SE447574B - Inklusionskomplex av prostacyklin-metylester och beta-cyklodextrin, sett for dess framstellning samt lekemedelsberedning baserad derpa - Google Patents
Inklusionskomplex av prostacyklin-metylester och beta-cyklodextrin, sett for dess framstellning samt lekemedelsberedning baserad derpaInfo
- Publication number
- SE447574B SE447574B SE7809946A SE7809946A SE447574B SE 447574 B SE447574 B SE 447574B SE 7809946 A SE7809946 A SE 7809946A SE 7809946 A SE7809946 A SE 7809946A SE 447574 B SE447574 B SE 447574B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- prostacyclin
- cyclodextrin
- methyl ester
- inclusion complex
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
15 20 25 30 35 Ä0 447 574 2 endoperoxiderna till prostacyklin, omvandlas endoperoxiderna till tromboxan, som i sin tur accelererar blodplättarnas aggregation och leder till trombos.
Trombos står först i mortalitetsstatistiken för unga och medelålders människor i hela världen. För närvarande finns det icke någon verkligt effektiv metod för desaggregation av redan bildade tromber och för förhindrande av letal trombbildning. En effektiv farmakon för desaggregation av tromber skulle kunna spela en livräddande roll vid hjärtattacker, infarkter och kardialtrom- bos genom att förhindra ytterligare utveckling av redan förefint~ liga tromber och inducera deras desaggregation. Sådana farmakon skulle också kunna användas exempelvis för att förhindra pre- eller postoperativa tromboser.
Prostacyklin (PGI2) är . kemiskt (5Z)-9-desoxi-6,9d.- epoxi-¿Ä5-prostaglandin-Fld¿ Det har observerats, att denna före- ning extremt kraftigt inhiberar blodplättarnas aggregation och av- lägsnar redan bildade tromber. Hittills har det emellertid tyckts vara omöjligt att i praktiken använda detta medel, enär dess bio- logiska halveringstid är mycket kort (ca 2 min.). I vattenlösning sönderdelas föreningen väsentligen på ungefär H min. Denna före- nings extremt labila karaktär beror på dess kemiska struktur. Det skulle vara i hög grad önskvärt och av stor praktisk betydelse att åstadkomma ett stabiliserat och följaktligen för terapevtisk användning lämpligt prostacyklin eller prostacyklinderivat (Science, december 20, l976, p. 17).
Enligt förevarande uppfinning framställes ett inklusionskomplex av prostacyklin-metylester med ß-cyklodextrin.
Cyklodextriner är cykliska molekyler bestående av 6, 7 eller 8 glukopyranosenheter, som bildar LL-1,4-glukosidenheter. Struk- turellt kännetecknas de av ett speciellt arrangemang av hydroxyl- grupperna. Alla de sekundära hydroxylgrupperna är belägna på en kant av ringen, under det att alla de primära hydroxylgrupperna är placerade vid den andra kanten av denna ring. Följaktligen är rin- gens yttre yta väsentligen hydrofil, vilket tillförsäkrar att cyk- lodextrinerna är vattenlösliga. Å andra sidan har ringarna inre yta hydrofob karaktär, enär i den del av molekylen endast förekommer väteatomer och glukosidsyrebryggor. Om följaktligen molekyler som är mindre polära än vatten och har sådan form och storlek, att de kan tränga in i håligheten inne i cyklodextrinet, sättes till en pvattenlösning av cyklodextriner, bildas cyklodextrinink1usions~ 10 15 20 25 30 35 3 447 574 komplex redan i en vattenlösning. Detta förfarande har visat sig vara användbart för stabilisation av ett flertal föreningar. För- farandet är även användbart för minskning av spänningen hos vissa föreningar och för skydd av olika material mot atmosfärsoxidation.
Ringen innehållande 6 glukopyranosenheter betecknas som 6Å-cyklo- dextrin och den som består av 7 enheter tecknas som få-cyklodextrin.
Slutligen betecknas den ring, som innehåller 8 glukopyranosenheter, Ä-cyklodextrin. Ändamålet med förevarande uppfinning är ástadkommande av ett inklusionskomplex av prostacyklin-metylester med /5-cyklodextrin.
Detta komplex är tillräckligt stabilare och har en mycket mera prolongerad verkan än prostacyklin och derivat därav och kan an- vändas som aktiv bestàndsdel i farmaceutiska beredningar för kli- niska ändamål. Dessa beredningar kan administreras som intrave- nösa injektioner eller i form av sublinguala tabletter etc. för behandling och prevention av de ovan nämnda tromberna. Enär detta komplex verkar mycket snabbt, kan dess användning i många fall rädda liv.
Prostacyklin och derivat därav kan framställas på sätt som beskrives i Tetr. Let. 30, 26-27 (1977) eller i J. Am. Chem. Soc. 99, 2006 (1977).
Enligt uppfinningen framställes inklusionskomplexet av pros- tacyklin-metylester med ßg-cyklodextrin genom att man sätter en lösning av prostacyklin-metylester i ett med vatten blandbart, begränsat blandbart eller icke blandbart organiskt lösningsme- del till en vattenlösning av få-cyklodextrin, som eventuellt också innehåller organiska eller oorganiska salter eller buffert- substanser som stabilisatorer och medel för injustering av lös- nings pH och jonstyrka, avlägsnar det organiska lösningsmedlet från den erhållna blandningen på i och för sig känt sätt och iso- lerar inklusionskomplexet från den som återstod erhållna vatten- lösningen genom frysning och lyofilisering.
Inklusionskomplexet framställt på ovan angivet sätt kan om- 10 15 20 25 35 447 574 vandlas till konventionella, farmaceutiska beredningar på i och för sig känt sätt. Dessa innefattar det här avsedda inklusionskom- plexet tillsammans med konventionella excipienter, utspädningsme- del, regulatorer för jonstyrkan och/eller andra tillsatser och kan administreras i form av injektions- och infusionslösningar, orala eller sublinguala tabletter, kapslar, drageer eller pulverampuller.
Som med vatten blandbara, med vatten icke blandbara eller andra lösningsmedel, som är begränsat blandbara med vatten, kan man exempelvis använda etrar, såsom dietyleter' tetrahydrofuran eller dioxan; ketoner, exempelvis aceton; sulfoxider, exempelvis dimetylsulfoxid; och amider alkylerade på kväveatomen, såsom di- metylformamid. Blandningar av två eller flera av dessa lösnings- medel kan också användas.
Vattenlösningarna av cyklodextrin innehåller företrädesvis också olika oorganiska eller organiska salter eller buffertsub- stanser, som fungerar som stabilisatorer och medel för injustering av lösningens pH och jonstyrka.
Uppfinningen skall i närmare detalj belysas i följande icke begränsande exempel.
Exempel l: Till l ml av en fosfatbuffertlösning med pH 8 sattes 6 ml destillerat vatten och lösningen upphettades till 3000, varpå 190 mg (vattenhalt lU%) ß-pyklodextrin tillsattes. När tillsatsen upplösts, tillsattes 8 mg PGI2 i 31 ml eter inom loppet av en tim- me och under omrörning. Eterångorna eliminerades under omrörning eterângorna fullständigt eliminerats, i ung. en timme kallna därefter och lyofilisera- prostacyklin- och något reducerat tryck. När fick lösningen under oavbruten omrörning till rumstemperaturen. Lösningen frystes des på konventionellt sätt. Man erhöll 182 mg torrt Efcyklodextrinkomplex i form av ett vitt pulver, som visades sig vara lättlösligt i vatten.
Exempel 2: 10 mg prostacyklinmetylester löstes i 2 ml dimetyleter.
Separat löstes 200 mg vattenfritt ß-cyklodextrin i en blandning 8 och 5,5 ml destillerat vatten vid sattes till den så er- av 1 ml av en buffert med pH 5000 och prostacyklin-metylesterlösningen hållna lösningen. Blandningen omrördes i en timme under något re-' Ul 10 15 20 25 30 55 H0 5 447 574 ducerat tryck och skakades därefter i en skakmaskin i ytterligare tvâ timmar vid rumstemperaturen. Lösningen frystes och lyofilise- rades och man erhöll 198 mg prostacyklinmetylester- ß-cyklodextrin- komplex i form av ett amorft, vattenlösligt pulver, som sönderde- lades vid upphettning utan att smälta.
Exempel 3: Kapsyler innehållande 2,5 mg aktiv beståndsdel: Beredning per kagsel PGI27B-CD-komplex (innehållande 5% aktiv be- ståndsdel) 50 mg Kolloidal kiselsyra 9 mg Talk 5 mg Magnesiumstearat 15 mg Laktos 20 mg Kristallinisk cellulosa 40 mg Potatisstärkelse 86 mg Exemgel H: Framställning av kapslar. En pulverblandning framställ- des genom torrgranulering av en blandning innehållande de i exem- pel 5 angivna komponenterna i de angivna proportionerna. Pulver- blandningen homogeniserades och kapslar innehållande vardera 225 mg framställdes i en standardmaskin.
Exemgel 5: Tabletter innehållande 2,5 mg aktiv beståndsdel.
Beredning per tablett Palz-ß-cn-kompiex linnenållande 5% aktiv be- ståndsdel) 50 mg Amylopektin 10 mg Kristallinisk cellulosa 60 mg Stearinsyra 2 mg Talk 13 mg Potatisstärkelse 280 mg Exempel 6: Framställning av tabletter. Prostacyklin- -cyklodextrin- inklusionskomplex, amylopektin och kristallinisk cellulosa till- sammans med en motsvarande kvantitet potatisstärkelse i de i exem- 10 15 20 25 30 55 40 447 574 6 pel 5 angivna proportionerna sammanblandades omsorgsfullt i en ho- mogenisator. Den angivna mängden stearinsyra och talk homogenise- rades och blandningen bringades att passera genom en sikt nr 100 (masköppning 0,15 mm). Det så erhållna fina pulvret blandades med den homogena pulverblandningen framställd på ovan angivet sätt och den då erhållna blandningen omvandlades till tabletter om vardera H15 mg. Några av tabletterna omvandlades till drageer eller lik- belagda tabletter. (lyofiliserad). En vattenlösning av PGI2-ß- i Exempel 2 fylldes på Exempel 7: Injektion CD-komplex framställd på sätt som angíves ampuller, så att varje ampull innehöll 5 mg av komplexföreningen med en koncentration av 5% aktiv beståndsdel. Ampullerna lyofili- serades därefter och förseglades under kväveatmosfär. Före admi- nistrationen löstes det lyofilíserade pulvret i fysiologisk natrium- kloridlösning upp till önskad volym.
Exempel 8: Prov beträffande inhibition av blodplättarnas aggrega- tion. Detta prov genomfördes med humant blod i en aggregometer enligt Born. Aggregation inducerades medelst 20 ymol ADP (adeno- sintrifosfat) eller med 1,2 mmol arakidonsyra. Inklusionskomplexet av ß!~cyklodextrin-prostacyklin sattes till suspensionen av blod- plättar före tillsatsen av induktorn. Proven genomfördes vid 20°C.
Aggregation inducerad av arakidonsyra. En nyframställd vattenlös- ning av prostacyklin7ê-cyklodextrininklusionskomplex med en prosta- cyklinkoncentration av HO yg/ml utövade ingen inhiberande effekt på blodplättarnas aggregation. När samma lösning administrerades efter att ha fått stå i 30 min. vid rumstemperaturen, observera- des en 20% inhibition.
En lösning innehållande komplexet i en mängd svarande mot en prostaoyklinkoncentration av 5 pg/ml gav total inhibition av blod- plättarnas aggregation t.o.m. 30, 60 och l50 min. efter framställ- ningen av-lösningen. ' När en vattenlösning av prostacyklinqé-cyklodextrininklu- sionskomplex fick stå vid rumstemperaturen i två timmar, var den lämplig för att ge en total (lO0%) inhibition t.o.m. i en koncentra- tion av l pg/ml. 15 20 30 35 H0 Y p 447 574 Aggregation inducerad av ADP. Prostacyklin7B-cyklodextrininklu- síonskomplexet löstes i vatten och lösningen fick stå vid rumstem- peraturen i fyra timmar. Därefter genomfördes observationer med av- seende på inhibition av aggregation inducerad av ADP. Följande re- sultat erhölls: Prostacyklinkoncentration Inhibition 10 ng/ml 50% 100 ng/ml 100% 1 pg/ml 100% 10 pg/ml 100% Med lösningar innehållande 20-U00_pg/ml prostacyklin kunde man inducera desaggregation av tromber bildade under inverkan av ADP eller ristocetin. Samma resultat erhölls när lösningarna fick stå vid rumstemperaturen i 120 min. före applikationen. ned hänsyn till det faktum, att prostacykiin enbart sönder- ' delas i vattenlösningar inom loppet av H min., är de ovan redo- visade resultaten bevis för att prostacyklinets stabilitet i hög grad förbättrats genom framställning av dess cyklodextrinkomplex.
Det observerade faktum, att nyberedda lösningar icke har någon aggregationsinhiberande effekt, beror på att inklusionskomplexen behöver en viss tid för att dissociera. Från farmakologisk syn- punkt är detta mycket fördelaktigt, ty vid administrationstidpunk- ten är PGI2-koncentrationen icke skadligt hög men däremot sker se- nare en snabb dissociation av inklusionskomplexet, vilket tillför- säkrar att PGIQ-koncentrationen uppnår den biologiskt aktiva nivån under lång tid.
När PGI2 enbart sättes till humant blod, kan desaggregations- aktiviteten observeras i ung. 2 min. Under denna mycket korta tid sönderdelas PGI, fullständigt. I motsats härtill observeras för in- klusionskomplexet av prostacyklin en aktivitetstid av 10 min., d.v.s. det har fem gånger så lång aktionstid som PGI2.
Ett preparat av mesenterartärer behandlades med en vattenlös- ning av PGI21#-cyklodextrininklusionskomplex. En tillfällig relaxe- ringseffekt karaktäristisk för prostacyklin kunde observeras. På råttuteruspreparat observerades en kontraktion motsvarande 0,01 till 0,001 av den som induceras av PGRQÉ, när preparatet behandlades med inklusionskomplexet. Kontraktioner inducerade av elektrisk chock på 10 _15 20 25 35 HO 447 574 8 en artär från kanínöra inhiberades medelst inklusionskomplexet med 10-20 pg/ml aktiv beståndsdel. PGI2-etylestern uppvisade samma ef- fekt vid en koncentration av 0,2-0,ä pg/ml.
Man har undersökt amylasens inverkan på cyklodextrinerna och deras komplex. För att bestämma huruvida PGI2-frigöringen regleras genom dissociation av komplexet eller genom den enzymatiska hydro- lysen av cyklodextrinet har det varit nödvändigt att utvärdera denna reaktions verkningssätt. Enligt de genomförda försöken i en fosfatbuffert med pH 6 vid 35°C är nedbrytningen av löslig stär- kelse till reducerande sockerarter 100%-ig. Å andra sidan uppträ- der en mätbar ökning av ,ß-cyklodextrinets reducerande förmåga först efter 5 timmar. Följaktligen kan man draga slutsatsen, att ß-cyklodextrin är praktiskt taget helt beständigt gentemot amy- lasen. Härav följer, att prostacyklín kan frigöras ur en sublingual- tablett endast på grund av inklusionskomp Det enligt exempel 2 framställda komplexet hålls i en till- sluten ampull i 5 dagar vid rumstemperaturen. Därefter öppnades s innehåll hälldes i en kolv och en 500-faldig Kolven tillslöts och blandningen omrördes lexets dissociation. ampullen och des volym eter tillsattes. vid rumstemperaturen i ningen tagna prover underkastades tunnskiktskromatografering (Kieselgel Fgsu från Merck med användning av en 1:1-blandning av etylacetat och aceton som lösningsmedelsblandning och kromsyra- Till och med efter 30 timmar erhölls 30 timmar. Då och då ur reaktionsbland- svavelsyra för framkallning). endast en fläck svarande mot prostacyklin-metylester (Rf = 0,50).
Inget tecken på sönderdelning iakttogs, dvs. komplexet var stabilt i en aprotisk lösning vid neutralt pH.
Vid stabilitetsundersökning av prostacyklin-etylester1B- cyklodextrin framställt i huvudsak på sätt som angives i exempel 2 erhölls följande resultat: En halveringstid för nedbrytning av inklusionskomplexet upp- gick till 87 min. vid en koncentration av 10 )7ml i vattenlösning (pH 6,8-7).
Under samma bet cyklin-etyåestern själv till ll min.
Vid oral administration_är cyklodextriner icke toxiska. På honrâttor (ÖFY) med genomsnittlig kropssvikt 250 g administrera~ des med hjälp av en gastrisk tub 500 mg P-cyklodextrin i form av en suspension i 0,01% metylcellulosalösning. Försöksdjuren obser- att det hos försöks- ingelser uppgick halveringstiden för prosta- verades under šü dagar. Det visade sig, 9 447 574 djuren liksom även hos kontrolldjuren icke utvecklade sig några iakttagbara tecken på toxicitet.
LD50 (i.v.) för- d>cyk1odextrin = 1 g/kg kroppsvikt; LDSO (í.v.) för ¿š-cyklodextrín = 0,788 g/kg kroppsvikt på råttor (Sprague-Dawley) (Amer. J. Pathol. 83, 367 (1976).
Av resultaten erhållna vid de ovan angivna försöken framgår det, att en effektiv prostacyklinkoncentratíon av ett prostacyk- lin-cyklodextrinínklusíonkomplex ligga mellan 0,1 och 1 ug/ml. Be- räknat för 5 1 blod erfordras 0,1-5 mg PGI2, vilket betyder 2-100 10 mg PGI2-inklusionkomplex med en PGI2-koncentration av 5%. Preparat för intravenös injektion och för sublingualtabletter bör ha en koncentration av aktiv beståndsdel inom detta intervall.
\,I'I
Claims (3)
1. Inklusionskomplex, k ä n n e t e c k n a t därav, att det består av prostacyklin-metylester och ¿Ö-cyklo- dextrin.
2. Sätt att framställa inklusionskomplexet enligt krav 1 av prostacyklin-metylester med X3-cyklodextrin, k ä n n e t e c k n a t av att man sätter en lösning av prostacyklin~metylester i ett med vatten blandbart, begrän- sat blandbart eller icke blandbart organiskt lösningsmedel till en vattenlösning av ß-cyklodextrin, som eventuellt också innehåller organiska eller oorganiska salter eller buffertsubstanser som stabilisatorer och medel för injus~ tering av lösningens pH och jonstyrka, avlägsnar det orga- niska lösningsmedlet från den erhållna blandningen på i och för sig känt sätt och isolerar inklusionskomplexet från den som återstod erhållna vattenlösningen genom frysning och lyofilisering.
3. Stabil trombosbildningshämmande läkemedelsberedning, k ä n n e t e c k n a d därav, att den som aktiv bestånds- del innehåller ett inklusionskomplex av prostacyklin-metyl- ester med -5-cyklodextrin enligt krav l jämte konventionella excipienter, utspädningsmedel, regulatorer för jonstyrkan och/eller andra tillsatsmedel. <1 :_'~
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU77CI1770A HU179141B (sv) | 1977-09-23 | 1977-09-23 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE7809946L SE7809946L (sv) | 1979-03-24 |
SE447574B true SE447574B (sv) | 1986-11-24 |
Family
ID=10994670
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7809946A SE447574B (sv) | 1977-09-23 | 1978-09-21 | Inklusionskomplex av prostacyklin-metylester och beta-cyklodextrin, sett for dess framstellning samt lekemedelsberedning baserad derpa |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5456685A (sv) |
AT (1) | AT369362B (sv) |
BE (1) | BE870646A (sv) |
CH (1) | CH637388A5 (sv) |
CS (1) | CS200242B2 (sv) |
DD (1) | DD138600A5 (sv) |
DE (1) | DE2840142A1 (sv) |
DK (1) | DK420778A (sv) |
FI (1) | FI65912C (sv) |
FR (1) | FR2404006A1 (sv) |
GB (1) | GB2006193B (sv) |
GR (1) | GR65001B (sv) |
HU (1) | HU179141B (sv) |
IL (1) | IL55569A (sv) |
IT (1) | IT1160661B (sv) |
NL (1) | NL7809643A (sv) |
PL (1) | PL121664B1 (sv) |
SE (1) | SE447574B (sv) |
SU (1) | SU847914A3 (sv) |
YU (1) | YU220678A (sv) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS53136513A (en) * | 1977-05-06 | 1978-11-29 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Stabilization of prostaglandin-x-related compounds |
US4352793A (en) * | 1979-04-26 | 1982-10-05 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Pharmaceutical composition comprising bencyclane fumarate and cyclodextrin |
JPS5920230A (ja) * | 1982-07-19 | 1984-02-01 | チバ−ガイギ−・アクチエンゲゼルシヤフト | ピルプロフエン含有薬剤 |
JPS61289034A (ja) * | 1985-06-17 | 1986-12-19 | Teijin Ltd | イソカルバサイクリン類脂肪乳剤 |
DE3608088C2 (de) * | 1986-03-07 | 1995-11-16 | Schering Ag | Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten |
DE3740838A1 (de) * | 1987-11-27 | 1989-06-08 | Schering Ag | Cyclodextrinclathrate von 5-cyano-prostacyclinderivaten und ihre verwendung als arzneimittel |
CA2553573A1 (en) * | 2004-01-29 | 2005-08-11 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Method for stabilizing macrolide compound |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS503362B1 (sv) * | 1970-06-10 | 1975-02-04 | ||
US3953435A (en) * | 1974-01-10 | 1976-04-27 | Ono Pharmaceutical Company | Aldehyde derivatives of prostaglandins |
JPS5395958A (en) * | 1977-01-31 | 1978-08-22 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Prostaglandin analogues and process for their preparation |
US4178367A (en) * | 1977-02-21 | 1979-12-11 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd. | Prostaglandin I2 analogues |
JPS53136513A (en) * | 1977-05-06 | 1978-11-29 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Stabilization of prostaglandin-x-related compounds |
-
1977
- 1977-09-23 HU HU77CI1770A patent/HU179141B/hu not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-09-13 GR GR57216A patent/GR65001B/el unknown
- 1978-09-13 IL IL55569A patent/IL55569A/xx unknown
- 1978-09-15 DE DE19782840142 patent/DE2840142A1/de not_active Ceased
- 1978-09-18 CS CS786036A patent/CS200242B2/cs unknown
- 1978-09-19 IT IT69160/78A patent/IT1160661B/it active
- 1978-09-19 YU YU02206/78A patent/YU220678A/xx unknown
- 1978-09-20 AT AT0677478A patent/AT369362B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-09-21 SE SE7809946A patent/SE447574B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-09-21 FR FR7827079A patent/FR2404006A1/fr active Granted
- 1978-09-21 DD DD78208003A patent/DD138600A5/xx unknown
- 1978-09-21 BE BE190613A patent/BE870646A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-09-21 FI FI782878A patent/FI65912C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-09-22 NL NL7809643A patent/NL7809643A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-09-22 JP JP11738378A patent/JPS5456685A/ja active Pending
- 1978-09-22 PL PL1978209773A patent/PL121664B1/pl unknown
- 1978-09-22 SU SU782668853A patent/SU847914A3/ru active
- 1978-09-22 CH CH995078A patent/CH637388A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-09-22 DK DK420778A patent/DK420778A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-09-22 GB GB7837834A patent/GB2006193B/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IT7869160A0 (it) | 1978-09-19 |
SU847914A3 (ru) | 1981-07-15 |
AT369362B (de) | 1982-12-27 |
DE2840142A1 (de) | 1979-04-05 |
SE7809946L (sv) | 1979-03-24 |
HU179141B (sv) | 1982-08-28 |
PL121664B1 (en) | 1982-05-31 |
PL209773A1 (pl) | 1979-06-04 |
ATA677478A (de) | 1982-05-15 |
FI782878A (fi) | 1979-03-24 |
YU220678A (en) | 1983-10-31 |
CS200242B2 (en) | 1980-08-29 |
DD138600A5 (de) | 1979-11-14 |
IT1160661B (it) | 1987-03-11 |
IL55569A (en) | 1981-12-31 |
IL55569A0 (en) | 1978-12-17 |
FR2404006A1 (fr) | 1979-04-20 |
GR65001B (en) | 1980-06-12 |
GB2006193B (en) | 1982-05-26 |
FI65912C (fi) | 1984-08-10 |
FI65912B (fi) | 1984-04-30 |
DK420778A (da) | 1979-03-24 |
FR2404006B1 (sv) | 1981-07-31 |
JPS5456685A (en) | 1979-05-07 |
CH637388A5 (de) | 1983-07-29 |
BE870646A (fr) | 1979-01-15 |
GB2006193A (en) | 1979-05-02 |
NL7809643A (nl) | 1979-03-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69213256T2 (de) | Organische salze von n, n'-diacetylcystin | |
KR860009032A (ko) | γ-사이클로 덱스트린 유도체의 제조방법 | |
FI67390C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en inklusionskomplex av n-(1-fenyletyl)-3,3-difenylpropylamin eller dess hydroklorid me cyklodextrin | |
SE447574B (sv) | Inklusionskomplex av prostacyklin-metylester och beta-cyklodextrin, sett for dess framstellning samt lekemedelsberedning baserad derpa | |
CN114195851B (zh) | 一种用于防治肝病的化合物及其药用组合物 | |
EP0451869B1 (en) | Use of steroid derivatives in the treatment of endometriosis | |
IE63156B1 (en) | Dry substances and stable suspensions | |
DE2920020A1 (de) | Pharmazeutisches mittel und verfahren zur herstellung des mittels | |
US3900561A (en) | Pharmaceutical compositions | |
EP0448029B1 (en) | Novel pharmaceutical uses of forskolin derivatives | |
US4968673A (en) | Use of a thromboxane receptor antagonist in renal diseases and dysfunction | |
DE60013583T2 (de) | Verfahren zur herstellung von arzneimitteln eines basischen hydrophoben wirkstoffs | |
JPH07157431A (ja) | 安定なプロスタグランジンe製剤 | |
US2799617A (en) | Piperazine adipate compositions and treatment of helminth infections therewith | |
PT100566B (pt) | Azaspiranos imunomoduladores, composicoes farmaceuticas que os contem, sua preparacao e seu uso | |
IL21955A (en) | Salts of fusidic acid and antibiotics of the tetracycline series | |
DE2735458A1 (de) | Neue imidazolderivate | |
JPH0250086B2 (sv) | ||
US3749781A (en) | Pharmaceutical composition and method of treatment | |
JP3061445B2 (ja) | 血管拡張剤 | |
US4113870A (en) | Method for treatment of hypertension | |
US3821409A (en) | Method of treatment | |
DE2632951A1 (de) | Neue 1-deoxy-2,3-0-alkyliden-ribofuranuronsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
US3821381A (en) | Method of treatment | |
IE41628B1 (en) | New erythromycin salt process for preparing it and compositions incorporating it |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7809946-2 Effective date: 19900703 Format of ref document f/p: F |