JP2006502976A - 虚血再潅流を治療する方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アポリポタンパク質またはアポリポタンパク質アゴニストを含む組成物を用いて虚血再潅流傷害を治療、軽減または予防する方法を提供する。
虚血後再潅流は、哺乳動物における骨格筋および心筋損傷の主な原因である。虚血は、血流減少の結果としての組織または器官に供給される酸素の減少により引き起こされ、器官の機能不全をもたらす。血液供給の減少は、心筋梗塞などの血管血栓症、狭窄、不慮の血管傷害、または外科手術による閉塞または血液迂回から生じうる。次いで酸素を豊富に含む血液の組織への十分な供給が再確立されると、虚血再潅流傷害または閉塞再潅流傷害として知られるプロセスである損傷の拡大を生じうる。虚血再潅流傷害から生じる合併症としては、脳卒中、致死的または非致死的心筋梗塞、心筋再造形、動脈瘤、末梢血管疾患、組織壊死、腎不全、および手術後の筋緊張喪失が挙げられる。
そこで、本発明は虚血再潅流傷害を治療し、軽減しまたは予防するための方法および組成物を提供する。本発明の方法は、アポリポタンパク質、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼまたはパラオキソナーゼを含む組成物を用いた、虚血再潅流傷害の治療し、軽減しまたは予防を提供する。本発明の方法は、本発明の虚血再潅流傷害治療薬の投与を含むものである。驚いたことに、虚血再潅流傷害治療薬を投与することによって、個体を虚血再潅流傷害から治療し、軽減しまたは保護することができることが見出された。
図面の簡単な説明は、下記参照。
本発明は予防的な再潅流傷害治療薬を用いて虚血再潅流傷害を治療し、軽減しまたは予防する方法を提供する。上記治療薬は、例えばアポリポタンパク質、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼまたはパラオキソナーゼを含む、本明細書に記載のいずれの予防的な虚血再潅流傷害治療薬であってもよい。
一態様においては、本発明はアポリポタンパク質を含む組成物を投与することにより虚血再潅流からの傷害を治療し、軽減しまたは予防する方法を提供する。本明細書に使用される用語「アポリポタンパク質」は、当業者に知られているアポリポタンパク質とそれらの変異型および断片、ならびにアポリポタンパク質アゴニスト、類似体またはその断片を意味するものであり、以下に記載される。
アポリポタンパク質アゴニストペプチドまたはペプチド類似体は、例えば、米国特許第6,004,925号、第6,037,323号および第6,046,166号に記載の技術を含む当技術分野で知られるペプチド合成の技術を用いて合成または製造することができる。例えば、ペプチドは最初にMerrifield(1963, J. Am. Chem. Soc. 85:2149-2154)が記載した固相合成技術を用いて調製してもよい。他のペプチド合成技術は、Bodanszkyら, 「ペプチド合成(Peptide Synthesis)」, John Wiley & Sons, 第2版, (1976)および当業者が容易に利用しうる他の参考文献に見出すことができる。ポリペプチド合成技術の総括は、StuartおよびYoung, 「固相ペプチド合成(Solid Phase Peptide Synthesis)」, Pierce Chemical Company, Rockford, Ill., (1984)に見出すことができる。ペプチドはまた、「タンパク質(The Proteins)」, Vol.II, 第3版, Neurathら, 編, p.105-237, Academic Press, New York, N.Y. (1976)に記載の溶液法により合成することもできる。色々なペプチド合成に利用するための適当な保護基は、上記教科書ならびにMcOmie, 「有機化学の保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」, Plenum Press, New York, N.Y. (1973)に記載されている。本発明のペプチドはまた、より大きな部分、例えば、アポリポタンパク質A-Iから、化学または酵素切断により調製することもできる。
他の態様においては、本発明は虚血再潅流からの傷害を、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ(LCAT)を含む組成物を投与することにより治療、軽減または予防する方法を提供する。本明細書に使用される用語「LCAT」は、当業者に知られているレシチンのアシル基転移を触媒する酵素ならびにその変異型および断片を意味する(Jauhiainenら, 1988, J. Biol. Chem. 263(14):6525-33;米国特許第6,498,019号を参照、これらの内容は参照によりその全てが本明細書に組み入れられる)。
他の態様においては、本発明は虚血再潅流由来の傷害を、パラオキソナーゼを含む組成物を投与することにより治療、軽減または予防する方法を提供する。本明細書に使用される「パラオキソナーゼ」とは、もともと、パラオクソンの加水分解を担うことが見出された酵素を指し、これは、アポリポタンパク質(ApoA-I)、およびクラステリンを含有する高密度リポタンパク質と物理的に結合し、低密度リポタンパク質の脂質過酸化を防止する(Laplaudら, 1998, Clin. Chem. Lab. Med. 36(7):431-41;Paraghら, 1998, Nephron 81(2):166-70;Ayubら, 1999 Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. 19(2):330-5;Tanimotoら, 2003, Life Sci. 72(25):2877-85;米国特許第6,521,226号、第6,391,298号および第6,242,186号)。
本発明のある特定の実施形態においては、アポリポタンパク質、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼまたはパラオキソナーゼは、脂質とアポリポタンパク質、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼまたはパラオキソナーゼを含む複合体として投与することができる。脂質は当業者に知られているいずれの脂質であってもよい。本発明のある特定の実施形態においては、脂質はリン脂質である。
ある態様においては、本発明は、脂質と複合体化したアポリポタンパク質、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼまたはパラオキソナーゼを含む組成物を投与することにより、虚血再潅流からの傷害を治療、軽減または予防する方法を提供する。一実施形態においては、組成物はアポリポタンパク質-脂質複合体から構成される。
本発明は、虚血再潅流傷害を治療、軽減または予防するために有用な方法および組成物を提供する。ある特定の実施形態においては、本発明の組成物は医薬組成物である。一実施形態においては、医薬組成物は、アポリポタンパク質、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼまたはパラオキソナーゼ、および脂質を、製薬上許容される組成物中に含む。以下に記載される製薬上許容される組成物は、例えば、許容される希釈剤、賦形剤または担体を含む。
本発明の方法および組成物を用いて、虚血再潅流傷害に関連する任意の病的状態を治療もしくは予防するかまたは虚血再潅流傷害を軽減することができる。虚血再潅流傷害は酸素欠乏、好中球活性化およびミエロペルオキシダーゼ産生に関連しうる。虚血再潅流傷害は多数の病的状態の結果でありうるかまたは医原性で誘導されうる。例えば、血栓、狭窄または手術は全て虚血再潅流傷害を誘発しうる。この節および以下の節5.6の目的で、「患者」または「個体」は、虚血再潅流からの傷害の治療、改善または軽減を必要とする、ヒトを含む動物を意味する。
アポリポタンパク質、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼもしくはパラオキソナーゼまたはそれらの脂質複合体あるいはそれらの医薬組成物は、本発明の方法において、単独で用いてもよいし、または他薬物との併用治療において用いることができる。このような治療法は、限定されるものでないが、用いる薬物の同時または逐次投与を含む。
アポリポタンパク質、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼもしくはパラオキソナーゼまたはそれらの脂質複合体は、循環中のバイオアベイラビリティを保証しうることが当業者に知られているいずれの経路により投与してもよい。投与経路は、医薬組成物のタイプにより示され、例えば、注射用組成物は、限定されるものでないが、静脈内(IV)、筋肉内(IM)、皮内、皮下(SC)、冠動脈内、動脈内、心膜、関節内および腹腔内(IP)注射を含めて、非経口的に投与することができる。ある特定の実施形態においては、投与は機械式ポンプまたは送達デバイス、例えば、心膜送達デバイス(PerDUCERT(登録商標))または心肺バイパス機械によって実施する。ある特定の実施形態においては、皮下移植可能なポンプまたはデポ調製物により、上記の非経口投与を通して得るのと等しい循環血清濃度を達成する量の組成物を注射により投与する。
6.1. 実施例1:ex vivo ランゲンドルフ(Langendorff)
本実施例は、予防薬ETC-216の心臓保護効果を、再潅流した単離虚血ウサギ心臓において実証する。チャールスリバー社(Charles River)から入手した体重ほぼ2〜3kgの雄ニュージーランドシロウサギを本研究に用いた。雄性ニュージーランドシロウサギは、本研究の目的に適当な試験系として選択した。単離して虚血-再潅流したウサギ心臓はヒト心筋梗塞のモデルである。到着後、動物に固有の識別番号を付した。
1 虚血および再潅流 ビヒクル 0
2 虚血および再潅流 ETC-216 0.45
心臓を図4に示したように実験的に処理した。単離した心臓を正常酸素条件(通常の酸素レベル)のもとで全虚血の誘導前の20分間にわたり安定化した。この期間の最初の10分間、心臓をKHバッファー単独に曝し、次いでさらなる10分間、ビヒクル(グループ1)またはETC-216(グループ2)のいずれかを含有するKHバッファーに曝した。次いで心臓を虚血で30分間、続いてビヒクル(グループ1)またはETC-216(グループ2)を含有するKHバッファーによる再潅流で60分間処理した。全虚血全体の誘導は、心臓への潅流液流を停止することにより達成され、心臓の再潅流は、元来の流速を回復するようポンプを作動させることにより達成させた。
1- 不整脈の存在または不在を検出する心電図-心拍数(ペーシングしたもの);
2- 左心室発生圧(図7)(各グループの所定の心臓数に対する平均±標準誤差として示したデータ);
3- 左心室dP/dt;
4- 左心室拡張終期圧(図8)(各グループの所定の心臓数に対する平均±標準誤差として示したデータ);
5- 冠潅流圧(図9)(各グループの所定の心臓数に対する平均±標準誤差として示したデータ);
6- 再潅流前および後の組織クレアチンキナーゼの放出を測定するためのリンパ排液の収集(図5)。
本実施例は、ETC-216の心臓保護効果を局所心筋虚血および再潅流のin vivoモデルにおいて実証する。雄ニュージーランドシロウサギを本研究の目的に適当な試験系として選択したが、その理由は、心臓への側副血液供給を欠き、従って心筋血流測定の必要がないからであった。本研究においては、30分間の冠動脈結紮と再潅流による局所心筋虚血の処理をした別々のグループのウサギに、異なる投薬計画を用いた。2つの投薬計画を用いた。第1のプロトコルでは、心臓を局所虚血の発症直前にETC-216治療薬100mg/kgに曝すという前処置を1回行ってETC-216を試験した。一方、第2プロトコルでは、心臓に局所虚血の発症の1日前および直前に100mg/kgのETC-216の前処置を2回実施した。これらのプロトコルを図12に示す。本研究はin vivo研究における心臓保護薬としてのETC-216の効果に焦点を合わせたものであり、ここではウサギ心臓に30分間にわたり局所心筋虚血を施し、その後、最小限4時間の再潅流を行った。本実施例は、ETC-216が虚血イベント後に与えられると心臓保護薬として機能することを実証する。
本実施例は、局所虚血の発症直前に1回前処置として投与した場合のETC-216の様々な用量の予防上の有効性を実証する。実施例2の研究は、in vivo研究での心臓保護薬としてのETC-216の効果に焦点を合わせたものであって、この研究においてウサギ心臓に30分間にわたり局所心筋虚血を施し、次に最小4時間の再潅流を施した。2つの投薬計画を用いた。最初のプロトコルでは、ETC-216を、全身循環が局所虚血発症直前に100mg/kgのETC-216治療薬に曝される1回前処置として試験した。一方、第2プロトコルでは、2回の100mg/kg前処置を局所虚血発症の前に(1日前および直前に)施した。いずれの投薬計画も100mg/kg ETC-216による1回または2回の前処置が心臓を保護する作用を示した。
本実施例は、虚血または閉塞イベント後に投与したときの、虚血再潅流傷害を予防または軽減する上でのETC-216の有効性を実証する。実施例2および3の研究は虚血の発症前に心筋を処置することの予防効果を説明する。そこで、ETC-216が虚血発症後に心筋を保護することができるかどうかを確認するため、試験薬またはビヒクルの投与前にLADを閉塞させた。このプロトコルにおいては、ETC-216を、局所虚血の最後の5分間およびそれと連続して再潅流の最初の55分間にわたって投与された10mg/kgの治療薬もしくは同等体積のビヒクルに心臓を曝した(図18)。10mg/kg処置グループについて全左心室に対するパーセントとして表したAARまたは虚血領域は、対照グループのそれと類似した(図19)。ETC-216を用いて処置したウサギは、ビヒクルを用いて処置したウサギと比較して、AARに対するパーセントとして表されるより小さな梗塞(p<0.001)を発生した(図19)。心筋梗塞サイズの減少(p<0.0005)はデータを全左心室に対するパーセントとして表したときにも観察された(図19)。
Claims (58)
- 組織または器官の虚血再潅流傷害を治療、予防または軽減する方法であって、該組織または器官を有効量のアポリポタンパク質と接触させることを含む、上記方法。
- アポリポタンパク質がチオールを含有するアポリポタンパク質ではない、請求項1に記載の方法。
- アポリポタンパク質がチオールを含有するアポリポタンパク質である、請求項1に記載の方法。
- アポリポタンパク質がapoA-I、apoA-II、apoA-IV、apoA-V、apoEまたはそれらの変異型もしくは断片である、請求項1に記載の方法。
- アポリポタンパク質がヒトまたは非ヒト起源のものである、請求項1に記載の方法。
- アポリポタンパク質が天然または合成アポリポタンパク質、またはそれらの変異型もしくは断片である、請求項1に記載の方法。
- アポリポタンパク質がアポリポタンパク質の同種混合物である、請求項1に記載の方法。
- アポリポタンパク質がアポリポタンパク質の異種混合物である、請求項1に記載の方法。
- アポリポタンパク質が全長アポリポタンパク質、天然もしくは合成アポリポタンパク質の断片、またはそれらの変異型である、請求項1に記載の方法。
- アポリポタンパク質がアポリポタンパク質A-I、アポリポタンパク質A-I Milanoまたはアポリポタンパク質A-I Parisである、請求項1に記載の方法。
- アポリポタンパク質がアポリポタンパク質A-I Milanoである、請求項10に記載の方法。
- アポリポタンパク質がアポリポタンパク質と脂質を含む複合体の形態である、請求項1に記載の方法。
- 脂質が1種以上のリン脂質、コレステロール、トリグリセリドおよびコレステロールエステルを含む、請求項12に記載の方法。
- リン脂質が、小アルキル鎖リン脂質、ホスファチジルコリン、卵ホスファチジルコリン、ダイズ・ホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジラウリルホスファチジルコリン、1-ミリストイル-2-パルミトイルホスファチジルコリン、1-パルミトイル-2-ミリストイルホスファチジルコリン、1-パルミトイル-2-ステアロイルホスファチジルコリン、1-ステアロイル-2-パルミトイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン、1-パルミトイル-2-オレオイルホスファチジルコリン、1-オレオイル-2-パルミチルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ジラウロイルホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ジホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ジミリストイルホスファチジン酸、ジパルミトイルホスファチジン酸、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルセリン、ジパルミトイルホスファチジルセリン、脳ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、スフィンゴ脂質、脳スフィンゴミエリン、ジパルミトイルスフィンゴミエリン、ジステアロイルスフィンゴミエリン、ガラクトセレブロシド、ガングリオシド、セレブロシド、(1、3)-D-マンノシル-(1,3)ジグリセリド、アミノフェニルグリコシド、3-コレステリル-6'(グリコシルチオ)ヘキシルエーテル糖脂質、ならびにコレステロールおよびコレステロール誘導体からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
- リン脂質がホスファチジルコリンまたはその類似体である、請求項13に記載の方法。
- リン脂質が1-パルミトイル-2-オレオイルホスファチジルコリンである、請求項15に記載の方法。
- 脂質とアポリポタンパク質がリポソーム構造を形成する、請求項12に記載の方法。
- アポリポタンパク質が組織または器官の酸化産物を減少させる、請求項1に記載の方法。
- アポリポタンパク質が組織または器官のクレアチンキナーゼを減少させる、請求項1に記載の方法。
- 治療処置である、請求項1に記載の方法。
- 予防的である、請求項1に記載の方法。
- 虚血再潅流傷害を軽減する、請求項1に記載の方法。
- 組織または器官が個体内にある、請求項1に記載の方法。
- 虚血再潅流傷害が心筋梗塞、狭窄、少なくとも1つの血栓、脳卒中、間欠性跛行、末梢動脈疾患、急性冠血管症候群、心臓血管疾患または血管閉塞の結果としての筋肉損傷によるものである、請求項23に記載の方法。
- 前記組織または器官が体外にある、請求項1に記載の方法。
- 前記組織または器官が移植組織または器官である、請求項25に記載の方法。
- アポリポタンパク質を輸送の際に移植組織または器官と接触させる、請求項26に記載の方法。
- 移植の際にアポリポタンパク質を移植組織と接触させる、請求項26に記載の方法。
- 虚血後、急性的にアポリポタンパク質を組織または器官と接触させる、請求項24に記載の方法。
- 虚血再潅流傷害が個体の手術によるものであり、かつ組織または器官の接触がアポリポタンパク質を含有する医薬組成物を個体へ投与することを含む、請求項23に記載の方法。
- 手術が心臓手術である、請求項30に記載の方法。
- アポリポタンパク質を心臓手術中に投与する、請求項31に記載の方法。
- 心臓手術が冠動脈バイパス手術または経皮経管冠血管造影法である、請求項30に記載の方法。
- 冠動脈バイパス手術の必要性が減少する、請求項23に記載の方法。
- 経皮経管冠血管造影法の必要性が減少する、請求項23に記載の方法。
- 外科手術回復時間が短縮される、請求項30に記載の方法。
- 狭窄が1以上の血管疾患によって引き起こされる、請求項23に記載の方法。
- 狭窄が1以上の血管の閉塞により機械的に誘導される、請求項23に記載の方法。
- 傷害が1以上の血栓によって引き起こされる、請求項23に記載の方法。
- 血栓がプラーク破裂によって引き起こされる、請求項39に記載の方法。
- 傷害が筋肉に対するものである、請求項1に記載の方法。
- 筋肉が心筋である、請求項41に記載の方法。
- 筋肉が骨格筋である、請求項41に記載の方法。
- 筋肉が平滑筋である、請求項41に記載の方法。
- 傷害が器官に対するものである、請求項1に記載の方法。
- 器官が心臓、肺、腎臓、脾臓、肝臓または脳である、請求項45に記載の方法。
- アポリポタンパク質が1:1比のアポリポタンパク質A-I Milanoと1-パルミトイル-2-オレオイルホスファチジルコリンの形態である、請求項1に記載の方法。
- アポリポタンパク質を非経口的に投与する、請求項11に記載の方法。
- アポリポタンパク質を静脈内に、動脈内に、心膜に、血管周囲にまたは冠動脈内に投与する、請求項23に記載の方法。
- 血栓溶解薬を投与することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 血栓溶解薬が組織プラスミノーゲンアクチベーター(TPA)、ストレプトキナーゼ、アニストレプラーゼ、レテプラーゼまたはウロキナーゼである、請求項50に記載の方法。
- 抗凝固薬または抗血小板薬を投与することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記薬剤がアスピリン、クロピドグレルまたはヘパリンである、請求項53に記載の方法。
- 酸素欠乏とそれに続く予防または治療を必要とする組織または器官に対する酸素供給の増加と関連する状態を、予防または治療する方法であって、該組織または器官を有効量のアポリポタンパク質と接触させることを含む、上記方法。
- 酸素欠乏に関連する状態が好中球活性化である、請求項54に記載の方法。
- 酸素欠乏に関連する状態がミエロペルオキシダーゼ産生である、請求項54に記載の方法。
- 酸素欠乏に関連する状態の重篤度を軽減する、請求項54に記載の方法。
- 酸素欠乏後にアポリポタンパク質を組織または器官と急性的に接触させる、請求項54に記載の方法。
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