TW200403988A - Use of inhibitors of the sodium/hydrogen exchanger for the treatment of thrombotic and inflammatory disorders - Google Patents

Use of inhibitors of the sodium/hydrogen exchanger for the treatment of thrombotic and inflammatory disorders Download PDF

Info

Publication number
TW200403988A
TW200403988A TW092102811A TW92102811A TW200403988A TW 200403988 A TW200403988 A TW 200403988A TW 092102811 A TW092102811 A TW 092102811A TW 92102811 A TW92102811 A TW 92102811A TW 200403988 A TW200403988 A TW 200403988A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
cns
scope
national standard
paper size
ministry
Prior art date
Application number
TW092102811A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans-Jochen Lang
Stefan Werner Schneider
Hans Oberleithner
Andre Niemeyer
Original Assignee
Aventis Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Gmbh filed Critical Aventis Pharma Gmbh
Publication of TW200403988A publication Critical patent/TW200403988A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

200403988 A7 _ B7 五、發明說明（1) 本發明係有關人類和動物樂品之細胞細/氫 交換劑（sodium/hydrogen exchanger)抑制劑的應 用，其可用於預防和治療血液溫韋伯氏因子·(ν〇η Willebrand factor)濃度上升所引起之急性或慢性 病症。並因而應用此抑制劑治療血栓形成及發 炎病症。 近年的臨床刚試驗已將納/氫交換劑（Nhe) 抑制劑做為預防心臟組織因灌注不足而導致急 性缺血死亡的最佳物質。NHE抑制劑之保護作 用包括因灌注不足而導致的全部傷害，其肇因 於心肌過度收縮的心律不整和心臟組織死亡的 功能暫失以及其所伴隨的永久損傷。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NHE抑制劑的作用機制對NHE活化所致急 性組織灌注不足而造成鈉離子灌流降低的急性 缺血病症極為重要’其因此而導致細胞内的酸 化。此延遲造成組織鈉離子過載。由於心臟組 織内之鈉離子及鉀離子成配對輸送，而避免心 細胞鈣離子過載而危及生命。 已知NHE抑制劑對中樞神經系統（CNS)具 有保護作用’其類似心臟對抗急性缺金狀態之 過程。急性灌注不足導致之病症會造成營養、 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200403988 A7 B7 五、發明說明（ο 氧氣或礦物質的供應缺乏。缺血對CNS造成的 傷害最明顯疋中框性的梗塞，例如中風。因 此，當於正常和健康血流之下ΝΗΕ抑制劑^此 急性狀態如預期無保護作用，其原因為心臟或 CNS組織並未產生急性缺血現象。 先前報告曾述及作用於凝血因子的許多物 質可中止凝血之連鎖反應。同樣地，目前發展 出的許多作用原理並非抑制血栓之形成，而是 溶化（溶解）該已形成的血塊。某些介入不同凝血 連鎖反應作用點的原理被應用於預防血栓形成 的藥物，例如維他命 Κ群衍生物[葉g昆 (phylloquinones)]；因子 VIII 和因子 IX 產物； 例如乙醯柳酸、待匹力達（dipyridamole)和嗔氯 匹定（ticlopidine)之血小板凝集抑制劑；例如肝 素或類肝素（heparinoids)之抗凝金劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 凝血連鎖反應可如下圖所示分成兩種路 徑，亦即分成内因性和外因性，此兩種路徑最 後相遇於 X因子之活化過程，而導致凝血酶 (thrombin)及其纖維素（fibrin)的產生： -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200403988 A7 B7 五、發明說明（3) 内因性 外因性
XII-► Xlla VII + TF
Xa 血小板 凝集 凝血酶 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X — 凝血酶原 纖維素原-►纖維素 圓表1 :凝血連鎖反應 該凝血抑制劑在做為治療用途時其作用不 得過強或過度完全，因其將抑制微創傷 (microtraumata)時維持生命所必需之微血塊 (microthrombi)及微凝集（microcoagulations)的形 成。由於無法準確控制凝血抑制作用，故不同 個体於不同的時間會呈現不同的反應，並且在 投藥過程中必需進行謹慎的監控。如果該小凝 血塊之形成過程被永久抑制時會造成大量出血 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公着） 200403988 A7 B7 五、發明說明（4) 的可能（血友病）。 目前已知市售抗凝血治療劑的缺點為易產 生出血性併發症的危險。此危及性命之出&最 常發生在高劑量血栓溶解治療的過程，例如， 在治療急性心肌梗塞或肺栓塞時。因此，亟需 一種即使在過量使用下亦不增加出血危險的治 療劑。 許多已知的抗凝血劑為作用於血小板 (platelet)，即thrombocytes，並抑制其功能或活 性。内皮細胞在凝血過程中亦扮演重要角色。 例如，大部分内皮細胞可永久（組織性地）分泌凝 血所需之溫韋伯氏因子（vWF)進入循環血流以利 凝血過程的進行。大部分vWF為儲存於稱為 Weibel-Palade小体（WPB)之細胞質顆粒中，並 在需要時經内皮細胞的剌激而被釋出。如果内 皮細胞無法製造vWF並將其釋入血流中，則會 造成習知的遺傳性 vWF-有關疾病、v0n Willebrand-Jurgens徵候群，其特徵為血流不 止。 最近幾年才漸瞭解因血液中vWF濃度上升 導致的疾病，其例如包括，產生促進血凝及發 炎反應的傾向。因此，Kamphuisen等人根據其 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（5) 在VIII因子濃度上升和血栓形成的關 • ” [A"erioScler· Thr〇mb Vasc Bi〇i 21{5、 731 738 (2 001)]報告中的大量試驗而認為盔液 中vWF濃度上升和血栓形成疾病的發生率增加 有明顯的關連性。VIII因子和vWF形成凝血先 決條件所需之複合物。因此，血液中存在高濃 度溫韋伯氏因子（vWF)及vWF-結合因子VIII即 代表血检形成的高危險因子。然而，和穩定 VWF結合至VIII因子過程產生拮抗作用之抗血 栓形成劑亦具有其缺點，因為實質上抑制血凝 的結果其在過量時仍會造成不易止血的危險。 在尋找治療因血液中溫韋伯氏因子濃度上 升所造成急性或慢性疾病之有效化合物的2程 中，發現本發明化合物可抑制内皮細胞釋出溫 韋伯氏因子。本發明化合物可抑制於缺血中聚 積之大量pH-有關VWF的釋出。 在已知為約pH 7.4的正常血液pH值下中 vWF進行正常的組織性分泌，並且一部分儲存 於Weibel_paiade小体内，目前發現，當下 降時vWF的分泌產生延遲和減少的現象。當pH 再往下降時，包裹vWF之Weibel_Pa][ade小体的 外分泌作用受到更明顯的抑制。因此，在酸性 -7- 本紙張尺度«中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ 297公爱） 200403988 A7 ___ B7 五、發明說明（6) 的環境中，Weibel-palade小体會大量增加因而 大量vWF被儲存於内皮細胞中，同時降低vWF 的分泌量。此可藉染色法之目視及vWF上？青液 的定量測定得到證明。pH明顯降至7以下的酸 性環境可發生於，例如，組織缺血時。等同於 再灌注狀態下之立即再鹼化及刺激内皮細胞之 後’其在數秒之内即再開始進行細胞外分泌， 因此淨空Weibel-Palade小体内物質而釋出大量 刖凝血酶原危險因子（prothrombotie risk factor) ° 除了 vWF之外Weibel_Palade小体亦儲存轉 膜蛋白血小板選擇素（P-selectin)(Wagner，D D 1993 ,Thromb. Haemost., 70 ： 105 〜ll〇)。 P-選擇素位於囊泡膜（vesicle membme) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 内’並且在囊泡融合（外分泌）之後被併入内皮細 胞的質膜内。意即Weibel-Palade小体在每次分 泌時不僅增加vWF的釋出，並且亦增加選擇 素於内皮細胞膜的表現。實例中顯示vWF分泌 於酸血症和其後之重灌注過程中（以酵素免疫分 析法定量測定）。同理，該定量測定亦可經由 Weibel-Palade小体之免疫螢光試驗加以證實。 因此，vWF的測定不僅為血栓形成（增加血小板 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200403988 A7 B7 五、發明說明（7) 的凝集）升高（增加VWF之分泌）或降低（減少 vWF之分泌）的趨勢指標，亦為P-選擇素於内皮 細胞膜升高或降低表現的直接指標。選秦素 做為白血球之錨錠，因此可啟動發炎反應 (Vestweber, D.? Blanks, J.E. 1999, Physiol. Rev., 79 · 181 〜213 ; Issekutz，A.C·，Issekutz，Τ·Β· 2002，Immunol.，168: 1934〜1939) 〇 其病理生 理學上意義已廣泛經由缺血/再灌注疾病、血栓 形成及動脈硬化症的證實（Massberg，S.等人， 1998，92 : 507 〜515 ; Kita，T·等人，2001， J㈣·从7·SW·，947 : 199〜2 05)。P-選擇素 除了做為發炎的指標及引發劑的意義之外，其 在癌症的擴散過程中（乂8^，入.，¥&11^3；^.1^· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2001，Braz· J· Aied· Bio!· Res· 34 ·· 71Λ 〜717)反各 種關節發炎中（關節炎）（Veihelmann，Α·等人，1999, M/c〜6 : 281 〜290 ; Mclnnes，Ι·Β·等 人，2001，J· Immunol·，167 ： 4075 〜4082)亦具有 重要角色。因此，此處所述物質之作用模式亦 可做為治療全部上述P-選擇素-相關疾病的治療 劑。 因此本發明係有關以鈉/氫交換劑抑制劑用 於製造預防及治療血液中vWF濃度上升所導致 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公复） 200403988 A7 B7五、發明說明（8)之急性和慢性疾病的藥物。本發明進一步係有關下列至少一種化合物 的應用。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200403988 A7 B7 五、發明說明（9
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200403988 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（10)
和/或上述化合物之立体異構形式和/或該等 形式以任何比例之混合物，和/或上述化合物生 理學上可接受之鹽類，其用於製造預防及治療 血液中vWF濃度上升和/或增加P-選擇素表現所 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200403988 A7 B7 五、發明說明（11) 導致之急性或慢性疾病的藥物。 本發明進一步係有關利用卡力波來 (cariporide)
用於製造預防及治療血液中vWF濃度上升 和/或增加P-選擇素表現所導致之急性和幔性疾 病的藥物。
上述為習知之化合物，並且可依下列所述 之方法製備，例如，EP 〇 416 499、EP 〇 556 673、EP 0 589 336、EP 0 622 356、EP 〇 699 666、EP 0 708 088、EP 0 719 766、EP 0 726 254、EP 0 787 728、EP 0 972 767、DE 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 19529612、DE 19601303、W0 99 00379 或 T· Kawamoto 等人， 以一種新穎胍胺 (aminoguanidine)衍生物T-162559製造具效力及 選擇性抑制作用之人類鈉/氫交換劑的同分異構 物 NHE1，五以尸· j. 420(2001)，1 〜8 〇 上述化合物為一定合成比例之非鏡像異構 物和鏡像異構物的混合物，在選擇性對掌載体 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200403988 A7 五、發明說明（12) 材料上藉色層分析法將其分離成純立体異構 物’如果上述外消旋化合物能形成鹽類時，亦 了藉以光干'舌性驗或促酸（acid as aid)所形氣之 非鏡像異構物鹽的分步結晶分離出其純立体異 構物。藉薄層或管柱色層分析法分離鏡像異構 物之適當對掌穩定相（chiral stationary phases)的 實例為改良石夕膠載体（silica gel supports)(即所謂 Pirkle phases)及高分子量碳水化合物，例如三 乙酿基纖維素（triacetylcellul〇se)。經熟習本技 藝者的適當衍生化之後，對掌穩定相上之氣相 (gas)層析法亦可被做為分析之用途。分離外消 旋魏酸之鏡像異構物時，利用例如市售之㈠终 驗、（+ )和㈠笨乙胺、奎寧鹼' L_離胺酸或l•和 D-精胺酸之光學活性鹼形成不同溶解度的非鏡 像異構物鹽’溶解度較低成分被分離成固体， 較易溶解的非鏡像異構物沈積於母液，而依此 方法從非鏡像異構物中得到純鏡像異構物。亦 可依相同原理將式I中含例如具有（+ )-樟腦_1〇_ 磺酸、D-和L-酒石酸、D-和L-乳酸及（+ )和㈠· 本乙醇酸之光學活性酸胺基的驗基外消旋化合 物轉變成純鏡像異構物。含乙醇或胺功能的對 掌化合物亦可被適當地孕化或被N•保護純鏡像 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 計 綠 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200403988 A7 B7 13 五、發明說明 異構胺基酸轉換成對應之酯或醯胺，或相反地 以羧基-保護純鏡像異構胺基酸將對掌羧酸轉換 成酿胺，或以例如乳酸之純鏡像異構羥基羧酸 轉換成對應之不對稱酯（chirai esters)。可利用 鏡像異構物中胺基酸或乙醇殘基的不對稱性 (chirality)藉分離於適當穩定相上之分步結晶或 色層分析所取得的非鏡像異構物而分離其異構 物，然後藉適當方法除去其所含的對掌部分。 上述化合物之酸性或鹼性產物可依其鹽或 游離的型式存在。其以醫藥學上適合之鹽較 佳，例如，鹼金屬或鹼土金屬鹽、或鹽酸化 物、氫溴化物、硫酸鹽、半硫酸鹽、全部適合 之填酸鹽、及胺基酸鹽、天然鹼或羧酸。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以本身習知的方法從可形成鹽之上述化合 物製備其生理學上可接受的鹽類，包括其立体 異構物。具有鹼性反應劑的羧酸和氫氧氨酸型 式為例如氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、醇鹽 (alcoholates)及氨或有機驗，例如三甲基_或三乙 基胺、乙醇胺或三乙醇胺或其他鹼性胺基酸， 例如離胺酸、鳥胺酸或精胺酸、穩定驗金屬、 驗土金屬或選擇性取代銨鹽。雖然上述為具有 鹼性基之化合物，但亦可利用強酸製備其穩定 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200403988 A7 B7 五、發明說明（14 酸加成鹽類。適合之無機和有機酸為例如，氫 氣酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺 酸、P-曱笨績酸、4-溴苯磺酸、環己基胺磺•酸、 三氟甲基磺酸、醋酸、草酸、酒石酸、琥珀酸 或三I酷酸。上述化合物中以甲磺酸鹽最佳。 上述化合物由於其藥理學上的性質，故適 合預防及治療血液中vWF濃度上升和/或增加p_ 選擇素表現所導致之急性或慢性疾病。 言 這些疾病包括缺企及其後再灌注引起之血 拾形成病症；例如急性心肌、腸繋膜血栓症或 其他腦血管梗塞；外科手術過程中或後發生的 血栓形成病症；肺栓塞；長期限制血液流動後 所造成之高發生率深靜脈栓塞，其最常發生於 下肢’例如在長期臥或坐之後；以及缺血及其 後再灌注引起之發炎病症、血管炎期間（例如， 伴隨自体免疫疾病或結缔組織疾病）。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 這些疾病亦包括因P-選擇素表現增加所引 起的疾病，例如，初期發炎反應；亦可預防和 治療動脈硬化症；以及預防和治療癌症；亦可 做為例如風濕性關節炎之關節發炎和關節性疾 病的治療。 ' 本發明藥物之投與可經由口、吸入、 息腸 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200403988
或經皮或經由皮下、顎關節内、腹膜内或靜脈 注射。其中以口服投與較佳。 本發明亦係有關製造該藥物之過程，莫包 括以醫藥學上適合及生理學上可接受之載体製 成至少含上述一種化合物的藥劑，以及適當時 可加入適合之活性成分、添加劑或賦形劑製成 適當的劑型。 上述化合物可混合適當的添加物，例如， 載体、定定劑或惰性稀釋劑，以及藉習知的方 法製成適合的劑型，例如，錠劑、包覆錠劑、 兩片膠囊、水溶液、酒精或油性懸浮液，或水 性或油性溶液。可使用之惰性載体的實例為阿 拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡 萄糖或澱粉，特別是玉米澱粉。可製備成乾顆 粒或濕顆粒。適合之油性載体或溶劑的實例包 括植物或動物油，例如，葵花油或魚肝油。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 做為皮下、腹膜内或靜脈注射時該活性化 合物可製成✓谷液、懸洋液或乳劑，需要時可力 入例如增溶劑'乳化劑或其他職形劑。適合2 溶劑的實例為生理鹽水或酒精，例如，乙醇、 丙醇、甘油，以及例如葡萄糖或甘露糖醇之糖 溶液，或上述各種溶劑之混合物。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200403988 A7 五、發明說明（16) ，亦可使用習知的調理劑，例如載体、分解 =β齊丨、包覆劑、膨脹劑、滑動劑或潤滑 劑調味劑、甜味劑和增溶劑。最常使用岛賦 形劑為碳酸鎮；二氧化鈦；乳糖；甘露糖醇及 其他糖類’滑石粉；乳蛋白質；凝膠；澱粉； 纖維素和其之衍生物；動物和植物油，例如魚 肝油、葵花油、花生油或芝麻油；聚乙二醇和 命劑，例如滅菌水和一元醇及例如甘油之多元 醇。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上^化合物以製成劑量單位之醫藥產品較 佳，其每單位中含固定劑量的式〗化合物。其口 服投與劑量為從0·01毫克/公斤/天至25 〇毫克/ 公斤/天，以從0·01毫克/公斤/天至5 〇毫克/公 斤/天較佳，非經口的投與劑量為從〇 〇〇1毫克/ a斤/天至5·〇毫克/公斤/天，以從〇〇〇1毫克/ 么斤/天至2 · 5毫克/公斤/天較佳。嚴重病例中亦 可增加其劑量。然而，在許多病例中較低劑量 亦即足夠。其投與對象之成人体重約為75公 斤。 上述化合物可單獨使用，或結合抗凝血 劑、血小板凝集_抑制劑或纖維蛋白分解劑共同 使用。共同投與之藥劑可為例如，xa因子抑制 •18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200403988 A7 B7 五、發明說明（17) 劑；標準肝素；低分子量肝素，例如依諾肝素 (enoxaparin) '達肝素（dalteparin)、色卓肝素 (certroparin)、帕納肝素（parnaparin)或亭扎奸素 (tinzaparin)；直接凝血酶抑制劑，例如水蛭素 (hirudin)、阿司匹靈（aspirin)、纖維素原受体拮 抗劑、鏈球激酶（streptokinase)、尿激酶 (urokinase)和/或組織血漿蛋白原活化劑（tPA)。 已知鈉/氫交換劑抑制劑可影響金小板之凝 集和具有黏著-抑制效果[請看Rosskopf，Dieter， J· Thromb· 1999)，8( 1 )，1 5〜23 ；或
Nieuwland, Rienk ； Akkerman, Jan-Willem Nicolaas. ddv· Mo/· 〇// Sh/· (1997)，18(血小 板），353〜366。 比較先前所述對血小板凝集作用的影響， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
t I
上述化合物亦顯示可抑制過量釋出之vWF因 子。此新穎之抗血栓形成作用原理和先前揭示 之抗血栓形成作用原理比較的關鍵及優點為： a) 在其後的再灌注期中僅作用於缺血組 織，同時其他細胞完全不受局部缺血（缺 血前期）的影響，以及 b) 在溶血治療過程中不需擔心造成任何出 血性併發症的危險。 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ 297公麓） -一 — 200403988 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（18 本發明藉由下列實例做更詳細的說明。 下列實例說明細胞外酸血症（pHex=6.4)的影 響，以及上述本發明化合物對細胞内ρΗ(ρΙ^)及 對溫韋伯氏因子（VWF)釋出的影響。全部之實例 均採用人類臍靜脈内皮細胞（HUVEC)。其包括 分離自臍靜脈的初代組織培養細胞。 下列實例之細胞在第一次繼代後培養於膠 化玻璃皿（細胞内質子濃度之測定）或細胞培養皿 (12-孔培養皿，Falcon，美國紐約；vWF釋ψ 35之測 定）。 0- -2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200403988 Α7 Β7 五、發明說明Ο) 實例1 細胞内pH之測定 以pH-敏感螢光染色劑BCECF-AM[2，，7’-雙-(羧基乙基）-5(6)-狻基榮光黃]測定細胞内質子之 濃度（pH,)和人類臍靜脈内皮細胞（HUVEC)。其 後之螢光測量為利用 DeUascan螢光光度計 (PTI，漢堡）。此測量大致上包括一具紫外線光 源、一個單色光鏡、一台光子型探測器（photon detector)及 Felix 和 Oscar 應用軟体（PTI，漢堡） 以經由電腦控制該系統。在以波長439.5納米 (pH-無關）和490納米（pH-敏感）交替激發之後， 測得發射 BCECF的比例以及經計算後的 pH 值。在連續灌注過程中，控制系統内之溫度和 二氧化碳分壓參數以進行細胞之測定。再灌注 的模擬試驗中，藉系統吹氣和灌流液將其條件 設定在37°C及5%或10%之二氧化碳分壓。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在試驗中為了模擬呼吸代謝性酸血症，以 pHex 6·4之碳酸氫鈉緩衝液初步預灌注60分 鐘。然後將該初步灌注液改變為含1 〇微莫耳 (μΜ)組織胺之pH 7·4碳酸氫鈉緩衝液以模擬再 灌注實況。 以再灌注緩衝液中加入10微莫耳之ΝΗΕ抑 制劑卡力波來的試驗和上述控制試驗進行比 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200403988 盘一L·至少維持15分鐘之細胞外酸血症[pI^(酸 血症）]及控制條件下（C〇)的細胞内ppj值 表1 : pHh(酸血症） 6·53± 0.02(平均士 SEM) pHi(Co) 7·23± 0·02(平均土 SEM) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（20 ) 較。 其試驗結果摘錄於表1和2。 3 局距離平均值之標準偏差 細胞外酸血症將導致細胞内隨酸血症而維 持的酸化作用。此細胞内酸性p Η實際上等於細 胞外pH(施予pHex=6,4之細胞外酸血症）。 4_1 :含卡力波來（HOE)之緩衝液以及含對照緩 衝液（Co)的再灌注試驗。試驗中重灌注後最初 30秒期間造成酸血症60分鐘後升高p%的最初 速率。 表2 : pH升高速率[ΔρΗ/分1 各別之試驗 平均± SEM Co 0.97 〇.97± 〇·〇4 1.04 0.89 0.88 1.07 HOE 0.30 〇·27± 0.02 0.24 0.23 0.34 0.24 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公爱） 五、發明說明（2〇 田、、、田胞外pH從6.4變成7.4時，其細胞内 pH之升高速率為對照組的3 6倍。因此，在重 灌注期間可利用卡力波來明顯降低其再鹼把速 率。 實例2 重灌注後vWF釋放之測定 此測定於希拉化希拉細胞（Heraeus Heracen) 培養箱中進行。此可於控制之生理環境下7 溫度’ 100°/。相對濕度，二氧化碳分壓恒定於5%) 计鼻腾靜脈内皮細胞，並且可確保不同細胞培 養基之快速變化。 該細胞最初以酸性培養基（ρΗ 6·4含下列成 分：培養基Μ199中含Earle’s和胺基酸，含L- 麩隨胺酸，不含碳酸氫鈉，不含Hepes + 〇.084克 碳酸氫鈉/每升）或pH標準培養基（pH 7.4含下列 成分··培養基M199中含Earle’s和胺基酸，含 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 L-麵醯胺酸’不含碳酸氫納，不含Hepes+2.200 克碳酸氫鈉/每升）培養1、3或48小時。再開始 重灌注前，取上清液樣本在酸性條件下 (vWFacidosis)及控制條件下（vWFe。）測定其vWF濃 度。模擬重灌注時’換成添加10微莫耳Ν Η E抑 制劑卡力波來之pH 7.4培養基（成分··培養基 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200403988
M199 t含Earle，s和胺基酸，含L_麵醯胺酸， 不含碳酸氫鈉，不含Hepes + 22⑻克碳酸氫鈉/ 每升+1〇微莫耳組織胺）。換成不添加抑制劑之 培養基做為對照。 Γ 取上清液樣本測定其vWF濃度。其測定方 法為利用特定抗体的酵素免疫分析法（酵素連結 免疫及附试驗）。利用國際標準（第二國際標準 8 7/718 ;英國倫敦國家生物製劑標準與管制）計 算標準人類細胞質之VWF含量（德靈，馬堡）。 計 產_^· ·培養1 5分鐘後測定賤性下細胞上清液内 (vWFacidosis)及對照條件下（vwFc。）的VWF濃度。 對照條件下之vWF濃度設定為1〇〇〇/。。 表3 : vWFC0 - 100% vWFacidosis(组織） 46± 1.1% vWFaeidcsis(模擬，组織胺50微莫耳） 52± 2.5% — 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 組織性分泌及模擬Weibel-paiade小体分泌 中，酸血症可明顯降低vWF之分泌。酸血症 (pHex=6.4)期間VWF之分泌明顯較對照細胞降低 至約1/2。
表A :模擬試驗的10分鐘重灌注期間測定vWF 的分泌。對照細胞之vWF分泌（VWFC。）設定為 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200403988 A7 B7 五、發明說明（23 ) 1 〇〇%。預酸化細胞之重灌注期間的vWF濃度 (vWFacidosls)及加入1〇微莫耳卡力波來之預酸化 細胞重灌注期間的vWF濃度（vWFhm)和對裉之 值的比較。 表4 : VWFCft - 100% VWFC0 + hoe 1〇6± 3.0% vWFacidosis 193± 8.0% vWFhoe 139± 16% 重灌注期間含卡力波來之對照細胞 (vWFco+HOE)其vWF分泌大量增加為2倍。以卡 力波來阻斷NHE可減少vWF分泌的增加幾乎達 6 0 /〇，並且因此接近對照值。含卡力波來（1 〇微 莫耳）之對照細胞顯示其VWF分泌無增加或減少 的現象。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此實例顯示缺血期間之細胞外酸血症可導 致細胞内酸血症，其造成vWF分泌的減少（組織 性和剌激性），並且降低P-選擇素的表現。其後 内皮細胞的再灌注和剌激可迅速使細胞内再驗 化。同時大為增強vWF之分泌和P-選擇素的表 現。以卡力波來延遲其再鹼化將降低vWF分泌 和P-選擇素表現的增加，而因此可預防血栓的 形成及發炎的反應。此實例顯示細胞外pH決定 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 200403988 A7 B7 五、發明說明（24) 細胞内之pH。内皮細胞之分泌決定於細胞内之 pH。因此，可藉抑制再鹼化使重灌注期之習知 内皮細胞活化作用大為降低，以及減少和其有 關之血栓形成（vWF分泌）及發炎反應的顧慮。卡 力波來顯示對健康之無酸化對照培養細胞並無 影響。此意味著較無發生副作用的顧慮，以及 可避免因投藥過量而造成不易止血的困擾。本 藥劑僅在缺血狀況下才發生作用。 經濟部智舊財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. 200403988 8 8 8 8 ABC Di 夂、申請專利範圍 1 · 一種以納/氫交換劑抑制劑製造預防和治 療急性或慢性病症之藥物的應用，該病症導因 於血液中溫韋伯氏因子的濃度上升和/或P-趣擇 素（P-select in)表現增加。 2 ·如申請專利範圍第1項之應用，其中至 少使用下列一種化合物做為鈉/氫交換劑之抑制 劑0
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    Ν
    Η Ν Η Ν Η Ν 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200403988 六、申請專利範圍
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200403988 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍
    和/或上述化合物之立体異構形式和/或該 等形式以任何比例之混合物’和/或上述 化合物生理學上可接受之鹽類。 3·如申請專利範圍第1或2項之應用，其 中卡力波來（cariporide) -29 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200403988
    ,88 8 81 A B c D
    ο νη2 被做為鈉/氫交換劑之抑制劑。 4·如申請專利範圍第1至3項中一項或多 、應用其中該病症為缺血及其後再灌注引 起之血板形成病症；例如急性心肌、腸繫膜血 栓症或其他腦血管梗塞；外科手術過程中或後 發生的血栓形成病症；肺栓塞；長期限制血液 流動後所造成之高發生率深靜脈栓塞，其最常 發生於下肢，例如在長期臥或坐之後；以及缺 血及其後再灌注引起之發炎病症；例如伴隨自 体免疫疾病或結締組織疾病之血管炎期間·或 初期發炎反應·，預防和治療動脈硬化症；預防 和治療癌症或治療關節發炎和關節性疾病，例 如，風濕性關節炎。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 ·如申請專利範圍第丨至4項中一項或多 項之應用，其中申請專利範圍第1至3項中述 及之化合物可結合抗凝血劑、血小板凝集-抑制 劑或纖維蛋白分解劑使用。 6 ·如申請專利範圍第5項之應用，其中該 化合物可共同投與Xa因子抑制劑；標準肝素； -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 x 297公麓) "— 200403988 A8 B8 C8 --- -JD8_______ 六、申請專利範圍 低分子量肝素’例如依諾肝素（en〇Xaparjn)、達 肝素（dalteparin)、色卓肝素（certr〇parin)、帕納 肝素（parnaparin)或亭扎肝素（tinzaparin) ; 1 接 凝血酶抑制劑，例如水經素、阿司匹靈、纖維 素原受体拮抗劑、鍵球激酶、尿激酶和/或組織 血毁蛋白原活化劑。 7·如申請專利範圍第1至6項中一項或多 項之應用，其中該藥物之投與可經由口、吸 入、直腸或經皮或經由皮下、顎關節内、腹膜 内或靜脈注射。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200403988 (一） 、本案指定代表圖爲：第_圖（無) (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明·· 益 4 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的 化學式：
TW092102811A 2002-02-14 2003-02-12 Use of inhibitors of the sodium/hydrogen exchanger for the treatment of thrombotic and inflammatory disorders TW200403988A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10206358A DE10206358A1 (de) 2002-02-14 2002-02-14 Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Behandlung von thrombotischer und inflammatorischer Erkrankungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200403988A true TW200403988A (en) 2004-03-16

Family

ID=27634998

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW092102811A TW200403988A (en) 2002-02-14 2003-02-12 Use of inhibitors of the sodium/hydrogen exchanger for the treatment of thrombotic and inflammatory disorders

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP1480628A1 (zh)
JP (1) JP2005525336A (zh)
AR (1) AR038502A1 (zh)
AU (1) AU2003208368A1 (zh)
BR (1) BR0307618A (zh)
CA (1) CA2476446A1 (zh)
DE (1) DE10206358A1 (zh)
MX (1) MXPA04007387A (zh)
TW (1) TW200403988A (zh)
WO (1) WO2003068212A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10305070A1 (de) * 2003-02-07 2004-08-26 Merck Patent Gmbh Verwendung von N-(4,5-Methansulfonyl-2-methyl-benzoyl)-guanidin
EP2271327B1 (en) * 2008-05-09 2015-05-20 Merck Patent GmbH Pharmaceutical composition comprising rimeporide for treating diseases associated with beta-cell dysfunction

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5627193A (en) * 1995-02-09 1997-05-06 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Quinoline-4-carbonylguanidine derivatives, process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the compounds
DE19734693A1 (de) * 1997-08-11 1998-01-22 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verwendung von Cariporide als Inhibitor des zellulären NA+/H+-Exchangers (NHE) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von cardialen und nichtcardialen Krankheiten

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003068212A1 (de) 2003-08-21
EP1480628A1 (de) 2004-12-01
CA2476446A1 (en) 2003-08-21
MXPA04007387A (es) 2004-10-11
DE10206358A1 (de) 2003-08-28
AR038502A1 (es) 2005-01-19
BR0307618A (pt) 2004-12-21
AU2003208368A1 (en) 2003-09-04
JP2005525336A (ja) 2005-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5469595B2 (ja) 第Ｘａ因子阻害薬として作用する化合物との併用抗凝固療法
JP2010523679A5 (zh)
KR20220140647A (ko) 과다운동성 운동 장애의 치료를 위한 vmat2 억제제
ES2230624T5 (es) Composicion farmaceutica que comprende un compuesto que tiene actividad anti-xa y un compuesto antagonista de la agregacion plaquetaria.
JP2006502976A (ja) 虚血再潅流を治療する方法および組成物
KR101909433B1 (ko) 키나제 저해제의 부작용 저감제
BRPI0620641A2 (pt) usos de compostos antagonistas de receptor de trombina na profilaxia de complicações de cirurgia cardiopulmonar
CA2566081A1 (en) Use of dipyridamole for treatment of resistance to platelet inhibitors
US20210261524A1 (en) Therapeutic compounds and compositions
JP2002542298A (ja) 低分子量トロンビン阻害物質およびそのプロドラッグを含む医薬製剤
TW200922547A (en) Systemic pro-hemostatic effect of sympathicomimetics with agonistic effects on α-adrenergic and/or β-adrenergic receptors of the sympathetic nervous system, related to improved clot strength
ES2298342T3 (es) Glicina betaina y su uso como agente anti-hemorragico.
KR102000367B1 (ko) Par1 활성 강화제 및 이를 포함하는 상처 치료용 조성물
TW200403988A (en) Use of inhibitors of the sodium/hydrogen exchanger for the treatment of thrombotic and inflammatory disorders
WO2023288044A1 (en) Method for treating sickle cell disease using quercetin-containing compositions
CN116829168A (zh) 环孢菌素类似物作为抗血栓形成剂的用途
CN113116885A (zh) 一种茶多酚类化合物在制备抗血栓药物中的应用
JP2003246730A (ja) トリプターゼ阻害剤
McClanahan et al. The antithrombotic effects of CI-1028, an orally bioavailable direct thrombin inhibitor, in a canine model of venous and arterial thrombosis
EP4213857A1 (en) Therapeutic compounds, compositions, and methods of use thereof
CN116782911A (zh) 治疗性化合物、组合物及其使用方法
US20040097583A1 (en) Use of inhibitors of the sodium/hydrogen exchanger for the treatment of thrombotic and inflammatory disorders
CN108912142B (zh) 吡咯并苯并恶嗪酮类化合物及其注射剂和在抗血栓中的用途
TW200303748A (en) Method of treating osteoarthritis
RU2813780C2 (ru) Терапевтические соединения и композиции