PL93314B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowego optycznie czynnego trójcyklicznegO' la¬ ktonoaldehydu o wzorze 6 uzytecznego do otrzy¬ mywania prostaglandyn oa skale handlowa (w znacznych ilosciach i (przy (rozsadnych koszitach).Kazdy z nowych zwiazków typu pnoistaglandyny jest nieoczekiwanie bardziej uzyteczny od kazdej z odpowiadajacych mu, prositaglandyn. Zwiazki te posiadaja bowiem odmienny i wezszy zakres bio lo¬ gicznego dzialania niz znane pnoistaglanidyny i dla¬ tego dzialaja bardziej selektywnie i wywoluja mniejsze i mniej efektów ubocznych niz stosowane dotychczas do tego samego celu prostaglandyny.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowego optycznie czynnego trójcyklicznego laktonoaldehydu o ogólnym wzorze 6 lub zwiazku o budowie wyrazonej lustrzanym odbiciem tego wzoru albo zwiazku racemicznego opisanego tym wzorem i jego lustrzanym odbiciem a znak „~" oznacza przylaczenie grupy do pierscienia eyklo- propanu w konfiguracji egzo lub endo oraz przy¬ laczenie do lancucha bocznego w konfiguracji alfa kib beta, Sposób wedlug wynalazku polega rua tym, ze: ia) optycznie czynny lub (racemiiczny 6-formylo Ibicyklo (3,1.0)heksen-2 o'wzorze 1 przepriowadza sie w optycznie czynny acetal o ogólnym wzorze 2 lub lacetai bedacy jego lustrzanym odbiciem albo zwiazek racemiiczny wyrazony tym wzorem i jego lustrzanym odbiciem, w którym Ri i R2 oznaczaja grupe alkilowa o 1 do 4 atomach wegla, lub lacz¬ nie ozniaczaga grupe o wzorze 7, w której R3, R4, R5, R6 , R7 i Rs oznaczaja atom wodoru, grupe 'al¬ kilowa o 1 do 4 atomach wegla lub ginupe fenylo- wa, z tym zastrzezeniem, ze nie wiecej niz jeden z tych symboli oznacza grupe fenylowa i ogólna liczba laitomów wegla wynosi od 2 do 10, x ozna¬ cza liczbe 0 kito 1 a znak „~" ma wyzej podane znaczenie, b) optycznie czynny lub racemiczny acetal prze¬ prowadza sie w optycznie czynny itrójcyklrijczny niono-kito dwuhalok^bon o ogólnym wzorze 3xlub zwiazek bedacy jego lustrzanym odbiciem albo zwiazek racemiczny opisany tym wzorem i jego lustrzanym odbiciem, w którym Ri, R2 i znak „~" maja wyzej podane znaczenia, Rio oznacza atom bromu lub chloru i Rn oznacza atom wodoru, bromu lub chloru, • c) optycznie czynny kito racemiczny trójcyklicz- my mono- lub dwutoaioketon przeprowadza sie w optycznie czynny keton trójcykliczny o ogólnym wzorze 4 kito w keton bedacy jego lustrzanym odbiciem lalbo zwiazek racemiczny wyrazony tym wzorem i jego lustrzanym odbiciem, w którym Ri, R2 i znak „~" maja wyzej podane znaczenia, d) optycznie czynny loub racemiiczny keton trój- cykliczny utlenia sie od optycznie czynnego trój¬ cyklicznego iaktonoacetalu o ogólnym wzorze 5 lub zwiazku bedacego jego lustrzanym odbiciem D3 31493 314 3 ailbo zwiazku racemioznego opisanego tym wzorem d jego lustrzanym odbiciem, w którym Ri, R2 i znak „~" malja wyzej podane znaczenia, e) optycznie czynmy lub racemicziny trójcyklicz- ny iaktonoacetal hydirolizuje sie do optyczmie czyn¬ nego trójcyklicznego lakitanoaldehydu o ogólnym wzorze 6 lub do 'aldehydu bedacego jego luistrza- inyim odbiciem albo zwiazku raoemiczinego wyrazo¬ nego tym wzorem i jego lustrzanym odboicdem, w którym zniak „~" ma wyzej podane znaczenie.We wzorach tych, linia przerywania wskazuje na przylaczacie podstawników w konfiguracji aMa, tj. ponizej plaszczyzny kartki. Falista linia wskazuje na przylaczenie grupy do pierscienia cykioipenitanu lub laktonu w konfiguracji alfa lub beta, przy¬ laczenie do pierscienia cyklopropanu w konfiguracji egao lub endo lub na przylaczenie do atomu wegla 16 w szkielecie kwasu prostanoweigo w konfigu¬ racji a(S) lub P(R), Przedstawione w tekscie wzo¬ ry wszystkich produktów posrednich oznaczaja poszczególny izomer optyczny, który przeprowadza sie opisanymi tu sposobami w optycznie czynna prostaglandyne o konfiguracji naturalnych prosta- giandyn otrzymywanych z tkanek ssaków. Lustrza¬ ne odbicie kazdego z tych wzerów oznacza zatem enaincjomoirficzna odmiane danego pólproduktu.Okreslenie „zwiazek moeimiczlny" oidmcsi sie dp mie--* szianiiny optycznie czynnego izomeru o naturalnej konfiguracji prostaglandyny i optycznie czynnego izomeru bedacego jego enaincjonierem.Bicyklliiazny aldehyd o ogólnym wzorze 1 (sche¬ mat 1) wystepuje w wielu¦ odmiamach izomerycz¬ nych. Z punktu widzenia siposiobu przylaczenia grupy —CHO wystepuje w dwóch odmianach izo¬ merycznych, egzo i endoL Z punktu widzenia polo¬ zenia podwójnego wiazania w cyklopentenie wzgle¬ dem grupy —CHO, kazda z odmian egzo i endo, wystepuje w postaci dwóch optycznie czynnych izomerów, D lub L, co daje w sumie cztery izo¬ mery. Kazdy z tych izomerów oddzielnie lub w ich mi-esiziEniine daje reakcje prowadzace do pro¬ duktów posrednich prostaglandyny i produktów, przy czyim w ^oelu uzyskania produktów racemicz- nych stosuje ^sie nierozdzielone izomery. W celu otrzymania optycznie czynnych prostaglandyn, al¬ dehyd - lub nastepne pólprodukty rozdziela sie opi¬ sanym tu sposobem i stosuje sie do wytwarzania optycznie czynnych produktów. Sposób otrzymy- waniia aldehydów o konfiguracji egzo i endo omó¬ wiony zostanie w dalszej czesci opisu.Reakcje a), bicyklicznego aldehydu o wzorze 1 do acetalu o wzorze 2 przeprowadza sie znanymi w chemii metodami. I tak aldehyd o wzorze 1 pod¬ daje sde reakcji z alkoholem o ii do- 4 (atomach wegla, takim jiak imeitamol, etanol, propanol lub butanol (w ich odmianach izomerycznych) lub z mieszanina taMch alkoholi, albo, najdogodniej, z glikolem o ogólnym wzorze 8, w którym R3, R4, R5, R6, R7 i Rs oznaczaja atom wodoru, grupe al¬ kilowa o 1 ido 4 atomach wegla lub gjtupe fenylo- wa, z tym zastrzezeniem, ze co najwyzej jeden z tych symboli ozneza grupe fenylowa ; ogólna :i liczba atomów wegla wynosi od 2 do 10, oraz x -aznacza liczbe 0 lub 1. Przykladami odipowiednich glikoli sa: glikol etylenowy, 1,2-propainodiiol, 1,2- -heksanodiolj 1,3-ibutanodiidil, 2,3-pentianodiol,:.^tAr . -heksanodiol, 3,4Ho(kftainodiol, 3,5-nonianodtiol, 2,2- -dwumetyflo propanodiol^l,3, 3,3-dwunrratyflohepta- nodiol-2,4, 4^tylo-4^met^heptanodiol-3,5, fenylo- etamodiol-1,2 i 1-fenylo propanodiol-11,2.Reakcje a) przeprowiadzia sie w róznych warun¬ kach ogólmlie znanymi w chemii sposobami Rea¬ genty rozpuszcza sie w benzenie i mieszanine ogrze¬ wa sie w celu iazeotropowego usuniecia powsltaja- cej wody. Dflia rprzyspieszenia reakcji mozna do¬ dawac kwasowe katalizatory, takie jak kwas p-to-. luenosulfonowy, kwas trój — chlorooctowy, chlo¬ rek cynku itp. Alternatywnie, reagenty lacznie z ka¬ talizatorami kwasowym i sriodkiem odipedzajacyni wiode, takim jak ortomrówiczsn trójmetylu, ogrze¬ wa sie do temperatury 40 do 100°C w obojetnym, rozpuszczalniku, takim jak benzen, toluen, chloro¬ form lub czterochlorek wegla. Korzystnym jest aby stosunek aldehydu do glikolu wynosil od 1:1 do 1 : 4.W celu 'przeprowadzenia ocetalu o wzorze 2 do ketonu o wzorze 4 stosuje sie znane w chemii reakcje, dla zwiazków analogicznych. W reakcji b)„ acetal o wzorze 2 poddaje sie reakcja z ketonem RioRuC=C=0, takim jak na przyklad HBrC=C= =0, HC1C=C=0, Br2C=C=0 lub C12C=C=0.Najdogodniejsze jest ziastosowianie ketonu GI2C— =C—O. Wytwarza sie go najlepiej in situ w re¬ akcji z 0,5 do 2-krotnym nadmiarem chlorku dwu- ichloróacetylu w obecnosci laminy trzeciorzedowej, takiej jak trójetyloarnina, trójbutyloamitma /pirydy¬ na lub l,4-dwuazobiicyklo(2.2.2)oktan, w rozpusz¬ czalniku takim Jak n-heksan, cykloheksan lub mieszanina izomerycznych heksianów (Skellysolve B i w temperaturze od 0 do 70°C, patrz np. Oorey i in.Teitrahedron Letters nr 4, pp. 307^310(1970). Al¬ ternatywnie, keton Cl2G=C=0 wytwarza sie przez dodanie halogenku trójchloroacylu ido pylu cynko¬ wego zdyspergowanego w naczyniu reakcyjnym, 40 z pomirideciem aminy taeciorzedowej.W reakcji c), mono- lub dwuhialoketon o wzo¬ rze 3 redukuje sie przy uzyciu 2 do 5-krotnego nadmiaru pylu cynkowego w stosunku do wartosci sitechiometrycznej Zn:2 Cl w metanolu, etanolu, 45 etylenie, glikolu lub tym podobnynt rozpuszczalni¬ ku i w obecnosci kwasu octowego, chlorku 'amono¬ wego, kwasnego weglanu sodowego lub dwuwodo- rofosforanu sodowego. Alternatywnie reakcje prze¬ prowadza sie przy uzyciu 'amalgamatu glinowego in w wodzie zawierajacej rozpuszczalnik, tj. np. w ukladzie metanol-eter-woda, tetoahydrolfuran-woda lub dioksan-woda i w temperaturze okolo 6 do 50°C.W reakcji d), trójcykliczny acetal-keton o wzo- 55 rze 4 przeprowadza sie znanymi metodami w lak- tcn. Na przyklad reakcje przeprowadza sie przy uzyciu nadtlenku wodoru, kwasu nadoctowego kwasu niadbenzoesowego, kwasu m-ohloronadben- zoesewego itp,, w obecnosci zasady, takiej jak wo- *° dcirotknek metalu alkalicznego, kwasny weglan lub crtofosforan takiego metallu i przy molowym sto¬ sunku utleniacza do 'ketonu 1:1.W reakcji e), laktonoacetal o wzorze 5 hydiro¬ lizuje sde znanymi w chemii metodami do alde- « hydu o wzorze 6. Hydrolize prowadzi sie w otoec-93314 nosci roatieóiczonego kwasu mineralnego, kwssu octcwiegp. *luib rr^ówkowego iittt., oraz. stasuje sie (tafcie rozpuszczalniki jak aceton, dioksaa i tetra- hyidirofuran. ¦ - . Wynalazek objasniaja podane ponizej przylklady.Wszystkie temperatury podarno w stopniach Cel¬ sjusza.Widmo absorpcyjne w podczerwieni okreslano na spektrofotometrze Perkina-Etaera model 421. Z'wy¬ jatkiem specjalnie opisanych przypadków stosowa¬ no'pr6bki nierczciericzcine (czyste). Widmo NMR okreslano na spektrofotometrze Variain A-60 w roztworach deuterchloroformu z zastosowaniem czitenometylosilanu jatoo wzorca wewnetrznego (przesuniecie w kierunku pól o mnfejszych nate¬ zeniach).Krzywe efektu Cotrtona rejestrowano na spektro- paLaaxwnetirze Gary 60. Zbieranie eluatów chroma¬ tograficznych rozpoczynano z chwila gdy czolo eluentu osiagalo koniec klolumny. Termin „Solan- 20 toa" odnosi sie do wodnego, nasyconego roztworu chlorku sodowego.Preparat A. 6-sfioimylo-eindo-faicyi^ (wzór 1, znak ~ oznacza konfiguracje endo).Do energicznie mieszanej zawiesiny 318 g bez¬ wodnego weglanu sodowego w roztworze 223,5 g ibicyfklo((2.2.1heptadienu-2y5 w 1950 ml dwuchloro- metynu dodaje sie 177 ml 25,6%-owego kwasu nad¬ octowego zawierajacego 6 g octanu sodowego.Kwas wprowadza sie w ciagu 45 minut, utrzymuje sie temperature 20—26°C i mieszianine miesza sie jeszcze w ciagu 2 godzin. Mieszanine poreakcyjna przesacza sie i osad przemywa sie dwuchlorometa- nem. Przesacz i popluczyny . z przemycia nateza sie pod próznia. Okolo 91 g uzyskanej cieczy mie¬ sza sie w ciagu 5,5 godziny z 5 mi kwasu octowe¬ go w 200 ml dwuchlorometanu. Po ziatezeniu mie¬ szaniny destyluje sie i zbiera frakcje wrzaca w temperaturze 69—73°C przy 30 mm, zawierajaca 73 g pozadanego aldehydu o wzorze 1. W widmie NMR wystepuja piki przy 5,9 i 9,3 (dublet) 6.Rózne, opisane dalej pólprodukty o ogólnych wzorach 1 do 9 wystepuja zarówno w odmianie endo jak i egzo. Najlepszy sposób otrzymywania odmiany egzo bicylklicznego .aldehydu o wzorze 1 przedstawiaja reakcje wskazane ma schemacie 7 i przeprowadzane znanymi w chemii sposobami.(Patrz patent poludniowo-iafirykanski 69/4809 zlo¬ zony 3 lipca 1970). We wzorach 27 do 37, prosta kreska biegnaca w dól pod katem na prawo wska¬ zuje na przylaczenie do pierscienia cyklopropanu w konfiguracji egzo. I tak, przez przylaczenie kwasu dwuazooctowego do podwójnego wiazania cyklopentadienu *otrzymuje sie mieszanine egzo- -endo biicyklo (3-1.0) heksanu o wzorze 28, podsta¬ wionego w pozycji . 6 grupa karboksylowa. Na te mieszanine izomerów dziala sie zasada co prowadzi do izomeryzacji ozomeru endo i zwiekszenia ilosci izomeru egzo. Nastepnie, grupe karboksylowa prze¬ prowadza sie w grupe hydroksylowa/ i z kolei w grupe egzoi aldehydowa (zwiazek o wzorze 30).Przyklad I. Acetal glikolu etylenowego 6- -foirmylo-dt-eindo bicyklo (3.1.0) heksanu-2 (wzór 2, Ri i R2 lacznie oznaczaja grupe —CH2CH2— a znak ~ oznacza konfiguracje endo). (Schemat 1). 40 50 55 60 Roztwór 216 g a-Jarmylo-endor-bkyklo (3X0) he- ksanu-2 o wz:rze 1 (preparat I), 150 g glikolu ety¬ lenowego i 0,5 g kwisisu "p-tolu©no3ulf;:njOwe®D w 1 1 bonzami ogrzewa sie p^d chlodnica zwrotna. W wyniku destylacji azeotropowej, w naczyniu« De- ama-Staiika zbiera sie 29 ml wody (po uplywie 20 godzin). Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, zadaje sie 0,3 g weglanu sodowego i destyluje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Zbiera sie frakcje wrzaca w temperaturze 55 — 60°C przy 3 — 4 mm i eketra^ huje sie eterem i woda. Eterowa warstwe ekstra¬ huje sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i po zaitezeniu ctnzymuje sie 70 g jiasno- -brazowego oleju bic^lklicsriego £ce*ialu o wzerze 2- W widmie NMR piki wysitepuja przy 1,1, 1,6 óo 2,9, 3,5 do 4,2, 4,42 i 5,3 do 0,0 5.W ten sam spos6b lecz przy uzyciu zwiazku o wzorze 1 o konfiguracji egzo (wzór 12- schemat 2) otrzymuje sie odpowiedni egzo-acetal o ogólnym wzorze 2.W. ten sam sposób, ale stosujac inne endo i egzo laldehydy o ogólnym wzorze 1 oraz stosujac zamiast glikolu etylenowego glikole 'takie jak: 1,2-propano- diol, 1,2-heksainodiol, l—B^bu-teunodiol, 2,3ipentaino-1 diod, 2,4-heksanodiol, 3,4-oktanodiol, 3,5-nonanodiolr 2,2-dwumetylopro(panodiolr nodiol-'2,4, 4-etylo-4-metyloheptanodikl-3^, fenylo- etanodiol-1,2 i 1-fenylo propanodiol-1,2, otrzymuje sie odpowiiednie acetale o ogólnym wzorze 2.W ten sam spsób ale stosujac inne endo i egzo aldehydy o ogólnym wzorze 1 oraz stosujac za¬ miast glikolu etylenowego alkohole takie jak me¬ tanol, etanol, 1-propanol lub 1-butanol, otrzymuje sie odpowiednie acetale o ogóOnym wzorze -2.Przyklad II. dl — trójcykliczny dwuchlLoro- keton (wzór 3, Ri i R2 lacznie czniaczaja grupe; —CH2CH2— oraz znak ~ oznacza koofiguraoje; endo). (Schemat 1).Roztwór 56 g bicyklicznego acetalu o wzorze 2 ((przyklad I) i 80 g trójetyloaminy w 300 ml mie¬ szaniny izomerycznych heksanów (SkeHysoive B ogrzewa sie mieszajac pod chlodnica zwrotaa; i w ciagu 3 godzin wtoapla sie 100 g chlorku dwu- chloroacetylu w Skellysolve B. Miesaaniine chlodzi sie i przesacza w celu oddzielenia osadu, który przemywa sie SkeHysolve B. Przesacz i popluczyny osadu przemywa sie woda, 5°/o-owym wodnym roz¬ tworem kwasnego weglanu sodowego i solanka, suszy sie nad 'bezwodnym siiarczanem sodjowym i po iziaitezendu. icitrzymuje sie 91 g ciemno-brajziowego oleju wymienionego w tytule zwiazku. 13 g tego. zwiazku uzyskuje sie dodatkowo z osadu i wody z przemycia. Alternatywnie, do roztworu bicyklicz- niago acetalu i chlorku dwuichioroacetylu dodaje sie trójetylciamine lub trójetyloamine i chlorek dwu- chloroacetylu dodaje sie osobno 'lecz jednoczesnie do roztworu bicyklkzneigo acetalu w Skellysolve B.Stale fizyczne: Rf = 0,75 w acetonie (10%) — ben¬ zenie na plytkach TLC: NMiR przy 4,3,4,5, absor¬ pcji' w podczerwieni iprzy 1086 cm- 1.Sposobem podanym w przykladzie II lecz stosu¬ jac zwiazek egzo o ogólnym wzorze 2 otrzymuje sie odpowiedni egzo trójcykliczny dwuchlaroketon, o ogólnym wzorze 3. Sposobem podanym w przy-93 314 S okladzie II lecz stosujac zwiazkj o ogólnym /wzorze 2,- wymienione w przyWiackie I, otrzymuje sie od- $Kwiedmie zwiazki o ogólnym wzorze 3.P (wzór 4Ri i R2 oznaczaja grupe metylowa i znak ^oznacza konfiguracje endo).Na roztwór 104 g dwuchloroketonu o wzorze 3 (przyklad II) w 11 suchego metanolu dziala sie 410Ó g chlarfcu amonowego i mtalymi porcjami pylu cynlbolwogo, przy czymtemperatura wzrasta do <30°C? Fo dodaniu 200 g cynku mieszanine 'ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 80 minut. Mie- fizaniine chlodzi sie, osady odsacza i przesacz zate- 2a. Na pozostalosc dziala sie dwuchlorometanem d 5^/o-owyni, wodnym iroztwoirem kwasnego wegla¬ nu sodowego a mieszanine przesacza sie. Warstwe da, suszy sie i po zatezeniu otrzymuje sie 56 g ciem^o-brazowego oleju wyrndenionego w tytule - zwiazku; absorpcja w podczerwieni przy 1760 cm*1.Sposobem podanym w przykladzie III lecz z za¬ stosowaniem egzo zwiiazku o wzorze 3 uzyskuje sie odpowiedni egzo trójcykliczny keton o ogólnym wzorze 4.P.rzyklad IV. DL-trójcykliczny laktorio.-ace- tial (wzór 5, Ri i R, R2 oznaczaja grupe metylowa i znak ~ oznacza konfiguracje endo) oraz trójcy- ikliczny lactono-acetal (wzór 6y znak ~ oznacza (konfiguracje endo) (Schemat 1).Nia roztwór 56 g zwiazku o wzorze 4 (przyklad III) w 400 ml. dwuchlorometanu dziala sie 40 g kwasnego weglanu potasowego i chlodzi sie do temperatury 10°C. W ciagu 40 minut dodaje sie ffoztwór 55 g 85%-Dwego kwiaisu m-chloiriooaidfoen- fzoesiswngo w 6O0 ml dwuchlciriotmeteinu. Miiesziamime imiesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 10°C, a nastepnie ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w fciagu 40 minut. Mieszanine chlodzi sie, przesacza i przesacz przemywa sie 5°/o-owym roztworem kwasnego weglanu sodowego zawierajacego 60 g/l chlorometanu suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym i po zatezemiu otrzymuje sie 61 g ace¬ talu 5. Porcje 58 g rozdziieila sie chromatograficz¬ nie ma 2 kg sdlikazelu wypelnionego octanu etylu i Skellysolve B w stosunku 50 :50. Eluujac tym rozpuszczalnikiem w stosunku octanu etylu i Skel- lysolve B 50 : 50, 70 :30 i 80 :20 uzyskuje sie 24,9 g frakcji, stanowiacej mieszanine dwuimetyloacetalu o wzorze 5 i aldehydu o wzorze 6 (NMR). 22,6 g 'tej mieszaniny rozpuszcza sie w 100 ml roztworu kwasu mrówkowego i wody w stosunku 60 :40 i pozestawia sie na 1 godzine w temperaturze 25°C, a nastepnie roztwór zateza sie pod próznia i po- zicisitalosc rozpuszcza sie w dwuchlorometanie. Roz- -twór dwuchlorometanu przemywa sie w 5°/o-owym, wicidnym roztworem Ikwasnago weglanu sodowego, suszy *nad siaiTCzanem sodowym i zateza uzyskujac 17,5 g brazowego oleju, który krystalizuje po za¬ szczepieniu. W wyniku rozcierania tych krysztalów z benzenem otrzymuje sie 9,9 g aldehydu o wzorze 6. Po krystalizacji z tetrahydrofuranu uzyskuje sie próbke analityczna o temperaturze topnienia 72— 74°C (skorygowana);' widmo w podczerwieni diaje piki przy 2740, 1755, 1710, 1G95, 1195, 1165, 1020, 955 i 910 cm'1; piki w widmie NMR przy 1,8—3,4, .5,0t-^,4 i 9,92 6.Sposobem podanym* w przykladzie IV lecz sto¬ sujac egzo laktono-acetal o wzorze 4 otrzymu¬ je sie odpowiedni egzo laktonoaioetai o ogólnym wagrze 5. P:dcibnie, spcDstoem podanym w przykla- .. dnie IV lecz sltcsujac zwiazek egzo o wzorze 5 loitnzymuje sie odpowiedni egzo laktono-aldehyd o ogólnym wzjsrze 6. Spcsplbem podanym w przykla¬ dzie IV lecz stosujac zwiazki o ogólnym wzorze 4, wyirJieiniione w przykladzie II, otrzymuje sie odpo¬ wiednie zwiazki o ogólnym wzicirze 5, a z nich od- powiednie laMtanjo-aldehydy o ogólnym wzorze 6.Przyklad V. Rozdzielanie trójcyfciieznego laktcno-aldehydu (wzór 6, znak ~ oznacza, kon¬ figuracje endo).A. Roztwór 0,5 g laktono-aldehydu o komfigura- cji endo i wzorze 6 (przyklad IV) i 0,5 g 1-efedryny w 20 ml benzenu zaiteza sie pod próznia. Na po¬ zostalosc dziala sie eterem i otrzymuje sie kry¬ sztaly mieszaniny oksazolidyny, która po krysta¬ lizacji z rnetanolu posiada temperature topnienia 144,5—134,5°C. Nastepnie oksazolidyne hydnolizuje sie w kolumnie wypelnionej silifcazelem i otrzymu¬ je sie qptycznie czynny (izomer o wzerze odpowia¬ dajacym lustrzanemu odbiciu wzoru laktono-alde¬ hydu o wzorze »N6. Izomer ten wydziela sie znany- mi metodami i okresla sie jako izomer A przykla¬ du VI.B. Sposobem podanym w przykladzie V A lecz z zastosowaniem D-efedryny zamiast L-efedryny (do wytwarzania oksazolidyny) otrzymuje sie optycznie czynny izomer odpowiadajacy laktono- -afldehydowi o wzorze 4, okreslany dalej jako izo¬ mer z przykladu V B.Sposobem podanym w przykladzie V, egzo lak- tono-aidehyd o wzorze 6 nozdzieila sie na jego 40 optycznie czyrme izomery. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Spcsób wytwarzania nowego optycznie czyn- 45 nego trójcylklicznego iaktano-iaildehydu o ogólnym wzorze 6 lub ziwliajzku bedacego jego lusltirzanym odbiciem albo zwiazku racemicznego wyrazonego tym wzDirem i jego lustrzanym odbiciem, w którym znak ~ wskazuje ma przylaczenie grupy laidehy- 50 diowej dio pierscdeniiia cyklcprolpainu w toonfigunacji egzo lub endo znamienny tym, ze przeprowadza sie reakcje optycznie czynnego lub racemicznego 6-fcmmylo-biicykio 3.1.0. heksenu-2^ o wzorze ii do optycznie czynnego acetalu o ogólnym wzorze 2 55 lub zwiazku bedacego jego lustrzanym odbiciem (aOJbfo zwiiazku - (racemicznego wynazicinieigo tyirn wzorem i jego lustrzanym odbiciem, w którym Ri i R2 oznaczaja grupe alkiilolwa o 1 — do 4 atomach wegla lub lacznie oznaczaja grupe o wzorze 7, w eo którym R3, R4, R5, R6, R7 i Rs oznaczaja atom wo- ' 'doru ,grupe alkilowa o 1 do 4 atomach wegla lub grupe fenylowa, przy czym 00 najwyzej jeden z tych symboli oznacza grupe fenylowa i ogólna liczba atomów wegla wynosi od 2 do 10, x ozma- « cza liczbe 0 lufo 1 a znak ~ ma wyzej podane93 314 znaczenie, przeprowadza sie reakcje optycznie czynnego lub racemicznego acetalu do optycznie czynnego' trójcyklicznego mono- luib dwuhaloketo- nu o ogólnym wzorze 3 lub zwiazku bedacego je¬ go lustrzanym odbiciem albo zwiazku racemdczne- go wyrazanego tym wzorem i jego lustrzanym od¬ biciem, w którym Ri, R2 i znak ~ maja wyzej podane znaczenia, Rio oznacza atom bromu lub chloru i Rn oznacza atom wodoru, bromu lub chloru, przeprowadza sie reakcje -cptyczmie czyn¬ nego lub racemiicznego 'trójcyklicznego. mono- lub dwuhaloketonu do optycznie czynnego trójcyklicz- nego ketonu o ogólnym wzorze 4 lub zwiazku be¬ dacego jego lustrzanym odbiciem albo zwiazku ra- cemicznego wyrazonego tym wzorem i jego lu¬ strzanym odbiciem, w którym Ri, R2 i znak ~ 10 10 niaja wyzej podane znaczenia, utlenia sie optycz¬ nie czynny lub racemilczny trójcyfkliczny keton da optycznie czynnego trójcyklicznego laktonoaceteiUi: o ogólnym wzorze 5 lub zwiazku bedacego jego lu¬ strzanym odbiciem albo zwiazku racemicznego wy¬ razonego tym wzoiretm i jego lustrzanym odbiciem,, w którym Ri, R2 d znak ~ maja wyzej podane znaczenia, i hydrolizuje optycznie czynny lub ra- cemi|czny trójeykliczny lakbcino-acetal do optycznie iczynnego lub racemicznego iteójcykMczinego laktono- -aldehydu.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosu,je zwiazek o wzorze 2 w którym Ri i R2 lacznie oznaczaja grupe —CH2—C/CH^—CH2—.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie formyloheksen w konfiguracji endo. ajBU< ^-V—CH0 Wzór 1 0 // <\ /0R1 ^^CH<0R2 Wzór U l R10 N0R2 0*2 Wzór 2 Wzór 3 o p 0R2 Wzór 5 Wzór 6 SCHEMAT 193 314 I3 n L i ^ l5 ¦c - i R6 «i — c- 1 R8 X Wzór 7 R3 1 p i R* R5 1 •C- I R6 ?7 —C— OH E R8 X Wzór 8 Wzór 9 COOr Wzór 10 V CK2OH Wzór 11 CHO Wzór 12 SCHlMAT 2 W.Z.Gnaf. Z-d Nr 2, zam. 233/77, A4, 110 Cena 10 zl PL