CS200242B2 - Process for preparing inclusion complexes of derivatives prostacycline with beta-cyclodextrine - Google Patents

Process for preparing inclusion complexes of derivatives prostacycline with beta-cyclodextrine Download PDF

Info

Publication number
CS200242B2
CS200242B2 CS786036A CS603678A CS200242B2 CS 200242 B2 CS200242 B2 CS 200242B2 CS 786036 A CS786036 A CS 786036A CS 603678 A CS603678 A CS 603678A CS 200242 B2 CS200242 B2 CS 200242B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
prostacyclin
beta
cyclodextrin
solution
complexes
Prior art date
Application number
CS786036A
Other languages
English (en)
Inventor
Jozsef Szejtli
Magdolna Szejtli
Gyoergy Cseh
Istvan Stadler
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of CS200242B2 publication Critical patent/CS200242B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby inkluzních · komplexů derivátů prostacyklinu·s beta-cyklodextrinem.
Prostacyklin a ’ jeho deriváty jsou vhodné k inhibování shlukování krevních.destiček ' a potenciálně se mohou použít jako antitrombózní činidla. Avšak se zřetelem k jejich nestálosti ve vodných roztocích nedošlo až do dnešních dnů k použití uvedených látek ke klinickým účelům. Tento vynález se týká nových inklusních’komplexů prostacyklinu a jeho derivátů s cyklodextriny, které jsou ' stálé i ve vodných.roztocích a·vyznačují se protrahovaným účinkem.
V prvém stupni biosyntézy prostaglandinu, kdy se vychází z arachidonové kyseliny, vznikají enzymovým postupem endoperoxidy, ' označené jako PGGg a PGHg. 'Tyto endoperoxidy * jsou zcela mimořádně nestálé a mají poločas·několika sekund. Jestliže se krevní pěstička dostane do kolize se stěnou krevní cesty, uvolní se·z destiček tyto endoperoxidy, · a převedou se potom na prostacyklin působením. enzymu, vzniklého ve stěnách krevní cesty. Jestliže jsou tyto cesty poraněny a· neprodukují enzym, který převádí endoperoxidy na prostacyklin,’mění se na thromboxan, který urychluje · shlukování krevních destiček a vede k trombóze.
Trombóza stojí na prvém místě > úmrtnostních statistikách mladých lidí a lidí střed- .
ního věku na celém světě. V současné době není znám skutečně účinný způsob, kterým by bylo možno rozrušit již · vzniklé thromby a dosíci tak prevence lethálního vzniku thrombů. Účinný lék pro rozrušení thrombů by mohl hrát roli záchrance života v případech srdečních šoků, infarktů, kardiálních trombóz tím, že · by došlo·k prevenci dalšího vývoje thrombů již vzniklého za současné indukce rozrušování vzniklých thrombů. Takový lék by se mohl rovněž
200242 2 použít například při prevenci předoperačních a postoperačních trombóz.
Prostacyklin (PGip je chemiky (5Z)-9-deoxy-6,9alfa~epoxy-delta5-prostaglandin-F1alíe. Bylo pozorováno, Že se tato látka vyznačuje mimořádnou mohutností při prevenci shlukování krevních destiček a rozrušování již vzniklých thrombů. Avšak až dosud se zdálo praktické použití'nemožné, protože biologický poločas této látky je velmi krátký (asi 2-minuty). Ve vodném roztoku se tato sloučenina v podstatě rozloží - asi za 4 minuty. Mimořádně labilní charakter této sloučeniny je v souvislosti s její strukturou. Bylo by vysoce žádoucí a mělo by značný praktický význam, kdyby se podařilo připravit stabilisovaný a tedy pro terapeutické aplikace vhodný prostacyklin nebo prostacyklinový derivát (Science, 20. 12. 76, str. 17).
Podle tohoto vynálezu se připravují inklusní komplexy prostacyklinu a derivátů prostacyklinu s cyklodextriny.
Cyklodextriny jsou cyklické molekuly, obsahující 6, 7 nebo 8 glukopyranosových jednotek, tvořících alfa-1,4-glukosidické vazby. Strukturně je lze charakterizovat speciálním uspořádáním hydroxylových skupin. Všechny sekundární hydroxylové skupiny jsou orientovány na jedné straně cyklu, zatímco všechny primární hydřoxylové skupiny jsou orientovány na druhé straně téhož cyklu. Z tohoto důvodu je vnější povrch cyklu v podstatě hydrofilní, což zajišťuje rozpustnost cyklodextrinů ve vodě. Na druhé straně má vnitřní povrch kruhu hydrofobní charakter, protože v této části molekuly je možno nalézt pouze vodíkové atomy a kyslíkaté můstky mezi glukosami. V důsledku toho, přidá-li se* do vodného roztoku cyklodextrinů molekula nebo molekuly, které jsou méně polární než voda a jejichž tvar i velikost dovolují vniknutí do dutiny uvnitř cyklodextrinů, vznikne již ve vodném roztoku inkluzní komplex cyklodextrinů. A ukázalo se, že tento způsob se hodí pro stabilizování četných sloučenin. Způsob je rovněž vhodný pro snížení napětí některých sloučenin i pro ochranu různých látek před oxidací atmosférickým prostředím. Kruh,-který tvoří 6 glukopyranosových jednotek, se obvykle označuje jako alfe-cyklodextrin, kruh obsahující 7 jednotek se označuje jako beta-cyklodextrin a konečně kruh s 8 glukopyranosovými jednotkami je gama-cyklodextrin. Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby inkluzních komplexů prostacyklinu a některých jeho derivátů s beta-cyklodextrinem. Tyto komplexy jsou podstatně stálejší ve srovnání s prostacyklinem a vyznačují se značně protrahovanějším působením; mohou se tedy použít jako účinné složky farmaceutických přípravků pro klinické - účely. Tyto · přípravky je možno podávat intravenózními injekcemi nebo ve formě sublinguálních tablet atd., při léčbě a prevenci výše zmíněných thrombů. Protože tyto komplexy působí velmi rychle, může jejich použití v četných případech zachránit život. .
Jako prostacyklinové deriváty použitelné v komplexech podle tohoto vynálezu přicházejí v úvahu estery, obsahující nižší alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a odpovídající obecnému vzorci I, uvedenému dále v ’ předmětu vynálezu.
Prostacyklin a ’ jeho deriváty -se mohou připravovat podle postupů popsaných·v_Tetrahedron Letters 1977. 26, a J. Amer. Chem. Soc. 22, 2006 (1977).
Postupem.podle tohoto vynálezu se komplexy prostacyklinu a jeho derivátů s beta-cyklodextrinem připravují tak, Že se odpovídající látka z·řady prostacyklinu ve formě roztoku v organickém rozpouštědle smíchá s vodným roztokem beta-cyklodextrinu a z roztoku se izoluje vzniklý komplex, například lyofilizováním. Použitý roztok beta-cyklodextrinu obsahuje 0,5 až 15 mmol derivátu prostacyklinu na litr a molární poměr obou složek je v rozmezí 5:1 až 10:1.
Inkluzní- komplexy připravené výše uvedeným postupem se mohou použít k přípravě běžných farmaceutických přípravků, vždy aplikací známých postupů. Tyto přípravky obsahují inkluzní komplex podlé tohoto vynálezu spolu s některým z běžných nosičů, ředidel, regulátorů iontové' síly a/nebo dalších přísad á mohou se aplikovat jako injekce a infúzní · roztoky, tablety pro orální nebo sublinguální podávání, kapsle, 'dražé nebo ampulky s práškem.
Z cyklodextrinů se může použít kterýkoli nebo jejich směs, pokusy byly· · prováděny s beta-cyklodextrinem.
Deriváty prostacyklinu, počítaje v to prostacyklin, je možno rozpustit v. různých rozpouštědlech mísících se s vodou nebo nemísitelných, nebo i.dalších, která se omezeně mísí s vodou; v tomto směru se .dají použít ethery, například diethylether, ' tetrahydrofuran nebo dioxan, ketony, například aceton, sulfoxidy, například dimethylsulfoxid i amidy alkylované na dusíkovém · atomu, jako je dimethylformamid. Mohou se použít i směsi dvou . nebo více z uvedených rozpouštědel.
Vodné roztoky cyklodextrinů mohou s výhodou obsahovat různé anorganické soli nebo pufry, podobně i organické ' soli; tyto látky plní · · funkci stabilizátorů a upravují hodnotu pH i iontovou sílu roztoku.
, Vynález bude přesněji popsán formou dalších .příkladů, jimiž není rozsah vynálezu jakkoli omezován.
P ř í · · k 1 a d 1 '
K 1 mol roztoku fosfátového pufru o·hodnotě pH 8 se přidá 6 ml destilované vody, . roztok se zahřeje až na ' 30 °C a přidá se 190 mg beta-cyklodextrinu (obsah vody: 14 %). Po skončeném rozpouštění se přidá 8 mg prostacyklinu (PGIg) v 31 ml etheru, přičemž míšení za neustálého míchání trvá hodinu. · Potom se rovněž za míchání ether oddestiluje a za mírně sníženého tlaku a · po dokonalém oddestilování etheru se roztok nechá vychladnout na teplotu místnosti, rovněž za míchání a v průběhu · asi jedné hodiny. Po·zmrazení roztoku se provede obvyklým způsobem lyofilisování. Ve foiioě bílého prášku·se získá 182 mg suchého komplexu prostacyklinu s beta-cyklodextrinem. Komplex se snadno rozpouští ve vodě.
Příklad 2
V 2 ml diethyletheru se rozpustí 10 mg methylesteru prostacyklinu, odděleně se rozpustí 200 mg bezvodého beta-cýklodextrinu ve směsi 1 ml pufru o hodnotě pH 8 a 5,5 ml destilované vody za teploty 30 °C, načež se výše uvedený roztok methylesteru ' prostacyklinu přidává do získaného roztoku. Reakční směs se potom míchá hodinu . za mírně sníženého tlaku, načež se protřepává po dobu dalších 2 hodin za teploty místnosti na třepačce. Roztok se zmrazí a lyofilisováním se isoluje 198.mg komplexu methylesteru prostacyklinu s beta-cyklodextrinem ve formě amorfního prášku ' rozpustného ve vodě, který se rozkládá při zahřívání bez tání.
Pří к Г a a 3
Kapsle obsahující 2,5 mg účinné složky
Složení: ,
Komplex prostacyklinu s beta-cyklodextrinem (obsahující 5 % účinné ' složky) 50 mg koloidní kyselina křemičitá 9 mg talek. 5 mg hořečnatá sůl kyseliny stearové · 15 mg laktóza ' ' ' . 20 mg krystalická celulóza 40 mg
200242 bramborový Škrob . mg na jednu kapsli
Příklad 4
Příprava kapsle
Připraví se práškovaná směs tak, že se za sucha granuluje . směs obsahující složky, které jsou uvedeny v příkladu 3, s tam uvedenými poměry. Práškovaná směs se homogenizuje a za použití běžného zařízení se touto směsí’plní kapsle o hmotnosti ' 225 mg.
Příklad 5
Tableta obsahující 2,5 mg účinné složky
Složenímg
Komplex prostacyklinu s beta-cyklodextrinem (obsahující 5 % účinné složky)50 amylopektin10 krystalická celulóza60.
kyselina stearová2 talek13 bramborový škrob280 na jednu tabletu
Příklad 6
Příprava tablety
Dokonale se promíchá komplex prostacyklinu s beta-cyklodextrinem, amylopektin a mikrokrystalická celulóza s odpovídajícím množstvím bramborového škrobu za použití homogenisačního zařízení v poměrech, které jsou uvedeny v příkladu 5. Tam uvedené množství kyseliny steerové a talku se homogenisuje a protlačí sítem č. 100. Získaný jemný prášek se smíchá s homogenisovanou práškovanou směsí, jak byla připravena výše, a ze získané směsi se vytlačí tablety, každá o hmotnosti 415 mg. Je-li to třeba, pak se z tablet dále upravují zpracováním dražé nebo tablety s krycí vrstvou.
Příklad 7 ,
Injekce (lyofilisované) ,
Vodným roztokem komplexu prostacyklinu s beta-cyklodextrinem, jak byl připraven.v příkladu 2, se plní ampule tak, že každá z nich má obsahovat 5 mg komplexu s obsahem účinné složky 5 %· Ampulky se potom lyofilisují a zataví pod dusíkem. Před použitím se lyofilisovaný prášek rozpustí ve fyziologickém roztoku chloridu sodného až na požadovaný objem.
Příklad 8
Test na inhibování shlukování krevních destiček
Test na inhibování shlukování krevních destiček se provede v Bornově agregometru'za použiti lidské krve. Shlukování se indukuje přidáním 20 jumol'adenosintrifosfátu nebo přidáním 1,2 mmol kyseliny arachidonové. Před přidáním použitého induktoru se přidá do suspenze krevních destiček inkluzní komplex beta-cyklodextrinu s . prostacyklinem a testy se provádějí za teploty 20 °C.
, 5 200242
Shlukování indukované kyselinou arachidonovou
Čerstvý vodný roztok inkluzního komplexu prostacyklinu s beta-cyklodextrinei- o koncentraci prostaoyklinu 40 /ig/ml nemá inhibující účinekna shlukování krevních destiček. Podává-li se týž roztok po 30 minutách stání za teploty místnosti, pozoruje se 20% inhibování.
Za použití roztoku obsahujícího komplex v množství odpovídajícím koncentraci prostacyklinu 5 jig/ml se pozoruje totální inhibování shlukování krevních destiček za 30, 60 a . 150 minut po přípravě roztoku.
Nechá-li se stát vodný roztok inkluzního komplexu prostacyklinu s beta-cyklodextrinem 2 hodiny za teploty místnosti, nehodí se k totálnímu (100%) inhibování . i při koncentraci * 1 jig/mX.
Shlukování indukované .adenosintrifosfátem ;
Inkluzní komplex prostacyklinu s beta-cyklodextrinem se rozpustí ve vodě a získaný roztok se ponechá stát za teploty místnosti po 4 hodiny. Potom se pozoruje inhibování shlukování krevních'destiček, indukované ' adenosintrifosfátem. Získají se tím tyto ' výsledky:
Koncentrace prostacyklinu Inhibování ng/ml 50%
100 ng/ml 100%
Zig/ml 100% /ig/ml 1 00%
Použitím roztoku s obsahem 20 . až ' 400 jig/ml prostacyklinu lze pozorovat rozruěování thrombů,vzniklých vlivem adenosintrifosfátu nebo ristocetinu. K týmž výsledkům sé dospěje, ponechají-li se roztoky stát za teploty místnosti 120 minut před aplikováním.
S přihlédnutím ke skutečnosti, že se prostacyklin jako takový. rozkládáve vodném roztoku během 4 minut, dokazují výše uvedené výsledky, že se stabilita prostacyklinu vysoce zvýší přípravou cyklodextrinového komplexu. Pozorování, že čerstvý roztok ' je bez'' vlivu na inhibování shlukování krevních destiček, . lze vysvětlit tím, že eisociale inkluzního komplexu vyžaduje určitou dobu. Z farmakologického hlediska je právě tento jev velmi výhodný, protože v době podávání není koncentrace prostacyklinu příliš vysoká, zatímco pozdější prudká disociace inkluzního komplexu · zajišťuje, že koncentrace prostacyklinu dosáhne biologicky účinné hladiny na dlouhou dobu.
přidá-li se k lidské krvi prostacyklin jako takový, lze pozorovat rozrušovací . aktivitu asi po 2 minuty a během'této krátké doby se prostacyklin dokonale rozloží. Na rozdíl od toho se vyznačuje inkluzní komplex prostacyklinu účinností·po dobu'10 minut, jinými slovy to.znamená, že má pětkrát delší účinnost .ve srovnání s prostacyklinem.
K přípravku z mesenteriální artherie se přidá vodný roztok inkluzního komplexu prostacyklinu s beta-cyklodextrinem. Lze pozorovat účinek charakteru dočasné úlevy, který je charakteristický pro. prostacyklin^.· Na přípravku z uteru krysy byla pozorována kontrakce, odpovídající 0,01 až 0,001 té, jež byla indukována podáním PG^alfa jestliže byl k přípravku přidán inkluzní'komplex. ' Kontrakce indukované elektrickým šokem do ušní arterie králíka, jsou inhibovány inkluzním 'komplexem o koncentraci účinné složky.10 až· 20 /fg/ml. Ethylester prostacyklinu se vyznačuje stejným účinkem v koncentraci 0,2 až 0,4/ig/ml.
Byl sledován rovněž účinek amylasy ze slin na cyklodextriny a jejich komplexy. Vyhodnocení tohoto způsobu působení je nutné pro stanovení, je-li rychlost uvolňování · prostacyklinu z'komplexu ovlivňována disociací komplexu nebo enzymovou hydrolýzou cyklodextrinu. Podle pokusů autorů vynálezu ve fosfátovém pufru o hodnotě pH 6 při 35 °C rozklad rozpustného škrobu na redukující cukry proběhne dokonale (100 %)..Na druhé straně měřitelné zvýšení redukční · schopnosti beta-cyklodextrinu se objeví teprve·za 5 . minut. Z toho lze dospět k závěru, že beta-cyklodextrin je prakticky resistentní před .účinkem amylasy ze slin. A z toho plyne, že se ze sublinguálních tablet může uvolnit prostacyklin výlučně v důsledku disociace inkluzního komplexu.
Komplex připravený postupem podle·příkladu 2 se udržuje po 5 dní v zatavené ampulce ze teploty místnosti. Potom se ampulka otevře, její obsah se vlije do baňky a přidá se SOOnásobné množství etheru. Baňka se uzavře · (zataví? a směs se míchá za teploty místnosti po 30 hodin. Čas od času se odebírají vzorky reakční směsi a ty se vyhodnotí chromatografií na tenké vrstvě silikagelu za·použití soustavy ethylesteru kyseliny octové a acetonu jako rozpouštěcí směsi a za použití chromsírové kyseliny k vyvíjení. I Za 30 hodin byla · pozorována jedině stopa odpovídající methylesteru prostacyklinu · (R^ = 0,50). Nebyl pozorován ani náznak rozkladu, tj. komplex je stálý v aprotických roztocích za neutrálního pH.
Při sledování stability komplexu ethylesteru prostacyklinu s beta-cyklodextrinem, připravovaného v podstatě podle postupu popsaného v příkladu 2, byly dosaženy tyto výsledky:
Poločas . rozkladu·inkluzního komplexu činí 87 minut v koncentraci ve vodném roztoku (pH = 6,8 až 7).
Za stejných podmínek činí poločas ethylesteru prostacyklinu jako takového 11 minut.
V případě orálního podávání nejsou cyklodextriny· toxické. Samičkám krys . (CFY) o průměrné hmotnosti 250 g se podává žaludeční sondou 500 mg beta-cyklodextrinu, a to ve formě suspenze v roztoku methylcelulózy o koncentraci 0,01 %.
Testovaná zvířata jsou pozorována 34 dní. Bylo zjištěno, že vývoj testovaných zvířat
stejně, jako vývoj kontrolních zvířat, nelze pozorovat ani·náznak toxicity.
Hodnota (intravenózně) pro alfa-cyklodextrin činí 1 g/kg hmotnosti těla; LD^q (intravenózně) pro beta-cyklodextrin činí 0,788 g/kg hmotnosti těla pro·krysy kmene Sprague-Dawley (viz Amer. J. Pathol. £3» 367· (1976).
Z výsledků výše uvedených pokusů je možno odvodit, že se účinná koncentrace prostacyklinu v inkluzním komplexu prostacyklinu a cyklodextrinu pohybuje v rozmezí od 0,1 . až do 1 jg/ml. Prokalkulováno na 5 litrů krve, odpovídá to potřebě 0,1 až 5 mg prostacyklinu, což znamená 2 až 100 mg inkluzního komplexu prostacyklinu o koncentraci prostacyklinu 5 %. Intravenózní injekční přípravky a sublinguální tablety mají obsahovat účinnou složku v koncentraci ve výše uvedeném rozmezí.

Claims (4)

PŘEDMĚT · VYNÁLEZU
1. Způsob výroby inkcluzních komplexů· dLerivó-tť· prostacyklinu 's beta-cyklodextrinem, přičemž deriváty prostecyklinu mají obecný vzorec I, kde R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (I) vyznačený tím, že se k vodnému roztoku beta-cyklodextrinu, obsahujícímu fosfátový pufr, přidá roztok prostacyklinu obecného vzorce I, kde R má výše uvedené významy, v organickém rozpouštědle, s výhodou · v·etheru, přičemž roztok beta-cyklodextrinu obsahuje 15 až 35 , mmol beta-cyklodextrinu na· litr a roztok prostacyklinu obsahuje 0,5 · až 15 mmol derivátu ' prostacyklinu na litr a molární poměr obou složek je v rozmezí 5:1 až 10:1. ·
2. Způsob podle bodu 1 diethylether. , vyznačený tím, že. se jako organické rozpouštědlo používá
3. · Způsob podle bodu 1 nebo 2 pro výrobu -cyklodextrinem, vyznačený tím, že se používá kde R znamená vodík.
4. Způsob podle bodu 1 nebo 2 pro výrobu nu s beta-cyklodextrinem,vyznačený tím, že se vzorce I, kde R znamená methylovou skupinu.
inkluzního-komplexu prostacyklinu s betaroztoku prostacyklinu ' obecného vzorce I, inkluzního kqmplexu methylesteru prostacykli používá ' · roztoku prostacyklinu obecného
CS786036A 1977-09-23 1978-09-18 Process for preparing inclusion complexes of derivatives prostacycline with beta-cyclodextrine CS200242B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU77CI1770A HU179141B (cs) 1977-09-23 1977-09-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS200242B2 true CS200242B2 (en) 1980-08-29

Family

ID=10994670

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS786036A CS200242B2 (en) 1977-09-23 1978-09-18 Process for preparing inclusion complexes of derivatives prostacycline with beta-cyclodextrine

Country Status (20)

Country Link
JP (1) JPS5456685A (cs)
AT (1) AT369362B (cs)
BE (1) BE870646A (cs)
CH (1) CH637388A5 (cs)
CS (1) CS200242B2 (cs)
DD (1) DD138600A5 (cs)
DE (1) DE2840142A1 (cs)
DK (1) DK420778A (cs)
FI (1) FI65912C (cs)
FR (1) FR2404006A1 (cs)
GB (1) GB2006193B (cs)
GR (1) GR65001B (cs)
HU (1) HU179141B (cs)
IL (1) IL55569A (cs)
IT (1) IT1160661B (cs)
NL (1) NL7809643A (cs)
PL (1) PL121664B1 (cs)
SE (1) SE447574B (cs)
SU (1) SU847914A3 (cs)
YU (1) YU220678A (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53136513A (en) * 1977-05-06 1978-11-29 Ono Pharmaceut Co Ltd Stabilization of prostaglandin-x-related compounds
US4352793A (en) * 1979-04-26 1982-10-05 Sumitomo Chemical Company, Limited Pharmaceutical composition comprising bencyclane fumarate and cyclodextrin
JPS5920230A (ja) * 1982-07-19 1984-02-01 チバ−ガイギ−・アクチエンゲゼルシヤフト ピルプロフエン含有薬剤
JPS61289034A (ja) * 1985-06-17 1986-12-19 Teijin Ltd イソカルバサイクリン類脂肪乳剤
DE3608088C2 (de) * 1986-03-07 1995-11-16 Schering Ag Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten
DE3740838A1 (de) * 1987-11-27 1989-06-08 Schering Ag Cyclodextrinclathrate von 5-cyano-prostacyclinderivaten und ihre verwendung als arzneimittel
CA2553573A1 (en) * 2004-01-29 2005-08-11 Eisai R & D Management Co., Ltd. Method for stabilizing macrolide compound

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS503362B1 (cs) * 1970-06-10 1975-02-04
US3953435A (en) * 1974-01-10 1976-04-27 Ono Pharmaceutical Company Aldehyde derivatives of prostaglandins
JPS5395958A (en) * 1977-01-31 1978-08-22 Ono Pharmaceut Co Ltd Prostaglandin analogues and process for their preparation
US4178367A (en) * 1977-02-21 1979-12-11 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Prostaglandin I2 analogues
JPS53136513A (en) * 1977-05-06 1978-11-29 Ono Pharmaceut Co Ltd Stabilization of prostaglandin-x-related compounds

Also Published As

Publication number Publication date
GB2006193A (en) 1979-05-02
DD138600A5 (de) 1979-11-14
SE7809946L (sv) 1979-03-24
SU847914A3 (ru) 1981-07-15
NL7809643A (nl) 1979-03-27
FI65912B (fi) 1984-04-30
ATA677478A (de) 1982-05-15
IL55569A0 (en) 1978-12-17
IL55569A (en) 1981-12-31
CH637388A5 (de) 1983-07-29
HU179141B (cs) 1982-08-28
FR2404006A1 (fr) 1979-04-20
GR65001B (en) 1980-06-12
FR2404006B1 (cs) 1981-07-31
AT369362B (de) 1982-12-27
BE870646A (fr) 1979-01-15
YU220678A (en) 1983-10-31
DE2840142A1 (de) 1979-04-05
IT7869160A0 (it) 1978-09-19
GB2006193B (en) 1982-05-26
PL209773A1 (pl) 1979-06-04
SE447574B (sv) 1986-11-24
JPS5456685A (en) 1979-05-07
FI782878A7 (fi) 1979-03-24
DK420778A (da) 1979-03-24
IT1160661B (it) 1987-03-11
FI65912C (fi) 1984-08-10
PL121664B1 (en) 1982-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4054736A (en) Clathrate compounds of prostaglandins or their analogues with cyclodextrin
KR0125931B1 (ko) 기관내 허혈병의 치료용 조성물
KR860009032A (ko) γ-사이클로 덱스트린 유도체의 제조방법
EP0032556A1 (en) Rosmarinic acid-phospholipid complexes, process for their preparation and medicines containing them.
CS200242B2 (en) Process for preparing inclusion complexes of derivatives prostacycline with beta-cyclodextrine
US5079237A (en) Inclusion complex of nicardipine or its hydrochloride with beta-cyclodextrin and a sustained release pharmaceutical preparation containing the same
NO179175B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av kodeinsaltet av en substituert karboksylsyre
US4623641A (en) Method of treating ulcers and erosions in the gastrointestinal system using PGI2 -methyl ester-beta cyclodextrin inclusion complexes
DE2720999C2 (de) Postacyclin (bzw. (5Z)-5,6-Didehydro-9-desoxy-6,9α-epoxyprostaglandin F↓1↓↓α↓), Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Formulierungen
US5166200A (en) Treatment of endometriosis
US4675182A (en) Complexes of prostaglandins
DE69122122T2 (de) Hydroxamsäuren zur prävention von peperfusionsschäden
KR0133555B1 (ko) 5-플루오로우라실계 화합물에 기인한 염증의 발생을 억제할 수 있는 비-주사제 형태의 항암조성물
JPH07157431A (ja) 安定なプロスタグランジンｅ製剤
FR2528846A1 (fr) Nouveau derive de la pyrazolo (1,5-a) pyridine, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent
EP0444199A1 (en) Ascorbic acid derivatives
JPS61178967A (ja) 新規なチオスルフオネ−ト誘導体、該誘導体の製造法、及び該誘導体を含有する薬理組成物
EP0255141B1 (de) Wirkstoffkombination enthaltend Diltiazem und Acetylsalicylsäure, deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit einer die Thrombozyten-aggregation hemmenden Wirkung
WO1994001422A1 (en) Pharmaceutical compositions having antiaggregant and vasodilating activities
JPS62294616A (ja) 抗真菌用薬剤
JPH0250086B2 (cs)
EP0254068B1 (en) Novel therapeutic agent for gastritis
US4959394A (en) Novel Guanidinium aspartates
US4093719A (en) Antiarthritic compositions comprising bis[(trialkyl-phosphine)gold(I)]sulfides and methods of producing antiarthritic activity
US3934009A (en) Agents for lowering the lipid level in plasma