CS200242B2 - Process for preparing inclusion complexes of derivatives prostacycline with beta-cyclodextrine - Google Patents

Process for preparing inclusion complexes of derivatives prostacycline with beta-cyclodextrine Download PDF

Info

Publication number
CS200242B2
CS200242B2 CS786036A CS603678A CS200242B2 CS 200242 B2 CS200242 B2 CS 200242B2 CS 786036 A CS786036 A CS 786036A CS 603678 A CS603678 A CS 603678A CS 200242 B2 CS200242 B2 CS 200242B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
prostacyclin
beta
cyclodextrin
solution
complexes
Prior art date
Application number
CS786036A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Jozsef Szejtli
Magdolna Szejtli
Gyoergy Cseh
Istvan Stadler
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of CS200242B2 publication Critical patent/CS200242B2/en

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C07D307/937Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82NANOTECHNOLOGY
    • B82YSPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Prostacyclin and prostacyclin derivatives form inclusion complexes with cyclodextrins. The complexes may be prepared by contacting an aqueous solution of the cyclodextrin with prostacyclin or a derivative thereof, preferably in organic solvent solution. The inclusion complexes have an improved stability, especially in aqueous solution, compared to the uncomplexed compounds and are extremely potent in inhibiting thrombus formation and inducing the disaggregation of thrombi already formed. The complexes can be formulated into pharmaceutical compositions in conventional manner.

Description

Vynález se týká způsobu výroby inkluzních · komplexů derivátů prostacyklinu·s beta-cyklodextrinem.The invention relates to a process for the manufacture of inclusion complexes of prostacyclin derivatives with beta-cyclodextrin.

Prostacyklin a ’ jeho deriváty jsou vhodné k inhibování shlukování krevních.destiček ' a potenciálně se mohou použít jako antitrombózní činidla. Avšak se zřetelem k jejich nestálosti ve vodných roztocích nedošlo až do dnešních dnů k použití uvedených látek ke klinickým účelům. Tento vynález se týká nových inklusních’komplexů prostacyklinu a jeho derivátů s cyklodextriny, které jsou ' stálé i ve vodných.roztocích a·vyznačují se protrahovaným účinkem.Prostacyclin and its derivatives are useful for inhibiting platelet aggregation and may potentially be used as antithrombotic agents. However, due to their instability in aqueous solutions, these compounds have not been used for clinical purposes to date. The present invention relates to novel prostacyclin inclusion complexes and cyclodextrin derivatives thereof which are also stable in aqueous solutions and exhibit a protracted action.

V prvém stupni biosyntézy prostaglandinu, kdy se vychází z arachidonové kyseliny, vznikají enzymovým postupem endoperoxidy, ' označené jako PGGg a PGHg. 'Tyto endoperoxidy * jsou zcela mimořádně nestálé a mají poločas·několika sekund. Jestliže se krevní pěstička dostane do kolize se stěnou krevní cesty, uvolní se·z destiček tyto endoperoxidy, · a převedou se potom na prostacyklin působením. enzymu, vzniklého ve stěnách krevní cesty. Jestliže jsou tyto cesty poraněny a· neprodukují enzym, který převádí endoperoxidy na prostacyklin,’mění se na thromboxan, který urychluje · shlukování krevních destiček a vede k trombóze.In the first stage of prostaglandin biosynthesis, starting from arachidonic acid, endoperoxides, designated PGGg and PGHg, are produced by the enzyme process. These endoperoxides are extremely unstable and have a half-life of several seconds. If the fist collides with the blood vessel wall, these endoperoxides are released from the platelets and then converted to prostacyclin by treatment. enzyme formed in the walls of the blood vessels. If these pathways are injured and do not produce an enzyme that converts endoperoxides to prostacyclin, it turns into thromboxane, which accelerates platelet aggregation and leads to thrombosis.

Trombóza stojí na prvém místě > úmrtnostních statistikách mladých lidí a lidí střed- .Thrombosis comes first> mortality statistics for young and middle-aged people.

ního věku na celém světě. V současné době není znám skutečně účinný způsob, kterým by bylo možno rozrušit již · vzniklé thromby a dosíci tak prevence lethálního vzniku thrombů. Účinný lék pro rozrušení thrombů by mohl hrát roli záchrance života v případech srdečních šoků, infarktů, kardiálních trombóz tím, že · by došlo·k prevenci dalšího vývoje thrombů již vzniklého za současné indukce rozrušování vzniklých thrombů. Takový lék by se mohl rovněžage in the world. There is currently no known effective way to upset already formed thrombuses and thus prevent lethal thrombus formation. An effective remedy for thrombus disruption could play a life-saving role in cases of cardiac shock, heart attack, cardiac thrombosis by preventing further development of thrombi already occurring while inducing the disruption of thrombus formation. Such a remedy could also

200242 2 použít například při prevenci předoperačních a postoperačních trombóz.200242 2 can be used, for example, in the prevention of preoperative and postoperative thromboses.

Prostacyklin (PGip je chemiky (5Z)-9-deoxy-6,9alfa~epoxy-delta5-prostaglandin-F1alíe. Bylo pozorováno, Že se tato látka vyznačuje mimořádnou mohutností při prevenci shlukování krevních destiček a rozrušování již vzniklých thrombů. Avšak až dosud se zdálo praktické použití'nemožné, protože biologický poločas této látky je velmi krátký (asi 2-minuty). Ve vodném roztoku se tato sloučenina v podstatě rozloží - asi za 4 minuty. Mimořádně labilní charakter této sloučeniny je v souvislosti s její strukturou. Bylo by vysoce žádoucí a mělo by značný praktický význam, kdyby se podařilo připravit stabilisovaný a tedy pro terapeutické aplikace vhodný prostacyklin nebo prostacyklinový derivát (Science, 20. 12. 76, str. 17).Prostacyclin (PGip is the chemistry of (5Z) -9-deoxy-6,9α-epoxy-delta-5-prostaglandin-F- aluminum) . it seemed to be impossible to use because the biological half-life of this compound is very short (about 2 minutes) .In aqueous solution this compound essentially decomposes - in about 4 minutes. would be highly desirable and would be of great practical value if a stabilized and hence suitable therapeutic application of prostacyclin or prostacyclin derivative could be prepared (Science, 20 December 76, p. 17).

Podle tohoto vynálezu se připravují inklusní komplexy prostacyklinu a derivátů prostacyklinu s cyklodextriny.According to the invention, inclusion complexes of prostacyclin and prostacyclin derivatives with cyclodextrins are prepared.

Cyklodextriny jsou cyklické molekuly, obsahující 6, 7 nebo 8 glukopyranosových jednotek, tvořících alfa-1,4-glukosidické vazby. Strukturně je lze charakterizovat speciálním uspořádáním hydroxylových skupin. Všechny sekundární hydroxylové skupiny jsou orientovány na jedné straně cyklu, zatímco všechny primární hydřoxylové skupiny jsou orientovány na druhé straně téhož cyklu. Z tohoto důvodu je vnější povrch cyklu v podstatě hydrofilní, což zajišťuje rozpustnost cyklodextrinů ve vodě. Na druhé straně má vnitřní povrch kruhu hydrofobní charakter, protože v této části molekuly je možno nalézt pouze vodíkové atomy a kyslíkaté můstky mezi glukosami. V důsledku toho, přidá-li se* do vodného roztoku cyklodextrinů molekula nebo molekuly, které jsou méně polární než voda a jejichž tvar i velikost dovolují vniknutí do dutiny uvnitř cyklodextrinů, vznikne již ve vodném roztoku inkluzní komplex cyklodextrinů. A ukázalo se, že tento způsob se hodí pro stabilizování četných sloučenin. Způsob je rovněž vhodný pro snížení napětí některých sloučenin i pro ochranu různých látek před oxidací atmosférickým prostředím. Kruh,-který tvoří 6 glukopyranosových jednotek, se obvykle označuje jako alfe-cyklodextrin, kruh obsahující 7 jednotek se označuje jako beta-cyklodextrin a konečně kruh s 8 glukopyranosovými jednotkami je gama-cyklodextrin. Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby inkluzních komplexů prostacyklinu a některých jeho derivátů s beta-cyklodextrinem. Tyto komplexy jsou podstatně stálejší ve srovnání s prostacyklinem a vyznačují se značně protrahovanějším působením; mohou se tedy použít jako účinné složky farmaceutických přípravků pro klinické - účely. Tyto · přípravky je možno podávat intravenózními injekcemi nebo ve formě sublinguálních tablet atd., při léčbě a prevenci výše zmíněných thrombů. Protože tyto komplexy působí velmi rychle, může jejich použití v četných případech zachránit život. .Cyclodextrins are cyclic molecules containing 6, 7 or 8 glucopyranose units forming alpha-1,4-glucosidic bonds. They can be structurally characterized by a special arrangement of hydroxyl groups. All secondary hydroxyl groups are oriented on one side of the cycle, while all primary hydroxy groups are oriented on the other side of the same cycle. For this reason, the outer surface of the cycle is substantially hydrophilic, which ensures the solubility of the cyclodextrins in water. On the other hand, the inner surface of the ring has a hydrophobic character, since only hydrogen atoms and oxygen bridges between glucose can be found in this part of the molecule. As a result, if a molecule or molecules less polar than water are added to the aqueous solution of cyclodextrins and whose shape and size allow intrusion into the cavity within the cyclodextrins, an inclusion complex of cyclodextrins is already formed in the aqueous solution. And this method has been shown to be suitable for stabilizing numerous compounds. The method is also suitable for reducing the stress of some compounds as well as protecting various substances from oxidation by the atmospheric environment. The ring consisting of 6 glucopyranose units is usually referred to as alpha-cyclodextrin, the ring containing 7 units is referred to as beta-cyclodextrin, and finally the ring with 8 glucopyranose units is gamma-cyclodextrin. It is an object of the present invention to provide a process for the manufacture of inclusion complexes of prostacyclin and some of its derivatives with beta-cyclodextrin. These complexes are substantially more stable than prostacyclin and have a much more prolonged action; they can therefore be used as active ingredients of pharmaceutical preparations for clinical purposes. These preparations may be administered by intravenous injection or in the form of sublingual tablets, etc., for the treatment and prevention of the aforementioned thrombi. Because these complexes act very quickly, their use can in many cases save lives. .

Jako prostacyklinové deriváty použitelné v komplexech podle tohoto vynálezu přicházejí v úvahu estery, obsahující nižší alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a odpovídající obecnému vzorci I, uvedenému dále v ’ předmětu vynálezu.Suitable prostacyclin derivatives useful in the complexes of the present invention are esters containing lower alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms and corresponding to the general formula (I) below.

Prostacyklin a ’ jeho deriváty -se mohou připravovat podle postupů popsaných·v_Tetrahedron Letters 1977. 26, a J. Amer. Chem. Soc. 22, 2006 (1977).Prostacyclin and its derivatives can be prepared according to the procedures described in Tetrahedron Letters 1977. 26, and J. Amer. Chem. Soc. 22, 2006 (1977).

Postupem.podle tohoto vynálezu se komplexy prostacyklinu a jeho derivátů s beta-cyklodextrinem připravují tak, Že se odpovídající látka z·řady prostacyklinu ve formě roztoku v organickém rozpouštědle smíchá s vodným roztokem beta-cyklodextrinu a z roztoku se izoluje vzniklý komplex, například lyofilizováním. Použitý roztok beta-cyklodextrinu obsahuje 0,5 až 15 mmol derivátu prostacyklinu na litr a molární poměr obou složek je v rozmezí 5:1 až 10:1.According to the process of the present invention, the complexes of prostacyclin and its derivatives with beta-cyclodextrin are prepared by mixing the corresponding prostacyclin substance in solution in an organic solvent with an aqueous solution of beta-cyclodextrin and isolating the resulting complex, for example by lyophilization. The beta-cyclodextrin solution used contains 0.5-15 mmol of prostacyclin derivative per liter and the molar ratio of both components is in the range of 5: 1 to 10: 1.

Inkluzní- komplexy připravené výše uvedeným postupem se mohou použít k přípravě běžných farmaceutických přípravků, vždy aplikací známých postupů. Tyto přípravky obsahují inkluzní komplex podlé tohoto vynálezu spolu s některým z běžných nosičů, ředidel, regulátorů iontové' síly a/nebo dalších přísad á mohou se aplikovat jako injekce a infúzní · roztoky, tablety pro orální nebo sublinguální podávání, kapsle, 'dražé nebo ampulky s práškem.The inclusion complexes prepared by the above process can be used to prepare conventional pharmaceutical preparations by applying known procedures. These formulations comprise the inclusion complex of the invention together with any of the conventional carriers, diluents, ionic strength regulators and / or other ingredients and may be administered as injections and infusion solutions, tablets for oral or sublingual administration, capsules, dragees, or ampoules. with powder.

Z cyklodextrinů se může použít kterýkoli nebo jejich směs, pokusy byly· · prováděny s beta-cyklodextrinem.Of the cyclodextrins, any or a mixture thereof may be used, and experiments were carried out with beta-cyclodextrin.

Deriváty prostacyklinu, počítaje v to prostacyklin, je možno rozpustit v. různých rozpouštědlech mísících se s vodou nebo nemísitelných, nebo i.dalších, která se omezeně mísí s vodou; v tomto směru se .dají použít ethery, například diethylether, ' tetrahydrofuran nebo dioxan, ketony, například aceton, sulfoxidy, například dimethylsulfoxid i amidy alkylované na dusíkovém · atomu, jako je dimethylformamid. Mohou se použít i směsi dvou . nebo více z uvedených rozpouštědel.Prostacyclin derivatives, including prostacyclin, can be dissolved in various solvents mixed with water or immiscible, or others that are mixed with water to a limited extent; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, ketones such as acetone, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and amides alkylated on a nitrogen atom such as dimethylformamide may be used. Mixtures of two may also be used. or more of said solvents.

Vodné roztoky cyklodextrinů mohou s výhodou obsahovat různé anorganické soli nebo pufry, podobně i organické ' soli; tyto látky plní · · funkci stabilizátorů a upravují hodnotu pH i iontovou sílu roztoku.Aqueous cyclodextrin solutions may preferably contain various inorganic salts or buffers, as well as organic salts; these act as stabilizers and adjust pH and ionic strength of the solution.

, Vynález bude přesněji popsán formou dalších .příkladů, jimiž není rozsah vynálezu jakkoli omezován.The invention will be described in more detail by way of further examples, which are not intended to limit the scope of the invention in any way.

P ř í · · k 1 a d 1 'Example 1 a d 1 '

K 1 mol roztoku fosfátového pufru o·hodnotě pH 8 se přidá 6 ml destilované vody, . roztok se zaeje až na ' 30 °C a přidá se 190 mg beta-cyklodextrinu (obsah vody: 14 %). Po skončeném rozpouštění se přidá 8 mg prostacyklinu (PGIg) v 31 ml etheru, přičemž míšení za neustálého míchání trvá hodinu. · Potom se rovněž za míchání ether oddestiluje a za mírně sníženého tlaku a · po dokonalém oddestilování etheru se roztok nechá vychladnout na teplotu místnosti, rovněž za míchání a v průběhu · asi jedné hodiny. Po·zmrazení roztoku se provede obvyklým způsobem lyofilisování. Ve foiioě bílého prášku·se získá 182 mg suchého komplexu prostacyklinu s beta-cyklodextrinem. Komplex se snadno rozpouští ve vodě.To 1 mol of pH 8 phosphate buffer solution add 6 ml of distilled water. solution is gro up wishes to '3 0 C ap Rida 190mg BE t i c s klodextr nu (h contained in soil: 14%). After dissolution was complete, 8 mg of prostacyclin (PGIg) in 31 mL of ether was added with stirring for one hour. Thereafter, the ether is also distilled off under stirring and under a slightly reduced pressure and, after the ether has been distilled off completely, the solution is allowed to cool to room temperature, also under stirring and for about one hour. After freezing the solution, freeze-drying is carried out in a conventional manner. 182 mg of dry complex of prostacyclin with beta-cyclodextrin are obtained in the white powder. The complex easily dissolves in water.

Příklad 2Example 2

V 2 ml diethyletheru se rozpustí 10 mg methylesteru prostacyklinu, odděleně se rozpustí 200 mg bezvodého beta-cýklodextrinu ve směsi 1 ml pufru o hodnotě pH 8 a 5,5 ml destilované vody za teploty 30 °C, načež se výše uvedený roztok methylesteru ' prostacyklinu přidává do získaného roztoku. Reakční směs se potom míchá hodinu . za mírně sníženého tlaku, načež se protřepává po dobu dalších 2 hodin za teploty místnosti na třepačce. Roztok se zmrazí a lyofilisováním se isoluje 198.mg komplexu methylesteru prostacyklinu s beta-cyklodextrinem ve formě amorfního prášku ' rozpustného ve vodě, který se rozkládá při zahřívání bez tání.In 2 ml of ether was dissolved 10 mg of methyl prostacyclin separately dissolved 200 mg of anhydrous .beta.-cyclodextrin in 1 ml of buffer at pH 8 and 5.5 ml of distilled IL crosslinked with E in t e dy for y 3 pl ot 0 ° C to No. EZ TX Uve e d Eny solution of methyl methyl t es ERU 'nippers ykli nu p is added to the solution. The reaction mixture was then stirred for an hour. The mixture was shaken for a further 2 hours at room temperature on a shaker. The solution was frozen and 198 .mu.g of the prostacyclin methyl ester-beta-cyclodextrin methyl ester complex was isolated by lyophilization as a water-soluble amorphous powder which decomposes on heating without melting.

Pří к Г a a 3Example 3

Kapsle obsahující 2,5 mg účinné složkyCapsules containing 2,5 mg of active ingredient

Složení: ,Ingredients: ,

Komplex prostacyklinu s beta-cyklodextrinem (obsahující 5 % účinné ' složky) 50 mg koloidní kyselina křemičitá 9 mg talek. 5 mg hořečnatá sůl kyseliny stearové · 15 mg laktóza ' ' ' . 20 mg krystalická celulóza 40 mgProstacyclin-beta-cyclodextrin complex (containing 5% active ingredient) 50 mg colloidal silica 9 mg talc. 5 mg magnesium stearate · 15 mg lactose. 20 mg crystalline cellulose 40 mg

200242 bramborový Škrob . mg na jednu kapsli200242 Potato Starch. mg per capsule

Příklad 4Example 4

Příprava kapsleCapsule preparation

Připraví se práškovaná směs tak, že se za sucha granuluje . směs obsahující složky, které jsou uvedeny v příkladu 3, s tam uvedenými poměry. Práškovaná směs se homogenizuje a za použití běžného zařízení se touto směsí’plní kapsle o hmotnosti ' 225 mg.A powdered mixture is prepared by dry granulation. a mixture comprising the ingredients given in Example 3, with the ratios indicated therein. The powdered mixture is homogenized and filled into a 225 mg capsule using a conventional machine.

Příklad 5Example 5

Tableta obsahující 2,5 mg účinné složkyTablet containing 2.5 mg of the active ingredient

SloženímgIngredientsg

Komplex prostacyklinu s beta-cyklodextrinem (obsahující 5 % účinné složky)50 amylopektin10 krystalická celulóza60.Prostacyclin-beta-cyclodextrin complex (containing 5% active ingredient) 50 amylopectin 10 crystalline cellulose60.

kyselina stearová2 talek13 bramborový škrob280 na jednu tabletustearic acid2 talc13 potato starch280 per tablet

Příklad 6Example 6

Příprava tabletyTablet preparation

Dokonale se promíchá komplex prostacyklinu s beta-cyklodextrinem, amylopektin a mikrokrystalická celulóza s odpovídajícím množstvím bramborového škrobu za použití homogenisačního zařízení v poměrech, které jsou uvedeny v příkladu 5. Tam uvedené množství kyseliny steerové a talku se homogenisuje a protlačí sítem č. 100. Získaný jemný prášek se smíchá s homogenisovanou práškovanou směsí, jak byla připravena výše, a ze získané směsi se vytlačí tablety, každá o hmotnosti 415 mg. Je-li to třeba, pak se z tablet dále upravují zpracováním dražé nebo tablety s krycí vrstvou.The prostacyclin-beta-cyclodextrin complex, amylopectin and microcrystalline cellulose are thoroughly mixed with the corresponding amount of potato starch using a homogenizer in the ratios given in Example 5. The amount of steeric acid and talc therein is homogenized and passed through a No. 100 sieve. the fine powder is mixed with the homogenized powdered mixture as prepared above and the tablets obtained are pressed to a weight of 415 mg each. If desired, the tablets are further processed by treating the coated tablets or the coated tablets.

Příklad 7 ,Example 7,

Injekce (lyofilisované) ,Injection (lyophilized),

Vodným roztokem komplexu prostacyklinu s beta-cyklodextrinem, jak byl připraven.v příkladu 2, se plní ampule tak, že každá z nich má obsahovat 5 mg komplexu s obsahem účinné složky 5 %· Ampulky se potom lyofilisují a zataví pod dusíkem. Před použitím se lyofilisovaný prášek rozpustí ve fyziologickém roztoku chloridu sodného až na požadovaný objem.The aqueous solution of the prostacyclin-beta-cyclodextrin complex as prepared in Example 2 is filled into ampoules such that each should contain 5 mg of complex containing 5% active ingredient. The ampoules are then lyophilized and sealed under nitrogen. Prior to use, the lyophilized powder is dissolved in physiological saline to the desired volume.

Příklad 8Example 8

Test na inhibování shlukování krevních destičekTest for inhibiting platelet aggregation

Test na inhibování shlukování krevních destiček se provede v Bornově agregometru'za použiti lidské krve. Shlukování se indukuje přidáním 20 jumol'adenosintrifosfátu nebo přidáním 1,2 mmol kyseliny arachidonové. Před přidáním použitého induktoru se přidá do suspenze krevních destiček inkluzní komplex beta-cyklodextrinu s . prostacyklinem a testy se provádějí za teploty 20 °C.The assay for inhibiting platelet aggregation is performed in a Born's aggregometer using human blood. Agglomeration is induced by the addition of 20 µmol adenosine triphosphate or by the addition of 1.2 mmol arachidonic acid. The beta-cyclodextrin inclusion complex is added to the platelet suspension before addition of the inducer used. prostacyclin test is conducted of a r lo p te for the 20 ° C.

, 5 2002425 200242

Shlukování indukované kyselinou arachidonovouAggregation induced by arachidonic acid

Čerstvý vodný roztok inkluzního komplexu prostacyklinu s beta-cyklodextrinei- o koncentraci prostaoyklinu 40 /ig/ml nemá inhibující účinekna shlukování krevních destiček. Podává-li se týž roztok po 30 minutách stání za teploty místnosti, pozoruje se 20% inhibování.A fresh aqueous solution of prostacyclin inclusion complex with a beta-cyclodextrinium having a prostaoyline concentration of 40 µg / ml does not have an inhibitory effect on platelet aggregation. When the same solution is administered after standing for 30 minutes at room temperature, a 20% inhibition is observed.

Za použití roztoku obsahujícího komplex v množství odpovídajícím koncentraci prostacyklinu 5 jig/ml se pozoruje totální inhibování shlukování krevních destiček za 30, 60 a . 150 minut po přípravě roztoku.Using a solution containing the complex in an amount corresponding to a concentration of prostacyclin of 5 µg / ml, total inhibition of platelet aggregation was observed at 30, 60 a. 150 minutes after preparation of the solution.

Nechá-li se stát vodný roztok inkluzního komplexu prostacyklinu s beta-cyklodextrinem 2 hodiny za teploty místnosti, nehodí se k totálnímu (100%) inhibování . i při koncentraci * 1 jig/mX.If the aqueous solution of the prostacyclin-beta-cyclodextrin inclusion complex was allowed to stand at room temperature for 2 hours, it was not suitable for total (100%) inhibition. even at a concentration of * 1 µg / mX.

Shlukování indukované .adenosintrifosfátem ; Aging induced by adenosine triphosphate ;

Inkluzní komplex prostacyklinu s beta-cyklodextrinem se rozpustí ve vodě a získaný roztok se ponechá stát za teploty místnosti po 4 hodiny. Potom se pozoruje inhibování shlukování krevních'destiček, indukované ' adenosintrifosfátem. Získají se tím tyto ' výsledky:The prostacyclin-beta-cyclodextrin inclusion complex is dissolved in water and the solution is allowed to stand at room temperature for 4 hours. Inhibition of adenosine triphosphate induced platelet aggregation is then observed. This gives the following results:

Koncentrace prostacyklinu Inhibování ng/ml 50%Prostacyclin concentration Inhibition ng / ml 50%

100 ng/ml 100%100 ng / ml 100%

Zig/ml 100% /ig/ml 1 00%Zig / ml 100% / ig / ml 100%

Použitím roztoku s obsahem 20 . až ' 400 jig/ml prostacyklinu lze pozorovat rozruěování thrombů,vzniklých vlivem adenosintrifosfátu nebo ristocetinu. K týmž výsledkům sé dospěje, ponechají-li se roztoky stát za teploty místnosti 120 minut před aplikováním.Using a solution containing 20. Up to 400 µg / ml prostacyclin can be observed to disrupt the thrombi formed by adenosine triphosphate or ristocetin. The same results are obtained by allowing the solutions to stand at room temperature for 120 minutes before application.

S přihlédnutím ke skutečnosti, že se prostacyklin jako takový. rozkládáve vodném roztoku během 4 minut, dokazují výše uvedené výsledky, že se stabilita prostacyklinu vysoce zvýší přípravou cyklodextrinového komplexu. Pozorování, že čerstvý roztok ' je bez'' vlivu na inhibování shlukování krevních destiček, . lze vysvětlit tím, že eisociale inkluzního komplexu vyžaduje určitou dobu. Z farmakologického hlediska je právě tento jev velmi výhodný, protože v době podávání není koncentrace prostacyklinu příliš vysoká, zatímco pozdější prudká disociace inkluzního komplexu · zajišťuje, že koncentrace prostacyklinu dosáhne biologicky účinné hladiny na dlouhou dobu.Taking into account the fact that prostacyclin itself. by decomposing the aqueous solution within 4 minutes, the above results demonstrate that the stability of prostacyclin is greatly enhanced by the preparation of the cyclodextrin complex. Observation that the fresh solution 'has no effect' on inhibiting platelet aggregation,. this can be explained by the fact that the eisociale inclusion complex takes some time. From a pharmacological point of view, this phenomenon is very advantageous as the concentration of prostacyclin is not too high at the time of administration, while the later rapid dissociation of the inclusion complex ensures that the prostacyclin concentration reaches a biologically effective level for a long time.

přidá-li se k lidské krvi prostacyklin jako takový, lze pozorovat rozrušovací . aktivitu asi po 2 minuty a během'této krátké doby se prostacyklin dokonale rozloží. Na rozdíl od toho se vyznačuje inkluzní komplex prostacyklinu účinností·po dobu'10 minut, jinými slovy to.znamená, že má pětkrát delší účinnost .ve srovnání s prostacyklinem.when prostacyclin is added to human blood as such, disturbances can be observed. activity for about 2 minutes and during this short time the prostacyclin is completely decomposed. In contrast, the prostacyclin inclusion complex is effective for 10 minutes, in other words, it has five times the potency compared to prostacyclin.

K přípravku z mesenteriální artherie se přidá vodný roztok inkluzního komplexu prostacyklinu s beta-cyklodextrinem. Lze pozorovat účinek charakteru dočasné úlevy, který je charakteristický pro. prostacyklin^.· Na přípravku z uteru krysy byla pozorována kontrakce, odpovídající 0,01 až 0,001 té, jež byla indukována podáním PG^alfa jestliže byl k přípravku přidán inkluzní'komplex. ' Kontrakce indukované elektrickým šokem do ušní arterie králíka, jsou inhibovány inkluzním 'komplexem o koncentraci účinné složky.10 až· 20 /fg/ml. Ethylester prostacyklinu se vyznačuje stejným účinkem v koncentraci 0,2 až 0,4/ig/ml.An aqueous solution of the prostacyclin-beta-cyclodextrin inclusion complex is added to the mesenteric artheria preparation. One can observe the effect of the temporary relief pattern that is characteristic of. A contraction corresponding to 0.01 to 0.001 of that induced by the administration of PG-alpha was observed on the rat uterine preparation when an inclusion complex was added to the preparation. Contractions induced by electric shock to the rabbit ear artery are inhibited by the inclusion complex at a concentration of active ingredient of 10 to 20 µg / ml. Prostacyclin ethyl ester has the same effect at a concentration of 0.2-0.4 µg / ml.

Byl sledován rovněž účinek amylasy ze slin na cyklodextriny a jejich komplexy. Vyhodnocení tohoto způsobu působení je nutné pro stanovení, je-li rychlost uvolňování · prostacyklinu z'komplexu ovlivňována disociací komplexu nebo enzymovou hydrolýzou cyklodextrinu. Podle pokusů autorů vynálezu ve fosfátovém pufru o hodnotě pH 6 při 35 °C rozklad rozpustného škrobu na redukující cukry proběhne dokonale (100 %)..Na druhé straně měřitelné zvýšení redukční · schopnosti beta-cyklodextrinu se objeví teprve·za 5 . minut. Z toho lze dospět k závěru, že beta-cyklodextrin je prakticky resistentní před .účinkem amylasy ze slin. A z toho plyne, že se ze sublinguálních tablet může uvolnit prostacyklin výlučně v důsledku disociace inkluzního komplexu.The effect of saliva amylase on cyclodextrins and their complexes was also studied. Evaluation of this mode of action is necessary to determine if the rate of release of prostacyclin from the complex is influenced by the dissociation of the complex or by enzymatic hydrolysis of the cyclodextrin. When d le p grazing by the authors of the y n and l Cutting Fos sulfate aligns correctly p u f ru o h a d Note p H 6 s 35 ° C extended kl and d of soluble starch to reducing sugars will be perfectly (100%). On the other hand, a measurable increase in the β-cyclodextrin reducing capacity appears only after 5. minutes. It can be concluded that beta- γ clodextrin is practically resistant to salivary amylase. Consequently, prostacyclin can be released from sublingual tablets solely due to dissociation of the inclusion complex.

Komplex připravený postupem podle·příkladu 2 se udržuje po 5 dní v zatavené ampulce ze teploty místnosti. Potom se ampulka otevře, její obsah se vlije do baňky a přidá se SOOnásobné množství etheru. Baňka se uzavře · (zataví? a směs se míchá za teploty místnosti po 30 hodin. Čas od času se odebírají vzorky reakční směsi a ty se vyhodnotí chromatografií na tenké vrstvě silikagelu za·použití soustavy ethylesteru kyseliny octové a acetonu jako rozpouštěcí směsi a za použití chromsírové kyseliny k vyvíjení. I Za 30 hodin byla · pozorována jedině stopa odpovídající methylesteru prostacyklinu · (R^ = 0,50). Nebyl pozorován ani náznak rozkladu, tj. komplex je stálý v aprotických roztocích za neutrálního pH.The complex prepared according to Example 2 is kept for 5 days in a sealed vial at room temperature. The vial is then opened, the contents are poured into a flask and 100 times the amount of ether is added. The flask is sealed and the mixture is stirred at room temperature for 30 hours. Samples of the reaction mixture are sampled from time to time and evaluated by thin layer chromatography on silica gel using ethyl acetate / acetone as the solvent mixture and I Only a trace corresponding to prostacyclin methyl ester (R R = 0.50) was observed at 30 hours · No trace of decomposition was observed, ie the complex is stable in aprotic solutions at neutral pH.

Při sledování stability komplexu ethylesteru prostacyklinu s beta-cyklodextrinem, připravovaného v podstatě podle postupu popsaného v příkladu 2, byly dosaženy tyto výsledky:By monitoring the stability of the prostacyclin-beta-cyclodextrin ethyl ester complex prepared essentially according to the procedure described in Example 2, the following results were obtained:

Poločas . rozkladu·inkluzního komplexu činí 87 minut v koncentraci ve vodném roztoku (pH = 6,8 až 7).Half-time. the decomposition of the inclusion complex was 87 minutes in a concentration in an aqueous solution (pH = 6.8 to 7).

Za stejných podmínek činí poločas ethylesteru prostacyklinu jako takového 11 minut.Under the same conditions, the half-life of prostacyclin ethyl ester as such is 11 minutes.

V případě orálního podávání nejsou cyklodextriny· toxické. Samičkám krys . (CFY) o průměrné hmotnosti 250 g se podává žaludeční sondou 500 mg beta-cyklodextrinu, a to ve formě suspenze v roztoku methylcelulózy o koncentraci 0,01 %.Cyclodextrins are not toxic when administered orally. Female rats. (CFY) with an average weight of 250 g is administered by gavage with 500 mg of beta-cyclodextrin as a suspension in 0.01% methylcellulose solution.

Testovaná zvířata jsou pozorována 34 dní. Bylo zjištěno, že vývoj testovaných zvířatTest animals are observed for 34 days. It was found that the development of test animals

stejně, jako vývoj kontrolních zvířat, nelze pozorovat ani·náznak toxicity.as well as the development of control animals, no indication of toxicity can be observed.

Hodnota (intravenózně) pro alfa-cyklodextrin činí 1 g/kg hmotnosti těla; LD^q (intravenózně) pro beta-cyklodextrin činí 0,788 g/kg hmotnosti těla pro·krysy kmene Sprague-Dawley (viz Amer. J. Pathol. £3» 367· (1976).The value (intravenously) for alpha-cyclodextrin is 1 g / kg body weight; The LD 50 (intravenous) for beta-cyclodextrin is 0.788 g / kg body weight for Sprague-Dawley rats (see Amer. J. Pathol. £ 367 (1976)).

Z výsledků výše uvedených pokusů je možno odvodit, že se účinná koncentrace prostacyklinu v inkluzním komplexu prostacyklinu a cyklodextrinu pohybuje v rozmezí od 0,1 . až do 1 jg/ml. Prokalkulováno na 5 litrů krve, odpovídá to potřebě 0,1 až 5 mg prostacyklinu, což znamená 2 až 100 mg inkluzního komplexu prostacyklinu o koncentraci prostacyklinu 5 %. Intravenózní injekční přípravky a sublinguální tablety mají obsahovat účinnou složku v koncentraci ve výše uvedeném rozmezí.From the results of the above experiments, it can be concluded that the effective concentration of prostacyclin in the prostacyclin-cyclodextrin inclusion complex is in the range of 0.1. up to 1 µg / ml. Calculated to 5 liters of blood, this corresponds to a need of 0.1 to 5 mg prostacyclin, which is 2 to 100 mg prostacyclin inclusion complex with a prostacyclin concentration of 5%. Intravenous injectables and sublingual tablets should contain the active ingredient in a concentration within the above range.

Claims (4)

PŘEDMĚT · VYNÁLEZUSUBJECT OF THE INVENTION 1. Způsob výroby inkcluzních komplexů· dLerivó-tť· prostacyklinu 's beta-cyklodextrinem, přičemž deriváty prostecyklinu mají obecný vzorec I, kde R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (I) vyznačený tím, že se k vodnému roztoku beta-cyklodextrinu, obsahujícímu fosfátový pufr, přidá roztok prostacyklinu obecného vzorce I, kde R má výše uvedené významy, v organickém rozpouštědle, s výhodou · v·etheru, přičemž roztok beta-cyklodextrinu obsahuje 15 až 35 , mmol beta-cyklodextrinu na· litr a roztok prostacyklinu obsahuje 0,5 · až 15 mmol derivátu ' prostacyklinu na litr a molární poměr obou složek je v rozmezí 5:1 až 10:1. ·A process for the preparation of inclusion complexes of prostacyclin with beta-cyclodextrin, wherein the prostecycline derivatives have the general formula I, wherein R represents hydrogen or a (C 1 -C 4) alkyl group, characterized by: The beta-cyclodextrin containing phosphate buffer adds a solution of prostacyclin of formula I, wherein R is as defined above, in an organic solvent, preferably ether, wherein the beta-cyclodextrin solution contains 15-35 mmol of beta-cyclodextrin per liter. and the prostacyclin solution contains 0.5-15 mmol of prostacyclin derivative per liter and the molar ratio of both components is in the range of 5: 1 to 10: 1. · 2. Způsob podle bodu 1 diethylether. 2. The method of item 1 diethyl ether. , vyznačený tím, že. se jako organické rozpouštědlo používá characterized by:. is used as the organic solvent
3. · Způsob podle bodu 1 nebo 2 pro výrobu -cyklodextrinem, vyznačený tím, že se používá kde R znamená vodík.3. A process according to claim 1 or 2 for the preparation of -cyclodextrin, wherein R is hydrogen. 4. Způsob podle bodu 1 nebo 2 pro výrobu nu s beta-cyklodextrinem,vyznačený tím, že se vzorce I, kde R znamená methylovou skupinu.4. A process according to claim 1 or 2 for the preparation of nu with a beta-cyclodextrin, characterized in that it is of the formula I wherein R is methyl. inkluzního-komplexu prostacyklinu s betaroztoku prostacyklinu ' obecného vzorce I, inkluzního kqmplexu methylesteru prostacykli používá ' · roztoku prostacyklinu obecnéhoa prostacyclin inclusion complex with a prostacyclin beta-solution of the formula I, an prostacyclin methyl ester inclusion complex using a prostacyclin solution
CS786036A 1977-09-23 1978-09-18 Process for preparing inclusion complexes of derivatives prostacycline with beta-cyclodextrine CS200242B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU77CI1770A HU179141B (en) 1977-09-23 1977-09-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS200242B2 true CS200242B2 (en) 1980-08-29

Family

ID=10994670

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS786036A CS200242B2 (en) 1977-09-23 1978-09-18 Process for preparing inclusion complexes of derivatives prostacycline with beta-cyclodextrine

Country Status (20)

Country Link
JP (1) JPS5456685A (en)
AT (1) AT369362B (en)
BE (1) BE870646A (en)
CH (1) CH637388A5 (en)
CS (1) CS200242B2 (en)
DD (1) DD138600A5 (en)
DE (1) DE2840142A1 (en)
DK (1) DK420778A (en)
FI (1) FI65912C (en)
FR (1) FR2404006A1 (en)
GB (1) GB2006193B (en)
GR (1) GR65001B (en)
HU (1) HU179141B (en)
IL (1) IL55569A (en)
IT (1) IT1160661B (en)
NL (1) NL7809643A (en)
PL (1) PL121664B1 (en)
SE (1) SE447574B (en)
SU (1) SU847914A3 (en)
YU (1) YU220678A (en)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53136513A (en) * 1977-05-06 1978-11-29 Ono Pharmaceut Co Ltd Stabilization of prostaglandin-x-related compounds
US4352793A (en) * 1979-04-26 1982-10-05 Sumitomo Chemical Company, Limited Pharmaceutical composition comprising bencyclane fumarate and cyclodextrin
JPS5920230A (en) * 1982-07-19 1984-02-01 チバ−ガイギ−・アクチエンゲゼルシヤフト Drug containing piruprophen
JPS61289034A (en) * 1985-06-17 1986-12-19 Teijin Ltd Fatty emulsion of prostaglandin i2
DE3608088C2 (en) * 1986-03-07 1995-11-16 Schering Ag Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin clathrates of carbacyclin derivatives
DE3740838A1 (en) * 1987-11-27 1989-06-08 Schering Ag CYCLODEXTRINCLATHRATE OF 5-CYANO-PROSTACYCLINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS
EP1710244A4 (en) * 2004-01-29 2009-06-17 Eisai R&D Man Co Ltd METHOD FOR STABILIZING A MACROLIDE COMPOUND

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS503362B1 (en) * 1970-06-10 1975-02-04
US3953435A (en) * 1974-01-10 1976-04-27 Ono Pharmaceutical Company Aldehyde derivatives of prostaglandins
JPS5395958A (en) * 1977-01-31 1978-08-22 Ono Pharmaceut Co Ltd Prostaglandin analogues and process for their preparation
US4178367A (en) * 1977-02-21 1979-12-11 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Prostaglandin I2 analogues
JPS53136513A (en) * 1977-05-06 1978-11-29 Ono Pharmaceut Co Ltd Stabilization of prostaglandin-x-related compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DD138600A5 (en) 1979-11-14
FR2404006A1 (en) 1979-04-20
GR65001B (en) 1980-06-12
NL7809643A (en) 1979-03-27
IT1160661B (en) 1987-03-11
FI65912C (en) 1984-08-10
HU179141B (en) 1982-08-28
GB2006193A (en) 1979-05-02
JPS5456685A (en) 1979-05-07
IL55569A0 (en) 1978-12-17
DE2840142A1 (en) 1979-04-05
CH637388A5 (en) 1983-07-29
BE870646A (en) 1979-01-15
PL121664B1 (en) 1982-05-31
SU847914A3 (en) 1981-07-15
GB2006193B (en) 1982-05-26
PL209773A1 (en) 1979-06-04
SE7809946L (en) 1979-03-24
FR2404006B1 (en) 1981-07-31
SE447574B (en) 1986-11-24
ATA677478A (en) 1982-05-15
FI782878A7 (en) 1979-03-24
FI65912B (en) 1984-04-30
IT7869160A0 (en) 1978-09-19
AT369362B (en) 1982-12-27
IL55569A (en) 1981-12-31
DK420778A (en) 1979-03-24
YU220678A (en) 1983-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4054736A (en) Clathrate compounds of prostaglandins or their analogues with cyclodextrin
Fitzgerald et al. Coronary vascular occlusion mediated via thromboxane A2-prostaglandin endoperoxide receptor activation in vivo.
KR0125931B1 (en) Composition for the treatment of endotracheal ischemia
KR860009032A (en) Method for preparing γ-cyclodextrin derivative
EP0032556A1 (en) Rosmarinic acid-phospholipid complexes, process for their preparation and medicines containing them.
CS200242B2 (en) Process for preparing inclusion complexes of derivatives prostacycline with beta-cyclodextrine
US5079237A (en) Inclusion complex of nicardipine or its hydrochloride with beta-cyclodextrin and a sustained release pharmaceutical preparation containing the same
NO179175B (en) Process for preparing the codeine salt of a substituted carboxylic acid
US4623641A (en) Method of treating ulcers and erosions in the gastrointestinal system using PGI2 -methyl ester-beta cyclodextrin inclusion complexes
DE2720999C2 (en) Postacycline (or (5Z) -5,6-didehydro-9-deoxy-6,9? -Epoxyprostaglandin F? 1????), Process for the preparation thereof and pharmaceutical formulations containing this compound
US5166200A (en) Treatment of endometriosis
US4675182A (en) Complexes of prostaglandins
DE69122122T2 (en) HYDROXAMIC ACIDS FOR PREVENTING PEPERFUSION DAMAGE
KR0133555B1 (en) Anticancer composition in the form of a non-injectable drug which can suppress the occurrence of inflammation due to 5-fluorouracil compound
JPH07157431A (en) Stable prostaglandin e preparation
FR2528846A1 (en) NEW PYRAZOLO (1,5-A) PYRIDINE DERIVATIVE, PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
EP0444199A1 (en) Ascorbic acid derivatives
JPS61178967A (en) Novel thiosulfonate derivatives, methods for producing the derivatives, and pharmacological compositions containing the derivatives
EP0255141B1 (en) Combination of active agents comprising diltiazem and acetylsalicylic acid, their preparation as well as their use in the preparation of medicaments with a thrombocyte-aggregation inhibitory activity
JPS62294616A (en) Fungicidal drug, manufacture and therapy
JPH0250086B2 (en)
EP0254068B1 (en) Novel therapeutic agent for gastritis
US4959394A (en) Novel Guanidinium aspartates
US4093719A (en) Antiarthritic compositions comprising bis[(trialkyl-phosphine)gold(I)]sulfides and methods of producing antiarthritic activity
US3934009A (en) Agents for lowering the lipid level in plasma