CH637388A5 - Die mit cyclodextrin gebildeten einschlusskomplexe des prostacyclins und seiner ester sowie verfahren zur herstellung dieser komplexe. - Google Patents

Die mit cyclodextrin gebildeten einschlusskomplexe des prostacyclins und seiner ester sowie verfahren zur herstellung dieser komplexe. Download PDF

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Description

Die Erfindung betrifft die mit Cyclodextrin gebildeten Einschlusskomplexe des Prostacyclins und seiner Ester der Formel I und ein Verfahren zur Herstellung dieser Komplexe. Die Erfindung betrifft ferner ein die Aggregation der Blutplättchen verhinderndes Arzneimittelpräparat gegen potentielle Thrombose, welches die in wässriger Lösung innerhalb von Minuten zerfallenden und daher bisher in der Praxis nicht angewendeten Prostacyclin-Derivate in Form stabiler, retard wirksamer Cyclodextrinkomplexe enthält.
Im ersten Schritt der von der Arachidonsäure ausgehenden Biosynthese des Prostaglandins entstehen durch enzyma-tische Einwirkung Endoperoxyde, die mit PGG2 und PGH2 bezeichnet werden. Die Halbwertszeit beider Verbindungen beträgt lediglich einige Sekunden.
Wenn die Blutplättchen mit der Wand eines Blutgefässes zusammenstossen, so werden aus ihnen Prostaglandin-endo-peroxyde freigesetzt. Wenn die Wand des Blutgefässes verletzt ist und das Enzym, welches die Endoperoxyde zu Prostacyclin konvertiert, nicht produziert, so entsteht aus den Endoperoxyden Thromboxan, welches die schnelle Aggregation der Blutplättchen begünstigt und dadurch die Thrombose hervorruft. In den unverletzten, gesunden Gefäss-wänden ist das Enzymsystem enthalten, durch welches die Prostaglandin-endoperoxyde zu Prostacyclin umgewandelt werden. Diese Verbindung hemmt unter normalen Bedingungen die Aggregation der Blutplättchen.
Die Thrombose ist eine Krankheit, die unter den Menschen jungen und mittleren Alters auf der ganzen Welt mehr Todesfälle verursacht als jeder andere Grund. Eine wirklich wirksame Methode zur Desaggregierung von bereits ausgebildeten Thromben beziehungsweise zur Verhinderung der Bildung der letalen Blutpfropfe steht gegenwärtig nicht zur Verfügung. Ein Pharmakon, welches die Blutplättchen wirksam desaggregiert, hätte daher bei Herzanfällen, Infarkten, Herzthrombose eine lebensrettende Rolle, da mit seiner intravenösen Verabreichung die Weiterentwicklung eines bereits vorhandenen Thrombus verhindert beziehungsweise der Thrombus desaggregiert werden könnte. Bei besonders gefährdeten Personen könnte das Pharmakon auch präventiv angewendet werden, zum Beispiel zur Verhinderung der Thrombusbildung vor oder nach einer Operation.
Das Prostacyclin, welches mit PGh bezeichnet wird, ist chemisch gesehen (5Z)-9-Desoxy-6,9a-epoxy-A5-prosta-glandin-Fia. Wie beobachtet wurde, ist diese Substanz ein die Aggregation der Blutplättchen sehr wirksam verhinderndes beziehungsweise die Thromben desaggregierendes Agens. Seine praktische Anwendung schien jedoch bisher unmöglich, da seine biologische Halbwertszeit lediglich etwa 2 Minuten beträgt. In Wasser gelöst zerfällt die Verbindung innerhalb von 4 Minuten praktisch völlig. Ihre ausserordentliche Labilität ist auf ihre Struktur zurückzuführen. Eine stabilisierte und klinisch anwendbare Form der Verbindung wäre für die Praxis von grosser Bedeutung (Science, 20. Dez. 1976, Seitel7).
Das Prostacyclin und seine Derivate können nach folgenden Publikationen hergestellt werden: Tetr. Lett. 30, 26-27 (1977); J. Am. Chem. Soc. 99.2006 (1977).
Die Cyclodextrine sind aus 6,7 oder 8 Glucopyranose-Ein-heiten, a-l,4-Glucosideinheiten aufgebaute Moleküle von geschlossener Ringstruktur. Für ihre Raumstruktur ist kennzeichnend, dass sich sämtliche sekundären Hydroxylgruppen an einem Rand des Ringes und sämtliche primären Hydroxylgruppen am anderen Rand des Ringes befinden. Daher ist die Oberfläche der Ringe hydrophil, d.h. die Cyclodextrine sind in Wasser löslich. Die innere Fläche des Ringes ist jedoch hydrophob, da sich dort nur Wasserstoffatome beziehungsweise glucosidische Sauerstoffbrücken befinden. Wird daher die wässrige Lösung der Cyclodextrine mit Molekülen
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versetzt, die weniger polar sind als Wasser und infolge ihrer Masse geeignet sind, in den Hohlraum des Cyclodextrinmo-leküls einzudringen, so entsteht bereits in wässriger Lösung ein Einschlusskomplex des Cyclodextrins. Auf diese Weise wurden bereits zahlreiche Substanzen stabilisiert, ihre Tension verringert. Mittels dieser «Molekularverpackung» können Substanzen auch vor der oxydierenden Wirkung des Luftsauerstoffes geschützt werden. Der aus 6 Glucopyranose-Einheiten bestehende Ring wird als a-Cyclodextrin, der aus 7 Einheiten bestehende als ß-Cyclodextrin und der aus 8 Einheiten bestehende als y-Cyclodextrin bezeichnet.
Gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren werden die mit Cyclodextrinen gebildeten Komplexe von Prostacyclin oder deren Estern hergestellt. Diese Komplexe sind, wie in den Beispielen gezeigt wird, wesentlich stabiler und haben eine anhaltendere Wirkung als die freien Prostacyclinderi-vate. Sie sind daher zur Herstellung klinisch anwendbarer Arzneimittelpräparate geeignet. Aus den erfindungsgemässen Komplexen können die üblichen Arzneimittelformulierungen, zum Beispiel intravenöse Injektionen oder sublinguale Tabletten hergestellt werden, die zur schnellen, unter Umständen lebensrettenden Behandlung der erwähnten Thrombosen beziehungsweise zur Vorbeugung geeignet sind.
Erfindungsgemäss geht man so vor, dass man das Prosta-cyclinderivat, welches in einen Komplex übergeführt werden soll (es kann das natürliche Prostacyclin oder dessen Ester sein), zweckmässig in einem organischen Lösungsmittelmedium mit der Wasser enthaltenden Lösung von a- ß- oder y-Cyclodextrin oder der Lösung eines beliebigen Gemisches dieser Cyclodextrine in Berührung bringt und den Komplex aus der gebildeten Einschlusskomplex-Lösung zweckmässig durch Lyophilisieren isoliert.
Aus den erfindungsgemässen Prostacyclin-Cyclodextrin-Einschlusskomplexen können in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls unter Verwendung der üblichen Füll-, Streck-und sonstigen Hilfsstoffe, zum Beispiel Substanzen zum Einstellen der lonenstärke, pharmazeutisch verwendbare Arzneimittelpräparate, peroral oder sublingual verabreichbare Tabletten, Kapseln, Dragees und Pulverampullen hergestellt werden.
In dem erfindungsgemässen Verfahren können als Cyclodextrin sowohl reines a-, ß- beziehungsweise y-Cyclodextrin wie auch die beliebigen Gemische der genannten Cyclodextrine verwendet werden.
Zum Auflösen der Prostacyclinderivate können unterschiedliche, mit Wasser mischbare, mit Wasser nicht mischbare oder mit Wasser begrenzt mischbare Lösungsmittel verwendet werden. Als Lösungsmittel sind zum Beispiel geeignet: Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone, zum Beispiel Aceton, Sulfoxyde, wie Dimethylsulfoxyd, und am Stickstoff alkylierte Amide, zum Beispiel Dimethylformamid. Es können jedoch auch Lösungsmittelgemische verwendet werden, die zwei oder mehr der oben aufgeführten Lösungsmittel enthalten.
Die Wasser enthaltende Cyclodextrinlösung enthält zweckmässig anorganische oder organische Salze, Substanzen von Pufferwirkung, die zur Einstellung des pH-Wertes und/oder der Ionenstärke der Lösung dienen.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird im folgenden an Hand von Ausführungsbeispielen näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Beispiel 1
Zu 1 ml Phosphatpufferlösung des pH-Wertes 8 werden 6 ml destilliertes Wasser gegeben. In der auf 30°C erwärmten Lösung werden 190 mg ß-Cyclodextrin (Wassergehalt 14%) aufgelöst. Nachdem alles in Lösung gegangen ist, wird unter ständigem Rühren innerhalb einer Stunde die Lösung von
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8 mg PGX in 31 ml Äther zugegeben. Unter Rühren werden bei schwachem Vakuum die Ätherdämpfe entfernt. Nach vollständiger Entfernung der Ätherdämpfe lässt man das Gemisch unter ständigem Rühren auf Raumtemperatur abkühlen (etwa innerhalb einer Stunde). Dann wird die Lösung eingefroren und in üblicher Weise lyophilisiert. Das Gewicht des trockenen ProstacycIin-ß-cyclodextrin-Kom-plexes beträgt 182 mg. Der Komplex ist ein amorphes, weisses, in Wasser leicht lösliches Pulver.
Beispiel 2
10 mg Prostacyclinmethylester werden in 2 ml Diäthylä-ther gelöst. Diese Lösung wird zu einem Gemisch aus 1 ml Phosphatpuffer des pH-Wertes 8 und 5,5 ml destilliertem Wasser gegeben, in dem vorher bei 30°C 200 mg wasserfreies ß-Cyclodextrin gelöst wurden. Das Gemisch wird unter schwachem Vakuum eine Stunde lang gerührt, dann bei Raumtemperatur 2 Stunden lang auf dem Schütteltisch geschüttelt, schliesslich wird die Lösung gefroren und lyophilisiert. 198 mg Prostacyclinmethylester-ß-cyclodextrin-Kom-plex werden in Form eines weissen, amorphen, in Wasser löslichen Pulvers erhalten, das sich bei Erhitzen zersetzt, ohne vorher zu schmelzen.
Beispiel 3 Kapseln mit 2,5 mg Wirkstoff
PGh-ß-CD-Komplex (5% Wirkstoffgehalt) 50 mg kolloide Kieselsäure 9 mg
Talkum 5 mg
Magnesiumstearat 15 mg
Lactose 20 mg kristalline Zellulose 40 mg
Kartoffelstärke 86 mg
225 mg
Das in den angegebenen Gewichtsverhältnissen bereitete pulverförmige Gemisch wird trocken granuliert und auf einer geeigneten Kapselmaschine zu Kapseln von 225 mg Gewicht verarbeitet.
Beispiel 4 Tabletten mit 2,5 mg Wirkstoff
PGh-ß-CD-Komplex (5% Wirkstoffgehalt) 50 mg
Amylopectin 10 mg kristalline Cellulose 60 mg
Stearinsäure 2 mg
Talkum 13 mg
Kartoffelstärke 280 mg
415 mg
Der Prostacyclin-Einschlusskomplex, das Amylopectin, die mikrokristalline Cellulose und die Kartoffelstärke werden in einer Homogenisiervorrichtung miteinander vermischt. Die Stearinsäure wird mit dem Talkum homogenisiert und durch ein Sieb der Maschenweite 100 zu einem feinen Pulver verarbeitet. Dieses wird dem ersten Gemisch zugesetzt und dann das Gemisch auf einer Tablettiermaschine bei mittleerem Druck zu Tabletten des Gewichts 415 mg gepresst. Die fertigen Tabletten können gewünschtenfalls mit Dragiermasse oder einem Filmüberzug überzogen werden.
Beispiel 5
Injektion (lyophilisiert)
Die gemäss Beispiel 2 hergestellte Lösung des PGh-ß-CD-Komplexes wird in Ampullen gefüllt, wobei in jede Ampulle
5 mg Komplex (mit 5% Wirkstoffgehalt) gelangen. Die Ampullenfüllung wird lyophilisiert. Die 5 mg eines lockeren Pulvers enthaltenden Ampullen werden unter Stickstoffatmosphère zugeschmolzen. Vor der Anwendung wird die Ampulle mit physiologischer Kochsalzlösung auf das gewünschte Volumen aufgefüllt.
Die Untersuchungen hinsichtlich der Aggregation der Blutplättchen wurden im Born-Aggregometer an menschlichem Blut vorgenommen. Die Aggregation wurde mit 20 [iMol ADP (Adenosindiphosphat) beziehungsweise 1,2 mMol Arachidonsäure induziert. Die Cyclodextrin-Prostacy-clin-Einschlusskomplexe wurden der Blutplättchensuspension vor der Zugabe des Induktors zugesetzt. Die Untersuchungstemperatur betrug 20°C.
Aggregation mit Arachidonsäure
Die frisch aus dem Prostacyclin-Cyclodextrin-Einschluss-komplex bereitete Lösung hemmt in einer Konzentration von 40 ng Prostacyclin/ml die Aggregation nicht. Wird die Lösung jedoch bei Raumtemperatur 30 Minuten lang stehen gelassen, so ist eine 20%ige Hemmung der Aggregation zu beobachten. Bei einer Konzentration von 5 ug Prostacyclin pro ml verursacht der Komplex nach 30,60 und 150 Minuten eine völlige Hemmung. Lässt man die wässrige Lösung des Prostacyclin-Cyclodextrin-Komplexes 2 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen, so ist zur 100°/oigen Hemmung eine Konzentration von 1 [ig/ml ausreichend.
Aggregation mit ADP
Der Komplex wurde in Wasser gelöst und die Lösung bei Raumtemperatur 4 Stunden lang stehen gelassen. Danach wurde die Hemmwirkung auf die durch ADP ausgelöste Aggregation untersucht. Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
10 ng/ml 50%ige Hemmung
100 ng/ml 100%ige Hemmung
1 (ig/ml 100%ige Hemmung
10 ug/ml 100%ige Hemmung
In Konzentration zwischen 20 [Lg/ml und 400 |ig/ml ruft der Komplex den Zerfall von in der Suspension menschlicher Blutplättchen hervorgerufenen Aggregate hervor, und zwar sowohl bei Induktion mit ADP (2x 10"s m) wie auch mit Ristocetin. Diese Wirkung bleibt auch bei 120minütiger Lagerung bei Raumtemperatur bestehen. Unter Berücksichtigung dessen, dass das Prostacyclin selbst, in Wasser gelöst, innerhalb von 4 Minuten völlig zersetzt wird, zeigen diese Ergebnisse eine hochgradige Stabilisierung. Die Erscheinung, dass die frisch bereitete Komplexlösung nicht sofort aggregationshemmend wirkt, ist damit zu erklären, dass zur Dissoziation des Einschlusskomplexes Zeit erforderlich ist. Dies ist pharmakologisch ausserordentlich günstig, da dadurch im Augenblick der Verabreichung keine schädlich hohe PGh-Konzentration eintritt, jedoch dann durch die fortlaufende Dissoziation des Einschlusskomplexes gewährleistet ist, dass die PGh-Konzentration über längere Zeit hinweg nicht unter das biologisch aktive Niveau absinkt.
Bei Zusatz von PGI2 zu menschlichem Blut kann 2 Minuten lang eine desaggregierende Wirkung beobachtet werden. Innerhalb dieser Zeit wird das PGI2 praktisch zersetzt. Bei dem PGL-Cyclodextrin-Einschlusskomplex hielt die Wirkung 10 Minuten lang an, ist also fünfmal so dauerhaft wie die des freien PGI2.
Der PGl2-Cyclodextrin-Einschlusskomplex zeigte in wässriger Lösung auch am Aderpräparat der Arteria mensenteris die für das Prostacyclin charakteristische vorübergehende Lockerungswirkung. Die an einem Rattenuteruspräparat
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untersuchte Kontraktion betrug das 0,01-0,001 fache der durch PGF200 ausgelösten Kontraktion. Die an der Arterie des Kaninchenohres durch elektrischen Reiz hervorgerufene Kontraktion wird von dem Komplex in einer Konzentration von 10-20 [ig/ml gehemmt (PGh-Äthylester zeigt diese Wirkung in einer Konzentration von 0,2-0,4 (ig/ml).
Ferner wurde untersucht, welche Wirkung die Speichel-amylase auf das Cyclodextrin beziehungsweise seine Komplexe ausübt. Die Kenntnis dieser Wirkung ist wesentlich,
weil auf diese Weise festgestellt werden kann, ob bei sublingual applizierten Tabletten mit der Dissoziation des Komplexes oder einer enzymatischen Hydrolyse des Cyclodex-trins zu rechnen ist (diese Mechanismen bestimmen die Freisetzungsgeschwindigkeit des PGX). Gemäss den dazu durchgeführten Experimenten wird bei 35°C in Phosphatpuffer vom pH-Wert 6 die lösliche Stärke innerhalb von 5 Minuten 100%ig zu reduzierenden Zuckern zersetzt, während der Anstieg des Reduktionsvermögens des ß-Cyclodextrins auch nach 5 Stunden eben die Grenze der Messbarkeit erreicht. Das ß-Cyclodextrin ist demnach gegen die Speichelamylase praktisch vollständig widerstandsfähig. Daher kann im Fall sublingual verabreichter Tabletten das Prostacyclin nur durch die Dissoziation des Einschlusskomplexes in Freiheit gesetzt werden.
Die gemäss Beispiel 2 hergestellte Substanz wurde bei Raumtemperatur in verschlossenen Ampullen 5 Tage lang gelagert und dann mit der 500fachen Menge Äther in einem verschlossenen Kolben bei Raumtemperatur 30 Stunden lang gerührt. Von der Lösung wurden von Zeit zu Zeit Proben genommen und dünnschichtchromatographisch untersucht. (An mit Triäthylamin befeuchteten fertigen Kieselgelschichten Merck F254, wobei als Laufmittel ein l:l-Gemisch aus Äthylacetat und Aceton verwendet wurde. Entwickelt wurde durch Einsprühen mit Chromschwefelsäure.) An den Schichten konnte auch nach 30 Stunden nur der Prostacyclin-methylester nachgewiesen werden, dessen Rf" Wert unter den angegebenen Bedingungen 0,50 beträgt. Da während der angegebenen Zeit keinerlei Zersetzungsprodukte auftraten, ist die Substanz in aprotischen Lösungsmitteln bei neutralem pH-Wert stabil.
5 Auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise wurde auch der Prostacyclinäthylester-ß-cyclodextrin-Einschlusskomplex hergestellt, dessen physikalische Eigenschaften die gleichen sind wie die des Methylesterkomplexes. Der Prostacyclin-äthylester-ß-cyclodextrin-Einschlusskomplex hat bei einer 10 Konzentration von 1 Oy/ml in wässrigem Medium des pH-Wertes 6,8-7 eine Halbwertszeit von 87 Minuten. Unter den gleichen Bedingungen beträgt die Halbwertszeit des Pro-stacyclinäthylesters 11 Minuten.
Die Cyclodextrine sind, per os verabreicht, nicht toxisch. 15 Weibliche Ratten des Stammes CFY (durchschnittliches Gewicht 250 g) wurden täglich 500 mg ß-Cyclodextrin in Form einer 0,01%igen, mit Methylcelluloselösung bereiteten Suspension mit einer Magensonde appliziert. Die Tiere wurden 34 Tage lang beobachtet. Sie entwickelten sich 20 genauso wie die Kontrollgruppe, und keinerlei Toxizitätser-scheinungen konnten an ihnen beobachtet werden.
Der LDio-Wert des intravenös applizierten a-Cyclodex-trins liegt bei 1 g/kg Körpergewicht, der des ß-Cyclodextrins 2S bei 0,788 g/kg Körpergewicht (bestimmt an Sprague-Dawley-Ratten nach Amer. J. Pathol. 83,367,1976).
Wie aus den beschriebenen Untersuchungen hervorgeht, liegt die wirksame Konzentration der Cyclodextrin-Einschlusskomplexe bei 0,1-1 n.g/ml Prostacyclin. Auf 5 Liter 30 Blut gerechnet sind demnach 0,1 -5 mg PGX erforderlich, was bei einem Einschlusskomplex von 5% Wirkstoffgehalt 2-100 mg PGX-Cyclodextrin-Einschlusskomplex bedeutet. Zur Herstellung von Injektionslösungen beziehungsweise sublingual verabreichbarer Tabletten ist es daher zweck-35 mässig, den lyophilisierten Einschlusskomplex in dieser Menge einzusetzen.
B

Claims (25)

  1. 637388
    PATENTANSPRÜCHE 1. Die mit Cyclodextrinen gebildeten Einschlusskomplexe des Prostacyclins und seiner Ester der allgemeinen Formel
    COOR
    (I)
    OH
    in der R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  2. 2. Prostacyclinmethylester-cyclodextrin-Einschlusskomplexe als Verbindungen gemäss Anspruch 1.
  3. 3. Die mit a-Cyclodextrin gebildeten Einschlusskomplexe des Prostacyclins und seiner Ester der Formel I als Verbindungen gemäss Anspruch 1.
  4. 4. Die mit ß-Cyclodextrin gebildeten Einschlusskomplexe des Prostacyclins und seiner Ester der Formel I als Verbindungen gemäss Anspruch 1.
  5. 5. Die mit y-Cyclodextrin gebildeten Einschlusskomplexe des Prostacyclins und seiner Ester der Formel I als Verbindungen gemäss Anspruch 1.
  6. 6. Die mit beliebigen Gemischen von a-, ß- und y-Cyclo-dextrin gebildeten Einschlusskomplexe des Prostacyclins und seiner Ester der Formel I als Verbindungen gemäss Anspruch 1.
  7. 7. Prostacyclin-ß-cyclodextrin-Einschlusskomplex als Verbindung gemäss Anspruch 1.
  8. 8. Prostacyclinmethylester-ß-cyclodextrin-Einschluss-komplex als Verbindung gemäss Anspruch 1.
  9. 9. Prostacyclinäthylester-ß-cyclodextrin-Einschlusskomplex als Verbindung gemäss Anspruch 1.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung der mit Cyclodextrinen gebildeten Einschlusskomplexe des Prostacyclins und seiner Ester der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zu der wässrigen Lösung von a-, ß oder y-Cyclodextrin oder deren beliebigen Gemischen die mit organischen Lösungsmitteln bereitete Lösung von Prosta-cyclin oder Prostacyclinestern gibt, das organische Lösungsmittel aus dem Gemisch entfernt und aus der zurückbleibenden wässrigen Lösung des Prostacyclin-Cyclodextrin-Einschlusskomplexes den Einschlusskomplex abtrennt.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclodextrin-enthaltende wässrige Lösung anorganische oder organische Salze enthält.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung von mit ß-Cyclodextrin gebildeten Einschlusskomplexen von Prosta-cyclin oder seinen Estern der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man zu der wässrigen, gewünschtenfalls anorganische oder organische Salze enthaltenden Lösung von
    ß-Cyclodextrin die mit organischen Lösungsmitteln bereitete Lösung von Prostacyclin oder Prostacyclinestern gibt.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung von mit a-Cyclodextrin gebildeten Einschlusskomplexen von Prostacyclin oder seinen Estern der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man zu der wässrigen, gewünschtenfalls anorganische oder organische Salze enthaltenden Lösung von a-Cyclodextrin die mit organischen Lösungsmitteln bereitete Lösung von Prostacyclin oder Prostacyclinestern gibt.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung von mit y-Cyclodextrin gebildeten Einschlusskomplexen von Prostacyclin oder seinen Estern der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man zu der wässrigen, gewünschtenfalls anorganische oder organische Salze enthaltenden Lösung von y-Cyclodextrin die mit organischen Lösungsmitteln bereitete Lösung von Prostacyclin oder Prostacyclinestern gibt.
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung von mit beliebigen Gemischen aus a-, ß- und y-Cyclodextrin gebildeten Einschlusskomplexen von Prostacyclin oder seinen Estern der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man zu der wässrigen, gewünschtenfalls anorganische oder organische Salze enthaltenden Lösung von beliebigen Gemischen aus a-, ß- und y-Cyclodextrin die mit organischen Lösungsmitteln bereitete Lösung von Prostacyclin oder Prostacyclinestern gibt.
  16. 16. Verfahren nach einem der Ansprüche 10-15, dadurch gekennzeichnet, dass man die mit organischen Lösungsmitteln bereitete Lösung von Prostacyclin mit der wässrigen, gewünschtenfalls anorganische oder organische Salze enthaltenden Lösung von Cyclodextrin umsetzt.
  17. 17. Verfahren nach einem der Ansprüche 10-15, dadurch gekennzeichnet, dass man die mit einem organischen Lösungsmittel bereitete Lösung von Prostacyclinmethylester mit der wässrigen, gewünschtenfalls anorganische oder organische Salze enthaltenden Lösung von Cyclodextrin umsetzt.
  18. 18. Verfahren nach einem der Ansprüche 10-17, dadurch gekennzeichnet, dass man das Prostacyclin oder einen Pro-stacyclinester der Formel I in Äther löst und mit der wässrigen, gewünschtenfalls anorganische oder organische Salze enthaltenden Lösung des Cyclodextrins umsetzt.
  19. 19. Verfahren nach einem der Ansprüche 10-18, dadurch gekennzeichnet, dass man das Cyclodextrin in einer phos-phatpufferhaltigen wässrigen Lösung mit der mit organischen Lösungsmitteln bereiteten Lösung von Prostacyclin oder Prostacyclinester der Formel I umsetzt.
  20. 20. Verfahren nach einem der Ansprüche 10-19, dadurch gekennzeichnet, dass man die gebildeten Einschlusskomplexe des Prostacyclins oder seiner Ester der Formel I durch Kristallisieren unter Kühlen auf tiefe Temperaturen isoliert.
  21. 21. Verfahren nach einem der Ansprüche 10-19, dadurch gekennzeichnet, dass man die gebildeten Einschlusskomplexe des Prostacyclins oder seiner Ester der Formel I durch Lyophilisieren isoliert.
  22. 22. Arzneimittelpräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mit Cyclodextrin gebildeten Einschlusskomplexen von Prostacyclin oder seinen Estern der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1.
  23. 23. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 22, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Prostacyclinmethylester-ß-cyclodextrin-Einschlusskomplex.
  24. 24. Arzneimittelpräparat nach Anspruch 22, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Prostacyclinäthylester-ß-cyclodextrin-Einschlusskomplex.
  25. 25. Arzneimittelpräparat nach Anspruch 22, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Prostacyclin-ß-cyclodextrin-Einschlusskomplex.
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CH995078A 1977-09-23 1978-09-22 Die mit cyclodextrin gebildeten einschlusskomplexe des prostacyclins und seiner ester sowie verfahren zur herstellung dieser komplexe. CH637388A5 (de)

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