DE10206358A1 - Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Behandlung von thrombotischer und inflammatorischer Erkrankungen - Google Patents
Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Behandlung von thrombotischer und inflammatorischer ErkrankungenInfo
- Publication number
- DE10206358A1 DE10206358A1 DE10206358A DE10206358A DE10206358A1 DE 10206358 A1 DE10206358 A1 DE 10206358A1 DE 10206358 A DE10206358 A DE 10206358A DE 10206358 A DE10206358 A DE 10206358A DE 10206358 A1 DE10206358 A1 DE 10206358A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- vwf
- inhibitors
- use according
- treatment
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 102000052126 Sodium-Hydrogen Exchangers Human genes 0.000 title claims abstract description 8
- 108091006672 Sodium–hydrogen antiporter Proteins 0.000 title claims abstract description 8
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 title claims abstract description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 9
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 title abstract description 3
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 claims abstract description 63
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 claims abstract description 62
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 claims abstract description 62
- 102000008212 P-Selectin Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 108010035766 P-Selectin Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 23
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- IWXNYAIICFKCTM-UHFFFAOYSA-N cariporide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C(=O)N=C(N)N)C=C1S(C)(=O)=O IWXNYAIICFKCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229950008393 cariporide Drugs 0.000 claims description 11
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 10
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 9
- 230000036765 blood level Effects 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 9
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 9
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 9
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 7
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 7
- -1 Certroparin Chemical compound 0.000 claims description 6
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 3
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 claims description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 claims description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 claims description 2
- 229940123900 Direct thrombin inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 claims description 2
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 claims description 2
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 claims description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 claims description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004969 dalteparin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000610 enoxaparin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 claims description 2
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 claims description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims description 2
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960004762 parnaparin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229960005062 tinzaparin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 claims description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 claims 1
- 239000000504 antifibrinolytic agent Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract description 20
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 11
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 11
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 10
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 10
- 102100022897 Sodium/hydrogen exchanger 10 Human genes 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 210000004269 weibel-palade body Anatomy 0.000 description 7
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 6
- 230000000758 acidotic effect Effects 0.000 description 6
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 6
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 5
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 230000007951 extracellular acidosis Effects 0.000 description 5
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 4
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 4
- 230000028023 exocytosis Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 description 2
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N anhydrous trimethylamine Natural products CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 2
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000012105 intracellular pH reduction Effects 0.000 description 2
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229930182840 (S)-nicotine Natural products 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical group C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000501754 Astronotus ocellatus Species 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 244000059549 Borneo rubber Species 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930028154 D-arginine Natural products 0.000 description 1
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 1
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010062713 Haemorrhagic diathesis Diseases 0.000 description 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 229920001499 Heparinoid Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010062575 Muscle contracture Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710177166 Phosphoprotein Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 108091006647 SLC9A1 Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030980 Sodium/hydrogen exchanger 1 Human genes 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1)OC(C)=O)COC(=O)C)[C@@H]1[C@@H](COC(C)=O)O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- NTECHUXHORNEGZ-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 3',6'-bis(acetyloxymethoxy)-2',7'-bis[3-(acetyloxymethoxy)-3-oxopropyl]-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-5-carboxylate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(C(=O)OCOC(C)=O)=CC=C2C21C1=CC(CCC(=O)OCOC(C)=O)=C(OCOC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CCC(=O)OCOC(=O)C)C(OCOC(C)=O)=C1 NTECHUXHORNEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical class NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 239000003130 blood coagulation factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001964 calcium overload Effects 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000004395 cytoplasmic granule Anatomy 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002554 heparinoid Substances 0.000 description 1
- 229940025770 heparinoids Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000037427 ion transport Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- UWBHMRBRLOJJAA-UHFFFAOYSA-N oxaluric acid Chemical compound NC(=O)NC(=O)C(O)=O UWBHMRBRLOJJAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019175 phylloquinone Nutrition 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001292 preischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003331 prothrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013595 supernatant sample Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- AEXDMFVPDVVSQJ-UHFFFAOYSA-N trifluoro(trifluoromethylsulfonyl)methane Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)C(F)(F)F AEXDMFVPDVVSQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 150000003714 vitamin K1 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Inhibitoren des zellulären Natrium-Wasserstoff-Austauschers zeigen eine inhibierende Wirkung auf die Sekretion des von-Willebrand-Faktors und/oder erhöhte Expression des P-Selektins. Diese Inhibitoren können daher zur Behandlung von thrombotischen und inflammatorischen Erkrankungen eingesetzt werden.
Description
- Die Erfindung betrifft die Verwendung von Inhibitoren des zellulären Natrium- Wasserstoff-Austauschers in der Human- und Veterinärmedizin für die Verhinderung und Behandlung von akuten oder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von Willebrand-Faktors verursacht werden. Die Inhibitoren können daher zur Behandlung von thrombotischen und entzündlichen Erkrankungen eingesetzt werden.
- Inhibitoren des Natrium/Wasserstoff-Austauschers (NHE) sind in den letzten Jahren in zahlreichen präklinischen Studien als Substanzen charakterisiert worden, die bei Minderdurchblutung des Herzens in überlegener Weise geeignet sind, das durch das akut einsetzende Ischämie-Ereignis gefährdete Herzgewebe vor dem Untergang zu schützen. Der Schutz des Herzgewebes durch NHE Inhibitoren umfasst alle Ausprägungen der durch die Mangeldurchblutung hervorgerufenen Schädigungen, angefangen bei Herzrhythmusstörungen über Hyperkontraktur des Herzmuskels und vorübergehenden Funktionsverlust bis hin zum Absterben des Herzgewebes und damit verbundenen dauerhaften Schäden.
- Der im akuten Ischämiegeschehen wichtige Wirkmechanismus der NHE-Inhibitoren besteht darin, dass sie den verstärkten Natrium-Ioneneinstrom, der in akut mangeldurchblutetem Gewebe durch eine Aktivierung des NHE, infolge intrazellulärer Ansäuerung entsteht, vermindern. Dadurch wird die Situation einer Natriumüberladung des Gewebes hinausgezögert. Da im Herzgewebe Natrium- und Calcium-Ionentransport miteinander gekoppelt sind, wird damit die Leben bedrohende Calciumüberladung der Herzzellen verhindert.
- Ferner ist bekannt, dass die Inhibitoren des NHE eine Protektion des Zentralnervensystems (ZNS) bewirken, wobei derartige Wirkstoffe das ZNS, ähnlich wie das Herz, gegen akute ischämische Zustände schützten. Diese Zustände werden verursacht durch eine akute Mangeldurchblutung und somit durch eine Mangelversorgung mit Nährstoffen, Sauerstoff oder Mineralien. Besonders ausgeprägt sind derartige ischämische Schädigungen des ZNS bei zentralen Infarkten, wie dem Gehirnschlag (Stroke). Bei normaler gesunder Durchblutung konnten deshalb erwartetermaßen auch keine protektiven Effekte von NHE- Inhibitoren gegen diese akuten Ereignisse beobachtet werden, da keine akut einsetzenden ischämischen Gewebsschädigungen des Herzens oder des ZNS auftraten.
- Im Stand der Technik werden zahlreiche Substanzklassen beschrieben, die in das Zusammenspiel der Gerinnungsfaktoren eingreifen und damit den Ablauf der Gerinnungskaskade zum Stillstand bringen. Ebenfalls wurden zahlreiche Wirkprinzipien entwickelt, die nicht die Thrombenbildung unterdrücken, sondern die Auflösung (Lyse) bereits gebildeter Thromben verursachen. Einige dieser Wirkpinzipien, die an unterschiedlichsten Schaltstellen der genannten Kaskade eingreifen, wurden in die Therapie zur Verhinderung der Thrombogenese eingeführt, wie Derivate der Vitamin K-Gruppe (Phyllochinone), Faktor VIII und Faktor-IX Präparate, Thrombozytenaggregationshemmer wie Acetylsalizylsäure, Dipyridamol und Ticlopidin, Antikoagulantien wie Heparine oder Heparinoide.
- Die Blutgerinnungskaskade kann mechanistisch in zwei Pfade eingeteilt werden, wie in nachfolgendem Schema dargestellt wird, nämlich in einen intrinsichen und einen extrinsischen Verlauf, die beide schließlich in die Aktivierung de Faktor X und die resultierende Erzeugung von Thrombin und nachfolgend von Fibrin münden: Schema 1 Blutgerinnungs-Kaskade
- Bei der therapeutischen Anwendung derartiger Blutgerinnungsinhibitoren ist es wichtig, dass keine zu starke oder vollständige Gerinnungshemmung erzielt wird, die die lebensnotwendige Bildung von Mikrothromben und Mikrokoagulationen inhibieren würden, welche an den sich kontinuierlich ereignenden Mikroverletzungen stattfinden müssen. Der Grad der Gerinnungshemmung lässt sich infolge unterschiedlicher Ansprechbarkeit des jeweiligen Individuums zum jeweiligen Zeitpunkt nur ungenau einstellen und muss, soweit dies möglich ist, genau überwacht werden. Im Falle einer Inhibierung dieser vielen kleinen, permanent stattfindenden Gerinnungsvorgänge besteht das hohe Risiko von massiven Blutungen (Hämophilie).
- Nachteil der bekannten am Markt befindlichen Therapeutika, die als Inhibitoren in das Gerinnungsgeschehen eingreifen, ist daher das hohe Risiko von Blutungskomplikationen. Insbesondere während einer hochdosierten Thrombolysetherapie, z. B. im Rahmen der Therapie des akuten Myokardinfarktes oder Lungenembolie, besteht die Gefahr der lebensbedrohlichen Blutung. Deshalb besteht ein dringender Bedarf an therapeutischen Wirkstoffen, die trotz Überdosierung keine Gefahr einer erhöhten Blutungsneigung in sich tragen.
- Viele der bekannten gerinnungshemmenden Stoffe wirken dadurch, dass sie an den Blutplättchen, den Thrombozyten, angreifen und deren Funktion hemmen oder deren Aktivierung inhibieren. Auch das Endothel spielt offensichtlich eine zentrale Rolle im Gerinnungsgeschehen. So wird beispielsweise der für die Gerinnung notwendige von-Willebrand-Faktor (vWF) zum größten Teil in den Endothelzellen gebildet und von dort permanent (konstitutiv) in das zirkulierende Blut sezerniert, um die notwendigen Gerinnungsprozesse im Blut zu gewährleisten. Ein beachtlicher Teil, des gebildeten vWF wird in zytoplasmatischen Granula, den sogenannten Weibel- Palade-Körperchen, gespeichert und bei Bedarf durch Stimulation der Endothelzellen freigesetzt. Sind Endothelzellen nicht in der Lage, den vWF zu bilden und an das Blut abzugeben, so kommt es zur bekannten erblichen vWF-abhängigen von Willebrand-Jürgens-Syndrom Erkrankung, die sich durch ihre kaum-stillbaren Blutungen auszeichnet.
- Erst seit wenigen Jahren sind Erkrankungen bekannt, die durch erhöhte Konzentrationen an vWF im Blut verursacht werden, und dadurch beispielsweise eine verstärkte Blutgerinnungsneigung und Entzündungsvorgänge ausgelöst werden. So weisen Kamphuisen et al. in ihrer Publikation "Elevated factor VIII levels and the risk of thrombosis" [Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 21 (5): 731-738 (2001)] anhand zahlreicher Studien nach, dass ein signifikanter Zusammenhang zwischen erhöhten Blutspiegeln an vWF und einer erhöhten Thromboseerkrankungsrate besteht. Dabei bildet der Faktor VIII mit vWF einen Komplex als notwendige Voraussetzung der Blutgerinnung. Es konnte herausgearbeitet werden, dass hohe Blutspiegel an von Willebrand-Faktor (vWF) und an durch vWF-gebundenen Faktor VIII einen klaren Risikofaktor für eine Thrombose darstellen. Allerdings können antithrombotische Wirkstoffe, die die stabilisierende Bindung des vWF an Faktor VIII antagonisieren, auch nachteilig sein, weil im Falle einer Überdosierung mit einer weitgehenden Inhibition der Blutgerinnung und mit gefährlichen Blutungsneigungen gerechnet werden muss.
- In dem Bestreben, wirksame Verbindungen zur Behandlung von akuten oder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von Willebrand-Faktors verursacht werden, zu finden, wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen die Freisetzung des von Willebrand-Faktors aus den Endothelzellen inhibieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die massive pH-abhängige Freisetzung des in der Ischämie akkumulierten vWF.
- Während die Sezernierung bei dem normalen Blut-pH bekanntermaßen um 7,4 regulär, konstitutiv erfolgt und ein Teil des vWF in Weibel-Palade-Körperchen gespeichert wird, konnte nun gefunden werden, dass die Freisetzung des vWF mit sinkendem pH verzögert und vermindert erfolgt. Die Exocytose der Weibel-Palade- Körperchen, in denen der vWF verpackt ist, wird bei absinkendem pH zunehmend gehemmt. So kommt es unter acidotischen Bedingungen zur signifikanten Zunahme der Weibel-Palade-Körperchen und damit zur massiven Akkumulation des VWF in der Endothelzelle und zu einer verminderten konstitutiven und stimulierten vWF- Sekretion. Diese kann durch Anfärbungsmaßnahmen sichtbar gemacht und durch quantitative vWF-Messungen im Überstand bewiesen werden. Derartige acidotische Zustände mit signifikanten pH-Absenkungen unter 7 treten beispielsweise in Fällen von Gewebsischämien auf. Im Moment der Realkalinisierung und Endothelzellstimulation, die dem Zustand der Reperfusion entspricht, kommt es innerhalb von Sekunden zur Exocytose und damit zur Entleerung der Weibel- Palade-Körperchen (WBK) und führt so zu einer massiven Freisetzung des prothrombotischen Risikofaktors.
- Neben dem vWF wird in den Weibel-Palade-Körperchen auch das transmembranäre Protein P-Selektin gespeichert (Wagner, D. D. 1993, Thromb. Haemost., 70: 105-110) Das P-Selektin sitzt in der Vesikelmembran und wird nach der Vesikelfusion (Exozytose) in die Plasmamembran der Endothelzelle eingebaut. Damit führt jede Weibel-Palade-Körperchen Exozytose nicht nur zu einer vermehrten vWF- Freisetzung, sondern auch zu einer gesteigerten P-Selektin Expression in der Endothelzellmembran. In den Beispielen wird die vWF-Sekretion (quantitative Messung mittels ELISA) unter Azidose, wie auch während einer anschließenden Reperfusion gezeigt. Parallel werden diese quantitativen Messungen mit Immunfluoreszenzdaten der Weibel-Palade-Körperchen belegt. Damit ist der gemessene vWF nicht nur ein Marker für gesteigerte (Zunahme der vWF Sekretion) oder verringerte (Abnahme der vWF-Sekretion) Thromboseneigung (über die Aggregationszunahme der Thrombozyten), sondern auch ein direkter Marker für eine gesteigerte oder verringerte P-Selektin Expression in der Endothelzellmembran. P- Selektin dient als Anker für Leukozyten und damit der initialen Entzündungsreaktion (Vestweber, D., Blanks, J. E. 1999, Physiol. Rev., 79: 181-213; Issekutz, A. C., Issekutz, T. B. 2002, J. Immunol., 168: 1934-1939). Die pathophysiologische Bedeutung ist vielfältig und belegt für Ischämie/Reperfusionserkrankungen, Thrombosen und Arteriosklerose (Massberg, S., et al., 1998, Blood, 92: 507-515; Kita, T., et al., 2001, Ann. N. Y. Acad. Sci., 947: 199-205). Neben der Bedeutung des P-Selektins als Entzündungsmarker und Initiator einer Entzündung, spielt es eine wesentliche Rolle im Prozeß der Krebsverbreitung (Varki, A., Varki, N. M. 2001, Braz. J. Med. Biol. Res. 34: 711-717), als auch während unterschiedlicher Gelenksentzündungen (Arthritis) (Veihelmann, A. et al. 1999, Microcirculation, 6: 281-290; McInnes, I. B., et al., 2001, J. Immunol., 167: 4075-4082). Damit kann die hier dargestellte Wirkungsweise der Substanzen, auch Einsatz als Therapeutikum für alle oben erwähnten P-Selektin assoziierten Erkrankungen finden.
- Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von Inhibitoren des Natrium- Wasserstoffaustauschers zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und Therapie von akuten oder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von Willebrand-Faktors verursacht werden.
- Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von mindestens einer der folgenden Verbindungen
und/oder alle stereoisomeren Formen der obengenannten Verbindungen und/oder Gemische diese Formen in jedem Verhältnis, und/oder der physiologisch verträglichen Salze der obengenannten Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von akuten oder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von Willebrand-Faktors und/oder erhöhte Expression des P-Selektins verursacht werden. - Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Cariporide
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von akuten oder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von Willebrand-Faktors und/oder erhöhte Expression des P-Selektins verursacht werden. - Die obengenannten Verbindungen sind bekannt und lassen sich beispielsweise wie in EP 0 416 499, EP 0 556 673, EP 0 589 336, EP 0 622 356, EP 0 699 666, EP 0 708 088, EP 0 719 766, EP 0 726 254, EP 0 787 728, EP 0 972 767, DE 195 29 612, DE 196 01 303, WO 99 00379; oder T. Kawamoto, et al., Potent and selective Inhibition of the human Na+/H+ exchanger isoform NHE1 by a novel aminoguanidine derivative T-162559, Eur. J. Pharmacol. 420 (2001), 1-8, beschrieben herstellen.
- Sofern die obengenannten Verbindungen diastereoisomere oder enantiomere Formen zulassen und bei der gewählten Synthese als deren Gemische anfallen, gelingt die Trennung in die reinen Stereoisomeren entweder durch Chromatographie an einem gegebenenfalls chiralen Trägermaterial, oder, sofern die racemischen obengenannten Verbindungen zur Salzbildung befähigt sind, durch fraktionierte Kristallisation der mit einer optisch aktiven Base oder Säure als Hilfsstoff gebildeten diastereomeren Salze. Als chirale Stationärphasen für die dünnschicht- oder säulenchromatographische Trennung von Enantiomeren eignen sich zum Beispiel modifizierte Kieselgelträger (sogenannte Pirkle-Phasen) sowie hochmolekulare Kohlenhydrate wie Triacetylcellulose. Für analytische Zwecke sind nach entsprechender, dem Fachmann bekannter Derivatisierung, auch gaschromatographische Methoden an chiralen Stationärphasen anwendbar. Zur Enantiomerentrennung der racemischen Carbonsäuren werden mit einer optisch aktiven, in der Regel kommerziell erhältlichen Base wie (-)-Nicotin, (+)- und (-)- Phenylethylamin, Chininbasen, L-Lysin oder L- und D-Arginin die unterschiedlich löslichen diastereomeren Salze gebildet, die schwerer lösliche Komponente als Feststoff isoliert, das leichter lösliche Diastereomer aus der Mutterlauge abgeschieden, und aus den so gewonnenen diastereomeren Salzen die reinen Enantiomeren gewonnen. Auf prinzipiell gleiche Weise kann man die racemischen Verbindungen der Formel I, die eine basische Gruppe wie eine Aminogruppe enthalten, mit optisch aktiven Säuren, wie (+)-Campher-10-sulfonsäure, D- und L- Weinsäure, D- und L-Milchsäure sowie (+) und (-)-Mandelsäure in die reinen Enantiomeren überführen. Auch kann man chirale Verbindungen, die Alkohol- oder Aminfunktionen enthalten, mit entsprechend aktivierten oder gegebenenfalls N- geschützten enantiomerenreinen Aminosäuren in die entsprechenden Ester oder Amide, oder umgekehrt chirale Carbonsäuren mit carboxygeschützten enantiomerenreinen Aminosäuren in die Amide oder mit enantiomerenreinen Hydroxycarbonsäuren wie Milchsäure, in die entsprechenden chiralen Ester überführen. Sodann kann die Chiralität des in enantiomerenreiner Form eingebrachten Aminosäure- oder Alkoholrestes zur Trennung der Isomeren genutzt werden, indem man eine Trennung der nunmehr vorliegenden Diastereomeren durch Kristallisation oder Chromatographie an geeigneten Stationärphasen vornimmt und danach den mitgeführten chiralen Molekülteil mittels geeigneter Methoden wieder abspaltet.
- Saure oder basische Produkte der obengenannten Verbindungen können in Form ihrer Salze oder in freier Form vorliegen. Bevorzugt sind pharmakologisch verträgliche Salze, z. B. Alkali- oder Erdalkalimetallsalze bzw. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Hemisulfate, alle möglichen Phosphate sowie Salze der Aminosäuren, natürlicher Basen oder Carbonsäuren.
- Die Herstellung physiologisch verträglicher Salze aus den zur Salzbildung befähigten obengenannten Verbindungen, einschließlich deren stereoisomeren Formen, erfolgt in an sich bekannter Weise. Die Carbonsäuren und Hydroxamsäuren bilden mit basischen Reagenzien wie Hydroxiden, Carbonaten, Hydrogencarbonaten, Alkoholaten sowie Ammoniak oder organischen Basen, beispielsweise Trimethyl- oder Triethylamin, Ethanolamin oder Triethanolamin oder auch basischen Aminosäuren, etwa Lysin, Ornithin oder Arginin, stabile Alkali-, Erdalkali oder gegebenenfalls substituierte Ammoniumsalze. Sofern die obengenannten Verbindungen basische Gruppen aufweisen, lassen sich mit starken Säuren auch stabile Säureadditionssalze herstellen. Hierfür kommen sowohl anorganische als auch organische Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Methansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, 4-Brombenzol-sulfon-, Cyclohexylamidosulfon-, Trifluormethylsulfon-, Essig-, Oxal-, Wein-, Bernstein- oder Trifluoressigsäure in Frage. Insbesondere bevorzugt sind Methansulfonsäuresalze der obengenannten Verbindungen.
- Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die obengenannten Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von akuten oder chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von Willebrand-Faktors und/oder erhöhte Expression des P-Selektins verursacht werden.
- Dazu gehören thrombotische Erkrankungen, die durch ischämische Zustände mit nachfolgender Reperfusion provoziert werden; wie Thrombosen im akuten Myokard-, Mesenterial- oder auch Hirninfarkt; thrombotische Erkrankungen, die während oder nach chirugischen Eingriffen auftreten; pulmonare Embolien; tiefe venöse Thrombosen, wie sie nach längerer Einschränkung des Blutkreislaufs insbesondere der unteren Extremitäten beispielweise nach längerem Liegen oder Sitzen vermehrt auftreten, sowie entzündliche Erkrankungen, wie sie während der Ischämie und anschliessenden Reperfusion, während einer Vaskulitis (z. B. im Rahmen einer Autoimmunerkrankung oder Kollagenase), auftreten.
- Ferner gehören dazu Erkrankungen, die durch eine erhöhte Expression des P- Selektins verursacht werden wie beginnende Entzündungsreaktionen; aber auch Prophylaxe und Behandlung von Arteriosklerose; sowie Prophylaxe und Behandlung von Krebs; als auch Gelenksentzündungen und arthritische Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis.
- Die Applikation der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann durch orale, inhalative, rektale oder transdermale Applikation oder durch subkutane, intraartikuläre, intraperitoneale oder intravenöse Injektion erfolgen. Bevorzugt ist die orale Applikation.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, das dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens eine der obengenannten Verbindungen mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und gegebenenfalls weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.
- Die obengenannten Verbindungen werden mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmitteln vermischt und durch die üblichen Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wässrige alkoholische oder ölige Suspensionen oder wässrige oder ölige Lösungen. Als inerte Trägerstoffe können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glukose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran.
- Zur subkutanen, intraperitonealen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen gewünschtenfalls mit den dafür geeigneten Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol, Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glukose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
- Ferner finden übliche Hilfsmittel, wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler, Verwendung. Als häufig verwendete Hilfsstoffe seien Magnesiumcarbonat, Titandioxid, Laktose, Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Cellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuss- oder Sesamöl, Polyethylenglykol und Lösungsmittel wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole wie Glycerin, genannt.
- Die obengenannten Verbindungen werden bevorzugt als pharmazeutische Präparate in Dosierungseinheiten hergestellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine bestimmte Dosis der Verbindung der Formel 1 enthält. Sie können zu diesem Zweck oral in Dosen von 0,01 mg/kg/Tag bis 25,0 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,01 mg/kg/Tag bis 5,0 mg/kg/Tag oder parenteral in Dosen von 0,001 mg/kg/Tag bis 5 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,001 mg/kg/Tag bis 2,5 mg/kg/Tag, appliziert werden. Die Dosierung kann in schweren Fällen auch erhöht werden. In vielen Fällen genügen jedoch auch geringere Dosen. Diese Angaben beziehen sich auf einen Erwachsenen von etwa 75 kg Gewicht.
- Die obengenannten Verbindungen können allein oder in Kombination mit blutgerinnungshemmenden, plättchenaggregationshemmenden oder fibrinolytischen Wirkstoffen eingesetzt werden. Die Koapplikation kann beispielsweise mit Faktor Xa- Inhibitoren, Standardheparin, niedermolekularen Heparinen wie Enoxaparin, Dalteparin, Certroparin, Parnaparin oder Tinzaparin, direkten Thrombin Inhibitoren wie Hirudin, Aspirin, Fibrinogen Rezeptor Antagonisten, Streptokinase, Urokinase und/oder Tissue Plasminogen Aktivator (tPA) erfolgen.
- Es ist bekannt, dass die Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers auf die Aggregation der Thrombocyten wirken und eine adhäsionshemmende Wirkung aufweisen (siehe Rosskopf, Dieter, J. Thromb. Thrombolysis (1999), 8(1), 15-23.; oder Nieuwland, Rienk; Akkerman, Jan-Willem Nicolaas. Adv. Mol. Cell Biol. (1997), 18 (Platelet), 353-366
- Im Gegensatz zu den bereits beschriebenen Wirkungen auf die Blutplättchenaggregation zeigen die obengenannten Verbindungen auch eine Inhibition der überschießenden Freisetzung des von Willebrand-Faktors. Dieses neuartige antithrombotische Wirkprinzip unterscheidet sich von den bislang bekannten antithrombotischen Wirkprinzipien in entscheidender und vorteilhafter Weise dadurch, dass
- a) es nur im ischämischen Gewebe in der nachfolgenden Reperfusionsphase wirkt, während andere nicht von der Ischämie betroffene (prä-ischämische) Zellen völlig unbeeinflusst bleiben, und
- b) keine der gefährlichen Blutungskomplikationen während der Lyse-Therapie befürchtet werden müssen.
- Nachfolgend ist die Erfindung an Hand von Beispielen näher erläutert.
- In den nachfolgenden Beispielen wurden die Auswirkungen einer extrazellulären Azidose (pHex = 6,4), sowie die Wirkungen der obengenannten erfindungsgemäßen Verbindungen auf den intrazellulären pH (pHi) und die Freisetzung des von Willebrand-Faktors (vWF) dargestellt. Sämtliche Beispiele wurden mit humanen umbilikalvenösen Endothelzellen (HUVEC) durchgeführt. Hierbei handelte es sich um primäre Zellkulturen, die aus der Vene der Nabelschnur isoliert wurden.
- Für die folgenden Beispiele wurden die Zellen entweder auf gelatinierte Glasplättchen (Messung der intrazellulären Protonenkonzentration) oder auf Zellkulturplatten (12-well culture plates, Falcon, New Jersey, USA; Messung der vWF-Freisetzung) nach der ersten Passage kultiviert.
- Zur Messung der intrazellulären Protonenkonzentration (pHi) wurden HUVECs mit dem pH-sensitiven Fluoreszenzfarbstoff BCECF-AM (2',7'-bis(carboxyethyl)- 5(6)-carboxyfluoreszein) beladen. Zur anschließenden Messung der Fluoreszenz wurde ein Deltascan Spectrofluorometer (PTI, Hamburg) eingesetzt. Im wesentlichen besteht dieses Meßsystem aus einer UV-Lichtquelle, einem Monochromator, einem Photonendetektor sowie den Softwarepakten Felix und Oscar (PTI, Hamburg) für die Steuerung des Systems über einen Computer. Nach alternierender Anregung mit den Wellenlängen 439,5 nm (pH-unabhängig) und 490 nm (pH-sensitiv) wurde das Verhältnis der gemessenen Emissionen des BCECF (Ratio) aufgezeichnet und der pH-Wert nach einer Kalibrierung ermittelt. Die Messkammer ist derart aufgebaut, dass die Parameter Temperatur sowie Kohlenstoffdioxidpartialdruck des Systems bei kontinuierlicher Perfusion kontrolliert werden. Für die Reperfusionssimulation wurden die Versuchsbedingungen auf 37°C und einen Kohlenstoffdioxidpartialdruck von 5% oder 10% durch System- und Perfusatbegasung eingestellt.
- Im Versuch wurde zunächst 60 Minuten mit Natrium-Bicarbonat-Puffer pHex 6,4 vorinkubiert, um eine respiratorisch-metabolische Azidose zu simulieren. Dann erfolgte ein Wechsel der eingeleiteten Perfusion auf Natrium-Bicarbonat-Puffer pH 7,4 mit 10 µM Histamin als Reperfusionssimulation.
- Im Vergleich zu den diesen Kontrollexperimenten wurde im Versuch dem Reperfusionspuffer der NHE-Inhibitor Cariporide in einer Konzentration von 10 µM zugesetzt.
- Die Ergebnisse mehrerer Versuche wurden in Tabellen 1 und 2 zusammengefasst. Tabelle 1 Intrazellulärer pH Wert während einer extrazellulären Azidose (pHi (Azidose)) von mindestens 15 Minuten bzw. unter Kontrollbedingungen (Co) Tabelle 1
- Eine extrazelluläre Azidose führte zu einer intrazellulären Azidifizierung, die während der Dauer der Azidose bestehen blieb. Der intrazelluläre, azidotische pH-Wert ist dem extrazellulären pH nahezu identisch (angelegte extrazelluläre Azidose pHex = 6,4).
- Reperfusion mit Versuchspuffer, enthaltend Cariporide (HOE) und Kontrollpuffer (Co). Die initiale Anstiegsgeschwindigkeiten der pHi-Werte wurde nach 60 Minuten Azidose aus den Messwerten innerhalb der ersten 30 Sekunden nach Reperfusion ermittelt. Tabelle 2 pH-Anstiegsgeschwindigkeit [Δ pH/min]
- Bei einer Änderung des extrazellulären pH-Wertes von 6,4 auf 7,4 war die Anstiegsgeschwindigkeit des intrazellulären pH-Wertes im Vergleich zur Kontrolle um den Faktor 3,6 vermindert. Somit ließ sich durch den Einsatz von Cariporide während der Reperfusion die Realkalinisierungsgeschwindigkeit signifikant vermindern.
- Die Messungen wurden durchgeführt in einem Inkubator Heraeus Heracell. Dadurch war es möglich die umbilikalvenösen Endothelzellen, unter kontrollierten physiologischen Bedingungen (Temperatur 37°C, relative Luftfeuchtigkeit 100%, pCO2 konstant 5%) zu kultivieren, und einen raschen Wechsel verschiedener Zellkulturmedien zu gewährleisten.
- Die genannten Zellen wurden zunächst mit azidotischem Medium (pH 6,4 aus den Bestandteilen: Medium M199 w/Earle's & Amino Acids, w/L-Glutamin, w/o NaHCO3, w/o Hepes + 0,084 g NaHCO3/l) oder pH-Standardmedium (pH 7,4 aus den Bestandteilen: Medium M199 w/Earle's & Amino Acids, w/L-Glutamin, w/o NaHCO3, w/o Hepes + 2,200 g NaHCO3/l) für eine, drei oder 48 Stunden inkubiert. Vor Beginn der Reperfusion wurden Überstandsproben zur Bestimmung der vWF Konzentration unter azidotischen Bedingungen (vWFazidose) und Kontrollbedingungen (vWFco) entnommen. Zur Simulation der Reperfusion wurde auf ein Medium mit einem pH-Wert von 7,4 gewechselt (Bestandteile: Medium M199 w/Earle's & Amino Acids, w/L-Glutamin, w/o NaHCO3, w/o Hepes + 2,200 g NaHCO3/l + 10 µM Histamin), welchem der NHE-Inhibitor Cariporide in einer Konzentration von 10 µM zugesetzt wurde. Als Kontrolle diente der Wechsel auf das gleiche Medium ohne entsprechenden Inhibitorzusatz.
- Die dem Überstand entnommenen Proben wurden zur Bestimmung der vWF- Konzentration verwendet. Hierzu diente ein ELISA-Verfaren (enzyme-linked immuno sorbent assay) unter Verwendung spezifischer Antikörper. Der vWF-Gehalt von Standard Human Plasma (Behring, Marburg) wird anhand eines internationalen Standards (2nd International Standard 87/718; National Institute for Biological Standards and Control, London) umgerechnet.
- vWF-Konzentration im Zellüberstand unter azidotischen (vWFazidose) und unter Kontrollbedingungen (vWFco) gemessen nach einer 15 minütigen Inkubationsdauer. Die vWF-Konzentration unter Kontrollbedingungen wird auf 100% gesetzt. Tabelle 3
- Die Azidose führte zu einer deutlichen Abnahme der vWF-Sekretion, sowohl der konstitutiven Sekretion als auch der stimulierten Weibel-Palade Körperchen Sekretion. Die vWF Sekretion war während einer Azidose (pHex = 6,4) um einen Faktor 2 im Vergleich zu Kontrollzellen reduziert.
- vWF-Sekretion wurde während einer 10 minütigen Reperfusionsdauer unter Stimulation gemessen. Die vWF-Sekretion der Kontrollzellen (vWFco) wurde auf 100% gesetzt. Die vWF-Konzentration während der Reperfusion preazidotischer Zellen (vWFazidose) und die vWF-Konzentration während der Reperfusion preazidotischer Zellen in Anwesenheit von 10 µM Cariporide (vWFHOE) wurden als relative Werte zu den Kontrollwerten angegeben. Kontrollzellen wurden mit Cariporide inkubiert (vWFco+HOE) Tabelle 4
- Während der Reperfusion kam es zu einer massiven Steigerung der vWF Sekretion um den Faktor 2. Eine Blockade des NHE mit Cariporide vermindert die vWF- Mehrsekretion um nahezu 60% und nähert sich somit den Kontrollwerten. Kontrollzellen inkubiert mit Cariporide (10 µM) zeigten keinen Mehr- oder Mindersekretion des vWF.
- In den Beispielen wurde gezeigt, dass eine extrazelluläre Azidose, wie sie beispielsweise während einer Ischämie vorlag, zu einer intrazellulären Azidose führte mit der Folge einer verminderten (konstitutiv und stimulierten) vWF-Sekretion und einer verminderten P-Selektinexpression. Die anschließende Reperfusion und Stimulation der Endothelzellen bewirkte eine schnelle intrazelluläre Realkalinisierung. Simultan kam es zu einer massiv gesteigerten vWF-Mehrsekretion und vermehrten P-Selektinexpression. Eine Verzögerung der Realkalinisierung mit Cariporide verringerte die vWF-Mehrsekretion und P-Selektinexposition und damit die mögliche Thrombosierung und Entzündungsreaktionen. Die Beispiele zeigten, dass der intrazelluläre pH-Wert vom extrazellulären pH-Wert determiniert wird. Die Sekretionsleistung der Endothelzellen wiederum wird vom intrazellulären pH-Wert bestimmt. Damit lässt sich die in der Reperfusionsphase bekannte Endothelzellaktivierung und die damit verbundene gefürchtete Rethrombosierung (vWF-Sekretion) und Entzündung durch Hemmung der Realkalinisierung stark reduzieren. Die Inkubation gesunder, nicht azidotischer Kontrollzellen mit Cariporide zeigte keine Wirkung. Dies indiziert ein geringes Nebenwirkungspotential und verhindert eine überschießende Blutungsneigung. Der Wirkstoff wirkt nur dort, wo eine Ischämie vorliegt.
Claims (7)
1. Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoffaustauschers zur
Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und Therapie von akuten oder
chronischen Krankheiten, die durch erhöhte Blutspiegel des von Willebrand-
Faktors und/oder erhöhte Expression des P-Selektins verursacht werden.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens
eine der folgenden Verbindungen als Inhibitor des Natrium-
Wasserstoffaustauschers
und/oder eine stereoisomere Form der obengenannten Verbindungen und/oder Gemische diese Formen in jedem Verhältnis, und/oder der physiologisch verträglichen Salze der obengenannten Verbindungen, eingesetzt wird.
und/oder eine stereoisomere Form der obengenannten Verbindungen und/oder Gemische diese Formen in jedem Verhältnis, und/oder der physiologisch verträglichen Salze der obengenannten Verbindungen, eingesetzt wird.
3. Verwendung gemäß der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
Cariporide als Inhibitor des Natrium-Wasserstoffaustauschers eingesetzt wird.
4. Verwendung gemäß einem oder meheren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, dass die Erkrankung eine thrombotische Erkrankung ist, die
durch ischämische Zustände mit nachfolgender Reperfusion provoziert wird;
wie Thrombosen im akuten Myokard-, Mesenterial- oder auch Hirninfarkt;
thrombotische Erkrankungen, die während oder nach chirugischen Eingriffen
auftreten; pulmonare Embolien; tiefe venöse Thrombosen, wie sie nach
längerer Einschränkung des Blutkreislaufs insbesondere der unteren
Extremitäten beispielweise nach längerem Liegen oder Sitzen vermehrt
auftreten, sowie entzündliche Erkrankungen, wie sie während der Ischämie
und anschliessenden Reperfusion auftreten, während einer Vaskulitis wie im
Rahmen einer Autoimmunerkrankung oder Kollagenase, oder eine
beginnende Entzündungsreaktion, Prophylaxe und Behandlung von
Arteriosklerose, Prophylaxe und Behandlung von Krebs oder Behandlung von
Gelenksentzündungen und arthritische Erkrankungen wie rheumatoide
Arthritis, ist.
5. Verwendung gemäß einem oder meheren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, dass die in den Ansprüchen 1 bis 3 genannten Verbindungen
in Kombination mit blutgerinnungshemmenden,
plättchenaggregationshemmenden oder fibrinolytischen Wirkstoffen
eingesetzt werden.
6. Verwendung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die
zusätzlichen Wirkstoffe ausgewählt sind aus der Gruppe der Faktor Xa-
Inhibitoren, Standardheparin, niedermolekularen Heparinen wie Enoxaparin,
Dalteparin, Certroparin, Parnaparin oder Tinzaparin, direkten Thrombin
Inhibitoren wie Hirudin, Aspirin, Fibrinogen Rezeptor Antagonisten,
Streptokinase, Urokinase und/oder Tissue Plasminogen Aktivator.
7. Verwendung gemäß einem oder meheren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, dass die Applikation der Wirkstoffe durch orale, inhalative,
rektale oder transdermale Gabe oder durch subkutane, intraartikuläre,
intraperitoneale oder intravenöse Injektion erfolgt.
Priority Applications (11)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10206358A DE10206358A1 (de) | 2002-02-14 | 2002-02-14 | Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Behandlung von thrombotischer und inflammatorischer Erkrankungen |
EP03706415A EP1480628A1 (de) | 2002-02-14 | 2003-02-03 | Verwendung von inhibitoren des natrium-wasserstoff-austauschers zur behandlung von thrombotischer und inflammatorischer erkrankungen |
MXPA04007387A MXPA04007387A (es) | 2002-02-14 | 2003-02-03 | El empleo de inhibidores del intercambiador de sodio/hidrogeno para el tratamiento de desordenes tromboticos e inflamatorios. |
BR0307618-0A BR0307618A (pt) | 2002-02-14 | 2003-02-03 | Aplicação de inibidores do trocador de sódio-hidrogênio para o tratamento de doenças trombóticas e inflamatórias |
PCT/EP2003/001020 WO2003068212A1 (de) | 2002-02-14 | 2003-02-03 | Verwendung von inhibitoren des natrium-wasserstoff-austauschers zur behandlung von thrombotischer und inflammatorischer erkrankungen |
JP2003567394A JP2005525336A (ja) | 2002-02-14 | 2003-02-03 | 血栓性および炎症性障害の治療のためのナトリウム/水素交換体の阻害剤の使用 |
CA002476446A CA2476446A1 (en) | 2002-02-14 | 2003-02-03 | Use of sodium/hydrogen exchange inhibitors from the treatment of thrombotic and inflammatory diseases |
AU2003208368A AU2003208368A1 (en) | 2002-02-14 | 2003-02-03 | Use of sodium/hydrogen exchange inhibitors from the treatment of thrombotic and inflammatory diseases |
US10/360,943 US20040097583A1 (en) | 2002-02-14 | 2003-02-07 | Use of inhibitors of the sodium/hydrogen exchanger for the treatment of thrombotic and inflammatory disorders |
TW092102811A TW200403988A (en) | 2002-02-14 | 2003-02-12 | Use of inhibitors of the sodium/hydrogen exchanger for the treatment of thrombotic and inflammatory disorders |
ARP030100448A AR038502A1 (es) | 2002-02-14 | 2003-02-12 | Uso de inhibidores del intercambiador sodio/hidrogeno para el tratamiento de trastornos tromboticos e inflamatorios |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10206358A DE10206358A1 (de) | 2002-02-14 | 2002-02-14 | Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Behandlung von thrombotischer und inflammatorischer Erkrankungen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE10206358A1 true DE10206358A1 (de) | 2003-08-28 |
Family
ID=27634998
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE10206358A Withdrawn DE10206358A1 (de) | 2002-02-14 | 2002-02-14 | Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Behandlung von thrombotischer und inflammatorischer Erkrankungen |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1480628A1 (de) |
JP (1) | JP2005525336A (de) |
AR (1) | AR038502A1 (de) |
AU (1) | AU2003208368A1 (de) |
BR (1) | BR0307618A (de) |
CA (1) | CA2476446A1 (de) |
DE (1) | DE10206358A1 (de) |
MX (1) | MXPA04007387A (de) |
TW (1) | TW200403988A (de) |
WO (1) | WO2003068212A1 (de) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10305070A1 (de) * | 2003-02-07 | 2004-08-26 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von N-(4,5-Methansulfonyl-2-methyl-benzoyl)-guanidin |
EP2671576B1 (de) * | 2008-05-09 | 2020-04-08 | Merck Patent GmbH | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Erkrankungen im Zusammenhang mit Insulinresistenz und ß-Zellen-Dysfunktion |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5627193A (en) * | 1995-02-09 | 1997-05-06 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Quinoline-4-carbonylguanidine derivatives, process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the compounds |
DE19734693A1 (de) * | 1997-08-11 | 1998-01-22 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Verwendung von Cariporide als Inhibitor des zellulären NA+/H+-Exchangers (NHE) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von cardialen und nichtcardialen Krankheiten |
-
2002
- 2002-02-14 DE DE10206358A patent/DE10206358A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-02-03 JP JP2003567394A patent/JP2005525336A/ja not_active Abandoned
- 2003-02-03 MX MXPA04007387A patent/MXPA04007387A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-02-03 EP EP03706415A patent/EP1480628A1/de not_active Withdrawn
- 2003-02-03 AU AU2003208368A patent/AU2003208368A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-03 CA CA002476446A patent/CA2476446A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-03 BR BR0307618-0A patent/BR0307618A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-02-03 WO PCT/EP2003/001020 patent/WO2003068212A1/de not_active Application Discontinuation
- 2003-02-12 TW TW092102811A patent/TW200403988A/zh unknown
- 2003-02-12 AR ARP030100448A patent/AR038502A1/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2476446A1 (en) | 2003-08-21 |
WO2003068212A1 (de) | 2003-08-21 |
BR0307618A (pt) | 2004-12-21 |
AU2003208368A1 (en) | 2003-09-04 |
MXPA04007387A (es) | 2004-10-11 |
EP1480628A1 (de) | 2004-12-01 |
AR038502A1 (es) | 2005-01-19 |
TW200403988A (en) | 2004-03-16 |
JP2005525336A (ja) | 2005-08-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE602004009426T2 (de) | Kalziumkanalblocker mit zwei benzhydril-teilen | |
DE60103390T2 (de) | Diazepinderivate oder deren salze | |
DE60032905T2 (de) | Selektive iglur5 rezeptorantagonisten zur behandlung der migräne | |
DE102006056766A1 (de) | Verwendung von kompatiblen Soluten | |
EP1067965B1 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von schlaganfall und schädel-hirn-trauma | |
DE60037816T2 (de) | Pharmazeutische formulierung enthaltend megalatran und dessen pro-pharmaka | |
DE3129750A1 (de) | 5'-aminoalkyl-4',4,8-trialkylpsoralene | |
DE69911633T2 (de) | Pharmazeutische zusammenstellungen die tetrahydroisoquinoleinverbindungen enthalten | |
DE19634313A1 (de) | Methode zur Stabilisierung von Plättchen | |
DE69736130T2 (de) | Pharmazeutische produkte zur heilung und vorbeugung von krankheiten, die aus der beschädigung der vaskulären endothelzellen hervorgehen | |
EP0312913B2 (de) | Verwendung von paf-Acether-Antagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels und Verfahren zu deren Wirksamkeitsbestimmung | |
DE69815518T2 (de) | S-2'-(2-(1-methyl-2-piperidyl) ethyl) cinnamanilide als 5-ht2 rezeptor antagonist | |
DE2453113A1 (de) | 5-(hydroxy-3-tert.-butylamino)-propoxy-3,4-dihydro-2-hydroxychinolin enthaltende arzneipraeparate | |
DE10206358A1 (de) | Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Behandlung von thrombotischer und inflammatorischer Erkrankungen | |
EP0770082B1 (de) | Dioxo-thiopyrano-pyridin-carbonsäure-derivate und ihre verwendung als arzneimittel | |
DE10206354A1 (de) | Verwendung von Inhibitoren des Natrium-abhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austauschers zur Behandlung von thrombotischen und inflammatorischer Erkrankungen | |
US20030220383A1 (en) | Use of inhibitors of the sodium-dependent chloride/bicarbonate exchanger for the treatment of thrombotic and inflammatory disorders | |
EP0206297B1 (de) | 4-Amino-2-(imidazolidin-2-on-l-yl)-pyrimidin-5-carbonsäure-(N-(3-trifluormethyl-phenyl)-amide) zur antithrombotischen Prophylaxe und Behandlung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von antithrombotisch wirksamen Arzneimitteln | |
DE2328896A1 (de) | Quaternaere phenylcycloalkylammoniumverbindungen und daraus hergestellte arzneipraeparate | |
WO2000032199A1 (de) | Verwendung von galanthamin und galanthaminderivaten bei akuten funktionellen hirnschäden | |
US20040097583A1 (en) | Use of inhibitors of the sodium/hydrogen exchanger for the treatment of thrombotic and inflammatory disorders | |
DE102004034913A1 (de) | Neue Verbindungen, die Faktor Xa-Aktivität inhibieren | |
EP0125406A2 (de) | Neue therapeutische Verwendung von Pyrazolonderivaten, Arzneimittel hierfür und Verfahren zu deren Herstellung | |
AT406675B (de) | (-)-(3r)-3-methyl-4-(4-(4-(4-pyridyl) piperazin-1-yl)phenoxy)buttersäure als zellulärer adhäsionsinhibitor | |
DE60010344T2 (de) | Diketopiperazinderivate als thrombininhibitoren |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH, 65929 FRANKFURT, |
|
8130 | Withdrawal |