CN1157372C - 二氢茚基取代的苯甲酰胺、其制备方法、其作为药物的应用、和含有它们的药物制剂 - Google Patents

二氢茚基取代的苯甲酰胺、其制备方法、其作为药物的应用、和含有它们的药物制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中R(1)-R(8)具有在权利要求中给出的含义。所述化合物作用Kv1.5钾通道，并抑制于人心房中的称为“超速激活延迟整流器”的钾电流。因此，本发明化合物非常特别适于用作新的抗心律失常活性物质，特别是治疗和预防心房心律失常例如心房纤维性颤动(AF)或心房扑动。

Description

二氢茚基取代的苯甲酰胺、其制备方法、其作为 药物的应用、和含有它们的药物制剂
本发明涉及式I化合物
其中R(8)是式II所示1-二氢茚基或式III所示2-二氢茚基
其中R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、R(5)、R(6)、R(7)、R(9)、R(10)、R(11)、R(12)、R(13)、R(14)、和R(15)具有在下文中给出的含义，
其制备和其应用、特别是在药物中的应用。
本发明化合物作用于人心房中所谓的Kv1.5钾通道，并抑制称为“超速激活延迟整流器”的钾电流。因此，本发明化合物非常特别适于用作新的抗心律失常活性物质，以特别是治疗和预防心房心律失常例如心房纤维性颤动(AF)或心房扑动。
心房纤维性颤动(AF)和心房扑动是发生最频繁的心脏心律失常。它们的发病率随着年龄的增长而增加，并经常带来致命后果，例如脑血管事故。AF每年影响一百万美国人，并且在美国每年导致80000例以上中风。目前常用的第I和III类抗心律失常药降低了AF的复发，但是由于其潜在的前心律失常副作用，它们仅在有限程度上使用。因此非常需要开发出治疗心房心律失常的更好药物(S.Nattel，Am.Heart.J.130 1995，1094-1106；″在控制心房纤维性颤动方面的新发展″)。
据发现，大多数室上心律失常是基于所谓的″再进入″兴奋阈。这样的再进入在心脏组织已降低传导性时发生，并同时有非常短的不应期。人们认识到通过延长动作电位来提高心肌不应期是终止心律失常和阻止其发生的机制(T.J.Colatsky等人，Drug Dev.Res.19，1990，129-140；″钾通道作为抗心律失常药物作用的目标靶″)。动作电位的长度基本上是通过再极化经由不同K+通道流出细胞的K+电流的程度确定的。对于此，由3个不同组件IKr，IKs和IKur构成的所谓的″延迟整流器″是特别重要的。
大多数已知的第III类抗心律失常药(例如多菲菜德、E4031、和d-索他洛尔)主要或仅仅阻断迅速激活的钾通道IKr，该通道可在人心室的细胞中和心房中检测到。然而，已经发现，这些化合物在低或正常的心搏率情况下有很高的前心律失常危险，特别是已经观察到了称为″Torsades de点″的心律失常(D.M.Roden，Am.J.Cardiol.72(1993)44B-49B；″第III类抗心律失常药物治疗的当前状况″)。除了在低心搏率情况下的高、有时是致命的危险以外，据发现IKr阻断剂的活性在恰恰需要其活性的心动过速情况下会降低(″负使用依赖性″)。
虽然某些缺陷可通过阻断缓慢激活组件(IKs)来克服，但是迄今为止其活性尚未得到证实，因为没有任何关于IKs通道阻断剂的临床实验是已知的。
相当于Kv1.5通道的延迟整流器Ikur(＝超速激活延迟整流器)的″特别迅速″激活和非常缓慢失活组件对于人心房再极化时间起着特别重要的作用。与抑制IKr或IKs相比，抑制Ikur钾外出电流是延长心房动作电位并因此终止或阻止心房心律失常的特别有效的方法。
与也在人心室中存在的IKr和IKs相反，IKur在人心房中但不在心室中起着重要作用。因此，与阻断IKr或IKs相反，当抑制IKur电流时，从一开始就排除了对心室前心律失常作用的危险性(Z.Wang等人，Circ.Res.73，1993，1061-1076：″在人心房肌细胞中持续去极化诱导的外出电流″；G.-R.Li等人，Circ.Res.78，1996，689-696：″在人心室肌细胞中延迟整流器K+-电流的两个组件的证据″；G.J.Amos等人，J.Physiol.491，1996，31-50：″人心房和心外膜下心室肌细胞的外出电流之间的差异″)。
迄今为止IKur或Kv1.5通道的选择性阻断剂在文献中没有描述过。虽然已经描述过对Kv1.5通道有阻断作用的多种药物活性物质(例如替地沙米、布比卡因或舍吲哚)，但是在每种情况下的Kv1.5阻断带来了与这些物质的主要作用一起的副作用。WO9804521要求保护作为钾通道阻断剂的阻断Kv1.5通道的氨基二氢茚。然而，据描述这些化合物也具有相同强度的对Kv1.3通道的作用。阻断在人T-淋巴细胞中起重要作用的Kv1.3通道会带来免疫抑制作用，这是为治疗慢性疾病所施用的抗心律失常药物的副作用。专利申请WO9818475和WO9818476要求保护不同哒嗪酮和膦氧化物作为抗心律失常药物的应用，据述这些化合物是通过阻断IKur来起作用。然而，这些化合物最初(WO9625936)还作为免疫抑制药物描述过，因此它们在治疗心房心律失常方面的医药用途似乎让人怀疑。
现在已经发现，本发明化合物是人Kv1.5通道的有效阻断剂。因此它们可用作具有特别有利的安全特性的新的抗心律失常药物。本发明化合物特别适于治疗室上心律失常例如心房纤维性颤动或心房扑动。
本发明式I化合物是未知的。专利申请EP258096和EP374054中描述了某些结构相关的二氢茚衍生物。然而，这些专利申请中描述的化合物与本发明化合物不同，因为在所述申请中，R(9)是碱性氨基取代基。此外，在所述申请中仅描述了未取代的磺酰胺(R(1)和R(2)＝H)，而现在已经发现，特定取代的磺酰胺是Kv1.5通道特别有效的阻断剂。
本发明涉及式I化合物及其生理可接受盐
其中R(8)是式II所示1-二氢茚基或式III所示2-二氢茚基
Figure C0080945000112
其中：
R(1)和R(2)彼此独立地为R(20)-CrH2r，
其中CrH2r的CH2基团可被-O-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR(21)-、或-CONR(21)替代；
R(21)是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
R(20)是H，CH3，CH2F，CHF2，CF3，C2F5，C3F7，具有3、4、5、6、7、或8个碳原子的环烷基，NR(22)R(23)，-CONR(22)R(23)，-OR(24)，-COOR(24)，苯基，或具有1、2、3、4、5、6、7、8、或9个碳原子的含氮杂环，
其中所述苯基和含氮杂环未取代或者被1或2个选自下述的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基、和甲基磺酰基氨基；
R(22)和R(23)彼此独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
或者
R(22)和R(23)一起形成由4或5个亚甲基构成的链，其中的一个CH2基团可被-O-、-S-、-NH-、-N(甲基)-、或-N(苄基)-替代；
R(24)是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
r是0、1、2、3、4、5、6、7、或8；
或者
R(1)和R(2)一起形成由4或5个亚甲基构成的链，其中的一个CH2基团可被-O-、-S-、-NH-、-N(甲基)-、或-N(苄基)-替代；
R(3)、R(4)、R(5)和R(6)彼此独立地为氢，F，Cl，Br，I，具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，CN，CF3，NO2，OR(25)或NR(26)R(27)；
R(25)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，式-CxH2xCFyH3-y氟代烷基或苯基，
其中所述苯基未取代或者被1或2个选自下述的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基、和甲基磺酰基氨基；
x是0、1、2或3；
y是1、2或3；
R(26)和R(27)彼此独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
或者
R(26)和R(27)一起形成由4或5个亚甲基构成的链，其中的一个CH2基团可被-O-、-S-、-NH-、-N(甲基)-、或-N(苄基)-替代；
R(7)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(9)是氢、OR(28)或OCOR(28)；
R(28)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(10)和R(11)彼此独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(12)、R(13)、R(14)和R(15)彼此独立地为氢，F，Cl，Br，I，具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，-CN，-CF3，-C2F5，-C3F7，-N3，-NO2，-Y-CsH2s-R(29)，苯基，噻吩基，呋喃基，或具有1、2、3、4、5、6、7、8、或9个碳原子的含氮杂环，
其中所述苯基、噻吩基、呋喃基和含氮杂环未取代或者被1或2个选自下述的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基、和甲基磺酰基氨基；
Y是-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-O-SO2-、-SO2NR(30)-、-CONR(30)-、或-NR(30)CO-，其中分别是经由左侧的原子与主链连接；
R(30)是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
s是0、1、2、3、4、5或6；
R(29)是氢，甲基，CF3，C2F5，C3F7，具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，-OR(31)，-COOR(31)，-NR(32)R(33)，-CONR(32)R(33)，苯基，或具有1、2、3、4、5、6、7、8、或9个碳原子的含氮杂环，
其中所述苯基和含氮杂环未取代或者被1或2个选自下述的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基、和甲基磺酰基氨基；
R(31)是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
R(32)和R(33)彼此独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
或者
R(32)和R(33)一起形成由4或5个亚甲基构成的链，其中的一个CH2基团可被-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-、或-N(苄基)-替代。
具有上述含义，但是基团R(1)和R(2)当中至少有一个不是氢的式I化合物是优选的。
特别优选的是这样的式I化合物及其生理可接受盐，其中R(8)是式II所示1-二氢茚基或式III所示2-二氢茚基，并且其中：
R(1)是氢；
R(2)是R(20)-CrH2r，
其中基团CrH2r的一个CH2可被-O-、-CH＝CH-、-C≡-C-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR(21)-、或-CONR(21)替代；
R(21)是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
R(20)是CH3，CH2F，CHF2，CF3，C2F5，C3F7，具有3、4、5、6、7、或8个碳原子的环烷基，NR(22)R(23)，-CONR(22)R(23)，-OR(24)，-COOR(24)，苯基，或具有1、2、3、4、5、6、7、8、或9个碳原子的含氮杂环，
其中所述苯基和含氮杂环未取代或者被1或2个选自下述的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基、和甲基磺酰基氨基；
R(22)和R(23)彼此独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
或者
R(22)和R(23)一起形成由4或5个亚甲基构成的链，其中的一个CH2基团可被-O-、-S-、-NH-、-N(甲基)-、或-N(苄基)-替代；
R(24)是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
r是0、1、2、3、4、5、6、7、或8；
R(3)、R(4)、R(5)和R(6)彼此独立地为氢，F，Cl，Br，I，具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，CN，CF3，NO2，OR(25)或NR(26)R(27)；
R(25)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，式-CxH2xCFyH3-y氟代烷基或苯基，
其中所述苯基未取代或者被1或2个选自下述的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基、和甲基磺酰基氨基；
x是0、1、2或3；
y是1、2或3；
R(26)和R(27)彼此独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
或者
R(26)和R(27)一起形成由4或5个亚甲基构成的链，其中的一个CH2基团可被-O-、-S-、-NH-、-N(甲基)-、或-N(苄基)-替代；
R(7)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(9)是氢、OR(28)或OCOR(28)；
R(28)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(10)和R(11)彼此独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(12)、R(13)、R(14)和R(15)彼此独立地为氢，F，Cl，Br，I，具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，-CN，-CF3，-C2F5，-C3F7，-N3，-NO2，-Y-CsH2s-R(29)，苯基，噻吩基，呋喃基，或具有1、2、3、4、5、6、7、8、或9个碳原子的含氮杂环，
其中所述苯基、噻吩基、呋喃基和含氮杂环未取代或者被1或2个选自下述的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基、和甲基磺酰基氨基；
Y是-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-O-SO2-、-SO2NR(30)-、-CONR(30)-、或-NR(30)CO-，其中分别是经由左侧的原子与主链连接；
R(30)是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
s是0、1、2、3、4、5或6；
R(29)是氢，甲基，CF3，C2F5，C3F7，具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，-OR(31)，-COOR(31)，-NR(32)R(33)，-CONR(32)R(33)，苯基，或具有1、2、3、4、5、6、7、8、或9个碳原子的含氮杂环，
其中所述苯基和含氮杂环未取代或者被1或2个选自下述的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基、和甲基磺酰基氨基；
R(31)是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
R(32)和R(33)彼此独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
或者
R(32)和R(33)一起形成由4或5个亚甲基构成的链，其中的一个CH2基团可被-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-、或-N(苄基)-替代。
非常特别优选的是这样的式I化合物及其生理可接受盐，其中R(8)是式II所示1-二氢茚基，即式Ia化合物及其生理可接受盐：
Figure C0080945000161
其中：
R(1)是氢；
R(2)是R(20)-CrH2r，
其中基团CrH2r的一个CH2可被-O-、-CH＝CH-、-C≡-C-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR(21)-、或-CONR(21)替代；
R(21)是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
R(20)是CH3，CH2F，CHF2，CF3，C2F5，C3F7，具有3、4、5、6、7、或8个碳原子的环烷基，NR(22)R(23)，-CONR(22)R(23)，-OR(24)，-COOR(24)，苯基，或具有1、2、3、4、5、6、7、8、或9个碳原子的含氮杂环，
其中所述苯基和含氮杂环未取代或者被1或2个选自下述的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基、和甲基磺酰基氨基；
R(22)和R(23)彼此独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
或者
R(22)和R(23)一起形成由4或5个亚甲基构成的链，其中的一个CH2基团可被-O-、-S-、-NH-、-N(甲基)-、或-N(苄基)-替代；
R(24)是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
r是0、1、2、3、4或5；
R(3)、R(4)、R(5)和R(6)彼此独立地为氢，F，Cl，Br，I，具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，CN，CF3，NO2或OR(25)；
R(25)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，式-CxH2xCFyH3-y氟代烷基或苯基，
其中所述苯基未取代或者被1或2个选自下述的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基、和甲基磺酰基氨基；
x是0、1、2或3；
y是1、2或3；
R(7)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(9)是氢、OR(28)或OCOR(28)；
R(28)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(10)和R(11)彼此独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(12)、R(13)、R(14)和R(15)彼此独立地为氢，F，Cl，Br，I，具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，-CN，-CF3，-C2F5，-C3F7，-NO2，-Y-CsH2s-R(29)，苯基，噻吩基，呋喃基，或具有1、2、3、4、5、6、7、8、或9个碳原子的含氮杂环，
其中所述苯基、噻吩基、呋喃基和含氮杂环未取代或者被1或2个选自下述的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基、和甲基磺酰基氨基；
Y是-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-O-SO2-、-SO2NR(30)-、-CONR(30)-、或-NR(30)CO-，其中分别是经由左侧的原子与主链连接；
R(30)是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
s是0、1、2、3、4、5或6；
R(29)是氢，甲基，CF3，C2F5，C3F7，具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，-OR(31)，-COOR(31)，-NR(32)R(33)，-CONR(32)R(33)，苯基，或具有1、2、3、4、5、6、7、8、或9个碳原子的含氮杂环，
其中所述苯基和含氮杂环未取代或者被1或2个选自下述的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基、和甲基磺酰基氨基；
R(31)是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
R(32)和R(33)彼此独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
或者
R(32)和R(33)一起形成由4或5个亚甲基构成的链，其中的一个CH2基团可被-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-、或-N(苄基)-替代。
这样的式Ia化合物及其生理可接受盐是尤其优选的：
R(1)是氢；
R(2)是R(20)-CrH2r；
R(20)是CH3，CH2F，CHF2，CF3，具有3、4、5、6、7、或8个碳原子的环烷基，-CONR(22)R(23)，-OR(24)，-COOR(24)，或苯基，
其中所述苯基未取代或者被1或2个选自下述的取代基取代：F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、OH、甲基、乙基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基、和甲基磺酰基氨基；
R(22)和R(23)彼此独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
或者
R(22)和R(23)一起形成由4或5个亚甲基构成的链，其中的一个CH2基团可被-O-、-S-、-NH-、-N(甲基)-、或-N(苄基)-替代；
R(24)是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
r是0、1、2、3、4或5；
R(3)、R(4)、R(5)和R(6)彼此独立地为氢，F，Cl，Br，I，具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，CN，CF3，NO2或OR(25)；
R(25)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，式-CxH2xCFyH3-y氟代烷基或苯基，
其中所述苯基未取代或者被1或2个选自下述的取代基取代：F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基、和甲基磺酰基氨基；
x是0、1、2或3；
y是1、2或3；
R(7)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(9)是氢或OR(28)；
R(28)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(10)和R(11)彼此独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(12)、R(13)、R(14)和R(15)彼此独立地为氢，F，Cl，Br，I，具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，-CN，-CF3，-NO2或-Y-CsH2s-R(29)；
Y是-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-O-SO2-、-SO2NR(30)-、-CONR(30)-、或-NR(30)CO-，其中分别是经由左侧的原子与主链连接；
R(30)是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
s是0、1、2、3、4或5；
R(29)是氢、甲基、CF3、-OR(31)、-COOR(31)、-NR(32)R(33)、-CONR(32)R(33)或苯基，
其中所述苯基未取代或者被1或2个选自下述的取代基取代：F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基、和甲基磺酰基氨基；
R(31)是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
R(32)和R(33)彼此独立地为氢或具有1、2或3或4个碳原子的烷基；
或者
R(32)和R(33)一起形成由4或5个亚甲基构成的链，其中的一个CH2基团可被-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-、或-N(苄基)-替代。
烷基和亚烷基可以是直链或支链。这也适用于式CrH2r、CsH2s、和CxH2x链。如果烷基和亚烷基被取代或包含在其它基团例如烷氧基或烷基巯基或氟代烷基中，它们也可以是直链或支链。烷基的实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3，3-二甲基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基和二十烷基。衍生自这些基团的二价基团例如亚甲基、1，1-亚乙基、1，2-亚乙基、1，1-亚丙基、1，2-亚丙基、2，2-亚丙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、2，2-二甲基-1，3-亚丙基、和1，6-亚己基是亚烷基的实例。
环烷基同样可以呈支链。具有3-8个碳原子的环烷基的实例是环丙基、环丁基、1-甲基环丙基、2-甲基环丙基、环戊基、2-甲基环丁基、3-甲基环丁基、环戊基、环己基、2-甲基环己基、3-甲基环己基、4-甲基环己基、环庚基、环辛基等。
具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含氮杂环特别是芳环系1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基，1-或5-四唑基，2-、4-或5-恶唑基，3-、4-或5-异恶唑基，1，2，3-恶二唑-4-或-5-基，1，2，4-恶二唑-3-或-5-基，1，3，4-恶二唑-2-基或-5-基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑4-或-5-基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基，或1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基。
含氮杂环吡咯基、咪唑基、喹啉基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基是特别优选的。
噻吩基是2-和3-噻吩基。
单取代的苯基可以在2-、3-或4-位被取代，或者在2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-、或3，5-位被二取代。这同样适用于含氮杂环或噻吩基。
对于二取代的基团，取代基可相同或不同。
如果式I化合物含有一个或多个酸性或碱性基团或一个或多个碱性杂环，则相应的生理学或毒理学可接受盐也是本发明的主题，一般是可药用盐。因此，携带酸性基团例如一个或多个COOH的式I化合物可以作为例如碱金属盐、优选钠盐或钾盐，或作为碱土金属盐例如钙盐或镁盐，或者作为铵盐例如作为与氨或有机胺或氨基酸的盐来使用。携带一个或多个碱性即可质子化基团或含有一个或多个碱性杂环的式I化合物也可以以其与无机酸或有机酸形成的生理可接受盐的形式使用，所述生理可接受盐是例如盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐和葡萄糖酸盐。如果式I化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团，则除了所述盐形式以外，称为甜菜碱的内盐也是本发明主题。盐可通过常规方法，例如通过与酸或碱在溶剂或分散剂中合并，或者通过与其它盐进行阴离子交换而由式I化合物制得。
在适当取代的情况下，式I化合物可以以立体异构形式存在。如果式I化合物含有一个或多个不对称中心，则其可彼此独立地具有S-构型或R-构型。本发明涉及所有可能的立体异构体，例如对映体或非对映体，和任意比例的两种或更多种立体异构形式例如对映体和/或非对映体的混合物。因此，本发明涉及对映体，例如作为左旋和右旋对映体的纯对映体，以及不同比例的两种对映体的混合物，或外消旋体。当存在顺式/反式异构现象时，本发明涉及顺式形式和反式形式以及这些形式的混合物。如果需要的话，可通过用常规方法分离混合物，或者例如通过立体有择合成来制备单独的立体异构体。当存在可活动的氢原子时，本发明还包括式I化合物的所有互变异构形式。
式I化合物可通过不同化学方法制得，这些化学方法同样是本发明主题。因此，例如式I化合物可这样制得：
将式IV羧酸
Figure C0080945000221
其中R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、R(5)和R(6)具有上述含义，与式Va或Vb胺在酰胺化反应中以已知的方式反应
其中R(7)、R(9)、R(10)、R(11)、R(12)、R(13)、R(14)和R(15)具有上述含义。
在文献中已经描述过多种进行这些反应的方法。它们可通过将羧酸活化来特别有利地进行，例如用二环己基碳二亚胺(DCC)将羧酸活化，如果需要的话加入羟基苯并三唑(HOBT)或二甲基氨基吡啶(DMAP)，或用O-[(氰基(乙氧基羰基)亚甲基)氨基]-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TOTU)活化。然而，也可以首先通过已知方法合成反应性酸衍生物，例如通过将式IV羧酸与无机酰基卤例如SOCl2反应来合成酰氯，或者通过与羰基二咪唑反应来合成羧酸咪唑酰胺，然后再与式Va或Vb胺反应，如果需要的话加入辅助碱。
式Va或Vb胺是文献中已知的，或者可通过与已知方法类似的方法制得，例如通过将相应的1-二氢茚酮还原胺化，或者通过将相应的1H-茚环氧化，然后用式R(7)-NH2胺打开环氧化物。
式(IV)羧酸可例如这样获得：如果需要的话在辅助碱例如三乙胺存在下，将式VI氯磺酰基化合物
Figure C0080945000231
与式R(1)R(2)NH胺在合适的惰性溶剂例如乙醚、THF或丙酮中反应。
式VI氯磺酰基化合物是文献中已知的，或者可通过与已知方法类似的方法制得，例如通过用氯磺酸将相应取代的苯甲酸氯磺酰化而制得。
在所有方法中，可能需要在特定反应步骤中暂时保护分子中的官能团。这样的保护基技术是本领域技术人员熟知的。对于合适的基团选择保护基及其引入和除去方法描述在文献中，并且如果需要的话，可根据具体情况容易地调整。
本发明式I化合物及其生理可接受盐可单独、在彼此的混合物中或以药物制剂形式用作在动物优选哺乳动物特别是人中使用的药物。本发明还涉及用作药物的式I化合物及其生理可接受盐，其在预防和治疗所述病症中的应用，和其在制备用于预防和治疗所述病症的药物以及具有K+-通道阻断作用的药物中的应用。此外，本发明涉及药物制剂，其中含有有效量的至少一种式I化合物和/或一种其生理可接受盐作为活性组分以及常规可药用载体和辅料。本发明药物制剂通常含有0.1-90％重量的式I化合物和/或其生理可接受盐。药物制剂的制备可通过自身已知的方式进行。对于此，可将式I化合物和/或其生理可接受盐与一种或多种固体或液体药物载体和/或辅料以及如果需要的话其它药物活性物质制成合适的给药形式或剂型，然后可在人类医疗或兽医中用作药物。
本发明还涉及式I化合物和/或其生理可接受盐在制备具有K+-通道阻断作用并用于治疗和预防K+-通道介导的疾病的药物中的应用，在制备用于治疗或预防可通过延长动作电位来消除的心脏心律失常的药物中的应用，在制备用于治疗或预防再进入型心律失常的药物中的应用，在制备用于治疗或预防室上心律失常的药物中的应用。
含有本发明式I化合物和/或其生理可接受盐的药物可口服给药、非胃肠道给药例如静脉内给药、直肠给药、吸入给药或局部给药，优选的给药取决于具体情况，例如所治疗疾病的症状。
适于所需药物制剂的辅料是本领域技术人员熟知的。除了溶剂、凝胶形成剂、栓剂基质、片剂辅料、和其它活性物质载体以外，还可以使用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、止泡剂、矫味剂、防腐剂、助溶剂、实现贮药库作用的组合物、缓冲物质、或着色剂。
式I化合物还可以与其它药物活性组分联合使用以获得有利的疗效。因此，能有利地治疗心血管疾病的与具有心血管活性的物质的组合是可行的。能有利地治疗心血管疾病的这类合适的组合伴侣是例如其它抗心律失常药物，例如IKs-或IKr-通道阻断剂例如多非利特，或降血压物质例如ACE抑制剂(例如依那普利、卡托普利和雷米普利)，血管紧张素拮抗剂，K+-通道活化剂，和α-和β-受体阻断剂，以及拟交感神经和肾上腺素能化合物，和Na+/H+交换抑制剂，钙通道激动剂，磷酸二酯酶抑制剂，和具有正变力活性的其它物质例如洋地黄糖苷，或利尿剂。
对于口服给药形式，将活性化合物与适用于口服剂型的添加剂例适用于水或醇溶液的溶剂有例如水、乙醇或糖溶液或其混合物。用于其它施用形式的辅料还有例如聚乙二醇和聚丙二醇。
对于皮下或静脉内给药，将活性化合物、和如果需要的话皮下或静脉内常用物质例如助溶剂、乳化剂和其它辅料制成溶液、悬浮剂或乳剂。还可以将式I化合物及其生理可接受盐冷冻干燥，并且所得冷冻干燥产物可用于例如制备注射或输注制剂。合适的溶剂是例如水、生理盐水溶液或醇例如乙醇、丙醇或甘油、以及糖溶液例如葡萄糖或甘露醇溶液、或所述不同溶剂的混合物。
用于以气雾剂或喷雾剂形式给药的合适的药物制剂是例如式I活性物质或其生理可接受盐在可药用溶剂例如特别是乙醇或水或这些溶剂的混合物中的溶液、悬浮剂或乳剂。如果需要的话，这类制剂还可以含有其它药物辅料例如表面活性剂、乳化剂和稳定剂以及推进剂。这样的制剂含有浓度通常为约0.1-约10、特别是约0.3-约3％重量的活性物质。
式I活性物质或其生理可接受盐的剂量取决于具体病例，并且通常应当根据具体病例的情形来调节以获得最佳效果。因此，其当然取决于给药频率和作用强度以及每次治疗或预防所用的化合物的作用时间、和所治疗的人或动物的性别、年龄、体重、和个体反应性、以及所进行的治疗是急性治疗还是预防性治疗。当施用给重约75kg的患者时，式I化合物的日剂量为0.001mg/kg体重-100mg/kg体重、优选为0.01mg/kg体重-20mg/kg体重。剂量可以以单次剂量的形式施用，或者分成数个例如2、3、或4个单剂量施用。特别是在治疗急性心脏心律失常时，例如在增强治疗中，通过注射或输注例如通过连续静脉内输注进行非胃肠道给药可能是有利的。
                     实验部分
缩写一览
DMF  N，N-二甲基甲酰胺
EA   乙酸乙酯
m.p. 熔点(除非另外指出，否则所述的熔点是未纯化粗产物的熔点；非常有可能各纯物质的熔点实质上更高)
HOBT 1-羟基-1H-苯并三唑
i.vac. 真空
solv   溶剂
RT     室温
THF    四氢呋喃
TOTU   O-[(氰基(乙氧基羰基)亚甲基)氨基]-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐
合成3-氯磺酰基苯甲酸(式VI)的一般方法
将0.2mol取代的苯甲酸置于135ml氯磺酸中，并将该反应混合物在120℃加热4小时。冷却后，将其倒入800g冰中，搅拌1小时，抽滤出沉淀产物。
特别以该方式合成下述3-氯磺酰基苯甲酸：
Figure C0080945000261
 R(3)  R(4)  R(5)  R(6)  收率  m.p.[℃]
 H  Me  H  H  93％  174
 H  H  H  Cl  91％  148
 H  H  H  Me  95％  151
 H  F  H  H  81％  140
 H  Cl  H  H  86％  158
 H  Cl  H  Cl  83％  185
 H  F  H  Cl  82％  139
 H  Cl  NO2  Cl  76％  235
 H  H  NO2  Cl  42％  190
 H  Cl  Cl  H  65％  207
 H  OMe  H  H  75％
 H  H  H  OMe  80％  145
 H  iPr  H  H  83％  192
 H  H  Me  Me  82％  170
 H  Me  H  Me  88％  190
 H  Me  Me  H  81％
将3-氯磺酰基苯甲酸(式VI)与胺反应以生成式IV磺酰胺的一般方法(变型A)：
将10mmol 3-氯磺酰基苯甲酸加到30mmol相应的胺在20ml乙醚(或二氯甲烷)内的溶液中，并将该反应混合物在室温搅拌过夜。加入20ml乙醚(或二氯甲烷)和20ml水后，用稀盐酸将有机相萃取2次，然后用饱和碳酸氢钠水溶液萃取2次。将碳酸氢钠萃取液酸化后，沉淀出了式IV产物，通过抽滤或者通过用EAEA萃取来将其分离出来。
特别以该方式合成下述式IV磺酰胺：
Figure C0080945000271
Figure C0080945000291
由式VI 3-氯磺酰基苯甲酸合成本发明式I化合物的一般方法(变型B)：
将3mmol式HNR(1)R(2)胺溶于20-50ml乙醚中，加入溶于乙醚中的1mmol 3-氯磺酰基苯甲酸(式VI)。在室温搅拌30分钟，用2M盐酸将pH调节至1，并分离各相。将有机相干燥，过滤并真空蒸发。将残余物与5ml亚硫酰氯回流40分钟。然后真空除去过量亚硫酰氯，并与甲苯共蒸发数次。将由此获得的产物置于乙醚或二氯甲烷中，并加到1mmol氨基二氢茚(式II或III)和1mmol Hunig碱在乙醚内的溶液中，并在室温搅拌20分钟。然后用2M HCl将pH调节至1，并分离各相。将有机相干燥，过滤并真空蒸发。通过快速色谱法纯化粗产物。
由式IV磺酰胺合成本发明式I化合物的一般方法(变型C)：
将1mmol式IV化合物与5ml亚硫酰氯回流40分钟。然后真空除去过量亚硫酰氯，并用甲苯共蒸发数次。将由此获得的产物置于乙醚或二氯甲烷中，加到10mmol氨基二氢茚在乙醚内的溶液中，并在室温搅拌直至反应完全。将该反应混合物蒸发，然后通过制备HPLC纯化残余物。
由式IV磺酰胺合成本发明式I化合物的一般方法(变型D)：
将1.15-1.40mmol羰基二咪唑加到1mmol式IV化合物在THF内的溶液或悬浮液中，将该反应混合物在室温搅拌3小时。分别加入1.1-1.5mmol式Va或Vb 1-或2-氨基二氢茚后，在室温搅拌过夜，然后将该反应混合物真空蒸发。将残余物置于EA中，并用稀盐酸和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相真空蒸发后，把残余物溶于异丙醇中，并通过加入水使产物沉淀出来。抽滤并干燥后，获得了纯度＞90％的式I化合物(某些产物含有最高达10％的相应的双二氢茚基脲)。
由式IV磺酰胺合成本发明式I化合物的一般方法(变型E)：
在1mmol TOTU和1mmol Hunig碱存在下，将1mmol式IV化合物分别与1mmol式Va或Vb 1-或2-氨基二氢茚在DMF中反应。在室温搅拌2小时后，真空除去溶剂，并使用RP18硅胶通过色谱法纯化粗产物。
由式IV磺酰胺合成本发明式I化合物的一般方法(变型F)：
在0℃，分别将1.55mmol式Va或Vb 1-或2-氨基二氢茚加到1.4mmol式IV化合物、0.21g(1.55mmol)HOBT、和0.19g(1.55mmol)二异丙基碳二亚胺在15ml THF内的溶液中，并将该反应混合物在室温搅拌过夜。过滤出沉淀后，将滤液真空蒸发，把残余物置于EA中，并用碳酸氢钠溶液萃取。
特别依据一般方法(变型B、C、D、E或F)合成下述式I化合物，并如下表所示。
没有给出任何熔点的化合物是作为油状物或无定形玻璃状产物分离出来的。其中没有显示关于所用合成变型的任何信息的化合物是通过与所述方法相似，但是作了轻微改变例如使用不同溶剂、不同偶合试剂的方法制得的。决不是绝对必须使用特定方法，而是通常可使用所有变型。
Figure C0080945000311
Figure C0080945000321
Figure C0080945000331
Figure C0080945000351
Figure C0080945000361
Figure C0080945000371
Figure C0080945000381
Figure C0080945000391
Figure C0080945000411
Figure C0080945000421
Figure C0080945000431
Figure C0080945000471
实施例97：
Figure C0080945000481
将100mg 4-氟-N-二氢茚-1-基-3-(3-甲基丁基氨磺酰基)苯甲酰胺(实施例41)、26mg苯酚和100mg碳酸钾在4ml N，N-二甲基乙酰胺中的溶液在100℃加热6小时。加入水后，抽滤出沉淀产物，获得了82mg 4-苯氧基-N-二氢茚-1-基-3-(3-甲基丁基氨磺酰基)苯甲酰胺；m.p.73℃。
实施例98：
Figure C0080945000482
将100mg 4-氟-N-二氢茚-1-基-3-(3-甲基丁基氨磺酰基)苯甲酰胺(实施例41)、29mg苄基胺、和100mg碳酸钾在4ml N，N-二甲基乙酰胺中的溶液在100℃加热6小时。加入水后，用EA萃取，并通过色谱法分离，获得了33mg 4-苄基氨基-N-二氢茚-1-基-3-(3-甲基丁基氨磺酰基)苯甲酰胺。
实施例99：
Figure C0080945000491
按照类似于实施例97的方法，由100mg 2-氯-N-二氢茚-1-基-5-(3-甲基丁基氨磺酰基)苯甲酰胺(实施例42)制得了75mg 2-苯氧基-N-二氢茚-1-基-5-(3-甲基丁基氨磺酰基)苯甲酰胺。
药理评估
在非洲蟾蜍卵母细胞中表达人Kv1.5通道。对于此，首先从有爪蟾蜍中分离出卵母细胞，并去毛。然后将体外合成的Kv1.5-编码的RNA注射到这些卵母细胞中。将Kv1.5蛋白表达1-7天后，通过二微电极电压钳技术测定在卵母细胞上的电流。一般是用跳至0mV和40mV并持续500ms的电压激活Kv1.5通道。用具有下述组成的溶液冲洗浴：96mM NaCl，2mM KCl，1.8mM CaCl2，1mM MgCl2，和5mMHEPES(用NaOH滴定至pH7.4)。这些实验都是在室温进行的。下述用于数据获得分分析：Geneclamp放大器(Axon Instruments，FosterCity，USA)和MacLab D/A转化器以及软件(ADinstruments，CastleHill，Australia)。通过将本发明物质以不同浓度加到浴溶液中来测试它们。本发明物质的作用计算为将Kv1.5对照电流抑制的百分比，其中Kv1.5对照电流是当不向溶液中加入任何物质时获得的。然后使用Hill方程外推数据，以确定各物质的抑制浓度IC50。
下述IC50值是以该方法测定的下列化合物的值：
化合物     IC50[μM]
实施例1     ＞＞10
实施例3     7.7
实施例10     4.8
实施例11     2.8
实施例13     3.9
实施例14     4.2
实施例19     ~3
实施例20     ~3
实施例43     5.3
实施例51     7.1
实施例57     8.8
实施例60     6.9
实施例62     6.3
实施例73     6.2
实施例88     8.7
实施例89     5.6
实施例90     2.8
实施例94     2.2

Claims (10)

1.式I化合物及其生理可接受盐
其中R(8)是式II所示1-二氢茚基
其中：
R(1)和R(2)彼此独立地为R(20)-CrH2r，
R(20)是H，CH3，CH2F，具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，NR(22)R(23)，苯基或异喹啉基，
其中所述苯基未取代或者被1个选自下述的取代基取代：羟基甲基、羟基乙基和甲氧基；
R(22)和R(23)一起形成由4或5个亚甲基构成的链，其中的一个CH2基团可被-O-或-NH-替代；
r是0、1、2、3、4、5或6；
或者
R(1)和R(2)一起形成由4或5个亚甲基构成的链，其中的一个CH2基团可被-O-或-NH-替代；
R(3)、R(4)、R(5)和R(6)彼此独立地为氢，F，Cl，具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基，NO2或OR(25)；
R(25)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或未取代的苯基，
R(7)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(9)是氢或OR(28)；
R(28)是氢；
R(10)和R(11)为氢；
R(12)、R(13)、R(14)和R(15)彼此独立地为氢，F，Cl，Br，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，-Y-CsH2s-R(29)，
Y是-O-；
s是0或3；
R(29)是氢，CF3或CH3。
2.权利要求1的式I化合物，其中基团R(1)和R(2)当中至少有一个不是氢。
3.权利要求1或2的式I化合物及其生理可接受盐，其中R(8)是式II所示1-二氢茚基，并且其中：
R(1)是氢；
R(2)是R(20)-CrH2r，
R(20)是CH3，CH2F，具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，NR(22)R(23)，苯基或异喹啉基，
其中所述苯基未取代或者被1个选自下述的取代基取代：羟基甲基、羟基乙基和甲氧基；
R(22)和R(23)一起形成由4或5个亚甲基构成的链，其中的一个CH2基团可被-O-或-NH-替代；
r是0、1、2、3、4、5或6；
R(3)、R(4)、R(5)和R(6)彼此独立地为氢，F，Cl，具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基，NO2或OR(25)；
R(25)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或未取代的苯基，
R(7)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(9)是氢或OR(28)；
R(28)是氢；
R(10)和R(11)为氢；
R(12)、R(13)、R(14)和R(15)彼此独立地为氢，F，Cl，Br，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，-Y-CsH2s-R(29)，
Y是-O-；
s是0或3；
R(29)是氢，CF3或CH3。
4.权利要求1或2的式I化合物及其生理可接受盐，其中R(8)是式II所示1-二氢茚基，即式Ia化合物及其生理可接受盐：
Figure C0080945000041
其中：
R(1)是氢；
R(2)是R(20)-CrH2r，
R(20)是CH3，CH2F，具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，NR(22)R(23)，苯基或异喹啉基；
其中所述苯基未取代或者被1个选自下述的取代基取代：羟基甲基、羟基乙基和甲氧基；
R(22)和R(23)一起形成由4或5个亚甲基构成的链，其中的一个CH2基团可被-O-或-NH-替代；
r是0、1、2、3、4或5；
R(3)、R(4)、R(5)和R(6)彼此独立地为氢，F，Cl，具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基，NO2或OR(25)；
R(25)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或未取代的苯基，
R(7)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(9)是氢或OR(28)；
R(28)是氢；
R(10)和R(11)为氢；
R(12)、R(13)、R(14)和R(15)彼此独立地为氢，F，Cl，Br，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，-Y-CsH2s-R(29)，
Y是-O-；
s是0或3；
R(29)是氢，CF3或CH3。
5.权利要求1或2的式I化合物及其生理可接受盐，其中：
R(1)是氢；
R(2)是R(20)-CrH2r；
R(20)是CH3，CH2F，具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，或苯基，
其中所述苯基未取代或者被1个选自下述的取代基取代：羟基甲基、羟基乙基或甲氧基；
r是0、1、2、3、4或5；
R(3)、R(4)、R(5)和R(6)彼此独立地为氢，F，Cl，具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基，NO2或OR(25)；
R(25)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或未取代的苯基，
R(7)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(9)是氢或OR(28)；
R(28)是氢；
R(10)和R(11)为氢；
R(12)、R(13)、R(14)和R(15)彼此独立地为氢，F，Cl，Br，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，-Y-CsH2s-R(29)；
Y是-O-；
s是0或3；
R(29)是氢、CF3或CH3。
6.制备权利要求1-5中任一项的式I化合物的方法，包括将式IV羧酸
Figure C0080945000061
其中R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、R(5)和R(6)具有在权利要求1-5中任一项给出的含义，
与式Va胺在酰胺化反应中反应
Figure C0080945000062
其中R(7)、R(9)、R(10)、R(11)、R(12)、R(13)、R(14)和R(15)具有在权利要求1-5中任一项给出的含义。
7.药物制剂，其中包含有效量的至少一种权利要求1-5中任一项的式I化合物和/或其生理可接受盐作为活性物质以及可药用载体和添加剂，和非必要的一种或多种其它药物活性物质。
8.权利要求1-5中任一项的式I化合物和/或其生理可接受盐在制备用于治疗或预防心房纤维性颤动或心房扑动的药物中的应用。
9.药物制剂，其中包含有效量的至少一种权利要求1-5中任一项的式I化合物和/或其生理可接受盐和β-阻断剂作为活性物质以及可药用载体和添加剂。
10.药物制剂，其中包含有效量的至少一种权利要求1-5中任一项的式I化合物和/或其生理可接受盐和IKs-通道阻断剂作为活性物质以及可药用载体和添加剂。
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