DE69303343T2 - Zusammensetzung und Verfahren zur Blutkonservierung - Google Patents
Zusammensetzung und Verfahren zur BlutkonservierungInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung eines bestimmten Phosphorsäurediesters von Ascorbinsäure und Tocopherol oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon zum Konservieren von Blut und auf ein Verfahren zum Konservieren von Blut, das die Verwendung der Verbindungen umfaßt.
- Blut besteht aus geformten Elementen, wie Erythrocyten, Leukocyten und Blutplättchen, und Plasma, das die flüssige Komponente darstellt, in der die geformten Elemente enthalten sind. Blut ist ein lebenswichtiges Medium für das Leben der Körperzellen, und seine Eigenschaften bleiben fast konstant. Indessen ist während Operationen und in anderen Fällen häufig die Transfusion von Blut oder seiner Komponenten erforderlich. Die biologischen Funktionen von Blut oder seiner Komponenten müssen bei der Lagerung aufrechterhalten werden, bis die Transfusion durchgeführt wird. Es ist außerdem wichtig, funktionelle Störungen, wie Leberstörungen, die zuweilen mit einer Bluttransfusion einhergehen können, zu verhindern.
- Für diese Zwecke werden hauptsächlich Zucker als Energiequelle, anorganische Salze als Mittel zum Einstellen des pH-Werts und des osmotischen Drucks und Adenin als Mittel zur Verhinderung eines Verbrauchs von Blut-ATP (Adenosintriphosphat), -ADP (Adenosindiphosphat) undamp (Adenosinmonophosphat) verwendet. Diese Blutkonservierungszusammensetzungen sind jedoch kaum zufriedenstellend, da sie den Blut-ATP-Spiegel, der ein Anzeichen dafür ist, daß die Blutzellenkomponenten leben, nicht vollständig aufrecht erhalten können und da sie keine befriedigende präventive Wirkung gegen Leberstörungen haben, die mit Bluttransfusionen in Zusammenhang gebracht wurden.
- Entsprechend werden zur Zeit Blutkonservierungszusammensetzungen und Verfahren zum Konservieren von Blut untersucht, die eine überlegene blutkonservierende Wirkung und präventive Wirkung gegen mögliche Leberstörungen nach einer Bluttransfusion haben.
- Es wurden solche Zusammensetzungen offenbart, die Magnesium- oder Calcium-L-ascorbat-2-phosphat (US 4,704,352) oder Vitamin E und C (EP-A-0 419 373) enthalten.
- Unter diesen Umständen suchten die Erfinder der vorliegenden Erfindung nach Verbindungen mit starker blutkonservierender Wirkung und fanden, daß ein Phosphorsäurediester von Ascorbinsäure und Tocopherol sowie pharmakologisch annehmbare Salze davon eine starke blutkonservierende Wirkung haben. Auf der Grundlage des obigen Befundes wurde die vorliegende Erfindung fertiggestellt.
- Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verwendung eines Phosphorsäurediesters der folgenden Formel:
- (worin R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen) oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon (im folgenden kurz als die Verbindung bezeichnet) zum Konservieren von Blut sowie ein Verfahren zum Konservieren von Blut, das die Verwendung der Verbindung umfaßt.
- Wenn aus dem Zusammenhang nichts anderes hervorgeht, bedeutet der hier verwendete Ausdruck "Blut" das "Vollblut" selbst und seine Bestandteile, wie Erythrocyten, Leukocyten und Blutplättchen.
- Die Verbindung zur Verwendung zur Herstellung der Blutkonservierungszusammensetzung und für das Verfahren zum Konservieren von Blut gemäß der Erfindung, die durch die obige Formel dargestellt wird, kann nach den Verfahren, die unter anderem im Japanischen Patent Kokoku Nr. Hei-2-4478 (das der EP-A-0 127 471 entspricht) und in der Japanischen Offenlegungsschrift Nr. Sho 62-205091 beschrieben sind, oder nach modifizierten Verfahren davon hergestellt werden.
- Die durch die obige Formel dargestellte Verbindung kann entweder in Form der freien Säure oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon für das Ziel der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Bei dem Salz kann es sich um ein Alkalimetallsalz, wie das Natriumsalz und das Kaliumsalz, oder ein Erdalkalimetallsalz, wie das Calciumsalz und das Magnesiumsalz, handeln.
- Die Verbindung, die zur Herstellung der Blutkonservierungszusammensetzung und für das Verfahren zum Konservieren von Blut gemäß der Erfindung verwendet wird, ist unter anderem bereits als Mittel gegen Katarakt, prophylaktisches und therapeutisches Mittel für Klimakteriumsbeschwerden, hautverschönerndes Kosmetikum (Japanisches Patent Kokoku Nr. Hei-2-44478), entzündungshemmendes Medikament (Japanisches Patent Kokoku Nr. Hei-1-27044) Anti-Ulcus-Mittel (Japanische Offenlegungsschrift Nr. Sho-63- 270626) und prophylaktisches und therapeutisches Mittel für ischämische Störungen in organen (Japanische Offenlegungsschrift Nr. Hei-2-111722) bekannt. Es war jedoch nicht bekannt, daß die Verbindung zum Konservieren von Blut geeignet ist, was das Ziel der Erfindung ist.
- Die Blutkonservierungszusammensetzungen können je nach Zweck und Bedarf eine oder mehrere Spezies der Verbindung oder ihrer Salze in geeigneter Kombination enthalten.
- Beim Konservieren von Blut kann die Blutkonservierungszusammensetzung in Form einer Flüssigkeit, d.h. als Lösung, Suspension oder Emulsion, verwendet werden. Die Blutkonservierungszusammensetzung kann zunächst entweder als flüssige Zusammensetzung oder als feste Zusammensetzung zubereitet werden, und die feste Zusammensetzung kann zur Verwendung zu einer flüssigen Zusammensetzung zubereitet werden. Die feste Zusammensetzung kann in gereinigtem Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung usw. gelöst, suspendiert oder emulgiert werden. Als feste Zusammensetzung seien zum Beispiel Tabletten, Granulat oder Pulver genannt, die nach herkömmlichen Verfahren in geeigneter Weise hergestellt werden können. Je nach Lage des Falles können diese festen Zusammensetzungen auch als solche in Blut oder seinen Komponenten enthalten sein.
- Wenn es dem Ziel der Erfindung nicht entgegensteht, kann die Blutkonservierungszusammensetzung herkömmliche Bestandteile enthalten, die für Blutkonservierungszusammensetzungen verwendet werden, wie blutgerinnungshemmende Medikamente, Nährstoffe, Isotonisierungsmittel, pH-Regulatoren, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler und Verdickungsmittel in üblichen Anteilen. Diese Bestandteile können zum Beispiel Zucker, Salze, Aminosäuren, Nudeinsäurebasen und organische Säuren umfassen. Zu den Zuckern gehören unter anderem Saccharose, Glucose, Lactose, Dextrose und Mannit. Als Salze seien zum Beispiel Natriumchlorid, Natriumcitrat und Natriumphosphat genannt. Als Aminosäuren seien zum Beispiel Glycin, Glutaminsäure und Lysin genannt. Als Nudeinsäurebase sei zum Beispiel Adenin genannt. Als organische Säuren seien weiterhin zum Beispiel Zitronensäure, Essigsäure und Milchsäure genannt.
- Wenn es dem Ziel der Erfindung nicht entgegensteht, kann die Blutkonservierungszusammensetzung mit weiteren Wirkstoffen, zum Beispiel Antibiotika oder Leberschäden hemmenden Medikamenten, ergänzt werden.
- Mit der Blutkonservierungszusammensetzung und dem Verfahren zum Konservieren von Blut läßt sich die biologische Funktion von Blut lange Zeit aufrechterhalten, ohne seine Komponenten zu schädigen. Daher kann die Zusammensetzung mit Vorteil verwendet werden, um Blut und seine Bestandteile, wie Erythrocyten, Leukocyten und Blutplättchen, zu konservieren, und eignet sich zur Prävention von Leberstörungen, die häufig mit Bluttransfusionen einhergehen.
- Die in der Blutkonservierungszusammensetzung und bei dem Verfahren zum Konservieren von Blut verwendete Verbindung hat eine sehr geringe Toxizität und ist in hohem Maße sicher, so daß sie mit Vorteil für die Blutkonservierung und Bluttransfusion verwendet werden kann [LD&sub5;&sub0; des Natriumsalzes des Phosphorsäurediesters von L-Ascorbinsäure und DL-α-Tocopherol (im folgenden kurz als EPC-Na bezeichnet): per os > 10 g/kg (Ratte), subcutane Verabreichung > 793 mg/kg (Ratte)].
- Die Blutkonservierungszusammensetzung kann in der folgenden Weise oder in einer modifizierten Weise verwendet werden. Die Verbindung wird in Blut oder eine Zusammensetzung, die eine oder mehrere Spezies der Blutkomponenten enthält, eingebracht und damit gemischt. Insbesondere werden zu frisch gewonnenem Blut geeignete Mengen blutgerinnungshemmender Medikamente, wie Zitronensäure, ihres Salzes, Heparin und Natriumedetat, sowie eine bei der Blutkonservierung wirksame Menge der Verbindung gegeben, und dann wird die Zusammensetzung unter Kühlen gemischt. Aus dem so hergestellten Gemisch wird die gewünschte Blutkomponente oder -fraktion durch Zentrifugieren bei 4000 bis 4500 x g während 5 bis 10 Minuten abgetrennt und dann nach herkömmlichen Verfahren gewonnen. Nach Bedarf wird weiterhin eine bestimmte Menge der Blutkonservierungszusammensetzung der Erfindung zu jeder Blutkomponente oder -fraktion gegeben. Dann wird jede so erhaltene Zusammensetzung unter Kühlung in einem Behälter aufbewahrt.
- Die Dosierung der Verbindung für den Zweck der Erfindung variiert je nach der Spezies der eingesetzten Verbindung, der Konservierungstemperatur, der geplanten Konservierungszeit usw. Die Endkonzentration der Verbindung im Blut liegt gewöhnlich im Bereich von 5 x 10&supmin;&sup9; g/ml bis 5 x 10&supmin;³ g/ml, vorzugsweise 5 X 10&supmin;&sup8; g/ml bis 5 x 10&supmin;&sup5; g/ml.
- Bei der Zubereitung einer flüssigen Zusammensetzung kann der osmotische Druck der Blutkonservierungszusammensetzung nach herkömmlichen Verfahren auf 0,5 bis 5 (Druckverhältnis), vorzugsweise 0,8 bis 2 (Druckverhältnis), eingestellt werden. Der pH-Wert der flüssigen Zusammensetzung kann nach herkömmlichen Verfahren auf 3 bis 10, vorzugsweise 4 bis 9, eingestellt werden.
- Beim Konservieren von Blut unter Verwendung der Blutkonservierungszusammensetzung hängt die Temperatur von der zu verwendenden Verbindung, ihrer Menge und der geplanten Konservierungszeit ab, liegt jedoch gewöhnlich im Bereich von -5ºC bis 20ºC, vorzugsweise 0ºC bis 15ºC.
- Beim Konservieren von Blut unter Verwendung der Blutkonservierungszusammensetzung der Erfindung kann jeder herkömmliche Behälter zum Konservieren von Blut, zum Beispiel Kunststoffbeutel und Glasflaschen, in geeigneter Weise verwendet werden.
- Die folgenden experimentellen und Arbeitsbeispiele sollen die Erfindung näher beschreiben.
- Kaliumsalz des Phosphorsäurediesters von L-Ascorbinsäure und DL-α-Tocopherol (im folgenden kurz als EPC-K bezeichnet).
- Mit Heparin behandeltes menschliches Blut wurde 15 Minuten bei 20ºC stehen gelassen und dann durch Zentrifugieren bei 3000 U/min während 5 Minuten in Plasma und Blutzellen aufgetrennt. Zu drei Volumina physiologischer Kochsalzlösung und drei Volumina Elektrolytlösung zur Infusion ["SOLITA-T No. 2" (eingetragenes Warenzeichen), hergestellt von Shimizu Seiyaku Co.] wurde jeweils ein Volumen der abgetrennten Blutzellen gegeben. Zu jeder Lösung wurde weiterhin EPC-K in einer Endkonzentration von 5 x 10&supmin;&sup5; g/ml bis 5 x 10&supmin;&sup7; g/ml gegeben. Dann wurden die Lösungen, die EPC-K enthielten, und die, denen kein EPC-K zugesetzt wurde, 5 Tage bei 4ºC aufbewahrt. Der ATP-Spiegel (Adenosintriphosphat), ADP-Spiegel (Adenosindiphosphat) und AMP-Spiegel (Adenosinmonophosphat) in der Blutzelle wurde nach dem HPLC-Verfahren bestimmt, und dann wurde die Energiebeladung (E.C.) (%) in der Blutzelle nach der folgenden Formel berechnet.
- E. C. (%) =ATP-Spiegel + 1/2 ADP-Spiegel/ATP-Spiegel + ADP-Spiegel + AMP-Spiegel
- Die unmittelbar nach der Gewinnung des Blutes bestimmte Energiebeladung betrug 54,2%. Die Energiebeladung nach 5 Tagen Lagerung bei 4ºC ist in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Energiebeladung physiologische Kochsalzlösung Elektrolytlösung zur Infusion
- Aus diesen Ergebnissen erkennt man, daß sich EPC-K als zum Konservieren von Blut geeignet erwies, da die Energiebeladung in den Blutzellen, die ein Hinweis auf Leben darstellt, aufrechterhalten wurde.
- Aus den folgenden Bestandteilen wurde eine sterile flüssige Zusammensetzung zubereitet:
- EPC-Na 2 mg
- Mannit 55 g
- Natriumdihydrogenphosphat 1 g
- Zitronensäure 1 g
- Adenin 0,3 g
- Natriumhydroxid q. s.
- Salzsäure q. s.
- steriles gereinigtes Wasser insgesamt 1000 ml
- pH 7
- Etwa 40 ml der obigen Zusammensetzung, die Zitronensäure enthielt, bei der es sich um ein blutgerinnungshemmendes Medikament handelt, wurden in 200 ml frisch gewonnenes Blut gegeben und dann leicht gerührt. Aus dem so erhaltenen Gemisch wurde unter Kühlen
- die Blutzellenfraktion durch Zentrifugieren bei 4500 x g während 10 Minuten abgetrennt und dann gewonnen. Dann wurden etwa 70 ml der so erhaltenen Blutzellenfraktion, die EPC-Na enthielt, 7 Tage unter Ausschluß von Luftsauerstoff bei 4ºC in einem PVC-Beutel aufbewahrt.
- Aus den folgenden Bestandteilen wurde eine sterile flüssige Zusammensetzung zubereitet:
- EPC-K 20 mg
- Mannit 25 g
- Natriumdihydrogenphosphat 500 mg
- Adenin 0,2 g
- Natriumchlorid 4,5 g
- Natriumhydroxid q. s.
- Salzsäure q. s.
- steriles gereinigtes Wasser insgesamt 1000 ml
- pH 7
Claims (2)
1. Verwendung eines Phosphorsäurediesters der folgenden
Formel:
(worin R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und jeweils
ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen) oder
eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon zum
Konservieren von Blut.
2. Verfahren zum Konservieren von Blut, das das Mischen des
Blutes oder einer Komponente davon mit dem
Phosphorsäurediester oder dem pharmakologisch annehmbaren Salz davon,
wie sie in Anspruch 1 definiert sind, umfaßt.
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