DE2948869A1 - Die mit cyclodextrin gebildeten einschlusskomplexe des allycins sowie verfahren zur herstellung dieser komplexe und diese enthaltende arzneimittelpraeparate - Google Patents

Die mit cyclodextrin gebildeten einschlusskomplexe des allycins sowie verfahren zur herstellung dieser komplexe und diese enthaltende arzneimittelpraeparate

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Description

Titel der Erfindung
Die Erfindung betrifft die mit Cyclodextrin gebildeten Einschlusskomplexe des Allycins, ein Verfahren zur Herstellung dieser Komplexe und diese enthaltende Arzneimittelpräparate.
Das Öl des Knoblauches (Allium sativum L.) enthält verschiedene stickstoffhaltige Komponenten. Neben der Hauptkomponente Diallyl-sulfid enthält das Öl des Knoblauches Diallyl-trisulfid, Diallyl-tetrasulfid, Dipropyl-disulfid, Propyl-allyl-disulfid, Dimethyl-disulfid und Allyin. Das Allyin entspricht chemisch dem [+]-S-Allyl-L-cysteinsulfoxid (Helv. Chim. Acta, 31, 189 [1948]), und kann auf enzimatischem Weg zum Allycin, d.h. zum Allylthiosulfinsäure-allylester umgewandelt werden (J. A. Chem. Soc., 66, 1950 [1944]). Das Allycin ist eine farblose, flüssige Verbindung mit einem sehr unangenehmen Geruch, von welchem im Wasser 2,5 % gelöst werden kann. Das Allycin hat eine starke antibakterielle Wirkung und kann mit verschiedenen bekannten Methoden hergestellt werden (siehe z.B. J. Am. Chem. Soc., 66, 1950 [1944]).
In wässrigen und nicht-wässrigen Lösungen sowie auch in der Form von trocknen Präparaten zersetzt sich das Allycin während zwei Tagen bei Raumtemperatur in eine inaktive Verbindung (J. A. Chem. Soc., 66, 1952 [1944]).
Die Cyclodextrine sind aus 6, 7 oder 7 Clucopyranoseeinheiten, Alpha-1,4-Glucosideeinheiten aufgebaute Moleküle von geschlossener Ringstruktur. Für ihre Raumstruktur ist kennzeichnend, dass sich sämtliche sekundären Hydroxylgruppen an einem Rand des Ringes und sämtliche primären
Hydroxylgruppen am anderen Rand des Ringes befinden. Daher ist die Oberfläche der Ringe hydrophil, d.h. die Cyclodextrine sind im Wasser löslich. Die innere Fläche des Ringes ist jedoch hydrophob, da sich dort nur Wasserstoffatome bzw. glucosidische Sauerstoffbrücken befinden. Wird daher die wässrige Lösung der Cyclodextrine mit Molekülen versetzt, die weniger polar sind als Wasser und infolge ihrer Masse geeignet sind, in den Hohlraum des Cyclodextrins einzudringen, so entsteht bereits in wässriger Lösung ein Einschlusskomplex des Cyclodextrins. Der aus 6 Glucopyranose-Einheiten bestehende Ring wird als Alpha-Cyclodextrin, der aus 7 Einheiten bestehende als Beta-Cyclodextrin und der aus 8 Einheiten bestehende als Gamma-Cyclodextrin bezeichnet.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die mit Cyclodextrinen gebildeten Einschlusskomplexe von Allycin hergestellt. Die erfindungsgemäßen Komplexe sind stabil und kristallin und sind daher zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten mit antimikrobieller und/oder fungistatischer Wirkung geeignet.
Erfindungsgemäß geht man so vor, dass man die wässrige Lösung von Alpha-, Beta- oder Gamma-Cyclodextrin oder der Lösung eines beliebigen Gemisches dieser Cyclodextrine neben Ausschließung der Luft mit einer, mit Wasser mischbaren Lösung von Allycin in Berührung bringt und den Komplex aus der gebildeten Einschlusskomplex-Lösung isoliert.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des
Verfahrens werden die Lösungen warm, vorteilhaft bei 40-70°C, vermischt. Die Löslichkeit des entstandenen Einschlusskomplexes ist in der Mutterlauge geringer als die Löslichkeit der einzelnen Komponenten, so scheidet es sich in manchen Fällen in der Mutterlauge aus. Die Ausscheidung kann durch die Abkühlung der Mutterlauge, zweckmäßig auf 0-5°C, gefördert werden. Die Isolierung kann auch durch Lyophilisieren durchgeführt werden.
Obwohl in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Cyclodextrin sowohl reines Alpha-, Beta- bzw. Gamma-Cyclodextrin wie auch die beliebigen Gemische der genannten Cyclodextrine verwendet werden können, es ist vorteilhaft Beta-Cyclodextrin zu verwenden.
Zum Auflösen des Allycins können mit Wasser mischbare Lösungsmittel verwendet werden. Als Lösungsmittel sind zum Beispiel niedere Alkanole und Ketone sowie andere mit Wasser mischbare Lösungsmittel und auch Lösungsmittelgemische, die zwei oder mehr der oben aufgeführten Lösungsmittel enthalten, geeignet. Als Lösungsmittel wird vorteilhaft Äthanol verwendet.
Aus den erfindungsgemäßen Allycin-Cyclodextrin-Einschlusskomplexen können in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls unter Verwendung der üblichen Füll-, Zusatz- und sonstigen Hilfsstoffe pharmazeutisch verwendbare Arzneimittelpräparate in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Streupulvern und/oder Spray-Präparaten, hergestellt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im folgenden an Hand von Ausführungsbeispielen näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Beispiel 1 10 g Beta-Cyclodextrin (Wassergehalt: 11,4 %) werden in auf 50°C erwärmten Wasser unter Rühren und Durchleiten von Stickstoffgas gelöst. Es werden langsam 1,45 g Allycin in 5 ml 96 %-igem Äthanol zugegeben. Das Gemisch wird innerhalb 4 Stunden in gleichmäßigem Tempo auf Raumtemperatur abgekühlt und dann 16 Stunden lang bei 0°C gehalten. Der Niederschlag wird filtriert und bei Luft getrocknet. Man erhält 11,02 g des weißen, fein-kristallinen Produktes, welches nach einer gaschromatographischen Analyse 10,12 % Allycin enthält. Die Ausbeute beträgt, auf das Cyclodextrin bezogen, 99,1 %, auf das Allycin bezogen, 76,5 %. Das Allycin wurde nach der in der Literaturstelle J. Am. Chem. Soc. 66, 1950 [1944] beschriebenen Methode hergestellt.
Das Produkt hat die folgenden physikalischen Kennwerte:
Korngröße: 8-10 µ Wasserlöslichkeit: 0,82 g/100 ml (bei 25°C) Löslichkeit in Äthanol: 0,080 g/100 ml (bei 25°C)
Das Produkt ist in Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid unbeschränkt lösbar.
Die Dünnschichtchromatographie wurde auf einer
Kieselgel G Platte (Merck) mit Chloroform durchgeführt.
Rf = 0,33 (Allycin) und Rf = 0,89 (Diallyldisulfid).
Die Verteilungschromatographie wurde mit einem Gemisch von Tetrachlorkohlenstoff, Methanol und Wasser in einem Verhältnis von 5:5:1 durchgeführt.
Rf = 0,21 (Allycin) Rf = 0,87 (Diallyldisulfid)
Die Chromatogramme wurden in Joddampf oder mit einem 1:1 Gemisch von 2 %-igem FeCltief3 und 1 %-igem Ktief3(Fe/CN/tief6)-Reagens hervorgerufen.
Die Bestimmung des Wirkstoffgehaltes des Produktes wird vorteilhaft mit Gaschromatographie auf einer Säule (10 % UCW 982) durchgeführt. Als Lösungsmittel wird Diäthyläther verwendet und die Temperatur wird von 80°C mit einer Geschwindigkeit von 10°C/min gesteigert. Injektortemperatur: 250°C, Detektortemperatur: 300°C (Flammenionisation). Trägergas: Stickstoff, Geschwindigkeit: 21 ml/min
Rf-Werte: 3,13 (Diallyl-disulfid) 5,83 (Allycin) 8,51 und 8,69 (unbekannte Verbindungen mit größerem Molekulargewicht, wahrscheinlich Tri- und Polysulfide).
Der Einschlusskomplex von Allycin hat einen RT-Wert von 5,80 bei den angegebenen Bedingungen.
In der untenstehenden Tabelle sind die charakteristischen Reflexionsspitzen des Diffraktionsröntgenpulverdiagramms des Allycin-Cyclodextrin-Einschlusskomplexes bzw. des unter gleichen Bedingungen kristallisierten
Beta-Cyclodextrins angegeben:
Einschlusskomplexes 2 Theta° 4,7° 5,75° 9,0° 6,55° 10,6° 6,80° 12,3° 11,55° 15,3° 11,80° 16,0° 16,75° 19,6° 17,00° 17,30° 17,90° 20,60°
Beispiel 2
Es wird wie im Beispiel 1 beschrieben verfahren, mit dem Unterschied, dass der kristalline Einschlusskomplex von dem Reaktionsgemisch durch Lyophilisieren isoliert wird. Das lyophiliserte Produkt ist ein sehr fein-körniges Material, welches nur einen sehr geringen Knoblauch-Geruch hat, weil auf der Oberfläche des Komplexes nur wenig absorbiertes Allycin bleibt.
Das Beta-Cyclodextrin ist, per os verabreicht, nicht toxisch. Wenn Ratten 6 Montage lang täglich mit 1,6 g/kg Beta-Cyclodextrin behandelt wurden, konnten keinerlei Toxizitätserscheinungen an ihnen beobachtet werden (OYO YAKURI 10, 449 [1975]).
Der LDtief50-Wert des Allycins an Ratten liegt bei 0,6 g/kg, per os verabreicht (Helv. Chim. Acta 31, 189 [1948]).
Mikrobiologische Untersuchungen: Sowohl das Allycin wie auch der Allycin-Cyclodextrin-Einschlusskomplex wurde in einem Gemisch von Äthanol, Methanol und Tween-80 gelöst.
Die Versuche wurden mit dem Allycin-Cyclodextrin-Einschlusskomplex auch so durchgeführt, dass der Komplex in Dimethylsulfoxid gelöst und dann mit Methanol verdünnt wurde. Die Ergebnisse waren die gleichen, wie bei den mit dem vorherigen Lösungsmittel durchgeführten Versuchen.
Der Einschlusskomplex weist die gleiche antibakterielle Wirkung bei einer etwas höheren Konzentration auf, denn ein Teil des Wirkstoffes ist auch in der Lösung in Komplexform. Nach den Stabilitätsversuchen sind die Einschlusskomplexe wesentlich stabiler und haben eine anhaltendere Wirkung als das Allycin.
Die antibakterielle Wirkung wird in Tabellen I-IV illustriert. In den Tabellen wurden die folgenden Abkürzungen verwendet:
CCM : Czechoslovakian Collection of Microorganisms DSM : Deutsche Sammlung für Mikroorganismen ATCC : American Type Culture Collection
Die Auswertung wurde auf folgendem Grund gemacht:
0 = kein Wachstum (vollständige Hemmung) +/- = sehr geringes Wachstum + = geringes Wachstum ++ = mittelmäßiges Wachstum +++ = starkes Wachstum (keine Hemmung)
Tabelle I Antibakterielle Wirkung des Allycins
Tabelle II Antibakterielle Wirkung des Allycins
Tabelle III Antibakterielle Wirkung des Allycin-Cyclodextrin-Einschlusskomplexes (auf den Allycin-Wirkstoffgehalt bezogen)
Tabelle IV Antibakterielle Wirkung des Allycin-Cyclodextrin-Einschlusskomplexes (auf den Allycin-Wirkstoffgehalt bezogen)
Die funistatische Wirkung wird in den Tabellen V - X illustriert. In den Tabellen wurden die folgenden Abkürzungen verwendet:
CBS : Centralbureau voor Schimmelcultures, Baar, Netherland OKI : Országos Közegészségügyi Intézet, Budapest
Tabelle V Funistatische Aktivität des Allycins
Tabelle VI Fungistatische Aktivität des Allycin-Cyclodextrin-Einschlusskomplexes
Tabelle VII Fungistatische Aktivität des Allycins
Tabelle VIII Fungistatische Wirkung des Allycin-Cyclodextrin-Einschlusskomplexes
Tabelle IX Fungistatische Aktivität des Allycins
Tabelle X Fungistatische Aktivität des Allycin-Cyclodextrin-Einschlusskomplexes
Beispiel 3 Tabletten mit 150 mg Wirkstoff Allycin-Beta-Cyclodextrin-Komplex 150 mg Stärke 80 mg Laktoz 18 mg Magnesium-stearat 2 mg 250 mg
Die Tabletten wurden in an sich bekannter Weise hergestellt. Das, die obigen Komponenten enthaltende Gemisch wird vor der Tablettierung in trocknem Zustand granuliert.
Beispiel 4 Enterosolvent-Dragees Die gemäß Beispiel 3 hergestellten Tabletten werden mit einem Enterosolvent-Überzug überzogen. Der Überzug kann erwünschtenfalls auch verschiedene Farbstoffe für die Bezeichnung des Wirkstoffgehaltes enthalten.
Beispiel 5 Streupulver Zusammensetzung: Allycin-Beta-Cyclodextrin-Komplex 0,5 g Talkum 98,0 g
Das Gemisch wird in eine Streubüchse gefüllt.

Claims (10)

1. Die mit Cyclodextrin gebildeten Einschlusskomplexe des Allycins.
2. Die mit Alpha-Cyclodextrin gebildeten Einschlusskomplexe des Allycins.
3. Die mit Beta-Cyclodextrin gebildeten Einschlusskomplexe des Allycins.
4. Die mit Gamma-Cyclodextrin gebildeten Einschlusskomplexe des Allycins.
5. Die mit beliebigen Gemischen von Alpha-, Beta- und Gamma-Cyclodextrin gebildeten Einschlusskomplexe des Allycins.
6. Verfahren zur Herstellung der mit Cyclodextrin gebildeten Einschlusskomplexe des Allycins, dadurch gekennzeichnet, dass man die wässrige Lösung von Alpha-, Beta-, oder Gamma-Cyclodextrin oder der Lösung eines beliebigen Gemisches dieser Cyclodextrine neben Ausschließung der Luft mit einer, mit Wasser mischbaren Lösung von Allycin in Berührung bringt, und den Komplex aus der gebildeten Einschlusskomplex-Lösung isoliert.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Vermischung der Cyclodextrin-Lösung und der Allycin-Lösung bei 40-70°C durchführt und danach das Gemisch, vorteilhaft auf 0-5°C, abkühlt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 6-7, dadurch gekennzeichnet, dass man als mit Wasser mischbares Lösungsmittel niedere Alkanole, vorteilhaft Äthanol oder Ketone, verwendet.
9. Arzneimittelpräparate mit antibakterieller und/oder fungistatischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mit Cyclodextrin gebildeten Einschlusskomplexen von Allycin.
10. Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die mit Cyclodextrinen gebildeten Einschlusskomplexe von Allycin mit den in der pharmazeutischen Industrie üblichen Füll-, Zusatz- und/oder Hilfsstoffen zusammen zu Arzneimittelpräparaten, vorzugsweise zu Tabletten, Kapseln, Dragees, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Streupulvern und/oder Spray-Präparaten formuliert.
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