PL121664B1 - Process for preparing inclusion compounds of prostacycline and its esters with alkyls of 1 to 4 carbon atoms with cyclodextrinsna i ego alkilovykh ehfirov s 1-4 atomami uglja s ciklogekstrinami - Google Patents
Process for preparing inclusion compounds of prostacycline and its esters with alkyls of 1 to 4 carbon atoms with cyclodextrinsna i ego alkilovykh ehfirov s 1-4 atomami uglja s ciklogekstrinami Download PDFInfo
- Publication number
- PL121664B1 PL121664B1 PL1978209773A PL20977378A PL121664B1 PL 121664 B1 PL121664 B1 PL 121664B1 PL 1978209773 A PL1978209773 A PL 1978209773A PL 20977378 A PL20977378 A PL 20977378A PL 121664 B1 PL121664 B1 PL 121664B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- prostacyclin
- cyclodextrins
- solution
- cyclodextrin
- alkyl esters
- Prior art date
Links
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 title claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 title claims description 3
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 title claims 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 49
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 claims description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 27
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- -1 prostacyclin methyl ester Chemical class 0.000 claims description 9
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 3
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 3
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 2
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 38
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000004552 water soluble powder Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 101000887427 Homo sapiens Probable G-protein coupled receptor 142 Proteins 0.000 description 1
- 206010048620 Intracardiac thrombus Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010050902 Postoperative thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102100039861 Probable G-protein coupled receptor 142 Human genes 0.000 description 1
- 108010081391 Ristocetin Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- BGTFCAQCKWKTRL-YDEUACAXSA-N chembl1095986 Chemical compound C1[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(C(=C(O)C=4)C)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](C(=O)N3)[C@H](O)C=3C=CC(O4)=CC=3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=C(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]5[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O5)O)O3)O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C4=CC2=C1 BGTFCAQCKWKTRL-YDEUACAXSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- GRWVQDDAKZFPFI-UHFFFAOYSA-H chromium(III) sulfate Chemical compound [Cr+3].[Cr+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O GRWVQDDAKZFPFI-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000003975 mesenteric artery Anatomy 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 229950004257 ristocetin Drugs 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia inkluzyjYiych kompleksów prostacykliny i jej estrów alkilowych o 1—4 atomach wegla z cyklo¬ dekstrynami.Prostacykliny i ich pochodne znajduja zasto¬ sowanie do hamowania skupiania sie plytek krwi, potencjalnie moga znalezc zastosowanie jako czyn¬ niki przeciw zakrzepicy. Dotychczas jednak zwiaz¬ ki te nie byly stosowane do celów klinicznych wskutek ich niestabilnosci w roztworach wod¬ nych.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe inkluzyjne kompleksy prostacykliny i jej pochodnych z cyklodekstrynami, które sa stabil¬ ne w roztworach wodnych i wykazuja przedlu¬ zone dzialanie.W pierwszym etapie biosyntezy prostaglandy- ny, poczynajac od kwasu arachidonowego, w pro¬ cesie enzymatycznym tworza sie endonadtlenki, oznaczane PGGa i 'PGiH2- 'Powyzsze endonadtlenki sa krancowo nietrwale, o czasie póltrwania okolo kilku sekund, Gdy plytki zderzaja sie ze sciana¬ mi naczyn, z plytek uwalniaja sie powyzsze endo¬ nadtlenki, które nastepnie przeksztalcaja sie w prostacykliny pod wplywem enzymu, wytwarza¬ nego przez sciany naczyn. Gdy naczynie jest u- szkodzone i nie wytwarza enzymu, który prze¬ ksztalca endonadtlenki w prostacykline, przeksztal¬ caja sie one w tromboksan, który przyspiesza sku¬ pianie sie plytek i prowadzi do zakrzepicy.Zakrzepica stanowi statystycznie najpowazniej¬ szy czynnik powodujacy smiertelnosc ludzi mlo¬ dych i w srednim wieku. Obecnie nie ma na¬ prawde skutecznego sposobu rozbijania juz u- 5 tworzonych zakrzepów i zapobiegania smiertel¬ nemu tworzeniu sie skrzepów. Skuteczny srodek, farmacetuczny rozbijajacy zakrzepy móglby rato¬ wac zycia w przypadkach ataków serca, zawalów oraz zakrzepicy serca, zapobiegajac dalszemu roz- io wojowi zakrzepów juz utworzonych i powodujac ich rozbicie. Srodek taki mozna by stosowac równiez np. do zapobiegania zakrzepicom przed- i pooperacyjnym.Prostacyklina (PGIj) pod wzgledem budowy i5 chemicznej stanowi (5Z)-9-dezoksy-6,9 a-epoksy- -A3-prostaglandyne-Fla. Zaobserwowano, ze zwia¬ zek ten ma niezwykle silne dzialanie hamujace skupianie sie plytek i usuwajace juz utworzone zakrzepy. iDotychczas jednak niemozliwe wydawa- 23 lo sie praktyczne jej zastosowanie z uwagi na bardzo krótki biologiczny czas póltrwania (okolo 2 minut). W wodnym roztworze zwiazek ten w znacznej mierze rozklada sie w ciagu okolo 4 mi¬ nut. Krancowa nietrwalosc tego zwiazku spowo- 25 dowana jest jego budowa chemiczna. Mozliwosc wytwarzania stabilizowanej, a wiec odpowiedniej do zastosowania w terapii prostacykliny lub jej pochodnych bylo wiec zagdnieniem o wielkim zna¬ czeniu praktycznym (Science, 20 grudnia 1976, s. 30 17). 121 664121664 Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie in¬ kluzyjne kompleksy prostacykliny lub jej pochod¬ nych z cyklodekstrynami.Cyklodekstryny stanowia pierscieniowe czastecz¬ ki, skladajace sie z 6, 7 lub 8 jednostek glikopi- ranbzy, tworzacych jednostki Struktura ich charakteryzuje sie specjalnym ukla¬ dem grup hydroksylowych. Wszystkie drugorzedo- we grupy hydroksylowe usytuowane sa . na jed¬ nej krawedzi pierscienia, a wszystkie pierwszo- zedowe grupy hydroksylowe znajduja sie na dru¬ giej krawedzi tego pierscienia. Wskutek tego ze¬ wnetrzna powierzchnia pierscienia jest zasadniczo hydrofilowa, co zapewnia rozpuszczalnosc cyklo- dekstryn w wodzie.Z drugiej strony, wewnetrzna powierzchnia pierscienia ma charakter hydrofobowy, poniewaz w tej czesci znajduja sie tylko atomy wodoru i glikozydowe mostk tlenowe. W rezultacie, jezeli do wodnego roztworu cyklodekstryn doda sie cza¬ steczki, które sa inniej polarne niz woda i o ta¬ kim ksztalcie i wymiarze, który umozliwia im penetracje do wneki wewnatrz cyklodekstryny, juz w roztworze wodnym tworza sie inkiuzyj ne kom¬ pleksy cyklodekstryny. Sposób ten znajduje za¬ stosowanie w stabilizacji wielu zwiazków.Sposób ten znajduje równiez zastosowanie do obnizenia napiecia niektórych zwiazków i do o- ohrony róznych substancji przed utlenieniem at¬ mosferycznym. Pierscien, zlozony z jednostek gliko- piranozy nazywany jest ia-cyklodekstryna, z 7 jed- nostek-J3-cyklodekstryna oraz pierscien z 8 jedno¬ stek glikopiranozy-y-cyklodekstryna.Kompleksy inkluzyjne wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa znacznie bardziej stabilne i maja znacznie bardziej przedluzone dzialanie niz prostacyklina i jej pochodne, mozna je stosowac jako substancje czynne srodków farmaceutycznych do celów Klinicznych. Srodki te moga byc po¬ dawane w postaci wstrzykiwan dozylnych albo w postaci tabletek podjezykowych itp., do leczenia i zapobiegania wytwarzania sie wyzej wymienio¬ nych zakrzepów. Poniewaz kompleksy te dziala¬ ja bardzo gwaltownie, zastosowanie ich mozna w wielu przypadkach uratowac zycie.Pochodne prostacykliny, stosowane do wytwa¬ rzania kompleksów sposobem wedlug wynalazku stanowia estry.Prostacykline i jej pochodna mozna wytwarzac sposobami opisanymi w nastepujacyoh publikac¬ jach: Tetr. Let. 30, 26—27 (1977); J. Am. Chem.Soc. 99, 2006, (1977).Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze do wodnego roztworu ny lub dowolnej ich mieszaniny, ewentualnie za¬ wierajacego równiez sole organiczne lub nieor¬ ganiczne wprowadza sie organiczny roztwór pro¬ stacykliny lub jej ester, korzystnie alkilowy o 1—4 atomach wegla, nastepnie z otrzymanej mie¬ szaniny usuwa rozpuszczalnik i utworzony kom¬ pleks inkluzyjny wyodrebnia sie z roztworu.Wodne roztwory cyklodekstryn moga zawierac równiez bufory fosforanowe. Inkluzyjne komplek¬ sy prostacykliny lub jej estry alkilowe z cyklo- dekstrynami wyodrebnia sie w niskiej tempera¬ turze przez liofilizacje lub krystalizacje.Tak wytworzone kompleksy inkluzyjne mozna przeksztalcac w konwencjonalne preparaty farma- 5 ceutyczne znanymi sposobami. Preparaty te za¬ wieraja powyzsze kompleksy inkluzyjne w po¬ laczeniu z konwencjonalnymi zarobkami, rozcien¬ czalnikami, regulatorami mocy jonowej iAub inny¬ mi dodatkami. Mozna je podawac w postaci roz- io tworów do wstrzykiwan i wlewek, tabletek do¬ ustnych lub podjezykowych, kapsulek, drazetek lub ampulek proszkowych.Jako cyklodekstryne mozna stosowac Y- cyklodekstryne albo .dowolne mieszaniny. 15 Pochodne prostacykliny, obejmujace tez prosta- cykline, mozna rozpuszczac w róznych mieszaja¬ cych sie z woda, niemieszajacych sie z woda lub innych rozpuszczalikach, które mieszaja sie z wo¬ da w sposób ograniczony. iMozna tu stosowac np. 20 etery jak eter dwuetylowy, czterowodorofuran lub dioksan, ketony np. aceton, sulfotlenki np. sul- fotlenek dwumetylu oraz amidy alkilowane przy atomie azotu, jak dwumetyloformamid. Mozna tez stosowac mieszaniny dwóch lub wiecej rozpusz- 25 czalników.Wodne roztwory cyklodekstryn korzystnie rów¬ niez zawieraja rózne sole organiczne lub nieorga¬ niczne lub bufory, korzystnie fosforanowe które graja role w stabilizacji i nastawianiu pH i mocy 30 jonowej roztworu.Testy na dzialanie hamujace skupienie plytek Testy prowadzone na agregametrze Borna, na krwi ludzkiej. Skupianie indukowane bylo za po¬ moca 20 umoli ADP (trójfosforan adenozyny) lub 35 za -pomoca 1,2 mola kwasu arachidonowego. Kom¬ pleks inkluzyjny prostacykliny z j3-cyklodekstryna dodawano do zawiesiny plytek przed dodaniem srodka indukujacego. Teksty prowadzono w 20°C.Skupianie indukowane za pomoca kwasu ara- 40 chidowego Swiezy wodny roztwór kompleksu inkluzyjnego prostacykliny z |3-cyklodekstryna o stezeniu pro¬ stacykliny 40 fjig/ml nie wywolywal dzialania ha¬ mujacego na skupianie sie plytek, mujacego na skupienie sie plytek. Ten sam roz¬ twór, podawany .po 30 min. stania w temperatu¬ rze pokojowej, wywolywal 20 % hamowania.Roztwór, zawierajacy kompleks w ilosci odpo- 50 wiadajacej stezeniu prostacykliny 5 jig/ml wywo¬ lywal calkowite hamowanie skupiania sie plytek nawet po 30, 60 i 150 min. po przygotowaniu roz¬ tworu.Jezeli roztwór inkluzyjnego kompleksu prosta- 55 cykliny z 0-cyklodekstryna pozostawiano na 2 go¬ dziny w temperaturze pokojowej mozna bylo wy¬ wolac calkowite zahamowanie (100 %) nawet przy stezeniach 1 jAg/ml.Skupianie indukowane za pomoca ADP 60 Kompleks inkluzyjny prostacykliny z (3-cyklo- dekstryna rozpuszczono w wodzie i pozostawiono w temperaturze pokojowej na 4 godziny. (Nastepnie obserwowano hamowanie skupiania, indukowane przez ADP. Otrzymane wyniki zestawiono w Tab- 65 licy.121 664 6 Tabl 1 Stezenie prostacykliny 10 ng/ml 100 ng/ml 1 1 n,g/ml | 10 pig/ml ica Hamowanie 50i°/o | ioo% 1 100»/o I 100°/* | Przy roztworach, zawierajacych 20—400 ng/ml prostacykliny mozna spowodowac rozbijanie za¬ krzepów, wytworzonych pod wplywem ADP lub ristocetyny. Te same wyniki otrzymano w przy¬ padku pozostawiania roztworów w temperaturze pokojowej na 120 minut przed ich zastosowaniem.W swietle faktu, ze saima proistacyikMina irozklada sie w wodnych roztworach w ciagu 4 minut, po¬ wyzsze wyniki wykazuja, ze stabilnosc prostacy- kliny zostaje bardzo podwyzszona przez wytwa¬ rzanie jej kompleksu z cylklodekstryna. Zaobser¬ wowany fakt, ze swieze roztwory nie wykazuja dzialania hamujacego w stosunku do skupiania sie plytek spowodowany jest tym, ze dyisocjaoja kom¬ pleksów inkluzyjnych wymaga pewnego czasu.Z punktu widzenia farmakologicznego cecha ta jest bardzo korzystna, poniewaz w czasie podawa¬ nia stezenie PGI2 nie jest tak wysokie, aby moglo szkodzic, podczas gdy pózniej szybka dysocjacja inkluzyjnego kompleksu zapewnia, ze stezenie PGI2 utrzymuje biologicznie czynny poziom w cia¬ gu dlugiego czasu.Przy dodawaniu samej PGI2 do krwi ludzkiej, obserwuje sie czynnosc rozbijajaca w ciagu okolo 2 minut. W tym bardzo krótkim okresie czasu PGI2 calkowicie sie rozklada. W przeciwienstwie do powyzszego, kompleks inkluzyjny prostacykli¬ ny wykazuje czas trwania czynnosci 10 minut, czyli czynnosc jego jest pieciokrotnie przedluzona w stosunku do PGI2.Preparat tetnicy krezkowej traktowano wodnym roztworem inkluzyjnego kompleksu PGI2 z 0-cy- klodekstryna. Zaobserwowano tymczasowy efekt rozluzniajacy charakterystyczny dla prostacykliny.Przy traktowaniu kompleksem inkluzyjnym pre¬ paratu z macicy szczura zaobserwowano skurcz odpowiadajacy 0,01—0,001 wielkosci wywolywanej przez PGR2. Skurcze wywolywane za pomoca szoków elektrycznych na arterii usznej królika hamowane byly inkluzyjnymi kompleksami o ste¬ zeniu substancji czynnej 10—&0 ng/ml. Ester ety¬ lowy PGI2 wykazywal ten sam efekt w stezeniu 0,2—0,4 ng/ml.Badano wplyw amylazy zawartej w slinie na cyklodekstryny i ich kompleksy. Ocena sposobu dzialania tej reakcji jest konieczna do zbadania, czy predkosc zwalniania PGI2 jest regulowana przez dysocjacje kompleksu czy tez przez enzyma¬ tyczna hydrolize cyklodekstryny.Zgodnie z naszymi doswiadczeniami w buforze fosforanowym o wartosci pH = 6 w 35°C naste¬ puje calkowicie rozklad skrobi rozpuszczalnej do cukru redukujacego (100%). Z drugiej strony, wy¬ mierny wzrost zdolnosci redukujacej 0-cyklode- kstryny pojawia sie dopiero po 5 godzinach. Mo¬ zna Wiec wyciagnac wniosek, ze |3-cyklodekstry*ia jest praktycznie odporna na sline. Z tego stwier¬ dzenia wynika, ze z tabletek podjezykowyeh pro- stacyklina moze wydzielac sie tylko wskutek dy- 5 socjacji inkluzyjnego kompleksu.Kompleks sporzadzony wedlug przykladu II przetrzymywano w zatopionej ampulce w ciagu 5 dni, w temperaturze pokojowej. Nastepnie ampulke otwierano, zawartosc wlewano do kolby 10 i dodawano 500-krotna objetosc eteru. Kolbe szcze¬ lnie zamykano i mieszanine mieszano w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 30 godz. Od czasu do czasu pobierano próbke mieszaniny reakcyjnej i,poddawano ja chromatografii cienkowarstwowej 15 (Kieselgel F254 produkcji Mertik'a przy uzyciu mieszaniny 1:1 octanu etylu i acetonu jako eluentu i kwasu chromosiarkowego do wywolywania. Na¬ wet po 30 godz. otrzymywano tylko plamke odpo¬ wiadajaca estrowi metylowemu prostacykliny 20 (Rf = 0,50). Nie obserwowano objawów rozkladu, mianowicie kompleks byl stabilny w rozpuszczal¬ niku ap-roitomowym przy obojetnej wartosci pH.Badajac stabilnosc kompleksów estrów etylo¬ wych prostacykliny z 0-cyklodekstryna, otrzyma- 25 nych zasadniczo wedlug przykladu II, otrzymano nastepujace wyniki: Czas póltrwania rozkladu inkluzyjnego komple¬ ksu wynosi 87 minut przy stezeniach 10 ng/ml, w wodnych roztworach (pH = 6,8—7). 30 W tych samych warunkach czas póltrwania sa¬ mego estru etylowego prostacykliny wynosi ii mi¬ nut.W przypadku podawania doustnego, cyklode¬ kstryny nie sa toksyczne. Podawano 500 mg 0-cy- 35 klodekstryny w postaci zawiesiny w 0,01°/o roztwo¬ rze metylocelulozy przez przewód pokarmowy sa¬ micom szczurów CFY o przecietnej wadze 250 g.Badane zwierzeta obserwowano w ciagu 34 dni.Stwierdzono, ze rozwijaly sie one w ten sam 40 sposób, co zwierzeta kontrolne, nie zauwazono zadnych sladów toksycznosci.Przy podawaniu dozylnym obserwowano: LD50 (Lv.) dla a-cykjodekstryny = 1 g/kg ciezaru ciala LD50 45 ciezaru ciala dla szczurów Spraaue-Dawley (Amer.J. Pathol. 83, 367 (107i6).Z wyników powyzszych doswiadczen widzimy, ze skuteczne stezenie inkluzyjnych kompleksów prostacykliny z cyklodekstryna jest zawarte w za- 50 kresie 0rl—1 (Jig/ml. Obliczajac na 5 litirów krwi, potrzebne jest wiec 0,1^5 mg PGI2, co oznacza 2—100 mg inkluzyjnego kompleksu PGI2 o steze¬ niu PGI2 5°/f. Preparty do wstrzykiwan dozylnych i tabletki podjezykowe powinny zawierac stezenie 55 substancji czynnej w powyzszych granicach.Wynalazek opisano bardziej szczególowo w na¬ stepujacych przykladach, nie ograniczajac jego za¬ kresu.Przyklad I. Do 1 ml roztworu buforu fo- 60 sforanowego o wartosci pH = 8 dodaje sie 6 ml destylowanej wody. Roztwór ogrzewa sie do 30°C i dodaje 190 mg j3-cyklodekstryny (o zawartosci wody 14°/o). Po zakonczeniu rozpuszczania dodaje sie 8 mg PGI2 w 31 ml eteru w ciagu 1 godziny, 65 mieszajac. Pary eteru usuwa sie mieszajac pod121664 nieco zmniejszonym cisnieniem. Po calkowitym usunieciu par eteru roztwór pozostawia sie do ostygniecia do temperatury pokojowej, stale mie¬ szajac, w ciagu 1 godziny. Roztwór nastepnie za¬ mraza sie i liofilizuje w konwencjonalny sposób.Otrzymuje sie 18-2 mg suchego kompleksu prosta- cykliny z p-cyklodekstryna w postaci bialego roz¬ puszczalnego w wodzie proszku, który przy ogrze¬ waniu rozpada sie bez stopienia.Przyklad II. 10 mg estru metylowego pro¬ stacykliny rozpuszcza sie w 2 ml eteru etylowego.Oddzielnie rozpuszcza se 200 img bezwodnej fi- -cylkiodelksitryny tw miesizanioie 1 ml buforu o war¬ tosci pH = 8 d 5,5 iml wody destylowanej w <30^p; dodaje sie do roztworu wyzej opisany roztwór estru metylowego prostacykliny. Mieszanine mie¬ sza sie w ciagu 1 godziny pod lekko zmniejszo¬ nym cisnieniem, a nastepnie wytrzasa na wytrza¬ sarce w ciagu dalszych dwóch godzin w tempera¬ turze pokojowej. Roztwór zamraza sie i liofilizuje.Otrzymuje sie 198 mg kompleksu estru metylowego prostacykliny z p^yklodekstryna w postaci bez¬ postaciowego, rozpuszczalnego w wodzie proszku, rozkladajacego sie przy ogrzewaniu bez stapiania.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania inkluzyjnych komplek¬ sów prostacykliny i jej estrów alkilowych o 1—4 atomach wegla z cykiodekstrynami, znamienny tym, ze do wodnego roztworu a-, 0- lub y-cyklo- dekstryny lub dowolnej ich mieszaniny, ewentu- 10 15 20 25 alnie zawierajacego równiez sole organiczne luo nieorganiczne, wprowadza sie roztwór prostacy¬ kliny lub jej estru w rozpuszczalniku organicz¬ nym, nastepnie z otrzymanej mieszaniny usuwa sie rozpuszczalnik organiczny i wyodrebnia sie z pozostalego roztworu inkluzyjny kompleks prosta¬ cykliny lub jej ester alkilowy z cyklodekstryna. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania inkluzyjnych komplek¬ sów estru metylowego prostacykliny z cyklode¬ kstrynami poddaje sie reakcji roztwór estru me¬ tylowego prostacykliny w rozpuszczalniku orga¬ nicznym z wodnym roztworem cyklodekstryn, ewentualnie zawierajacym równiez sole nieorga¬ niczne lub organiczne. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wprowadza sie roztwór eterowy prostacykliy lub jej estrów alkilowych do wodnych oroizltiwoirów cy¬ klodekstryn, ewentualnie zawierajacych równiez sole nieorganiczne i organiczne. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wprowadza sie roztwór prostacykliy lub jej estrów alkilowych w rozpuszczalnikach organicznych do wodnych roztworów cyklodekstryn, zawierajacych równiez bufory fosforanowe. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze inkluzyjne kompleksy prostacykliny luib jej estrów alkilowych z cyklodekstrynami wyodrebnia sie w niskiej temperaturze przez krystalizacje. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze inkluzyjne kompleksy prostacykliny lub jej estrów alkilowych z cyklodekstrynami wyodrebnia sie przez liofilizacje.Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 330/83 Cena 100 zl / PL PL PL
Claims (6)
1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania inkluzyjnych komplek¬ sów prostacykliny i jej estrów alkilowych o 1—4 atomach wegla z cykiodekstrynami, znamienny tym, ze do wodnego roztworu a-, 0- lub y-cyklo- dekstryny lub dowolnej ich mieszaniny, ewentu- 10 15 20 25 alnie zawierajacego równiez sole organiczne luo nieorganiczne, wprowadza sie roztwór prostacy¬ kliny lub jej estru w rozpuszczalniku organicz¬ nym, nastepnie z otrzymanej mieszaniny usuwa sie rozpuszczalnik organiczny i wyodrebnia sie z pozostalego roztworu inkluzyjny kompleks prosta¬ cykliny lub jej ester alkilowy z cyklodekstryna.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania inkluzyjnych komplek¬ sów estru metylowego prostacykliny z cyklode¬ kstrynami poddaje sie reakcji roztwór estru me¬ tylowego prostacykliny w rozpuszczalniku orga¬ nicznym z wodnym roztworem cyklodekstryn, ewentualnie zawierajacym równiez sole nieorga¬ niczne lub organiczne.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wprowadza sie roztwór eterowy prostacykliy lub jej estrów alkilowych do wodnych oroizltiwoirów cy¬ klodekstryn, ewentualnie zawierajacych równiez sole nieorganiczne i organiczne.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wprowadza sie roztwór prostacykliy lub jej estrów alkilowych w rozpuszczalnikach organicznych do wodnych roztworów cyklodekstryn, zawierajacych równiez bufory fosforanowe.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze inkluzyjne kompleksy prostacykliny luib jej estrów alkilowych z cyklodekstrynami wyodrebnia sie w niskiej temperaturze przez krystalizacje.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze inkluzyjne kompleksy prostacykliny lub jej estrów alkilowych z cyklodekstrynami wyodrebnia sie przez liofilizacje. Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 330/83 Cena 100 zl / PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU77CI1770A HU179141B (pl) | 1977-09-23 | 1977-09-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL209773A1 PL209773A1 (pl) | 1979-06-04 |
| PL121664B1 true PL121664B1 (en) | 1982-05-31 |
Family
ID=10994670
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978209773A PL121664B1 (en) | 1977-09-23 | 1978-09-22 | Process for preparing inclusion compounds of prostacycline and its esters with alkyls of 1 to 4 carbon atoms with cyclodextrinsna i ego alkilovykh ehfirov s 1-4 atomami uglja s ciklogekstrinami |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5456685A (pl) |
| AT (1) | AT369362B (pl) |
| BE (1) | BE870646A (pl) |
| CH (1) | CH637388A5 (pl) |
| CS (1) | CS200242B2 (pl) |
| DD (1) | DD138600A5 (pl) |
| DE (1) | DE2840142A1 (pl) |
| DK (1) | DK420778A (pl) |
| FI (1) | FI65912C (pl) |
| FR (1) | FR2404006A1 (pl) |
| GB (1) | GB2006193B (pl) |
| GR (1) | GR65001B (pl) |
| HU (1) | HU179141B (pl) |
| IL (1) | IL55569A (pl) |
| IT (1) | IT1160661B (pl) |
| NL (1) | NL7809643A (pl) |
| PL (1) | PL121664B1 (pl) |
| SE (1) | SE447574B (pl) |
| SU (1) | SU847914A3 (pl) |
| YU (1) | YU220678A (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53136513A (en) * | 1977-05-06 | 1978-11-29 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Stabilization of prostaglandin-x-related compounds |
| US4352793A (en) * | 1979-04-26 | 1982-10-05 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Pharmaceutical composition comprising bencyclane fumarate and cyclodextrin |
| JPS5920230A (ja) * | 1982-07-19 | 1984-02-01 | チバ−ガイギ−・アクチエンゲゼルシヤフト | ピルプロフエン含有薬剤 |
| JPS61289034A (ja) * | 1985-06-17 | 1986-12-19 | Teijin Ltd | イソカルバサイクリン類脂肪乳剤 |
| DE3608088C2 (de) * | 1986-03-07 | 1995-11-16 | Schering Ag | Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten |
| DE3740838A1 (de) * | 1987-11-27 | 1989-06-08 | Schering Ag | Cyclodextrinclathrate von 5-cyano-prostacyclinderivaten und ihre verwendung als arzneimittel |
| JPWO2005073223A1 (ja) * | 2004-01-29 | 2007-09-13 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | マクロライド系化合物の安定化方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS503362B1 (pl) * | 1970-06-10 | 1975-02-04 | ||
| US3953435A (en) * | 1974-01-10 | 1976-04-27 | Ono Pharmaceutical Company | Aldehyde derivatives of prostaglandins |
| JPS5395958A (en) * | 1977-01-31 | 1978-08-22 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Prostaglandin analogues and process for their preparation |
| US4178367A (en) * | 1977-02-21 | 1979-12-11 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd. | Prostaglandin I2 analogues |
| JPS53136513A (en) * | 1977-05-06 | 1978-11-29 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Stabilization of prostaglandin-x-related compounds |
-
1977
- 1977-09-23 HU HU77CI1770A patent/HU179141B/hu not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-09-13 IL IL55569A patent/IL55569A/xx unknown
- 1978-09-13 GR GR57216A patent/GR65001B/el unknown
- 1978-09-15 DE DE19782840142 patent/DE2840142A1/de not_active Ceased
- 1978-09-18 CS CS786036A patent/CS200242B2/cs unknown
- 1978-09-19 IT IT69160/78A patent/IT1160661B/it active
- 1978-09-19 YU YU02206/78A patent/YU220678A/xx unknown
- 1978-09-20 AT AT0677478A patent/AT369362B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-09-21 BE BE190613A patent/BE870646A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-09-21 FR FR7827079A patent/FR2404006A1/fr active Granted
- 1978-09-21 FI FI782878A patent/FI65912C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-09-21 DD DD78208003A patent/DD138600A5/xx unknown
- 1978-09-21 SE SE7809946A patent/SE447574B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-09-22 JP JP11738378A patent/JPS5456685A/ja active Pending
- 1978-09-22 PL PL1978209773A patent/PL121664B1/pl unknown
- 1978-09-22 NL NL7809643A patent/NL7809643A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-09-22 SU SU782668853A patent/SU847914A3/ru active
- 1978-09-22 CH CH995078A patent/CH637388A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-09-22 DK DK420778A patent/DK420778A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-09-22 GB GB7837834A patent/GB2006193B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE7809946L (sv) | 1979-03-24 |
| PL209773A1 (pl) | 1979-06-04 |
| SE447574B (sv) | 1986-11-24 |
| DE2840142A1 (de) | 1979-04-05 |
| IT7869160A0 (it) | 1978-09-19 |
| FI782878A (fi) | 1979-03-24 |
| FR2404006B1 (pl) | 1981-07-31 |
| AT369362B (de) | 1982-12-27 |
| JPS5456685A (en) | 1979-05-07 |
| HU179141B (pl) | 1982-08-28 |
| GB2006193A (en) | 1979-05-02 |
| SU847914A3 (ru) | 1981-07-15 |
| CS200242B2 (en) | 1980-08-29 |
| DD138600A5 (de) | 1979-11-14 |
| DK420778A (da) | 1979-03-24 |
| GR65001B (en) | 1980-06-12 |
| FI65912B (fi) | 1984-04-30 |
| BE870646A (fr) | 1979-01-15 |
| IT1160661B (it) | 1987-03-11 |
| NL7809643A (nl) | 1979-03-27 |
| YU220678A (en) | 1983-10-31 |
| IL55569A0 (en) | 1978-12-17 |
| FI65912C (fi) | 1984-08-10 |
| ATA677478A (de) | 1982-05-15 |
| GB2006193B (en) | 1982-05-26 |
| CH637388A5 (de) | 1983-07-29 |
| FR2404006A1 (fr) | 1979-04-20 |
| IL55569A (en) | 1981-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Das et al. | Pathophysiology of superoxide radical as potential mediator of reperfusion injury in pig heart | |
| KR860009032A (ko) | γ-사이클로 덱스트린 유도체의 제조방법 | |
| FI65441C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av inklusionskomplex av cyklodextrin och indometacin | |
| CA1330943C (en) | Growth inhibiting agent and the use thereof | |
| Yoshihiko | Inhibition of superoxide anion production in macrophages by anti-inflammatory drugs | |
| US5008253A (en) | Sulfoamino derivatives of chondroitin sulfates of dermatan sulfate and of hyaluronic acid and their pharmacological properties | |
| FI86140C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk beredning som innehaoller ett i vatten svaorloesligt eller i vatten instabilt laekemedel. | |
| US5019562A (en) | Growth inhibiting agent and the use thereof | |
| US5135920A (en) | Angiostatic agents | |
| US5120719A (en) | Conjugate of prostaglandin and polysaccharide | |
| PL121664B1 (en) | Process for preparing inclusion compounds of prostacycline and its esters with alkyls of 1 to 4 carbon atoms with cyclodextrinsna i ego alkilovykh ehfirov s 1-4 atomami uglja s ciklogekstrinami | |
| KR920702344A (ko) | 과산화산 클라드레트, 그것의 제조방법 및 사용방법 | |
| PT714284E (pt) | Utilizacao de oligossacaridos na prevencao e no tratamento do envelhecimento dos tecidos | |
| DE2720999A1 (de) | Verfahren zur extraktion, isolierung und synthese von prostaglandinderivaten | |
| JPH07157431A (ja) | 安定なプロスタグランジンｅ製剤 | |
| IE47833B1 (en) | Process for solubilizing an insoluble drug and an aqueous solution prepared by this process | |
| JPH06511006A (ja) | 溶血予防 | |
| US3843626A (en) | Anti-inflammatory compositions containing acylated-b-d-glucopyranosides and methods of using them | |
| TW201707707A (zh) | 包含吲哚化合物之製劑及其製備方法 | |
| JPS61171421A (ja) | 安定なプロスタグランジンｅ類製剤の製造方法 | |
| IL21955A (en) | Salts of fusidic acid and antibiotics of the tetracycline series | |
| US4280995A (en) | Oral suspension of phenytoin | |
| Davey et al. | Effects of dimethyl sulphoxide and of vitamin A on human platelets | |
| KR920008700B1 (ko) | 수-난용성 또는 수-불안정성 약제와 β-사이클로덱스트린 에테르의 수용성 복합체의 제조방법 | |
| FR2586351A1 (fr) | Composition pharmaceutique a base de peroxodiphosphate pour l'inactivation d'endotoxines bacteriennes |