FI65912C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara inklusionskomplexer av prostacyklin och prostacyklin-c1-4-estrar med beta-cyklodextrin - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara inklusionskomplexer av prostacyklin och prostacyklin-c1-4-estrar med beta-cyklodextrin Download PDF

Info

Publication number
FI65912C
FI65912C FI782878A FI782878A FI65912C FI 65912 C FI65912 C FI 65912C FI 782878 A FI782878 A FI 782878A FI 782878 A FI782878 A FI 782878A FI 65912 C FI65912 C FI 65912C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
prostacyclin
cyclodextrin
solution
prostacyklin
complex
Prior art date
Application number
FI782878A
Other languages
English (en)
Other versions
FI65912B (fi
FI782878A (fi
Inventor
Jozef Szejtli
Nee Rengei Magdolna Szejtli
Gyoergy Cseh
Istvan Stadler
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of FI782878A publication Critical patent/FI782878A/fi
Publication of FI65912B publication Critical patent/FI65912B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI65912C publication Critical patent/FI65912C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C07D307/937Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82NANOTECHNOLOGY
    • B82YSPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

6591 2
Prostaglandiinin biosynteesin ensimmäisessä vaiheessa araki-donihaposta lähtien muodostuu entsymaattisessa prosessissa endo-peroksideja, joita merkitään lyhenteillä PGG£ ja PG^. endoper- oksidi-yhdisteet ovat erittäin epästabiileja ja niiden puoliintumisaika on joitakin sekunteja. Kun verihiutaleet törmäävät suonien seiniin, vapautuu verihiutaleista näitä endoperoksideja, jotka sitten muuttuvat prostasykliiniksi verisuonien seinämien muodostaman entsyymin vaikutuksesta. Jos verisuoni on vaurioitunut eikä valmista entsyymiä, joka muuttaa endoperoksidit prostasykliiniksi, ne muuttuvat tromboksaaniksi, joka kiihdyttää verihiutaleiden kasaantumista ja johtaa tromboosiin.
Nuorten ja keski-ikäisten ihmisten kuolinsyytilastoissa tromboosi on ensimmäisellä sijalla kaikkialla maailmassa. Nykyisin ei ole käytettävissä todella tehokasta menetelmää jo muodostuneiden veritukosten hajoittamiseksi ja kuolettavan veritukoksen muodostumisen estämiseksi. Tehokas veritukoksia hajoittava lääke voisi sydänkohtausten, infarktien ja kardiaalisten tromboosien tapauksissa estää jo muodostuneiden veritukosten kehittymistä edelleen ja hajoittaa niitä, jolloin saatetaan pelastaa ihmishenkiä. Tällaisia lääkkeitä voitaisiin käyttää myös esimerkiksi pre-ja post-operatiivisten tromboosien estoon.
Prostasykliini (PGI~) on kemiallisesti (5Z)-9-desoksi-6,9 5 ^ ^-epoksi-Δ -prostaglandiini On havaittu, että tämä yhdiste on erittäin tehokas verihiutaleiden kasaantumisen estämisessä ja jo muodostuneiden veritukosten poistamisessa. Sen käyttö on kuitenkin tähän mennessä näyttänyt mahdottomalta, koska sen biologinen puoliintumisaika on erittäin lyhyt (noin kaksi minuuttia). Vesiliuoksessa yhdiste hajoaa pääasiallisesti noin neljässä minuutissa. Tämän yhdisteen erittäin labiili luonne johtuu sen kemiallisesta rakenteesta. Olisi erittäin edullista saada käyttöön stabiloitu ja siten terapeuttiseen käyttöön soveltuva prostasykliini tai prostasykliinijohdannainen (Science, December 20, 1976, sivu 17).
Syklodekstriinit ovat syklisiä molekyylejä, jotka sisältävät 6, 7 tai 8 glukopiranoosi-yksikköä muodostaen rh-1,4-gluko-sidi-yksiköitä. Rakenteellisesti niille on tunnusomaista hydrok-syyliryhmien erikoinen järjestely. Kaikki sekundääriset hydroksyy-lit sijaitsevat renkaan yhdellä sivulla, kun taas kaikki primääri- 3 6591 2 set hydroksyylit sijaitsevat tämän renkaan toisella sivulla. Täten renkaan ulkopinta on oleellisesti hydrofiilinen, mistä aiheutuu syklodekstriinien vesiliukoisuus. Toisaalta renkaiden sisäpinta on luonteeltaan hydrofobinen, koska tässä osassa molekyyliä on havaittavissa vain vetyatomeja ja glukosidisia happisiltoja. Täten, jos molekyylejä, joiden polaarisuus on pienempi kuin veden ja joiden muoto ja koko sallii niiden tunkeutumisen syklodekstrii-nin sisällä olevaan onteloon, lisätään syklodekstriinien vesiliuokseen, muodostuu syklodekstriinin sulkeumakomplekseja jo vesi-liuoksessa. Tämä menetelmä on osoittautunut käyttökelpoiseksi useiden yhdisteiden stabiloimiseksi. Tämä menetelmä on myös käyttökelpoinen useiden yhdisteiden jännityksen alentamiseksi ja eri materiaalien suojaamiseksi ilman hapettavalta vaikutukselta. Rengasta, joka sisältää 6 glukopyranoosiyksikköä, kutsutaan-S-syklodekstrii-niksi, 7 yksikköä sisältävää rengasta kutsutaan -syklodekstrii-niksi ja rengasta, joka sisältää 8 glukopyranoosiyksikköä, kutsutaan T-syklodekstriiniksi.
Prostasykliiniä ja sen johdannaisia voidaan valmistaa menetelmällä, joita on esitetty julkaisuissa Tetr. Let. 30 (1977) 26-27 ja J. Am. Chem. Soc. 99 (1977) 2006.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavat prostasykliinin ja prostasykliini-C^_^-alkyyli-estereiden sulkeuma-kompleksit Λ-syklodekstriinin kanssa ovat huomattavasti stabiilimpia ja niiden vaikutus on paljon pitkäaikaisempi kuin prostasykliinin ja sen johdannaisten ja niitä voidaan käyttää aktiiviisina aineosina farmaseuttisissa koostumuksissa kliinisiä tarkoituksia varten. Näitä koostumuksia voidaan annostella suonen sisäisinä ruiskeina tai kielen alla pidettävinä tabletteina jne. edellä mainittujen veritukosten hoitoon ja estoon. Koska nämä kompleksit vaikuttavat erittäin nopeasti, voi niiden käyttö useissa tapauksissa pelastaa hengen.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle sulkeumakompleksien valmistamiseksi on tunnusomaista, että prostasykliinin tai prosta-sykliini-C1_4-alkyyliesterin orgaaninen liuos lisätään/7’-syklodekstriinin vesiliuokseen, joka mahdollisesti sisältää myös orgaanisia tai epäorgaanisia suoloja; orgaaninen liuotin poistetaan saadusta seoksesta; ja prostasykliinin tai prostasykliini-C^_4~alkyylieste-rin sulkeumakompleksi /^-syklodekstriinin kanssa eristetään jäljelle jääneestä vesiliuoksesta lyofHolmalla.
4 6591 2
Keksinnön mukaisesti valmistetut sulkeumakompleksit voidaan muuttaa tavanomaisiksi farmaseuttisiksi koostumuksiksi sinänsä tunnetuilla tavoilla. Nämä koostumukset muodostuvat sulkeuma-komplekseista sekä tavanomaisista jatkoaineista, laimentimista, ionivoimakkuutta säätävistä aineista ja/tai muista lisäaineista ja niitä voidaan annostella ruiskeina ja infuusioliuoksina, tabletteina oraalista tai kielen alla pidettävää annostusta varten, kapseleina, helminä tai jauheampulleina.
Prostasykliini tai sen johdannainen voidaan liuottaa erilaisiin veteen sekoittuviin, veteen sekoittamattomiin tai muihin liuottimiin, jotka rajoitetusti sekoittuvat veden kanssa, edullisesti liuottimena käytetään eetteriä. /J-syklodekstriinin vesiliuokset sisältävät edullisesti myös erilaisia epäorgaanisia tai orgaanisia suoloja tai puskureita, jotka stabiloivat liuoksia ja jotka vaikuttavat liuoksen pH-arvoon sekä ionivoimakkuuteen.
Verihiutaleiden kasaantumisen estokone
Vesihiutaleiden kasaantumisen estokoe suoritettiin Born aggregometer-laitteessa ihmisen verellä. Kasaantuminen aiheutettiin käyttämällä 20 pnoolia ADP:tä (adenosiinitrifosfaatti) tai 1,2 mmoolia arakidonihappoa. Verihiutalesuspensioon lisättiin/'1 -syklodekstriini-prostasykliini-kompleksia ennen vaikutusaineen lisäämistä. Kokeet suoritettiin 20°C:n lämpötilassa.
Arakidonihapon avulla aiheutettu aggregoituminen
Prostasykliini-/5-syklodekstriinin sulkeumakompleksin tuore vesiliuos, joka sisälsi prostasykliiniä 40 μg/mlf ei osoittanut verihiutaleiden kasaantumisen estovaikutusta. Jos samaa liuosta annosteltiin 30 minuutin seisomisen jälkeen huoneen lämpötilassa, havaittiin 20 %:n esto.
Liuoksella, joka sisälsi kompleksia määrän, joka vastaa 5 pg/ml olevaa prostasykliinipitoisuutta, havaittiin verihiutaleiden kasaantumisen täydellinen esto 30, 60 ja 150 minuutin jälkeen liuoksen valmistamisesta.
Jos prostasykliini-^i-syklodekstriinin sulkeumakompleksin vesiliuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa kaksi tuntia, oli sen esto täydellinen (100 %) vieläpä 1 ^ug/ml olevilla pitoisuuksilla.
6591 2 ADP: n avulla aiheutettu aggregoituminen
Prostasykliini-/’ -syklodekstriinin sulkeumakompleksia liuotettiin veteen ja saadun liuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa neljä tuntia. Tämän jälkeen määrättiin ADP:n aiheuttaman kasaantumisen esto. Saatiin seuraavat tulokset:
Prostasykliinin pitoisuus Esto 10 ng/ml 50 % 100 ng/ml 100 % 1 jjg/ml 100 % 10 pg/ml 100 % Käyttäen liuoksia, jotka sisälsivät 20-400 ug/ml prosta-sykliiniä, voitiin aikaansaada veritukosten hajaantuminen, jotka olivat muodostuneet ADP:n tai ristosetiinin vaikutuksesta. Samat tulokset saatiin, jos liuosten annettiin seistä huoneen lämpötilassa 120 minuuttia ennen annostusta.
Ottaen huomioon, että prostasykliini yksinään hajaantuu vesiliuoksissa neljässä minuutissa, edellä olevat tulokset osoittavat, että prostasykliinin stabiilisuus on huomattavasti parantunut valmistettaessa sen syklodekstriinikompleksi. Havainto, että tuoreilla liuoksilla ei ole aggregaation estovaikutusta, johtuu siitä, että sulkeumakompleksien dissosiaatio vaatii hieman aikaa. Farmakologisista syistä tämä ominaisuus on erittäin edullinen, koska annostushetkellä PGI2~pitoisuus ei ole vahingollisen suuri ja myöhemmin sulkeumakompleksin nopea dissosiaatio takaa sen, että PGI2-pitoisuus säilyy biologisesti aktiivisella tasolla pitkän aikaa.
Jos ihmisen vereen lisätään yksinomaan PGI2, kasaantumien hajoitusvaikutusta voidaan havaita noin kahden minuutin aikana.
Tänä erittäin lyhyenä aikana PGI2 on täysin hajaantunut. Tästä havainnosta poiketen prostasykliinin sulkeumakompleksin vaikutuksen kesto on 10 minuuttia, so. sen vaikutusaika on viisinkertainen PGI2:een verrattuna.
Mesenteris artheris-preparaattia käsiteltiin PGI2~v3-syk-lodekstriinin sulkeumakompleksin vesiliuoksella. Voitiin havaita väliaikainen, prostasykliinille ominainen laukaisuvaikutus. Rotan uterus-preparaatilla havaittiin supistuma, joka vastasi 0,01 -0,001 siitä, jonka PGR2j, aiheuttaa, jos preparaattia käsiteltiin « 6 6591 2 sulkeumakompleksilla. Sähköshokin aiheuttamat supistukset kaniinin valtimosuoniin, voitiin estää sulkeumakompleksilla, jonka aktiivisen aineosan pitoisuus oli 10-20 jig/ml. PGI2-etyyliesteri osoitti saman tehon 0,2 - 0,4 ^ig/ml olevilla pitoisuuksilla.
On tutkittu syljen amylaasin vaikutusta syklodekstriineihin ja niiden komplekseihin. Tämän reaktion vaikutustavan määrittäminen on välttämätöntä voidaksemme määrätä, säätääkö PGI2:n vapautu-misnopeutta kompleksin dissosioituminen vai syklodekstriinin entsy-maattinen hydrolyysi. Kokeittemme mukaan pH-arvon 6 omaavassa fosfaattipuskurissa 35°C:ssa liukenevan tärkkelyksen hajaantuminen pelkistäväksi sokeriksi on täydellinen (100 %). Toisaalta mitattava kasvu /7-syklodekstriinin pelkistyskykyyn esiintyy vasta viiden tunnin kuluttua. Täten voidaan vetää johtopäätös, että/5-syklo-dekstriini pystyy käytännöllisesti katsoen täysin vastustamaan syljen vaikutusta. Tästä toteamuksesta seuraa, että kielen alla pidettävästä tabletista voi prostasykliiniä vapautua vain sulkeuma-kompleksin dissosiaation vaikutuksesta.
Esimerkin 2 mukaan valmistettua kompleksia pidettiin suljetussa ampullissa viisi vuorokautta huoneen lämpötilassa. Ampulli avattiin, sitten sen sisältö kaadettiin pulloon ja lisättiin 500-kertainen määrä eetteriä. Pullo suljettiin ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 tuntia. Ajoittain reaktioseoksesta otetuille näytteille suoritettiin ohutkerroskromatograafinen tutkimus (piigeeli F254' valmistaa Merck, käyttäen suhteessa 1:2 olevaa etyyliasetaatin ja asetonin seosta liuottimena ja kromirikkihappoa kehitteenä). Vieläpä 30 tunnin kuluttua voitiin havaita vain pros-tasykliini-metyyliesteriä vastaava täplä (R^ = 0,50). Mitään merkkiä hajaantumisesta ei havaittu, so. kompleksi oli stabiili aproot-tisessa liuoksessa neutraalilla pH-arvolla.
Tutkittaessa prostasykliini-etyyliesteri-^-syklodekstriinin stabiilisuutta valmistettuna oleellisesti esimerkissä 2 esitetyn menettelyn mukaan, saatiin seuraavat tulokset:
Sulkeumakompleksin hajaantumisen puoliintumisaika oli 87 minuuttia 10 ^g/ml olevalla pitoisuudella vesiliuoksessa (pH = 6,8 - 7) .
Samoissa olosuhteissa prostasykliini-etyyliesterin itsensä puoliintumisaika on 11 minuuttia.
7 65912
Oraalisesti annosteltaessa syklodekstriinit eivät ole myrkyllisiä. Naaraspuolisille GFY-rotille, joiden keskimääräinen paino oli 250 g, annosteltiin 500 mg/^-syklodekstriiniä vatsaletkun avulla suspensiona 0,01-%:isessa metyyliselluloosaliuoksessa. Koe-eläimiä tarkkailtiin 34 vuorokautta. Havaittiin, että koe-eläimet kehittyivät samalla tavalla kuin vertailueläimet, merkkejä myrkyt-tymisestä ei havaittu.
LD,.q (i.v. )cK -syklodekstriinille = 1 g/kg ruumiinpainoa kohti; (i.v.)/'? -syklodekstriinille = 0,788 g/kg ruumiinpainoa kohti Sprague-Dawlwy-rotille (amer. J. Pathol. 83 (1976) 367.
Edellä esitettyjen kokeiden tuloksista voidaan havaita, että prostasykliini-syklodekstriini-sulkeumakompleksien tehokas prostasykliinipitoisuus on alueella 0,1 - 1 ^ig/ml. Laskettuna 5 litraa kohti verta, tarvitaan 5 mg PGI^, mikä tarkoittaa 2-100 mg PGI2-sulkeumakompleksia, jonka PGI2-pitoisuus on 5 %. Suonen sisäisten injektiovalmisteiden ja kielen alla pidettävien tablettien aktiivisen aineosan pitoisuuden tulee olla tällä alueella.
Keksintöä kuvataan tarkemmin seuraavien esimerkkien avulla.
Esimerkki 1
Yhteen millilitraan fosfaatti-puskuriliuosta, jonka pH-ar-vo oli 8, lisättiin 6 millilitraa tislattua vettä. Liuos lämmitettiin 30°C:seen ja lisättiin 190 mg (vesipitoisuus 14 %)/? -syklodekstriiniä. Liukenemisen päätyttyä liuokseen lisättiin 8 mg PGI2:ta 32 ml:ssa eetteriä tunnin aikana sekoittaen. Eetterihöyry poistettiin sekoittamalla hieman alennetussa paineessa. Kun eetterihöyry oli täysin poistettu, annettiin liuoksen jäähtyä huoneen lämpötilaan jatkuvasti sekoittaen noin tunnin aikana. Liuos jäähdytettiin ja lyofiloitiin tavanomaisella tavalla. Saatiin 182 mg kuivaa prostasykliini-/? -syklodekstriini-kompleksia valkoisena jauheena, joka liukeni helposti veteen.
Esimerkki 2 10 mg prostasykliini-metyyliesteriä liuotettiin 2 ml;aan dietyylieetteriä. Liuotettiin erikseen 200 mg vedetöntä/'? -syklodekstriiniä seokseen, joka sisälsi 1 ml:n pH-arvon 8 omaavaa puskuriliuosta ja 5,5 ml tislattua vettä 30°C:n lämpötilassa ja edellä mainittu prostasykliini-metyyliesteriliuos lisättiin saatuun liuokseen. Seosta sekoitettiin yksi tunti hieman alennetussa paineessa ja sitä ravisteltiin sitten ravistelulaitteessa edelleen kaksi tuntia huoneen lämpötilassa. Liuos jäähdytettiin ja lyofi- 6591 2 lisoitiin. Saatiin 198 mg prostasykliini-metyyliesteri-Z^-syklo-dekstriini-kompleksia amorfisena, vesiliukoisena jauheena, joka hajosi kuumennettaessa sulamatta.
Esimerkki 3
Kapseli, joka sisältää 2,5 mg aktiivista aineosaa kapselia kohti.
Koostumus: PG^-,^ -syklodekstriini-kompleksia (sisältäen 5 % aktiivista aineosaa) 50 mg
Kolloidista piihappoa 9 mg
Talkkia 5 mg
Magnesiumstearaattia 15 mg
Laktoosia 20 mg
Kiteistä selluloosaa 40 mg
Perunatärkkelystä 86 mg
Esimerkki 4 Kapselien valmistus
Jauheseos valmistetaan granuloimalla kuivana seos, joka sisältää esimerkissä 3 esitetyt aineosat annetussa suhteessa. Jauheseos homogenoidaan ja kapseloidaan standardilaitteessa, jolloin saadaan 225 mg:n kapseleita.
Esimerkki 5
Tabletti, joka sisältää 2,5 mg aktiivista aineosaa kapselia kohti.
Koostumus: PGJ^-·''-syklodekstriini-kompleksia (sisältää 5 % aktiivista aineosaa) 50 mg
Amylopektiiniä 10 mg
Kiteistä selluloosaa 60 mg
Steariinihappoa 2 mg
Talkkia 13 mg
Perunatärkkelystä 280 mg
Esimerkki 6 Tablettien valmistus
Prostasykliini-/? -syklodekstriini-sulkeumakompleksia, amylopektiiniä ja mikrokiteistä selluloosaa yhdessä vastaavan määrän kanssa perunatärkkelystä sekoitetaan huolellisesti homogenointi-

Claims (4)

9 65912 laitteessa esimerkissä 5 esitetyissä suhteissa. Tarvittava määrä steariinihappoa ja talkkia homogenisoidaan ja seulotaan n:o 100 seulan lävitse. Saatu hienojakoinen jauhe sekoitetaan edellä mainitun homogenisoidun jauheseoksen kanssa ja saadusta seoksesta valmistetaan tabletteja, joista jokainen painaa 415 mg. Haluttaessa saadut tabletit muutetaan rakeiksi tai päällystetyiksi tableteiksi . Esimerkki 7 Injektio (lyofilioitu) Esimerkin 2 mukaan valmistetun PG^--syklodekstriinin kompleksin vesiliuoksella täytetään ampulleja siten, että jokainen ampulli sisältää 5 mg kompleksia, jonka aktiivisen aineosan pitoisuus on 5 %. Ampullit lyofilioidaan sitten ja suljetaan typen alla. Ennen käyttöä lyofiloitu jauhe liuotetaan fysiologiseen nat-riumkloridiliuokseen haluttuun tilavuuteen.
1. Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten prostasykliinin ja prostasykliini-C^_^-alkyyliesterien sulkeumakompleksien valmistamiseksi /3-syklodekstriinin kanssa, tunnettu siitä, että prostasykliinin tai prostasykliini-C-jL_4-alkyyliesterin orgaaninen liuos lisätään p-syklodekstriinin vesiliuokseen, joka mahdollisesti sisältää myös orgaanisia tai epäorgaanisia suoloja tai puskureita; orgaaninen liuotin poistetaan saadusta seoksesta; ja prostasykliinin tai prosta-sykliini-Cj^-alkyyliesterin sulkeumakompleksi /3-syklodekstriinin kanssa eristetään jäljelle jääneestä vesiliuoksesta lyofiloimalla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että prostasykliini-metyyliesterin orgaaninen liuos saatetaan reagoimaan /3-syklodekstriinin vesiliuoksen kanssa, joka mahdollisesti sisältää myös epäorgaanisia tai orgaanisia suoloja tai puskureita.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että orgaaninen liuotin on eetteri.
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään /3-syklodekstriinin vesiliuosta, joka sisältää myös fosfaattipuskuria.
FI782878A 1977-09-23 1978-09-21 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara inklusionskomplexer av prostacyklin och prostacyklin-c1-4-estrar med beta-cyklodextrin FI65912C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU77CI1770A HU179141B (fi) 1977-09-23 1977-09-23
HUCI001770 1977-09-23

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI782878A FI782878A (fi) 1979-03-24
FI65912B FI65912B (fi) 1984-04-30
FI65912C true FI65912C (fi) 1984-08-10

Family

ID=10994670

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI782878A FI65912C (fi) 1977-09-23 1978-09-21 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara inklusionskomplexer av prostacyklin och prostacyklin-c1-4-estrar med beta-cyklodextrin

Country Status (20)

Country Link
JP (1) JPS5456685A (fi)
AT (1) AT369362B (fi)
BE (1) BE870646A (fi)
CH (1) CH637388A5 (fi)
CS (1) CS200242B2 (fi)
DD (1) DD138600A5 (fi)
DE (1) DE2840142A1 (fi)
DK (1) DK420778A (fi)
FI (1) FI65912C (fi)
FR (1) FR2404006A1 (fi)
GB (1) GB2006193B (fi)
GR (1) GR65001B (fi)
HU (1) HU179141B (fi)
IL (1) IL55569A (fi)
IT (1) IT1160661B (fi)
NL (1) NL7809643A (fi)
PL (1) PL121664B1 (fi)
SE (1) SE447574B (fi)
SU (1) SU847914A3 (fi)
YU (1) YU220678A (fi)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53136513A (en) * 1977-05-06 1978-11-29 Ono Pharmaceut Co Ltd Stabilization of prostaglandin-x-related compounds
US4352793A (en) * 1979-04-26 1982-10-05 Sumitomo Chemical Company, Limited Pharmaceutical composition comprising bencyclane fumarate and cyclodextrin
JPS5920230A (ja) * 1982-07-19 1984-02-01 チバ−ガイギ−・アクチエンゲゼルシヤフト ピルプロフエン含有薬剤
JPS61289034A (ja) * 1985-06-17 1986-12-19 Teijin Ltd イソカルバサイクリン類脂肪乳剤
DE3608088C2 (de) * 1986-03-07 1995-11-16 Schering Ag Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten
DE3740838A1 (de) * 1987-11-27 1989-06-08 Schering Ag Cyclodextrinclathrate von 5-cyano-prostacyclinderivaten und ihre verwendung als arzneimittel
CN100540550C (zh) * 2004-01-29 2009-09-16 卫材R&D管理有限公司 大环内酯类化合物的稳定化方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS503362B1 (fi) * 1970-06-10 1975-02-04
US3953435A (en) * 1974-01-10 1976-04-27 Ono Pharmaceutical Company Aldehyde derivatives of prostaglandins
JPS5395958A (en) * 1977-01-31 1978-08-22 Ono Pharmaceut Co Ltd Prostaglandin analogues and process for their preparation
US4178367A (en) * 1977-02-21 1979-12-11 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Prostaglandin I2 analogues
JPS53136513A (en) * 1977-05-06 1978-11-29 Ono Pharmaceut Co Ltd Stabilization of prostaglandin-x-related compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NL7809643A (nl) 1979-03-27
PL121664B1 (en) 1982-05-31
CH637388A5 (de) 1983-07-29
SU847914A3 (ru) 1981-07-15
ATA677478A (de) 1982-05-15
PL209773A1 (pl) 1979-06-04
IL55569A (en) 1981-12-31
JPS5456685A (en) 1979-05-07
DD138600A5 (de) 1979-11-14
FI65912B (fi) 1984-04-30
FR2404006B1 (fi) 1981-07-31
AT369362B (de) 1982-12-27
IL55569A0 (en) 1978-12-17
GB2006193A (en) 1979-05-02
YU220678A (en) 1983-10-31
CS200242B2 (en) 1980-08-29
IT1160661B (it) 1987-03-11
DK420778A (da) 1979-03-24
IT7869160A0 (it) 1978-09-19
DE2840142A1 (de) 1979-04-05
GB2006193B (en) 1982-05-26
FR2404006A1 (fr) 1979-04-20
GR65001B (en) 1980-06-12
BE870646A (fr) 1979-01-15
SE447574B (sv) 1986-11-24
FI782878A (fi) 1979-03-24
HU179141B (fi) 1982-08-28
SE7809946L (sv) 1979-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1175350A3 (ru) Способ получени средства,тормоз щего воспалительные процессы
KR890001001B1 (ko) 안정화된 피록시캄 주사용액의 제조방법
Fitzgerald et al. The effects of organic nitrates on prostacyclin biosynthesis and platelet function in humans.
EP0244832B1 (de) Ungesättigte Fettsäuren enthaltende Zubereitungen für die Synthese von Prostaglandinen und Hydroxyfettsäuren in biologischen Systemen
SK148496A3 (en) Pharmaceutical composition containing duocarmycin derivatives and method for stabilizing duocarmycin derivatives
FI67390B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en inklusionskomplex av n-(1-fenyletyl)-3,3-difenylpropylamin eller dess hydroklorid me cyklodextrin
CA1176567A (en) Pharmaceutical preparation
US4036954A (en) Stable prostaglandin E group-containing formulation
FI65912C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara inklusionskomplexer av prostacyklin och prostacyklin-c1-4-estrar med beta-cyklodextrin
US4312866A (en) Use of rifamycin SV and its related salts in the treatment of rheumatoid arthritis, and related formulations suited for the purpose
US4623641A (en) Method of treating ulcers and erosions in the gastrointestinal system using PGI2 -methyl ester-beta cyclodextrin inclusion complexes
KR100515201B1 (ko) 라세미화반응에대하여안정화된실란세트론제제
EP1618894B1 (en) Composition for injection
US4092428A (en) Process of preparing stable prostaglandin E group-containing formulation
PT85871B (en) Process for the preparation of orally administrable pharmaceutical compositions which contain chenodeoxycholic acid or deoxycholic acid or a salt of either of these acids any of wich may be used alone or is combination with a synergist
EP0159777A1 (en) Stabilized 4-carbamoyl-imidazolium-5-olate
KR100247441B1 (ko) 트롬복산 레벨 억제용 경피투여 약제학적 아스피린 조성물
US4675182A (en) Complexes of prostaglandins
US4968673A (en) Use of a thromboxane receptor antagonist in renal diseases and dysfunction
JPH07157431A (ja) 安定なプロスタグランジンe製剤
JPS61171421A (ja) 安定なプロスタグランジンe類製剤の製造方法
JP3247695B2 (ja) エタノール摂取を妨げるチオカルバメートスルホキシド組成物
Jungbluth et al. Factors affecting ceftriaxone plasma protein binding during open heart surgery
US3749781A (en) Pharmaceutical composition and method of treatment
US4271150A (en) Urokinase preparation for oral administration

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: CHINOIN GYOGUSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK