AT372379B - Verfahren zur herstellung von neuen prostacyclinen und deren pharmazeutisch verwertbaren salzen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen prostacyclinen und deren pharmazeutisch verwertbaren salzen

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AT372379B
AT372379B AT471980A AT471980A AT372379B AT 372379 B AT372379 B AT 372379B AT 471980 A AT471980 A AT 471980A AT 471980 A AT471980 A AT 471980A AT 372379 B AT372379 B AT 372379B
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Prostacyclinen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin   A-CH=CH-oder-CHz-CH-sein   kann, R Wasserstoff oder nieder-Alkyl ; RI nieder-Alkyl, 
 EMI1.2 
 deren pharmazeutisch verwertbaren Salzen. 



   Der hier verwendete Ausdruck "nieder-Alkyl" bezieht sich auf geradkettige und verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 7 C-Atomen, wie Methyl und Äthyl. Der Ausdruck "nieder Alkan-   carbonsäure" umfasst   Alkancarbonsäure mit   1 bis   7 C-Atomen wie Ameisensäure und Essigsäure. Der   Ausdruck "Halogen" oder "Halo" umfasst   Fluor, Chlor, Brom und Jod. Beispiele von Alkalimetallen sind Lithium, Natrium und Kalium. Der Ausdruck "Aryl" bezeichnet einkernige aromatische Kohlenwasserstoffgruppen wie Phenyl und Tolyl und mehrkernige Arylgruppen wie Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl und Azulyl. Bevorzugte Arylgruppen sind Phenyl und Tolyl. 



   Die Formel I soll die optisch aktiven Enantiomeren und die Racemate umfassen. 



   Die Verbindungen der Formel (I) sind als anti-sekretorische Mittel, Bronchodilatoren, Blutplättchenaggregationsinhibitoren sowie als anti-ulcerogene Mittel und antihypertensive Mittel wirksam. Sie können daher zu Behandlungen von übermässiger Magensekretion. Magengeschwüren oder Bluthochdruck verwendet werden. 



   Die Verbindungen der Formel   (I),.   in der   R"'Fluor   oder Trifluormethyl ist, sind insbesondere als blutdrucksenkende Mittel von Wert. 



   Die Verbindungen der Formel   (I),   in der R2 Wasserstoff oder nieder-Alkyl und   R2I nieder-Alkyl   ist, sind besonders als antisekretorische und antiulcerogene Mittel von Wert. 



   Von den Verbindungen der Formel (I) sind die mit 6R-Konfiguration gemäss der Formel 
 EMI1.3 
 worin A, R,   R1 R2   und R"die obige Bedeutung haben, bevorzugt. 



   Die Verbindungen der Formel (I) werden   erfindungsgemäss   dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 über das Zwischenprodukt 
 EMI3.2 
 worin   R'"Wasserstoff, nieder-Alkyl,   Hydroxymethyl oder Carboxy darstellt und X, R",   R2 und Ra.   die obige Bedeutung haben, hergestellt werden. 



   Je nachdem, welche besondere Form der Verbindung der Formel (I) hergestellt werden soll, wird die Verbindung der Formel (II) entweder als Racemat oder in Form eines optischen Antipoden eingesetzt. 



   Die Verbindung der Formel (II) wird in eine Verbindung der Formel (III) durch Hydro- halogenierung umgewandelt. Hiefür kommen die üblichen Methoden der Hydrohalogenierung in
Betracht. Vorzugsweise setzt man eine Verbindung der Formel   II   mit einem Hydrohalogenierungsmittel wie einem N-Halosuccinimid um. Im allgemeinen wird die Reaktion in Gegenwart eines halogenierten Kohlenwasserstoffes wie Methylenchlorid oder Äthylenchlorid durchgeführt. Jedes konventionelle halogenierte Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel kann Verwendung finden. Bei der
Reaktion können Temperaturen von 0 bis   350C   verwendet werden, wobei Zimmertemperatur bevorzugt ist. 



   Die Verbindung der Formel (III) wird in eine Verbindung der Formel (IV) durch Veresterung mit einem niederen-Alkanol oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umgewandelt. Jedes übliche reaktionsfähige Derivat eines niederen Alkanols wie ein nieder-Alkylhalogenid, Diazoalkane wie Diazomethan kann hiefür Verwendung finden. Ebenso können die üblichen Methoden der Veresterung mit niederen Alkanolen oder reaktionsfähigen Derivaten davon Anwendung finden. Gewünschtenfalls kann die Verbindung der Formel (IV) in die Enantiomeren aufgetrennt werden, die in Abhängigkeit von der besonderen Konfiguration der Carboxylseitenkette gebildet werden. Diese Auftrennung kann mit üblichen Methoden wie Chromatographie erfolgen. 



   In dem erfindungsgemässen Verfahren können alle Verbindungen die ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, in Form von Racematen hergestellt werden. Diese Racematen können mit an sich bekannten Mitteln in die entsprechenden optisch reinen Enantiomeren gespalten werden. Anderseits kann man optisch aktive Enantiomere der Formel (I) dadurch herstellen, dass man die entsprechende optisch aktive Form einer Verbindung der Formel (II) als Ausgangsmaterial einsetzt. 



   Bevorzugte pharmazeutische verwertbare Salze der Verbindungen der Formel (I)., worin R Wasserstoff bedeutet, sind Alkalimetallsalze wie das Kalium-,   Natrium- oder Lithiumsalz   oder das Ammoniumsalz. 



   Die blutdrucksenkende Wirkung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wird aus dem nachstehend beschriebenen Test ersichtlich, bei dem die Verbindung [6S, 8R, 9S,   11R,   12S,   16R     9-Epoxy-ll-methyl-16-fluor-15-hydroxy- (13E)-prostensäure   (Verbindung A) verabreicht wurde : 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
Männliche Charles River Ratten im Gewicht von 170 bis 210 g wurden für diesen Versuch verwendet. Durch unilaterale Nephrektomie und anschliessende Implantation von 25 mg Deoxycorti- costeronacetat wurde eine DOCA-Natrium-Hypertension erzeugt.

   Die Tiere wurden in Einzelkäfige gesetzt und erhielten eine 0,9 Gew.-% ige Kochsalzlösung und Rattenfutter ad   libitum.   Innerhalb von 2 Wochen entwickelte sich ein Bluthochdruck,   d. h.   ein systolischer Blutdruck von mehr als
150 mmHg. Der systolische Blutdruck wurde indirekt am Schwanz der nichtanästhesierten Ratten mittels eines pneumatischen Pulswandlers (Piezoelektrischer Kristall und Manschette) gemessen. 



   Der Wandler und die Manschette waren mit einem Zweikanalschreiber verbunden. Kontrollwerte wurden vor und 1, 3,6, 24,48 und 72 h nach der Verabreichung des Medikaments gemessen. 



   Das Medikament wurde oral in Polyäthylenglykol (Molgewicht 400) verabreicht. Als Plazebo wurde
Polyäthylenglykol allein verabreicht. Es wurde gefunden, dass die effektive Dosis   (ED...)   der
Verbindung A, die eine Abnahme des systolischen Blutdrucks um 40 mmHg 24 h nach Verabreichung bewirkte, 8,6 mg/kg betrug. 



   Die anti-sekretorische und anti-ulcerogene Wirkung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbin- dungen wurde an Hand der Verabreichung von [6S, 8R, 9S, llR, 12S,   15R]-6, 9-Epoxy-ll, 16, 16-     - trimethyl-15-hydroxy- (13E) -prostensäure-methylester   (Verbindung B) im nachstehend beschriebenen
Test ermittelt :
Die Verbindung B wurde an nicht-anästhesierten Ratten mit einer akuten Fistel geprüft.

   Am
Tag vor dem Experiment wurden gefastete weibliche Ratten (Durchschnittsgewicht 250 g) chirurgisch katheterisiert in der vena cava inferior (zwecks konstanter Infusion von Kochsalzlösung und Verab- reichung der Testverbindung) am Gallengang (um Galle und Pankreasekretion abzuleiten, die durch
Rückfluss den Mageninhalt verunreinigen können) am Mageneingang (zwecks Infusion eines kleinen
Volumens Wasser während des Experiments) und am Magenausgang (zum Sammeln des Mageninhalts und zur kontinuierlichen Überwachung des PH durch eine Mikroelektrode). Am Tag des Experiments wurde vor Verabreichung der Verbindungen der Magen während 60 min mit Wasser gespült. 



   Während dieser Basisperiode betrug das PH (gemessen in 10 min-Intervallen) des Sekretions- flusses bei jedem Tier etwa 1,5. Nach der Basisperiode wurde die zu verabreichende Verbindung in Polyäthylenglykol (Molekulargewicht 400) gelöst und intravenös verabreicht. Für die Dauer von
60 min wurden Proben kontinuierlich gesammelt. Gemessen wurde das PH, das Volumen, die Gesamt- säure (pE/ml) und die gesamte Säureausschüttung während 10 min (pE/10 min). Die Resultate zeigten, dass die Säurekonzentration (pE/ml) bei der Verabreichung der Verbindung B in einer Dosierung von 40   pg/kg   mit einem Maximum von 52% 55 min nach Verabreichung gehemmt wurde. 



  Bei der gleichen Dosierung wurde die Säureausschüttung (pE/10 ml) 55 min nach Verabreichung mit einem Maximum von 72% gehemmt. 



   Die Verbindungen der Formel (I) können in pharmazeutischen und/oder veterinär-medizinischen Präparaten Verwendung finden. Die Verbindungen können hiebei in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Kapseln, Injektionspräparaten, Lösungen, Suppositorien, Emulsionen, Dispersionen, als Futter-Premix und in anderer geeigneter Form vorliegen. Die Präparate enthalten die Verbindung der Formel (I) zweckmässig im Gemisch mit nicht-toxischen pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägern wie Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, vegetabilen Ölen, Polyalkylenglykolen, Vaseline und andern allgemein üblichen pharmazeutischen Trägern. 



  Die pharmazeutischen Präparate können auch nicht-toxische Hilfssubstanzen wie Emulgatoren,   Konservierungs- und   Netzmittel enthalten, beispielsweise Sorbitan-monolaurat, Triäthanolaminoleat, Polyoxyäthylensorbitan und Dioctylnatriumsulfosuccinat. 



   Eine cyclische Art der Verabreichung der Verbindungen der Formel (I) ist die Injektion. 



  Hiebei kann eine sterile Lösung die ein Prostacyclin der Formel (I) enthält, intravenös in Mengen von 0, 1 pg bis 0,3   pg   pro Tag und Kilogramm Körpergewicht verabreicht werden. Zur Verabreichung der Verbindung der Formel (I) an Haus- oder Laboratoriumstiere können die Verbindung in Form eines Futter-Premixes,   z. B.   im Gemisch mit trockenem Fischmehl oder Hafermehl vorliegen. Das Premix wird dann dem eigentlichen Futter beigemischt. 



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter. Der in den Beispielen verwendete Ausdruck "Sephadex LH-20" bezieht sich auf ein perlförmiges Dextrangel mit Hydroxypropylgruppen an den Glukoseeinheiten der Dextrankette. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
    :- dihydroxy-prosta- (5Z), (13E) -diensäure   in 10 ml Methylenchlorid wurden 0, 67 g N-Jodsuccinimid gegeben. Nach   1stündigem   Rühren bei Raumtemperatur wurden 50 ml Diäthyläther zugesetzt und die Lösung wurde mit verdünnter wässeriger Natriumthiosulfatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt.

   Man erhielt 1, 2 g eines Gemisches von [5R, 6R, 8R, 9S,   11R,     12S,-15R, 16R]-5-Jod-6, 9-     - epoxy-11-methyl-16-fluor-15-hydroxyprost- (13E) -ensäure   und [5S, 6S, 8R, 9S, llR, 12S, 15R, 16R]- 
 EMI5.2 
 



  Nach   1stündigem   Rühren wurden die flüchtigen Stoffe abgedampft und der Rückstand durch Silicagel-Chromatographie gereinigt. Man erhielt 0, 62 g [5R, 6R, 8R, 9S, llR, 12S, 15R, 16R]-5-   -Jod-6,9-epoxy-11-methyl-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester. [&alpha;]25   + 40, 55 (Chloro-
D form, c = 1%) und 0, 38 g 5S, 6S, 8R,-9S, llR, 12S, 15R,   16R -5-Jod-6, 9-epoxy-11-methyl-16-fluor-   
 EMI5.3 
 
Beispiel 2 : Zu einer Lösung von 1 g [5R, 6R,   8R,   9S,   11R,   12S, 15R,   16R]-5-Jod-6, 9-epoxy-     - ll-methyl-16-fluor-15-hydroxyprost- (13E)-ensäure-methylester   in 50 ml Hexan wurden 0, 75 g 
 EMI5.4 
 
Beispiel 3 :

   Zu einer Lösung von 0, 7 g   {6S,   8R, 9S, 11R, 12S, 15R,   16R]-6, 9-Epoxy-ll-methyl-     - 16-fluor-15-hydroxyprost- (13E)-ensäure-methylester   in 30 ml Dimethoxyäthan wurden 25 ml Methanol und 8 ml IN Natronlauge gegeben. Nach 2 1/2 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert. Das erhaltene Gemische wurde mit Diäthyläther extrahiert, die Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde an Sephadex LH-20 mit Chloroform-Hexan (65/35) chromatographiert. Man erhielt 0, 6 g {6S, 8R, 9S, 11R, 12S, 15R,   16R]-6,9-Epoxy-11-methyl-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure, [&alpha;]25   + 46, 1 (Chloroform, c = 1%).

   D
Beispiel 4 : Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wurde   [5S, 6S, 8R, -9S, 11R,   12S, 15R, 16R]- -5-Jod-6,9-epoxy-11-methyl-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester. in den [6R, 8R, 9S,- - l1R, 12S, 15R, 16R]-6,9-epoxy-11-methyl-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester. umgewandelt. 



   Beispiel 5 : Nach dem Verfahren von Beispiel 3 wurde der [6R,   8R, -9S, 11R,   12S, 15R, 16R]- -6,9-epoxy-11-methyl-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester. in die [6R, 8R, 9S,   11R,   
 EMI5.5 
   16R]-6, 9-Epoxy-ll-methyl-16-fluor-15-hydroxyprost- (13E)-ensäure umgewandelt, [a] (Chloroform, c = 1%).    



   Beispiel 6 : Zu einem eiskalten, rasch gerührten, Gemisch von 0, 45 g [8R, 9S,   11R,   12S,   15RJ-   - 11, 16, 16-Trimethyl-9,15-dihydroxyprosta-(5Z), (13E)-diensäure-methylester, 5 ml Methylenchlorid und 10 ml gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung wurden tropfenweise eine Lösung von 0, 34 g Jod in 10 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 1 h wurde 30 ml Äthyläther zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 10%iger wässeriger Natriumthiosulfatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

   Das Lösungsmittel wurde abgedampft, worauf 0, 62 g Rückstand 
 EMI5.6 
    42-5-Jod-6, 9-epoxy-11,   16, 16-trimethyl-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester in den [6S, 8R,- - 9S, llR, 12S, 15R]-6, 9-Epoxy-ll, 16,   16-trimethyl-15-hydroxyprost- (13E)-ensaure-methylester   um- gewandelt.   [a]     25   + 43, 56 (Chloroform, c = 1%). 



   D
Beispiel 8 : Nach dem Verfahren von Beispiel 3 wurde der ['6S, 8R, - 9S, llR, 12S,   15R]-   

 <Desc/Clms Page number 6> 

 - 6, 9-Epoxy-11, 16, 16-trimethyl-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester in die [6S, 8R, 9S, 11R,   12S, - 15R]-6, 9-Epoxy-11,   16,   16-trimethyl-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester. [&alpha;]25+47,97   (Chloroform, c =   1%).   



   Beispiel 9 : Nach dem Verfahren von Beispiel 6 wurde der [8R,   9S,-11R,   12S, 15R]-11- 
 EMI6.1 
 
Beispiel 10 : Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wurde der [5R, 6R,-8R, 9S, 11R, 12S, 15R]- -5-Jod-6,9-epoxy-11-methyl-16,16-difluro-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester in den [6S, 8R,- - 9S, 11R,   12S,   15R]-6,9-Epoxy-11-methyl-16,16-difluro-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester umgewandelt. 



   Beispiel 11 : Nach dem Verfahren von Beispiel 3 wurde der   [6S, 8R,-9S, 11R,   12S, 15R]- -6,9-Epoxy-11-methyl-16,16-difluro-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester in die [6S, 8R, 9S,- 11R, 12S, 15R]-6,9-Epoxy-11-methyl-16,16-difluro-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure übergeführt. 



   Beispiel 12 : Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde die [. 8R, 9S,-11R, 12R, 15R, 16R]- -11-Carboxy-16-fluor-9,15-dihydroxyprosta-(5Z),(13E)-diensäure in ein Gemisch von [5R, 6R, 8R, 9S,   11R,-12R,   15R, 16R]-5-Jod-6,9-epoxy-11-carboxy-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure und dessen 5R, 6S-Enantiomer übergeführt, das verestert und gemäss dem Verfahren von Beispiel 1 chromatographiert wurde und   [5R, 6R, 8R, 9S, llR, - 12R, 15R, 16R]-5-Jod-6, 9-epoxy-11-carbo-   methoxy-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester sowie das [5S,   6S,- Isomer   davon lieferte. 



   Beispiel 13 : Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wurde der   [5R, 6R, - 8R,   9S,   11R,   12R, 15R, 16R]-5-Jod-6,9-epoxy-11-carbomethoxy-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester in den   6S,   8R, 9S,   llR,   12R, 15R, 16R]-6,9-Epoxy-11-carbomethoxy-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäuremethylester umgewandelt. 



   Beispiel 14 : Nach dem Verfahren von Beispiel 3 wurde der [6S,   8R, - 9S, 11R,   12S, 15R]- -6,9-Epoxy-11-carbomethoxy-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester in die [6S, 8R,   11R,   - 12S, 15R]-5-Jod-6,9-Epoxy-11-carbomethoxy-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure umgewandelt. 



   Beispiel 15 : Nach dem Verfahren von Beispiel 3 wurde aus [5S,   6S,-8R,   9S, 11R, 12S, 15R, 16R]-5-Jod-6,9-epoxy-11-carbomethoxy-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester der [ SR, 8R, 9S,   llR,   12S, 15R,   16R]-6, 9-Epoxy-ll-carboxy-16-fluor-15-hydroxyprost- (13E)-ensäure-   - methylester erhalten. 



   Beispiel 16 : Nach dem Verfahren von Beispiel 3 wurde aus [6S, 8R, - 9S, llR, 12S, 15R, 16R]- -6,9-Epoxy-11-carbomethoxy-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester die [6S, 8R, 9S, 
 EMI6.2 
 gegeben. Das Gemisch wurde unter Verschluss unter eine Wasserstoffatmosphäre gesetzt und kräftig gerührt. Nach 8 h wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert und die flüchtigen Stoffe abgedampft. 



  Der ölige Rückstand wurde durch Chromatographie an 50 g Sephadex LH-20 mit Chloroform-Hexan (65/35) chromatographiert und lieferte [6S, 8R, 9S,   11R,     12S, - 15R, 16R]-6, 9-Epoxy-ll-methyl-16-     - fluor-15-hydroxyprostansäure.    

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 
Maisstärke 70 mg
FD & C Yellow 5-Aluminium Lake 25% 2 mg
Durkee Duratex (hydriertes Baumwoll- samenöl) 25 mg
Calciumstearat 3 mg
Totalgewicht 535 mg 
Die Inhaltsstoffe wurden gemischt und in Hartgelatinekapseln mit einem Füllgewicht von 350 mg abgefüllt. 



   Tabletten folgender Zusammensetzung wurden hergestellt : [6S, 8R, 9S, llR, 12S, 15R,   16R]-6, 9-Epoxy-11-   
 EMI7.2

Claims (1)

  1. (13E) -ensäureMaisstärke 24 mg Magnesiumstearat 1 mg Totalgewicht 225 mg PATENTANSPRÜCH : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Prostacylclinen der allgemeinen Formel EMI7.3 worin A-CH=CH-oder-CH-CHs-sein kann, R Wasserstoff oder nieder-Alkyl ; R1 nieder-Alkyl, - COOR ;
    R Wasserstoff, nieder-Alkyl oder Fluor, R2' Fluor, Trifluormethyl oder nieder-Alkyl beieuten, mit der Bedingung, dass R'nieder-Alkyl oder Fluor ist, wenn R2 Fluor bedeutet, und von leren pharmazeutisch verwertbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 in der X Halogen, R"nieder-Alkyl oder COOR\ R nieder-Alkyl bedeuten und R2 und R 21 die obige Bedeutung unter den oben genannten Voraussetzungen haben, mit einem Trialkyl- oder Triarylzinnhydrid umsetzt, und erforderlichenfalls in beliebiger Reihenfolge eine Alkoxycarbonylgruppe hydrolysiert und/oder die olefinische Doppelbindung im Reaktionsprodukt der Formel (I)
    hydriert und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R Wasserstoff bedeutet, in ihr pharmazeutisch verwertbares Salz überführt. EMI8.2 Formel (IV) ausgeht, in der R"nieder-Alkyl ist.
    3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von [6S, 8R, 9S, llR, 12S, 15R, 16R]-6, 9- EMI8.3 verbindung der Formel (IV) einen [5R, 6R, 6S, 8R, 9S, llR, 12S, 15R]-5-Hal-6, 9-epoxy-ll, 16, 16- - trimethyl-15-hydroxyprost- (13E)-ensäure-niederalkylester einsetzt.
    6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von [6S, 8R, 9S, llR, 12R, 15R, 16R]-6, 9-Epoxy- -11-Carbomethoxy-16-fluoro-15-hydroxyprost-(13E)-Ensäure-methylester bzw. [6S, 8R, 9S, 11R, 12R, 15R, 16R]-6,9-epoxy-11-carboxy-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung der Formel (IV) einen [5R, 6R, 8R, 9S, llR, 12R, 15R, 16R]-5- -Hal-6,9-epoxy-11-carbomethoxy-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester einsetzt.
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