FI65912C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara inklusionskomplexer av prostacyklin och prostacyklin-c1-4-estrar med beta-cyklodextrin - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara inklusionskomplexer av prostacyklin och prostacyklin-c1-4-estrar med beta-cyklodextrin Download PDFInfo
- Publication number
- FI65912C FI65912C FI782878A FI782878A FI65912C FI 65912 C FI65912 C FI 65912C FI 782878 A FI782878 A FI 782878A FI 782878 A FI782878 A FI 782878A FI 65912 C FI65912 C FI 65912C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- prostacyclin
- cyclodextrin
- solution
- prostacyklin
- complex
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
6591 2
Prostaglandiinin biosynteesin ensimmäisessä vaiheessa araki-donihaposta lähtien muodostuu entsymaattisessa prosessissa endo-peroksideja, joita merkitään lyhenteillä PGG£ ja PG^. endoper- oksidi-yhdisteet ovat erittäin epästabiileja ja niiden puoliintumisaika on joitakin sekunteja. Kun verihiutaleet törmäävät suonien seiniin, vapautuu verihiutaleista näitä endoperoksideja, jotka sitten muuttuvat prostasykliiniksi verisuonien seinämien muodostaman entsyymin vaikutuksesta. Jos verisuoni on vaurioitunut eikä valmista entsyymiä, joka muuttaa endoperoksidit prostasykliiniksi, ne muuttuvat tromboksaaniksi, joka kiihdyttää verihiutaleiden kasaantumista ja johtaa tromboosiin.
Nuorten ja keski-ikäisten ihmisten kuolinsyytilastoissa tromboosi on ensimmäisellä sijalla kaikkialla maailmassa. Nykyisin ei ole käytettävissä todella tehokasta menetelmää jo muodostuneiden veritukosten hajoittamiseksi ja kuolettavan veritukoksen muodostumisen estämiseksi. Tehokas veritukoksia hajoittava lääke voisi sydänkohtausten, infarktien ja kardiaalisten tromboosien tapauksissa estää jo muodostuneiden veritukosten kehittymistä edelleen ja hajoittaa niitä, jolloin saatetaan pelastaa ihmishenkiä. Tällaisia lääkkeitä voitaisiin käyttää myös esimerkiksi pre-ja post-operatiivisten tromboosien estoon.
Prostasykliini (PGI~) on kemiallisesti (5Z)-9-desoksi-6,9 5 ^ ^-epoksi-Δ -prostaglandiini On havaittu, että tämä yhdiste on erittäin tehokas verihiutaleiden kasaantumisen estämisessä ja jo muodostuneiden veritukosten poistamisessa. Sen käyttö on kuitenkin tähän mennessä näyttänyt mahdottomalta, koska sen biologinen puoliintumisaika on erittäin lyhyt (noin kaksi minuuttia). Vesiliuoksessa yhdiste hajoaa pääasiallisesti noin neljässä minuutissa. Tämän yhdisteen erittäin labiili luonne johtuu sen kemiallisesta rakenteesta. Olisi erittäin edullista saada käyttöön stabiloitu ja siten terapeuttiseen käyttöön soveltuva prostasykliini tai prostasykliinijohdannainen (Science, December 20, 1976, sivu 17).
Syklodekstriinit ovat syklisiä molekyylejä, jotka sisältävät 6, 7 tai 8 glukopiranoosi-yksikköä muodostaen rh-1,4-gluko-sidi-yksiköitä. Rakenteellisesti niille on tunnusomaista hydrok-syyliryhmien erikoinen järjestely. Kaikki sekundääriset hydroksyy-lit sijaitsevat renkaan yhdellä sivulla, kun taas kaikki primääri- 3 6591 2 set hydroksyylit sijaitsevat tämän renkaan toisella sivulla. Täten renkaan ulkopinta on oleellisesti hydrofiilinen, mistä aiheutuu syklodekstriinien vesiliukoisuus. Toisaalta renkaiden sisäpinta on luonteeltaan hydrofobinen, koska tässä osassa molekyyliä on havaittavissa vain vetyatomeja ja glukosidisia happisiltoja. Täten, jos molekyylejä, joiden polaarisuus on pienempi kuin veden ja joiden muoto ja koko sallii niiden tunkeutumisen syklodekstrii-nin sisällä olevaan onteloon, lisätään syklodekstriinien vesiliuokseen, muodostuu syklodekstriinin sulkeumakomplekseja jo vesi-liuoksessa. Tämä menetelmä on osoittautunut käyttökelpoiseksi useiden yhdisteiden stabiloimiseksi. Tämä menetelmä on myös käyttökelpoinen useiden yhdisteiden jännityksen alentamiseksi ja eri materiaalien suojaamiseksi ilman hapettavalta vaikutukselta. Rengasta, joka sisältää 6 glukopyranoosiyksikköä, kutsutaan-S-syklodekstrii-niksi, 7 yksikköä sisältävää rengasta kutsutaan -syklodekstrii-niksi ja rengasta, joka sisältää 8 glukopyranoosiyksikköä, kutsutaan T-syklodekstriiniksi.
Prostasykliiniä ja sen johdannaisia voidaan valmistaa menetelmällä, joita on esitetty julkaisuissa Tetr. Let. 30 (1977) 26-27 ja J. Am. Chem. Soc. 99 (1977) 2006.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavat prostasykliinin ja prostasykliini-C^_^-alkyyli-estereiden sulkeuma-kompleksit Λ-syklodekstriinin kanssa ovat huomattavasti stabiilimpia ja niiden vaikutus on paljon pitkäaikaisempi kuin prostasykliinin ja sen johdannaisten ja niitä voidaan käyttää aktiiviisina aineosina farmaseuttisissa koostumuksissa kliinisiä tarkoituksia varten. Näitä koostumuksia voidaan annostella suonen sisäisinä ruiskeina tai kielen alla pidettävinä tabletteina jne. edellä mainittujen veritukosten hoitoon ja estoon. Koska nämä kompleksit vaikuttavat erittäin nopeasti, voi niiden käyttö useissa tapauksissa pelastaa hengen.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle sulkeumakompleksien valmistamiseksi on tunnusomaista, että prostasykliinin tai prosta-sykliini-C1_4-alkyyliesterin orgaaninen liuos lisätään/7’-syklodekstriinin vesiliuokseen, joka mahdollisesti sisältää myös orgaanisia tai epäorgaanisia suoloja; orgaaninen liuotin poistetaan saadusta seoksesta; ja prostasykliinin tai prostasykliini-C^_4~alkyylieste-rin sulkeumakompleksi /^-syklodekstriinin kanssa eristetään jäljelle jääneestä vesiliuoksesta lyofHolmalla.
4 6591 2
Keksinnön mukaisesti valmistetut sulkeumakompleksit voidaan muuttaa tavanomaisiksi farmaseuttisiksi koostumuksiksi sinänsä tunnetuilla tavoilla. Nämä koostumukset muodostuvat sulkeuma-komplekseista sekä tavanomaisista jatkoaineista, laimentimista, ionivoimakkuutta säätävistä aineista ja/tai muista lisäaineista ja niitä voidaan annostella ruiskeina ja infuusioliuoksina, tabletteina oraalista tai kielen alla pidettävää annostusta varten, kapseleina, helminä tai jauheampulleina.
Prostasykliini tai sen johdannainen voidaan liuottaa erilaisiin veteen sekoittuviin, veteen sekoittamattomiin tai muihin liuottimiin, jotka rajoitetusti sekoittuvat veden kanssa, edullisesti liuottimena käytetään eetteriä. /J-syklodekstriinin vesiliuokset sisältävät edullisesti myös erilaisia epäorgaanisia tai orgaanisia suoloja tai puskureita, jotka stabiloivat liuoksia ja jotka vaikuttavat liuoksen pH-arvoon sekä ionivoimakkuuteen.
Verihiutaleiden kasaantumisen estokone
Vesihiutaleiden kasaantumisen estokoe suoritettiin Born aggregometer-laitteessa ihmisen verellä. Kasaantuminen aiheutettiin käyttämällä 20 pnoolia ADP:tä (adenosiinitrifosfaatti) tai 1,2 mmoolia arakidonihappoa. Verihiutalesuspensioon lisättiin/'1 -syklodekstriini-prostasykliini-kompleksia ennen vaikutusaineen lisäämistä. Kokeet suoritettiin 20°C:n lämpötilassa.
Arakidonihapon avulla aiheutettu aggregoituminen
Prostasykliini-/5-syklodekstriinin sulkeumakompleksin tuore vesiliuos, joka sisälsi prostasykliiniä 40 μg/mlf ei osoittanut verihiutaleiden kasaantumisen estovaikutusta. Jos samaa liuosta annosteltiin 30 minuutin seisomisen jälkeen huoneen lämpötilassa, havaittiin 20 %:n esto.
Liuoksella, joka sisälsi kompleksia määrän, joka vastaa 5 pg/ml olevaa prostasykliinipitoisuutta, havaittiin verihiutaleiden kasaantumisen täydellinen esto 30, 60 ja 150 minuutin jälkeen liuoksen valmistamisesta.
Jos prostasykliini-^i-syklodekstriinin sulkeumakompleksin vesiliuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa kaksi tuntia, oli sen esto täydellinen (100 %) vieläpä 1 ^ug/ml olevilla pitoisuuksilla.
6591 2 ADP: n avulla aiheutettu aggregoituminen
Prostasykliini-/’ -syklodekstriinin sulkeumakompleksia liuotettiin veteen ja saadun liuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa neljä tuntia. Tämän jälkeen määrättiin ADP:n aiheuttaman kasaantumisen esto. Saatiin seuraavat tulokset:
Prostasykliinin pitoisuus Esto 10 ng/ml 50 % 100 ng/ml 100 % 1 jjg/ml 100 % 10 pg/ml 100 % Käyttäen liuoksia, jotka sisälsivät 20-400 ug/ml prosta-sykliiniä, voitiin aikaansaada veritukosten hajaantuminen, jotka olivat muodostuneet ADP:n tai ristosetiinin vaikutuksesta. Samat tulokset saatiin, jos liuosten annettiin seistä huoneen lämpötilassa 120 minuuttia ennen annostusta.
Ottaen huomioon, että prostasykliini yksinään hajaantuu vesiliuoksissa neljässä minuutissa, edellä olevat tulokset osoittavat, että prostasykliinin stabiilisuus on huomattavasti parantunut valmistettaessa sen syklodekstriinikompleksi. Havainto, että tuoreilla liuoksilla ei ole aggregaation estovaikutusta, johtuu siitä, että sulkeumakompleksien dissosiaatio vaatii hieman aikaa. Farmakologisista syistä tämä ominaisuus on erittäin edullinen, koska annostushetkellä PGI2~pitoisuus ei ole vahingollisen suuri ja myöhemmin sulkeumakompleksin nopea dissosiaatio takaa sen, että PGI2-pitoisuus säilyy biologisesti aktiivisella tasolla pitkän aikaa.
Jos ihmisen vereen lisätään yksinomaan PGI2, kasaantumien hajoitusvaikutusta voidaan havaita noin kahden minuutin aikana.
Tänä erittäin lyhyenä aikana PGI2 on täysin hajaantunut. Tästä havainnosta poiketen prostasykliinin sulkeumakompleksin vaikutuksen kesto on 10 minuuttia, so. sen vaikutusaika on viisinkertainen PGI2:een verrattuna.
Mesenteris artheris-preparaattia käsiteltiin PGI2~v3-syk-lodekstriinin sulkeumakompleksin vesiliuoksella. Voitiin havaita väliaikainen, prostasykliinille ominainen laukaisuvaikutus. Rotan uterus-preparaatilla havaittiin supistuma, joka vastasi 0,01 -0,001 siitä, jonka PGR2j, aiheuttaa, jos preparaattia käsiteltiin « 6 6591 2 sulkeumakompleksilla. Sähköshokin aiheuttamat supistukset kaniinin valtimosuoniin, voitiin estää sulkeumakompleksilla, jonka aktiivisen aineosan pitoisuus oli 10-20 jig/ml. PGI2-etyyliesteri osoitti saman tehon 0,2 - 0,4 ^ig/ml olevilla pitoisuuksilla.
On tutkittu syljen amylaasin vaikutusta syklodekstriineihin ja niiden komplekseihin. Tämän reaktion vaikutustavan määrittäminen on välttämätöntä voidaksemme määrätä, säätääkö PGI2:n vapautu-misnopeutta kompleksin dissosioituminen vai syklodekstriinin entsy-maattinen hydrolyysi. Kokeittemme mukaan pH-arvon 6 omaavassa fosfaattipuskurissa 35°C:ssa liukenevan tärkkelyksen hajaantuminen pelkistäväksi sokeriksi on täydellinen (100 %). Toisaalta mitattava kasvu /7-syklodekstriinin pelkistyskykyyn esiintyy vasta viiden tunnin kuluttua. Täten voidaan vetää johtopäätös, että/5-syklo-dekstriini pystyy käytännöllisesti katsoen täysin vastustamaan syljen vaikutusta. Tästä toteamuksesta seuraa, että kielen alla pidettävästä tabletista voi prostasykliiniä vapautua vain sulkeuma-kompleksin dissosiaation vaikutuksesta.
Esimerkin 2 mukaan valmistettua kompleksia pidettiin suljetussa ampullissa viisi vuorokautta huoneen lämpötilassa. Ampulli avattiin, sitten sen sisältö kaadettiin pulloon ja lisättiin 500-kertainen määrä eetteriä. Pullo suljettiin ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 tuntia. Ajoittain reaktioseoksesta otetuille näytteille suoritettiin ohutkerroskromatograafinen tutkimus (piigeeli F254' valmistaa Merck, käyttäen suhteessa 1:2 olevaa etyyliasetaatin ja asetonin seosta liuottimena ja kromirikkihappoa kehitteenä). Vieläpä 30 tunnin kuluttua voitiin havaita vain pros-tasykliini-metyyliesteriä vastaava täplä (R^ = 0,50). Mitään merkkiä hajaantumisesta ei havaittu, so. kompleksi oli stabiili aproot-tisessa liuoksessa neutraalilla pH-arvolla.
Tutkittaessa prostasykliini-etyyliesteri-^-syklodekstriinin stabiilisuutta valmistettuna oleellisesti esimerkissä 2 esitetyn menettelyn mukaan, saatiin seuraavat tulokset:
Sulkeumakompleksin hajaantumisen puoliintumisaika oli 87 minuuttia 10 ^g/ml olevalla pitoisuudella vesiliuoksessa (pH = 6,8 - 7) .
Samoissa olosuhteissa prostasykliini-etyyliesterin itsensä puoliintumisaika on 11 minuuttia.
7 65912
Oraalisesti annosteltaessa syklodekstriinit eivät ole myrkyllisiä. Naaraspuolisille GFY-rotille, joiden keskimääräinen paino oli 250 g, annosteltiin 500 mg/^-syklodekstriiniä vatsaletkun avulla suspensiona 0,01-%:isessa metyyliselluloosaliuoksessa. Koe-eläimiä tarkkailtiin 34 vuorokautta. Havaittiin, että koe-eläimet kehittyivät samalla tavalla kuin vertailueläimet, merkkejä myrkyt-tymisestä ei havaittu.
LD,.q (i.v. )cK -syklodekstriinille = 1 g/kg ruumiinpainoa kohti; (i.v.)/'? -syklodekstriinille = 0,788 g/kg ruumiinpainoa kohti Sprague-Dawlwy-rotille (amer. J. Pathol. 83 (1976) 367.
Edellä esitettyjen kokeiden tuloksista voidaan havaita, että prostasykliini-syklodekstriini-sulkeumakompleksien tehokas prostasykliinipitoisuus on alueella 0,1 - 1 ^ig/ml. Laskettuna 5 litraa kohti verta, tarvitaan 5 mg PGI^, mikä tarkoittaa 2-100 mg PGI2-sulkeumakompleksia, jonka PGI2-pitoisuus on 5 %. Suonen sisäisten injektiovalmisteiden ja kielen alla pidettävien tablettien aktiivisen aineosan pitoisuuden tulee olla tällä alueella.
Keksintöä kuvataan tarkemmin seuraavien esimerkkien avulla.
Esimerkki 1
Yhteen millilitraan fosfaatti-puskuriliuosta, jonka pH-ar-vo oli 8, lisättiin 6 millilitraa tislattua vettä. Liuos lämmitettiin 30°C:seen ja lisättiin 190 mg (vesipitoisuus 14 %)/? -syklodekstriiniä. Liukenemisen päätyttyä liuokseen lisättiin 8 mg PGI2:ta 32 ml:ssa eetteriä tunnin aikana sekoittaen. Eetterihöyry poistettiin sekoittamalla hieman alennetussa paineessa. Kun eetterihöyry oli täysin poistettu, annettiin liuoksen jäähtyä huoneen lämpötilaan jatkuvasti sekoittaen noin tunnin aikana. Liuos jäähdytettiin ja lyofiloitiin tavanomaisella tavalla. Saatiin 182 mg kuivaa prostasykliini-/? -syklodekstriini-kompleksia valkoisena jauheena, joka liukeni helposti veteen.
Esimerkki 2 10 mg prostasykliini-metyyliesteriä liuotettiin 2 ml;aan dietyylieetteriä. Liuotettiin erikseen 200 mg vedetöntä/'? -syklodekstriiniä seokseen, joka sisälsi 1 ml:n pH-arvon 8 omaavaa puskuriliuosta ja 5,5 ml tislattua vettä 30°C:n lämpötilassa ja edellä mainittu prostasykliini-metyyliesteriliuos lisättiin saatuun liuokseen. Seosta sekoitettiin yksi tunti hieman alennetussa paineessa ja sitä ravisteltiin sitten ravistelulaitteessa edelleen kaksi tuntia huoneen lämpötilassa. Liuos jäähdytettiin ja lyofi- 6591 2 lisoitiin. Saatiin 198 mg prostasykliini-metyyliesteri-Z^-syklo-dekstriini-kompleksia amorfisena, vesiliukoisena jauheena, joka hajosi kuumennettaessa sulamatta.
Esimerkki 3
Kapseli, joka sisältää 2,5 mg aktiivista aineosaa kapselia kohti.
Koostumus: PG^-,^ -syklodekstriini-kompleksia (sisältäen 5 % aktiivista aineosaa) 50 mg
Kolloidista piihappoa 9 mg
Talkkia 5 mg
Magnesiumstearaattia 15 mg
Laktoosia 20 mg
Kiteistä selluloosaa 40 mg
Perunatärkkelystä 86 mg
Esimerkki 4 Kapselien valmistus
Jauheseos valmistetaan granuloimalla kuivana seos, joka sisältää esimerkissä 3 esitetyt aineosat annetussa suhteessa. Jauheseos homogenoidaan ja kapseloidaan standardilaitteessa, jolloin saadaan 225 mg:n kapseleita.
Esimerkki 5
Tabletti, joka sisältää 2,5 mg aktiivista aineosaa kapselia kohti.
Koostumus: PGJ^-·''-syklodekstriini-kompleksia (sisältää 5 % aktiivista aineosaa) 50 mg
Amylopektiiniä 10 mg
Kiteistä selluloosaa 60 mg
Steariinihappoa 2 mg
Talkkia 13 mg
Perunatärkkelystä 280 mg
Esimerkki 6 Tablettien valmistus
Prostasykliini-/? -syklodekstriini-sulkeumakompleksia, amylopektiiniä ja mikrokiteistä selluloosaa yhdessä vastaavan määrän kanssa perunatärkkelystä sekoitetaan huolellisesti homogenointi-
Claims (4)
1. Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten prostasykliinin ja prostasykliini-C^_^-alkyyliesterien sulkeumakompleksien valmistamiseksi /3-syklodekstriinin kanssa, tunnettu siitä, että prostasykliinin tai prostasykliini-C-jL_4-alkyyliesterin orgaaninen liuos lisätään p-syklodekstriinin vesiliuokseen, joka mahdollisesti sisältää myös orgaanisia tai epäorgaanisia suoloja tai puskureita; orgaaninen liuotin poistetaan saadusta seoksesta; ja prostasykliinin tai prosta-sykliini-Cj^-alkyyliesterin sulkeumakompleksi /3-syklodekstriinin kanssa eristetään jäljelle jääneestä vesiliuoksesta lyofiloimalla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että prostasykliini-metyyliesterin orgaaninen liuos saatetaan reagoimaan /3-syklodekstriinin vesiliuoksen kanssa, joka mahdollisesti sisältää myös epäorgaanisia tai orgaanisia suoloja tai puskureita.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että orgaaninen liuotin on eetteri.
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään /3-syklodekstriinin vesiliuosta, joka sisältää myös fosfaattipuskuria.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUCI001770 | 1977-09-23 | ||
| HU77CI1770A HU179141B (fi) | 1977-09-23 | 1977-09-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI782878A FI782878A (fi) | 1979-03-24 |
| FI65912B FI65912B (fi) | 1984-04-30 |
| FI65912C true FI65912C (fi) | 1984-08-10 |
Family
ID=10994670
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI782878A FI65912C (fi) | 1977-09-23 | 1978-09-21 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara inklusionskomplexer av prostacyklin och prostacyklin-c1-4-estrar med beta-cyklodextrin |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5456685A (fi) |
| AT (1) | AT369362B (fi) |
| BE (1) | BE870646A (fi) |
| CH (1) | CH637388A5 (fi) |
| CS (1) | CS200242B2 (fi) |
| DD (1) | DD138600A5 (fi) |
| DE (1) | DE2840142A1 (fi) |
| DK (1) | DK420778A (fi) |
| FI (1) | FI65912C (fi) |
| FR (1) | FR2404006A1 (fi) |
| GB (1) | GB2006193B (fi) |
| GR (1) | GR65001B (fi) |
| HU (1) | HU179141B (fi) |
| IL (1) | IL55569A (fi) |
| IT (1) | IT1160661B (fi) |
| NL (1) | NL7809643A (fi) |
| PL (1) | PL121664B1 (fi) |
| SE (1) | SE447574B (fi) |
| SU (1) | SU847914A3 (fi) |
| YU (1) | YU220678A (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53136513A (en) * | 1977-05-06 | 1978-11-29 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Stabilization of prostaglandin-x-related compounds |
| US4352793A (en) * | 1979-04-26 | 1982-10-05 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Pharmaceutical composition comprising bencyclane fumarate and cyclodextrin |
| JPS5920230A (ja) * | 1982-07-19 | 1984-02-01 | チバ−ガイギ−・アクチエンゲゼルシヤフト | ピルプロフエン含有薬剤 |
| JPS61289034A (ja) * | 1985-06-17 | 1986-12-19 | Teijin Ltd | イソカルバサイクリン類脂肪乳剤 |
| DE3608088C2 (de) * | 1986-03-07 | 1995-11-16 | Schering Ag | Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten |
| DE3740838A1 (de) * | 1987-11-27 | 1989-06-08 | Schering Ag | Cyclodextrinclathrate von 5-cyano-prostacyclinderivaten und ihre verwendung als arzneimittel |
| JPWO2005073223A1 (ja) | 2004-01-29 | 2007-09-13 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | マクロライド系化合物の安定化方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS503362B1 (fi) * | 1970-06-10 | 1975-02-04 | ||
| US3953435A (en) * | 1974-01-10 | 1976-04-27 | Ono Pharmaceutical Company | Aldehyde derivatives of prostaglandins |
| JPS5395958A (en) * | 1977-01-31 | 1978-08-22 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Prostaglandin analogues and process for their preparation |
| US4178367A (en) * | 1977-02-21 | 1979-12-11 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd. | Prostaglandin I2 analogues |
| JPS53136513A (en) * | 1977-05-06 | 1978-11-29 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Stabilization of prostaglandin-x-related compounds |
-
1977
- 1977-09-23 HU HU77CI1770A patent/HU179141B/hu not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-09-13 IL IL55569A patent/IL55569A/xx unknown
- 1978-09-13 GR GR57216A patent/GR65001B/el unknown
- 1978-09-15 DE DE19782840142 patent/DE2840142A1/de not_active Ceased
- 1978-09-18 CS CS786036A patent/CS200242B2/cs unknown
- 1978-09-19 IT IT69160/78A patent/IT1160661B/it active
- 1978-09-19 YU YU02206/78A patent/YU220678A/xx unknown
- 1978-09-20 AT AT0677478A patent/AT369362B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-09-21 SE SE7809946A patent/SE447574B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-09-21 DD DD78208003A patent/DD138600A5/xx unknown
- 1978-09-21 FI FI782878A patent/FI65912C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-09-21 BE BE190613A patent/BE870646A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-09-21 FR FR7827079A patent/FR2404006A1/fr active Granted
- 1978-09-22 PL PL1978209773A patent/PL121664B1/pl unknown
- 1978-09-22 NL NL7809643A patent/NL7809643A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-09-22 GB GB7837834A patent/GB2006193B/en not_active Expired
- 1978-09-22 JP JP11738378A patent/JPS5456685A/ja active Pending
- 1978-09-22 DK DK420778A patent/DK420778A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-09-22 SU SU782668853A patent/SU847914A3/ru active
- 1978-09-22 CH CH995078A patent/CH637388A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI782878A (fi) | 1979-03-24 |
| FR2404006B1 (fi) | 1981-07-31 |
| PL121664B1 (en) | 1982-05-31 |
| FR2404006A1 (fr) | 1979-04-20 |
| SE447574B (sv) | 1986-11-24 |
| BE870646A (fr) | 1979-01-15 |
| DK420778A (da) | 1979-03-24 |
| YU220678A (en) | 1983-10-31 |
| IL55569A (en) | 1981-12-31 |
| GR65001B (en) | 1980-06-12 |
| GB2006193B (en) | 1982-05-26 |
| JPS5456685A (en) | 1979-05-07 |
| IT1160661B (it) | 1987-03-11 |
| DE2840142A1 (de) | 1979-04-05 |
| PL209773A1 (pl) | 1979-06-04 |
| AT369362B (de) | 1982-12-27 |
| GB2006193A (en) | 1979-05-02 |
| IL55569A0 (en) | 1978-12-17 |
| CS200242B2 (en) | 1980-08-29 |
| ATA677478A (de) | 1982-05-15 |
| IT7869160A0 (it) | 1978-09-19 |
| NL7809643A (nl) | 1979-03-27 |
| DD138600A5 (de) | 1979-11-14 |
| CH637388A5 (de) | 1983-07-29 |
| SE7809946L (sv) | 1979-03-24 |
| SU847914A3 (ru) | 1981-07-15 |
| HU179141B (fi) | 1982-08-28 |
| FI65912B (fi) | 1984-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1175350A3 (ru) | Способ получени средства,тормоз щего воспалительные процессы | |
| Fitzgerald et al. | The effects of organic nitrates on prostacyclin biosynthesis and platelet function in humans. | |
| EP0244832B1 (de) | Ungesättigte Fettsäuren enthaltende Zubereitungen für die Synthese von Prostaglandinen und Hydroxyfettsäuren in biologischen Systemen | |
| SK148496A3 (en) | Pharmaceutical composition containing duocarmycin derivatives and method for stabilizing duocarmycin derivatives | |
| JPH0751503B2 (ja) | オメプラゾールの直腸投与組成物 | |
| CA1176567A (en) | Pharmaceutical preparation | |
| US4036954A (en) | Stable prostaglandin E group-containing formulation | |
| FI65912C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara inklusionskomplexer av prostacyklin och prostacyklin-c1-4-estrar med beta-cyklodextrin | |
| US4312866A (en) | Use of rifamycin SV and its related salts in the treatment of rheumatoid arthritis, and related formulations suited for the purpose | |
| US4623641A (en) | Method of treating ulcers and erosions in the gastrointestinal system using PGI2 -methyl ester-beta cyclodextrin inclusion complexes | |
| KR100515201B1 (ko) | 라세미화반응에대하여안정화된실란세트론제제 | |
| US4092428A (en) | Process of preparing stable prostaglandin E group-containing formulation | |
| PT85871B (en) | Process for the preparation of orally administrable pharmaceutical compositions which contain chenodeoxycholic acid or deoxycholic acid or a salt of either of these acids any of wich may be used alone or is combination with a synergist | |
| EP0159777A1 (en) | Stabilized 4-carbamoyl-imidazolium-5-olate | |
| KR100247441B1 (ko) | 트롬복산 레벨 억제용 경피투여 약제학적 아스피린 조성물 | |
| JPH07157431A (ja) | 安定なプロスタグランジンｅ製剤 | |
| JPS61171421A (ja) | 安定なプロスタグランジンｅ類製剤の製造方法 | |
| JP3247695B2 (ja) | エタノール摂取を妨げるチオカルバメートスルホキシド組成物 | |
| Jungbluth et al. | Factors affecting ceftriaxone plasma protein binding during open heart surgery | |
| US5015648A (en) | Use of a thromboxane receptor antagonist in pregnancy-induced hypertension and related conditions | |
| US3749781A (en) | Pharmaceutical composition and method of treatment | |
| US4271150A (en) | Urokinase preparation for oral administration | |
| Baumann et al. | (+)-Cyanidanol-3 as inhibitor of prostaglandin synthetase: Studies on renal medulla and liver of the rat in vitro and in vivo | |
| GB2105988A (en) | Anti-platelet aggregation dipyridamole with Al aspirin | |
| US5221695A (en) | Aqueous formulation containing a piperidinylcyclopentylheptenoic acid derivative and beta-cyclodextrin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHINOIN GYOGUSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK |