rests an den Cyclopropanring in Exo- oder Endo-Konfiguration bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, daß man . ·

   a) die Oxo-Verbindung mit einem optisch aktiven liphedrin in ein Gemisch aus Oxazolidin-Diastereomeren überführt,

   b) mindestens ein Oxazolidin-Diastereoiner aus dem Gemisch abtrennt, .

   c) dieses Oxazolidin hydrolysiert unter Bildung der freien, optisch aktiven Oxo-Verbindung und

   d) die optisch aktive Oxo-Verbindung isoliert.

   509842/1020 ' original inspected
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxo-Verbindung ein Aldehyd der Formel

   CHO

   und deren Spiegelbild verwendet, worin *>■* die Bindung der Aldehydgruppe an den Cyclopropanring in Exo- oder Endo-Konfiguration bezeichnet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxo-Verbindung ein Aldehyd der Formel

   0 .

   CHO

   und deren Spiegelbild verwendet, worin *■>-• die Bindung der Aldehydgruppe an den Cyclopropanring in Exo- oder Endo-Konfiguration bezeichnet.

   Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxo-Verbindung ein Keton der Formel

   CH

   •OR,

   ORIGINAL INSPECTED

   -ni a 'tu j λ λ ** λ

   2166735

   und R_ einzeln

   und deren Spiegelbild verwendet, worin Alkylreste mit 1 bis ¹J Kohlenstoffatomen oder zusammenge nommen einen Rest der Formel

   —C—

   R
   I 5 C I R 6

   -Οι

   χ R

   R₇ und R₈ v/asserstoff-

   darstellen, .worin R₃, R₄, K₅, R_{6 7 8} atome, Alkylreste mit 1 Ms
4. 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl "bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste R einen PHenylrest ist und die Gesamtkohlenstoff zahl 2 "bis Io beträgt, χ die Zahl ο oder 1 ist und^s/ die Bindung der Acetalgiruppe an den Cyclopropanring in Exo- oder Dndo-Konfiguration "bezeichnet.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung verwendet, worin R₁ und R„ zusammen den Rest -CH₂-C(CH₅)2~^CH2~ bilden.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß· die Oxo-Verbindung mit d-Ephedrin umgesetzt wird.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxo-Verbindung mit 1-Ephedrin umgesetzt wird.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Abtrennung durch fraktionierte Kristallisation aus Isopropylather erfolgt.

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9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Abtrennung durch fraktionierte Kristallisation aus Methanol erfolgt.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 1,. dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse mit Wasser und einem Säurekatalysator durchgeführt wird.
11. 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet _y daß die" Hydrolyse mit Wasser in Gegenwart von Silikagel durchgeführt wird.

    Für: The Upjohn Company

    KalamazoQ, WLchf, V.St.A.

    Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

    509842/1020