CN1656087A - 治疗性离子通道阻滞剂及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了基于凯林酮衍生物的各种二价配体。这些衍生物可以用于调节细胞中的钾通道活性、包括在T－细胞中发现的Kvl.3通道等的活性。这些化合物还可以用于治疗或预防自身免疫病和炎性疾病，包括多发性硬化。

Description

治疗性离子通道阻滞剂及其使用方法
发明领域
本发明涉及用于调节细胞中的钾通道活性、特别是T细胞中Kv1.3通道活性的化合物。本发明还涉及这些化合物在治疗或预防自身免疫病和炎性疾病、包括多发性硬化中的应用，含有这些化合物的药物组合物及其制备方法。
背景技术
许多自身免疫病和慢性炎性疾病与免疫调节异常有关。诸如系统性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、多发性硬化和银屑病这类疾病通常出现自身抗体和自我反应性淋巴细胞。
多发性硬化为最常见的年轻人的神经疾病。认为该病需要比任何其它年轻成年人的神经疾病花费更多的医疗护理且使他们损失更多的收入。
多发性硬化影响神经髓鞘。髓磷脂为包被大部分轴突的隔离物质且通过跳跃传导使信号传导在长距离内快速进行。认为免疫系统的抗体和特化细胞攻击髓磷脂包被层。这一过程导致炎症和瘢痕形成(硬化)，其通过形成称作斑块的损害破坏区域中的血管。这些斑块的特征在于被免疫系统细胞浸润。它产生脱髓鞘作用而使快速信号传导丧失。
治疗这些自身免疫病和炎性疾病的可能方法是通过抑制T细胞增殖和调节其活化来进行。
T-细胞活化的早期阶段可一般分离成前-Ca2+和后-Ca2+事件(Cahalan和Chandy 1997，《最新生物技术观点》(Curr.Opin.Biotechnol.)8：749)。在抗原与T-细胞抗原-受体结合后，酪氨酸激酶的活化和肌醇1，4，5-三磷酸的产生导致Ca2+流入和胞质Ca2+浓度上升。这种Ca2+上升使磷酸酶钙调磷酸酶活化，然后使胞质定位的转录因子(N-FAT)去磷酸化，使得它能够累积在细胞核中并结合白细胞介素-2基因的启动子元件。基因转录与包括蛋白激酶C和ras活化的平行过程共同使淋巴因子分泌并导致淋巴细胞增殖。某些基因需要长期持续的Ca2+信号，而其它基因仅需要短暂的Ca2+升高。此外，抗原呈递部位上的T-细胞的Ca2+固定有助于强化T-细胞与抗原呈递细胞之间的相互作用且由此有利于细胞之间的局部信号传导。
离子通道基于T-淋巴细胞的Ca2+信号。Ca2+离子借助于称作贮存操作的Ca2+通道或钙释放激活的Ca2+通道的通道通过质膜。两种不同类型的钾通道间接决定钙进入的驱动力。第一种为电压控制的Kv1.3通道(Cahalan 1985，《生理学杂志》(J.Physiol.)385：197；Grissmer1990，《美国国家科学院学报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)87：9411；Verheugen 1995，《遗传生理学杂志》(J.Gen.Physiol.)105：765；Aiyar 1996，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)271：31013；Cahalan和Chandy 1997，《最新生物技术观点》(Curr.Opin.Biotechnol.)8：749)，第二种为中间体传导钙活化的钾通道IKCa1(Grissmer 1993，《遗传生理学杂志》(J.Gen.Physiol.)102：601；Fanger 1999，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)274：5746；Rauer 1999，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)274：21885；VanDorpe 1998，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)273：21542；Joiner 1997，《美国国家科学院学报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)94：11013；Khanna1999，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)274：14838；Lodgson 1997，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)272：32723；Ghanshani 1998，《基因组》(Genomics)51：160)。当这些钾通道开放时，产生的K+外向流量使膜超极化，由此促进Ca2+进入，这是下游活化过程绝对需要的(Cahalan和Chandy 1997，《最新生物技术观点》(Curr.Opin.Biotechnol.)8：749)。
人T-淋巴细胞中主要的电压控制通道由Shaker-相关基因Kv1.3编码。Kv1.3的特征广泛在于分子和生理水平上且主要通过维持静息T-淋巴细胞的静息膜电位在控制T-淋巴细胞增殖方面起重要作用。抑制这种通道使细胞膜去极化而足以减少Ca2+流入且由此防止下游活化过程。有利的是Kv1.3通道几乎仅位于T-淋巴细胞中。
因此，属于选择性Kv1.3阻滞剂的化合物由此是作为免疫抑制剂用于预防移植物排斥和治疗自身免疫病和炎性疾患的有潜力的治疗剂。可以单独或与诸如选择性IKCa1阻滞剂或环孢素这类其它免疫抑制剂联合使用它们以便实现协同作用和/或降低毒性、尤其是环孢素的毒性。
目前存在许多抑制淋巴细胞增殖、但具有不良副作用的非选择性K通道。其它K通道存在于包括心和脑在内的广泛组织中且一般阻断这些通道是不理想的。
美国专利US 5,494,895中公开了39个氨基酸的肽、即蝎肽玛格毒素作为存在于人淋巴细胞中的Kv1.3通道的选择性抑制剂和探针且还作为免疫抑制剂的应用。然而，该化合物的应用因其显著的毒性而受到限制。
国际专利申请公开号WO 97/16438和WO 09/716437以及美国专利US 6,051,590中描述了三萜、correolide和相关化合物作为免疫抑制剂在治疗受Kv1.3抑制影响或因其加剧的疾病中的应用。
美国专利US 6,077,680中描述了来源于海葵种类的DNA片段和蛋白质，更具体地描述了来自Stichodactyla helianthus的ShK毒素。发现ShK毒素阻断Kv1.1、Kv1.3、Kv1.4和Kv1.6，但发现突变体ShK-K22DAP选择性阻断Kv1.3。令人遗憾的是，这种突变体对临床应用而言不够稳定。
已经证实ShK毒素既可以预防又可以治疗用于人多发性硬化的动物模型Lewis大鼠的实验性自身免疫性脑脊髓炎(Beeton等2001，《美国国家科学院学报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)98：13942)，它通过选择性靶向由髓磷脂抗原MBP(髓磷脂碱性蛋白)长期活化的T-细胞来进行。相同研究也表明长期活化的致脑炎大鼠T细胞表达特征在于高表达Kv1.3通道(约1500/细胞)和低数量IKCa1通道(约120/细胞)的独特通道表型。这种通道表型不同于在休眠和剧烈活化细胞中观察到的通道表型且可以为长期活化的大鼠T-淋巴细胞的功能相关标记。
近来发现凯林酮，即取代的苯并呋喃且为来自某些植物的天然产物和8-甲氧基补骨脂素(8-MOP)对Kv1.3通道具有阻断活性，这两者均为商购产品。
          凯林酮                     8-甲氧基补骨脂素
凯林酮、8-MOP及其四聚化变化形式由Poster(文摘No.1078)在美国生理学协会(American Physiological Society)在Colorado的Snowmass举行的会议上描述(《生理学家》(The Physiologist)42：A12(1999))。作者测试了将两个活性单位与间隔基连接是否可以改善活性。认为某些二价衍生物无效，而认为其它二价衍生物阻断Kv1.3通道，但因其对水解极为敏感(极不稳定)和高亲油性而缺乏治疗实用性(在临床条件下溶解度极低)。
发明概述
本发明在第一个方面中涉及通式I的化合物或其盐或其药物上可接受的衍生物：
                           式I
其中R1、R2、R3和R4独立地选自H、OH、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基烷基、氰基、卤素、烷氧羰基、烷基羰基氧基、烷基酰胺基、硝基和烷氨基；
连接基为在所连接两个芳族环之间提供6-11个原子的间隔的二价间隔基，经测定跨过两个芳族环之间的最短途经；
A和B为独立地选自任选取代的5-7元芳族、杂芳族和非芳族杂环的稠合环；
R5和R6独立地选自-C(O)R7、-C(NR7)R7和-C(S)R7，其中R7独立地选自氢、烷基、烷氧基和羟基；
条件是当R5和R6为-C(O)CH3、环A和B为未被取代的呋喃基且连接基为-O-CH2-C6H4-CH2-O-时，R1、R2、R3或R4中的至少一个不为甲氧基。
本发明在第二个方面中提供了用作免疫抑制剂的药物组合物，它包括有效量的式I的化合物、其产物或其药物上可接受的衍生物和任选的载体或稀释剂。
本发明在第三个方面中提供了预防或治疗自身免疫病或慢性炎性疾病、预防外源性器官移植物排斥和/或相关病患、疾病和疾患的方法，该方法通过给予式I的化合物或其药物上可接受的衍生物或含有式I化合物或其药物上可接受的衍生物的组合物来进行。
本发明在第四个方面中提供了调节T-细胞的钾离子通道活性的方法，该方法通过对所述的T-细胞施用式I的化合物或其药物上可接受的衍生物来进行。
本发明在第五个方面中提供了式I的化合物或其药物上可接受的衍生物在制备用于治疗或预防自身免疫病或慢性炎性疾病，或预防外源性器官移植物排斥和/或相关病患的药物中的应用。
发明详述
本发明推定的发现与现有技术的教导相反，认为二价配体系统可以十分稳定。此外，已经发现二价配体系统化合物的临床溶解性、Kv1.3通道选择性和/或活性可以比以前教导的二价配体系统得到强化。
尽管已经提示增加在受体位点上的化合物活性的可能方法是使两个活性化合物通过适宜的连接基连接而生成二价配体(Portoghese，P.S.，《药理学科学趋势》(Trends in Pharmacological Sciences)，1989，10，230-235)，使用某些Kv1.3通道活性化合物进行的已知实验明显不成功。理想的局部浓度作用应使二价配体的活性增加基本上2倍以上。
令人遗憾的是，看起来许多不可预测的因素影响这种手段的成功，包括连接两个活性化合物的连接基是否可以使两个相邻结合位置桥连、结合位置周围区的表面形态和通过添加连接基修饰活性化合物的化学和结构影响。此外，尽管满足了这些标准且当与一价配体相比时，二价已经显著增强了与靶蛋白Kv1.3的结合，极差的生理化学特性、诸如极差的水溶性可以使任何这类二价配体失去治疗实用性。
然而，认为本发明的化合物可以解决这些问题中的一个或多个且由此可以比已知的二价配体具有更高的选择性和/或活性和/或溶解性，还具有良好的稳定性。
就本发明而言，存在与两种配体连接的连接基以便提供如上所述的通式I的化合物。所述的″连接基″为在所连接两个芳族环之间提供6-11个原子的间隔的二价间隔基，经测定跨过两个芳族环(桥连部分)之间的最短途经。理想的情况是，这种链长应使活性成分桥连两个相邻结合位置。
合适的二价间隔基的实例包括带有经测定跨过两个芳族环之间最短途经的6-11个碳原子的任选取代的亚烷基。桥连部分上的一个或多个亚甲基-(CH2)-可以被杂原子替代，诸如O、S或NRa，其中Ra选自氢和低级烷基。桥连部分上的一个或多个亚甲基-(CH2)-还可以被形成任选取代的环部分的原子替代，诸如一个或多个任选取代的芳族环或任选取代的非芳族环。这些环可以包括一个或多个选自O、S和N的杂原子。环杂原子可以形成部分桥连部分。
桥连部分(包括形成部分桥连部分的非芳族环)可以包括一个或多个不饱和位置。当亚乙基部分(-CH2CH2-)被-CH＝CH-或-C≡C-替代时，出现不饱和位置。
所述的间隔基可以任选被广泛的取代基取代，诸如下述参照对“任选取代的”定义所述的那些取代基。作为非限制性实例，所述的间隔基可任选被多个取代基中的一个取代，所述的取代基选自羟基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基烷基、氰基、卤素、烷氧羰基、烷基羰基氧基、烷基酰胺基、硝基和烷氨基。
所述的连接基可以任选包括一个或多个芳族、杂芳族或非芳族环。例如，连接基可以包括芳基或环己烷环。包括的环(优选苯环)可以构成形成由连接基连接的两个芳族环之间最短途经的原子中的两个或多个。
优选所述的连接基为式-X-(CH2)n-X-的二价部分，其中X各自相同或不同且选自O、S和NRa(其中Ra独立地为氢或低级烷基)，优选O，n为4-9的整数，优选6-8，一个或多个亚甲基可以任选被取代且可以任选包括一个或多个不饱和位置。
另一种优选的连接基为式-X-(CH2)p-Y-(CH2)q-X-的二价部分，其中X各自相同或不同且选自O、S和NRa(其中Ra独立为氢或低级烷基)，优选O，p和q为等于或大于1的整数；一个或多个亚甲基可以任选被取代且-(CH2)p-和-(CH2)q-可以包括一个或多个不饱和位置，Y选自二价部分，诸如任选取代的芳族环如苯基；-S-S-；-C(O)-；-C(O)O-；和-NRbC(O)-，其中Rb为氢或低级烷基；或-O-。当Y为苯基时，它可以任选被取代，优选被一个或多个极性取代基取代，诸如-C(O)ORc[ORc]n，其中Rc各自独立为氢或低级烷基且n为0-10的整数。
在本说明书中，除非另有定义，″任选取代的″指的是可以进一步被一个或多个基团取代或不被它们取代的基团，所述用作取代基的一个或多个基团选自烷基、链烯基、炔基、芳基、卤素、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、卤代芳基、羟基、烷氧基、烷氧基氨基、链烯氧基、芳氧基、苄氧基、卤代烷氧基、卤代链烯氧基、卤代芳氧基、氰基、羧基、硝基、氨基、烷氨基、二烷氨基、链烯基氨基、炔基氨基、芳氨基、二芳氨基、苄氨基、酰基、链烯基酰基、炔基酰基、芳酰基、酰氨基、杂环基、杂环氧基、杂环氨基、卤代杂环基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、苄硫基、亚磺酰氨基、-C(O)NRR′、-NR-C(S)NR′R″、-NRC(O)OR、-NRC(O)NR′R″、-NRC(O)R′、-C(＝NR)NR′R″、-C(-NR′R″)SR、-C(S)NR′R″、-C(S)NR′R″、-C(＝NCN)-NR′R″、-NR-C(＝NCN)SR、-NR″SO2R、-NR′C(S)R、-NR′C(O)R和-NRSO2CF3，其中R、R′和R″为氢或低级烷基。
如果任选的取代基包括芳族或杂环芳族环，那么该环可以被一个或多个基团取代，这些基团选自烷基、链烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、羟基、烷氧基和链烯氧基。
本文单独或以组合方式使用的术语″烷基″指的是含有1-10个碳原子的直链或支链烃基，术语″C1-6烷基″和″低级烷基″指的是含有1-6个碳原子的这类基团，诸如甲基(″Me″)、乙基(″Et″)、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
术语″链烯基″指的是1-10个碳的含有一个或多个双键、优选1个或2个双键的直链或支链烃。优选的链烯基包括亚乙烯基、亚丙烯基、1，3-丁二烯基和1，3，5-己三烯基。
术语″炔基″指的是2-10个碳的含有一个或多个三键、优选1个或2个三键的烃。
本文单独或以组合方式使用的术语″烷氧基″指的是通过O键共价结合的直链或支链烷基且术语″C1-6烷氧基″和″低级烷氧基″指的是含有1-6个碳原子的这类基团，诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。
术语″芳族″或″芳基″在单独或以组合方式使用时指的是未被取代或任选取代的单环或二环芳烃环系。优选的芳族环系为任选取代的苯基(″Ph″)或萘基。
优选芳族基团或芳基为苯基且可以任选至多被四个、但更通常被一个或两个基团取代，这些基团优选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、三氟甲基和卤素。
当芳族基团任选被烷氧羰基取代时，烷氧基自身可以任选被一个或多个烷氧基取代，这些烷氧基自身可以进一步任选被取代。因此，芳族基团可以被诸如-C(O)OR[OR]n这样的部分取代，其中R为低级烷基且n为0-10的整数。
本文所用的术语″杂芳族″基团指的是含有碳原子和选自氮、硫和/或氧的其它原子的稳定芳族单环或多环环系。
优选杂芳族基团为由碳原子组成且含有一个、两个或三个选自氮、氧和/或硫的杂原子的5-或6-元单环(任选苯并稠合的)或8-11元二环。
优选的杂芳族基团的实例为异噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、呋喃基、嘧啶基、吡唑基、哒嗪基、呋咱基和噻吩基。
杂芳基可以通过碳原子或通过使结构稳定的杂芳基的任意杂原子与母体结构连接。
本文所用的术语″卤代″和″卤素″等同于取代基部分，表示氟、氯、溴或碘，优选氯或氟。
式I化合物的盐优选为药物上可接受的，不过可以理解非药物上可接受的盐也属于本发明的范围，这是因为它们可以用作制备药物上可接受的盐的中间体。
术语″药物上可接受的衍生物″包括所述化合物或衍生物的药物上可接受的酯类、前体药物、溶剂合物和水合物以及药物上可接受的加成盐。药物上可接受的衍生物可以包括任意药物上可接受的盐、水合物或在对受试者给药时能够形成(直接或间接)式I化合物或其抗病毒活性代谢物或残余物的任意其它化合物或前体药物。
药物上可接受的盐包括酸加成的盐、碱加成的盐、药物上可接受的酯类的盐和季胺类和吡啶鎓的盐。酸加成的盐由本发明的化合物与药物上可接受的无机酸或有机酸形成，所述的无机酸或有机酸包括、但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、乙酸、丙酸、抗坏血酸、柠檬酸、丙二酸、富马酸、马来酸、乳酸、水杨酸、氨基磺酸或酒石酸。季胺类和吡啶鎓的抗衡离子包括氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、氨基磺酸盐和酒石酸盐。碱加成的盐包括、但不限于诸如钠、钾、钙、锂、镁、铵和烷基铵这样的盐。此外，可以用试剂使含碱性氮的基团季铵化，所述试剂诸如：低级烷基卤化物，诸如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐，如二甲基和二乙基硫酸盐等。可以按照公知方式、例如通过用适宜的酸或碱在有适宜溶剂存在的情况下处理制备盐。
本发明的化合物可以为晶形或可以为溶剂合物(例如水合物)且两种形式均属于本发明的范围。术语″溶剂合物″是由溶质(在本发明中为本发明的化合物)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。这类溶剂不应干扰溶质的生物活性。溶剂的实例可以为水、乙醇或乙酸。溶剂化方法一般是本领域中公知的。
术语″前体药物″以其广义使用且包括那些在体内转化成本发明化合物的衍生物。这类衍生物对本领域技术人员而言易于得到且包括：例如游离羟基被转化成酯衍生物或环氮原子转化成N-氧化物的化合物。酯衍生物的实例包括烷基酯类、磷酸酯类和那些由氨基酸、优选缬氨酸形成的酯类。为本发明化合物前体药物的任何化合物均属于本发明的范围和实质。
术语″药物上可接受的酯″包括本发明化合物的生物上可接受的酯类，诸如磺酸、膦酸和羧酸衍生物。
可以理解式I的化合物及其某些衍生物可以带有至少一个不对称中心且由此能够以一种以上立体异构体形式存在。本发明扩展至各种这些形式中的每一种及其混合物、包括外消旋物。通常可以通过色谱法或使用拆解试剂分离这些异构体。另一方面，可以通过使用手性中间体的不对称合成制备各异构体。如果化合物带有至少一个碳-碳双键，那么它可以以Z-和E-型的形式出现且化合物的所有异构体形式均包括在本发明中。
在本发明的某些实施方案中且就通式I而言，使用下面优选的定义：
R1、R2、R3和R4独立地选自H、OH、硝基、氰基、卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基、任选取代的烷氧基、任选取代的炔基、任选取代的卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的芳烷基、任选取代的烷氧羰基、任选取代的烷基羰基氧基、任选取代的芳基羰基氧基、任选取代的烷基酰胺基和任选取代的烷氨基；
环A和B任选被取代且独立地选自异噁唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、呋喃基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、哒嗪基、呋喃基和苯硫基环，更优选自苯硫基、呋喃基和吡咯基；
R5为-COR7且R7独立地选自氢、烷基和烷氧基，更优选R7各自独立为低级烷基且最优选甲基；
所述的连接基为任选取代的式-X-(CH2)n-X-的二价部分，其中X各自相同或不同且选自O、S和NRa(其中Ra独立为氢和低级烷基，优选氢)，X优选为O且n为4-9的整数，-(CH2)n-可以包括一个或多个不饱和位置。
另一方面，所述的连接基为式-X-(CH2)p-Y-(CH2)q-X-的二价部分，其中X各自相同或不同且选自O、S和NRa，其中Ra独立为氢和低级烷基，X优选为O且p和q为等于或大于1的整数，一个或多个亚甲基可以任选被取代且-(CH2)p-和-(CH2)q-可以包括一个或多个不饱和位置，Y选自任选取代的芳族环(诸如苯基)、-S-S-、-N(低级烷基)-CO-和-O-。当Y为苯环时，优选用极性基团取代它，诸如-C(O)ORc[ORc]n，其中Rc各自独立为氢或低级烷基且n为0-10的整数。
本发明的一个优选的实施方案为式II的化合物：
                            式II
其中R1、R2、R3、R4、连接基、A和B如上述所定义且R7各自独立地选自烷基或烷氧基，条件是当R5和R6为-C(O)CH3、环A和B为未被取代的呋喃基且连接基为-O-CH2-C6H4-CH2-O-时，R1、R2、R3或R4中的至少一个不为甲氧基。
本发明的一个更为优选的实施方案为式IIIa或IIIb的化合物：
Figure A0381150500211
其中R1、R2、R3、R4、R7和连接基如上述对式II所定义；且Z为各自独立地选自O、S、NH和N(低级烷基)的杂原子，优选O；且R9和R10各自独立地选自H、OH、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基烷基、氰基、卤素、烷氧羰基、烷基羰基氧基、烷基酰胺基、硝基和烷氨基；且虚线表示任选存在的键；条件是当R7均为CH3、R9和R10各自为氢、Z各自为O、两虚线表示键且连接基为-O-CH2-C6H4-CH2-O-时，R1、R2、R3或R4中的至少一个不为甲氧基。
本发明该方面的一个更为优选的实施方案为式IV的化合物：
Figure A0381150500221
                          式IV
其中R1、R2、R3、R4、R7、R9、R10、Z和虚线如对上述式IIIa和IIIb所定义，X各自独立为选自S、O NH和N(低级烷基)的杂原子，R11为在所连接的杂原子X之间的最短间隔上带有4-9个原子的二价基团；条件是当R7各自为CH3、Z各自为O、R9和R10各自为氢、X各自为O且R11各自为-CH2-C6H4-CH2-时，R1、R2、R3或R4中的至少一个不为甲氧基。
二价基团R11可以选自广泛的基团，包括由跨过X基团之间最短间隔的4-9个碳原子组成的任选取代的亚烷基。亚烷基可以带有一个或多个双键或三键。任选取代的亚甲基中的一个或多个可以被杂原子替代，诸如O、S或NRa，其中Ra选自氢或低级烷基。亚甲基中的一个或多个可以被形成部分环结构的原子替代，诸如任选取代的芳族环和任选取代的脂族环。该环可以包括不饱和位置且可以包括一个或多个选自O、S和N的杂原子。
优选R11为式-(CH2)n-的二价部分，其中n为4-9的整数且亚甲基中的一个或多个可以被任选取代，-(CH2)n-可以包括一个或多个不饱和位置。
另外，R11为式-(CH2)p-Y-(CH2)q-的二价部分，p和q为等于或大于1的整数，一个或多个亚甲基可以任选被取代且-(CH2)p-和-(CH2)q-可以包括一个或多个不饱和位置，Y选自任选取代的芳族环(诸如苯基)、-S-S-、NRbCO-或-O-，其中Rb为氢或低级烷基。当Y为苯环时，优选用极性基团取代它，诸如-C(O)ORc[ORc]n，其中Rc各自独立为氢或低级烷基且n为0-10的整数。
本发明的该方面的一个更为优选的实施方案为式V的化合物：
                          式V
其中R7、R9、R10和R11各自如上所述，且
R12和R14独立地选自H、OH、氰基、卤素、硝基和任选取代的基团，这些基团选自烷基、链烯基、烷氧基、任选取代的炔基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、环烷基烷基、烷氧羰基、烷基羰基氧基、烷基酰胺基和烷氨基；
R13和R15独立地选自H、OH和任选取代的基团，这些基团选自烷基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷基羰基氧基和芳基羰基氧基；
条件是当R7为甲基、R9和R10为H且R11为-CH2C6H4CH2-时，R12、R13、R14和R15中的至少一个不为甲氧基。
本发明的该方面的一个更为优选的实施方案为式VI的化合物：
Figure A0381150500232
                          式VI
其中R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15各自如上所述。
更优选R9和R10各自为H或任选取代的烷基，R11为任选取代的式-(CH2)n-部分，其中n为4、5、6或7；或R11为任选取代的式-CH2C6H4CH2-部分，且R12和R13各自为任选取代的烷氧基，优选低级烷氧基。
更优选所述的化合物为：
1，5-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基)戊烷；
1，6-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基)己烷；
1，4-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基)丁烷；
1，4-双(5-乙酰基-4-甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)苯；
二-(5-乙酰基-4-甲氧基苯并呋喃-6-基氧基乙基)醚；
1，4-双(5-乙酰基-4-甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)苯甲酸；
1，4-双(5-乙酰基-4-甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)苯甲酸甲酯；
1，4-双(5-乙酰基-4-甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)苯甲酸四甘醇一甲基醚酯；
5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基乙硫醇二硫化物二聚体；
1，6-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基)-N-甲基-3-氮杂-4-氧代己烷；
2，5-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)呋喃；
2，4-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)呋喃；
2，5-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)噻吩；
2，4-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)噻吩；
2，5-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)噻唑；
2，4-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)噻唑；
2，5-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)噻二唑；
1，4-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)环戊烷；
2，5-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)四氢呋喃；
2，5-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)四氢噻吩；
1，4-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)-2-羟基苯；
2，5-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)吡啶；
2，5-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)嘧啶；
2，5-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)吡嗪；
3，6-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)哒嗪；
2，6-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)吡啶；
2，6-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)嘧啶；
2，6-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)哒嗪；
2，4-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)吡啶；
4，6-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)嘧啶；
3，5-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)吡啶；
3，5-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)哒嗪；
1，5-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基硫)戊烷；
1，6-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基硫)己烷；
1，4-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基硫)丁烷；
1，4-双(5-乙酰基-4-甲氧基苯并呋喃-6-基硫代甲基)苯；
1，5-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氨基)戊烷；
1，6-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氨基)己烷；
1，4-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氨基)丁烷；和
1，4-双(5-乙酰基-4-甲氧基苯并呋喃-6-基氧基氨基)苯。
如果可能，本发明还包括盐或药物上可接受的衍生物，诸如上述本发明第一个方面实施方案的药物上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前体药物。
本发明在第二个方面中提供了用作免疫抑制剂的药物组合物，该组合物包括有效量的式I化合物或其药物上可接受衍生物和任选的载体或稀释剂。
所谓″组合物″意在包括将活性组分与作为载体的包囊材料一起配制成胶囊，其中在活性组分周围包有载体(含有或不含其它载体)。
药物组合物或制剂包括那些适合于口腔、直肠、鼻、局部(包括口含和舌下)、阴道或非肠道(包括肌内、皮下和静脉内)给药的组合物或制剂或适合于通过吸入或吹入给药的形式。
由此可以将本发明的化合物与常用佐剂、载体或稀释剂一起制成药物组合物形式及其单位剂型，而在这类形式中，可以将它们作为固体使用，诸如：片剂或填充胶囊；或液体，诸如溶液、混悬液、乳剂、酏剂或填充了它们的胶囊，它们均可以口服使用；可以将本发明的化合物与常用佐剂、载体或稀释剂一起制成用于直肠给药的栓剂形式或用于非肠道(包括皮下)使用的无菌注射液形式。
这类药物组合物及其单位剂型可以包括常用比例的常用组分与或不与其它活性化合物或成分，这类单位剂型可以含有任意适宜有效量的与所用每日剂量范围等同的活性组分。含有十(10)毫克活性组分或更广泛的是0.1-一百(100)毫克/片的制剂由此为合适的有代表性的单位剂型。
可以通过各种口服和非肠道剂型的形式给予本发明的化合物。下列剂型可以包括本发明化合物或本发明化合物的药物上可接受的盐作为活性组分，这对本领域技术人员而言是显而易见的。
为了由本发明的化合物制备药物组合物，药物上可接受的载体可以为固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒。固体载体可以为一种或多种物质，它们还可以用作稀释剂、调味剂、加溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。
在粉剂中，载体为与活性成分细粉混合物形式的固体细粉。
在片剂中，将活性成分与适当比例的具有必需结合量的载体混合并压制成所需形状和大小。
粉剂和片剂优选含有5％或10％-约70％的活性化合物。合适的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语″制剂″意在包括用形成胶囊的包囊材料作为载体配制的活性化合物，其中活性成分(带有或不带有载体)周围包有载体，该载体与活性成分混合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合于口服给药的固体剂型。
为了制备栓剂，首先使低熔点蜡、诸如脂肪酸甘油酯类或可可脂的混合物熔化并将活性成分通过搅拌均匀分散于其中。然后将熔化的均匀混合物倾入适宜大小的塑模、使其冷却且由此固化。
可以将适合于阴道给药的制剂制成阴道栓、卫生栓、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂，它们除含有活性组分外，还含有本领域中公知适合类的载体。
液体形式的制剂包括溶液、混悬液和乳剂，例如水或水-丙二醇溶液。例如，可以将非肠道注射液体制剂配制成聚乙二醇水溶液形式的溶液。
无菌液体形式的组合物包括无菌溶液、混悬液、乳剂、糖浆剂和酏剂。可以将活性组分溶于或悬浮于药物上可接受的载体，诸如无菌水、无菌有机溶剂或两者的混合物。
由此可以将本发明的组合物配制成非肠道给药用组合物(例如通过注射，例如快速浓注或连续输注)并可以制成安瓿、预灌注注射器、小体积输液剂或含有添加的防腐剂的多剂量容器形式的单位剂型。这些组合物可以采用如在油或水载体中的栓剂、溶液或乳剂形式且可以含有配制剂，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另一方面，活性组分可以为通过对无菌固体进行无菌分离或通过在使用前对使用适宜载体、例如无菌的不含致热原的水构成的溶液冻干而获得的粉末形式。
如果需要，可以通过将活性成分溶于水并加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂制备适合于口服使用的水溶液。
可以通过将活性成分细粉分散于粘性物质制备适合于口服使用的含水混悬液，所述的粘性物质诸如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它众所周知的悬浮剂。
还包括在使用前立即转化成用于口服给药的液体形式制剂的固体形式制剂。这类液体剂型包括溶液、混悬液和乳剂。这些制剂除含有活性成分外，还可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然增甜剂、分散剂、增稠剂、加溶剂等。
为了对表皮进行局部给药，可以将本发明的化合物配制成软膏剂、霜剂或洗剂或配制成经皮贴剂。例如，可以使用水或油基质并添加适宜的增稠剂和/或胶凝剂配制软膏剂和霜剂。可以适宜水或油基质配制洗剂且它们一般还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适合于在口腔中局部给药的制剂包括：锭剂，它包括在调味的基质、通常为蔗糖或黄耆胶中的活性剂；软锭剂，它包括在惰性基质、诸如明胶和甘油或蔗糖中的活性组分；和漱口剂，它包括在适宜液体载体中的活性组分。
通过常用方式、例如使用滴管、吸管或喷雾器将溶液或混悬液直接对鼻腔给药。可以将制剂制成单剂量或多剂量形式。在后一种滴管或吸管的情况中，通过患者施用适宜的预定体积的溶液或混悬液来达到该目的。在喷雾器的情况中，例如通过计量可喷雾的喷雾器泵来达到该目的。为了改善鼻部转运和保留，可以用环糊精给本发明的化合物包囊或使用预计可强化鼻粘膜中转运和保留的其它试剂配制本发明的化合物。
还可以通过气雾剂对呼吸道给药，其中将活性组分制成含有适宜抛射剂的可喷雾药包，所述的抛射剂诸如含氯氟烃(CFC)，例如二氯氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。气雾剂还适宜含有表面活性剂，诸如卵磷脂。可以通过按照计量阀控制药物的剂量。
另一方面，可以将活性组分制成干粉形式，例如化合物在适宜粉末基质中的粉末混合物，所述的粉末基质诸如乳糖、淀粉、淀粉衍生物，诸如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末载体易于在鼻腔中形成凝胶。可以将粉末组合物制成单位剂型，例如：例如由明胶制成的胶囊或药筒或可以通过吸入器给予粉末的泡罩包。
在用于对呼吸道给药的制剂、包括鼻内用制剂中，化合物一般具有较小的颗粒大小，例如约为5-10微米或小于5-10微米。可以通过本领域中各种的方式、例如通过微粉化获得这类颗粒大小。
如果需要，可以使用适合于使活性组分缓释的制剂。
药物制剂优选单位剂型形式。在这类剂型中，可以将制剂再分成含有适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以为包装制剂，在该包装中含有分散量的制剂，诸如包装片、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂型可以为胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂自身或它可以以适当的数量在上述任意包装形式中。
本发明还包括不含载体的化合物，其中化合物在单位剂型中。
所给予的通式I化合物的量可以在约10mg-2000mg/天的范围，这取决于化合物的活性和所治疗的疾病。
用于鼻内给药的液体或粉末、用于口服给药的片剂或胶囊和用于静脉内给药的液体为优选的组合物。
所述的组合物可以进一步含有一种或多种其它免疫抑制剂化合物。例如，这些组合物可以含有第二种免疫抑制剂，诸如硫唑嘌呤、布喹那钠、脱氧斯泼耐林(deoxyspergualin)、咪唑立宾(mizaribine)、霉酚酸吗啉基酯、环孢素、FK-506和雷帕霉素。
本发明的化合物可以用于治疗或预防性治疗对器官或组织(诸如心、肾、肝、肺、骨髓、角膜、胰腺、小肠、四肢、肌肉、神经、骨髓、十二指肠、小肠、骨髓、皮肤、胰岛细胞等，包括异种移植)移植的抗性、移植物抗宿主疾病；类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮肾病综合征、掌跖脓疱病、桥本甲状腺炎、多发性硬化、格-巴综合征、重症肌无力、I型糖尿病性葡萄膜炎、幼年型糖尿病或成年型糖尿病(recent-onset diabetes mellitus)、糖尿病性神经病、后色素层炎、变应性脑脊髓炎、肾小球肾炎、致病微生物导致的感染性疾病、炎性和过度增生性皮肤病、银屑病、局限性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性天疱疮、大疱性表皮松解症、寻麻疹、血管性水肿、血管炎(vasculitides)、红斑、皮肤嗜曙红细胞增多、红斑狼疮、痤疮、斑秃、角结膜炎、春季结膜炎、与贝切特病相关的葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮、莫伦溃疡、巩膜炎、格雷夫斯眼病、伏-小柳-原田综合征、结节病等；花粉变态反应、可逆阻塞性气道疾病、支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘和尘埃性哮喘、慢性或顽固性哮喘、迟发性哮喘(late asthma)和气道高反应性、支气管炎、胃溃疡、因缺血性疾病和血栓形成导致的血管损害、缺血性肠病、炎症性肠病、坏死性小肠结肠炎、与热灼伤和白三烯B4-介导的疾病相关的肠损害、腹部疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、偏头痛、鼻炎、湿疹、间质性肾炎、肺出血-肾炎综合征、溶血性尿毒性综合征、糖尿病性肾病、多发性肌炎、格-巴综合征、梅尼埃病、多神经炎、多神经炎、单神经炎、神经根病、甲状腺功能亢进、巴塞多病、单纯红细胞再生障碍、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自体免疫性溶血性贫血、粒细胞缺乏症、恶性贫血、巨幼红细胞性贫血、红细胞发生不能、骨质疏松、结节病、纤维化肺、特发性间质性肺炎、皮肌炎、寻常性白斑病、寻常鳞癣、对光过敏性、皮肤T-细胞淋巴瘤、动脉硬化、动脉粥样硬化、主动脉炎综合征、结节性多动脉炎、心肌病、硬皮病、韦格纳坏死性肉芽肿、斯耶格伦综合症、肥胖症、嗜酸细胞性筋膜炎、牙龈、牙槽骨、牙骨质损害、肾小球肾炎、通过预防脱发或使头发生长和/或促进生发和长发治疗的男性型脱发或老年性脱发；肌营养不良；脓皮病和塞扎里综合征、斯耶格伦综合症、阿狄森病、在保存、移植或缺血性疾病时发生的器官缺血性再灌注损伤、例如血栓形成和心肌梗死、内毒素性休克、假膜性结肠炎、因药物或辐射导致的结肠炎、缺血性急性肾机能不全、慢性肾机能不全、因肺氧或例如去氢可的松和博来霉素这类药物导致的中毒症、肺癌、肺气肿、内障、肺铁末沉着病、视网膜炎、眼点、老年性黄斑变性、玻璃体瘢痕形成(vitreal scarring)、角膜碱性灼伤；多形红斑性皮炎、线性IgA大疱性皮炎(linear IgA ballousdermatitis)和顽固性皮炎(cement dermatitis)、龈炎、牙周炎、脓毒病、胰腺炎、因环境污染导致的疾病、老龄化、癌发生、癌转移和低气压病；因组胺或白细胞三烯-C4释放导致的疾病；贝格尔病、贝切特病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化性胆管炎、部分肝切除、急性肝坏死、因毒素导致的坏死、病毒性肝炎、休克、或缺氧、乙型病毒性肝炎、非甲/非乙型肝炎、肝硬变、酒精性肝硬变、肝衰竭、暴发性肝功能衰竭、迟发性肝衰竭、“亚急性”肝衰竭(″acute-on-chronic″liver failure)、化疗作用增大、预防或治疗的巨细胞病毒感染活性、HCMV感染和抗炎活性；和治疗的免疫抑制或与免疫抑制相关的疾患，包括：AIDS；癌症；老年性痴呆；创伤；慢性细菌性感染；II型糖尿病，如葡萄糖依赖性胰岛素促分泌(glucose-dependent insulin secretagogues)；心律失常，诸如心房纤颤或心室颤动；癫痫；肌束震颤；尿失禁；通过调节神经传导或神经递质释放治疗的某些中枢神经系统疾患。
就上述疾病中某些而言，显然本发明的化合物可以预防和缓解急性症状。
将本文所谓的″治疗″等理解为包括这类预防性治疗和治疗急性病。
预计所述的化合物特别可以用于治疗多发性硬化。这种慢性神经性疾患影响中枢神经系统中的神经。正如以前所述的，身体内大部分神经一般被称作髓磷脂的脂肪物质的保护鞘隔离。多发性硬化导致脱髓鞘作用，其中这种保护鞘变得发炎且最终受到破坏。
通过调节或改变认为导致攻击中枢神经系统的免疫系统反应，应能够攻击疾病自身的原因而不是使用控制症状的更传统的方法。
疾病的性质使得能够控制多发性硬化，而不会过度抑制患者的免疫反应。基于以前讨论的长期活化的大鼠T-淋巴细胞研究，推定多发性硬化可能是长期活化的T-细胞的产物，其中所述的长期活化的T-细胞带有通道表型，其特征在于Kv1.3通道和低数量的IKCa1通道的高度表达。当这种通道表型不同于静息和剧烈活化的细胞中观察的通道表型时，可以提供用于控制多发性硬化的有用方式而没有少数特定药物的显著副作用。
此外，在诸如多发性硬化或糖尿病性神经病这类脱髓鞘病中，髓鞘的破坏通过未被覆通常静息的钾通道而引起有髓鞘神经纤维中的节间钾电流。这些异常钾电流导致在有髓鞘神经元中观察到的传导衰竭。已经证实轴突钾通道阻滞剂、诸如非选择性化合物4-氨基吡啶(4-AP)可以在体外克服传导衰竭并改善某些多发性硬化患者中的残疾。4-AP(氨吡啶)目前处于多发性硬化的临床试验中。阻断自身反应性T-细胞中的Kv1.3通道和存在于有髓鞘神经的朗维耶结中的Kv1.1-Kv1.2异源多体通道的化合物可能确实适合于治疗多发性硬化。这类化合物可以同时促进有髓鞘神经元中的脉冲增殖并改变免疫应答。
因此，本发明在第三个方面中提供了预防或治疗自身免疫病或慢性炎性疾病、预防外源性器官移植物排斥和/或相关病患的方法，该方法通过给予式I的化合物或其药物上可接受的衍生物来进行。
因此，本发明在优选的形式中提供了控制多发性硬化的方法，该方法通过施用Kv1.3通道阻滞剂、优选Kv1.3通道选择性阻滞剂且任选还是Kv1.1和/或Kv1.2通道的阻滞剂来进行、通过施用式I化合物或含有式I化合物的组合物来进行。
本发明在第四个方面中提供了调节T-细胞的钾离子通道活性的方法，该方法通过对所述T细胞施用式I的化合物或其药物上可接受的衍生物来进行。优选本发明的化合物抑制T-细胞的钾离子通道活性。
优选式I化合物抑制的钾通道活性为电压控制钾通道，例如Kv1.1-Kv1.7。更优选所述的钾离子通道活性为T-细胞的电压控制钾通道Kv1.3。优选所述化合物选择性抑制Kv1.3通道且任选还有Kv1.1和/或Kv1.2通道。
本发明在第五个方面中提供了式I化合物的生产方法。
式V或VI的二聚化化合物、即式I的优选形式易于由凯林酮和适宜的连接化合物制备。凯林酮为优选的原料，因为它为来自低廉和商购植物的产品。连接化合物起二价基团R11的来源的作用且与它所连接的两个氧形成式I的二价连接基。
优选的反应为直接烷基化，其通过在，由碱引起的，(双卤代)烷上与卤素原子相邻的亲电子碳原子上凯林酮的酚盐氧攻击的化学反应进行：
例如，当将双溴戊烷用作凯林酮的连接化合物时，该反应产生带有戊烷键的凯林酮二聚体：
Figure A0381150500332
该反应的变化形式包括首先通过添加、除去或修饰与环系连接的一个或多个官能基将凯林酮修饰成其衍生物。例如，可以选择性操作甲氧基而得到凯林酮的高级烷基衍生物，并用于上述合成方案中作为二聚体形成的前体。
另一种原料为呋喃并色酮，可以将其看作是被保护的凯林酮。可以用三溴化硼使该化合物双脱甲基化，并如所示的通过下列步骤使所得氢醌选择性烷基化：使用弱碱(诸如K2CO3)仅使非氢键合的酚烷基化，随后使用强碱、诸如Cs2CO3使氢-键合的酚OH烷基化(如虚线所示的氢键)。
Figure A0381150500341
另一种变化形式为添加、除去或修饰产物的取代基而形成新衍生物。可以使用工业中众所周知用于官能基互变的标准技术实现上述目的，诸如那些描述在《综合有机转化：官能基制备指南》(Comprehensiveorganic transformations：a guide to functional grouppreparations)中的技术：Larock R C，New York，VCH Publishers，Inc.1989。
官能基互变的实例为：通过加热CH3OH中(带有或不带有催化的金属氰化物(例如NaCN))HNRR′由-CO2CH3得到-C(O)NRR′；例如用在吡啶中的CIC(O)R′由-OH得到-OC(O)R；使用烷基异硫氰酸酯或硫氰酸由-NHR得到-NR-C(S)NR′R″；使用烷基氯甲酸酯由-NHR得到-NRC(O)OR；通过用异氰酸酯(例如HN＝C＝O或RN＝C＝O)处理由-NHR得到-NRC(O)NR′R″；通过用在吡啶中的CIC(O)R′处理由-NHR得到-NRC(O)R′；通过在醇中加热用H3NR+OAc-由-C(NR′R″)SR″′得到-C(＝NR)NR′R″；在惰性溶剂(例如丙酮)中用R-I由-C(S)NR′R″得到-C(NR′R″)SR；用HNR′R″由-C(S)NH2得到-C(S)NR′R″(其中R′或R″不为氢)；通过在无水醇中加热用NHCN由-C(＝NR′R″)-SR得到-C(＝NCN)-NR′R″，或另外，通过在EtOH中用BrCN和NaOEt处理由-C(＝NH)-NR′R″得到-C(＝NCN)-NR′R″；通过用(RS)2C＝NCN处理由-NHR′得到-NR-C(＝NCN)SR；通过经在吡啶中加热用ClSO2R处理由-NHR′得到-NR″SO2R；通过用Lawesson′试剂[2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二噻二磷丁环-2，4-二硫化物]处理由-NR′C(O)R得到-NR′C(S)R；使用三氟甲磺酸酐和碱由-NHR得到-NRSO2CF3；使用Na(Hg)和HCl/EtOH由-CH(NH2)C(O)OR′得到-CH(NH2)CHO；通过用SOCl2、然后用CH2N2、随后用H2O/Ag2O处理由-C(O)OH得到-CH2C(O)OH；通过用PhMgX/HX、然后用乙酐、随后用CrO3处理由-CH2C(O)OCH3得到-C(O)OH；使用R″SO3H由RC(O)R″得到R-OC(O)R′；使用Na/R′OH由-C(O)OR′得到CCH2OH；通过秋加耶夫反应由-CH2CH2OH得到-CHCH2；通过库尔提斯反应由-C(O)OH得到-NH2；使用TsCl/碱、然后使用H2O由-C(O)NHOH得到-NH2；通过使用Dess-Martin高碘烷试剂或CrO3/H2SO4水溶液/丙酮由-CHCHOHCHR得到-CHC(O)CHR；使用CrO2Cl2由-C6H5CH3得到-C6H5CHO；使用SnCl2/HCl由-CN得到-CHO；使用PCl5由-C(O)NHR得到-CN；使用N2H4/KOH由-C(O)R得到-CH2R。
另一种变化形式使用不同的连接化合物。优选该连接化合物为通式L-R11-L的连接化合物，其中L为适宜的离去基，诸如卤素，更优选Br；且R11为如上所述的部分，包括-(CH2)n-或-(CH2)p-Y-(CH2)q-，其中n、Y、p和q如上所述。R11可以任选包括一个或多个不饱和位置且可以任选被取代。
连接化合物的实例包括：
优选L为氯或溴。这些连接化合物可以以几乎与上述相同的方式与双卤代烷反应。合成方案的实例如下所示。
需要在连接反应前修饰连接化合物。在连接反应过程中需要保护杂环上的氮原子。可以通过使氮原子以可逆方式转化成N-氧化物形式保护它。同样，需要在连接反应过程中保护连接基上的酚羟基。合适的保护基在工业中是众所周知的且已经描述在许多参考文献中，诸如《有机合成中的保护基》(Protecting Groups in Organic Synthesis)，GreeneT W，Wiley-interscience，New York，1981。
本发明带有通过氮或硫与两个芳族环连接的″连接基″之化合物的生产要求不同的策略。当使用凯林酮作为原料时，应保护酮基。基于二硫醇的保护策略如下面的实施例中所示，不过，可以使用其它策略。例如，应通过如所示的甲苯磺酰化使酚OH转化成离去基。然后可以使该化合物与基于胺或基于硫醇的双-亲核体反应而在不掩蔽酮基后如所示生成所得二聚体。
Figure A0381150500381
可以将该反应的变化形式用于提供式I-VI的其它化合物。
另一种变化形式为形成杂二聚化(也称作非均二聚化)化合物。可以使用合适的保护基保护连接基化合物的一端，此后与凯林酮或其衍生物进行起始反应。可以除去保护基并使所得化合物与不同的凯林酮衍生物反应。
另一方面，可以将两种或多种不同的凯林酮衍生物彼此混合且随后与连接化合物在碱性条件下反应而形成产物混合物，然后分离该混合物或以组合方式使用。
为了易于理解本发明，我们提供了下列非限制性实施例。
实施例-一般步骤
在氮气环境中向苯并呋喃(1.0mmol)和碳酸铯(1.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(″DMF″)(2mL)中的混悬液中加入二溴化物(0.5mmol)并将该反应混合物在55℃下搅拌16小时。用乙酸乙酯(10mL)稀释该反应混合物并用10％柠檬酸溶液(3×10mL)和盐水(10mL)洗涤且干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过急骤色谱法纯化所得残余物。
实施例1：1，5-双[(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基)]) 戊烷
按照所述的一般步骤由凯林酮和1，5-二溴戊烷制备该化合物。通过急骤色谱法纯化、使用乙酸乙酯/环己烷(1∶9-2∶8)洗脱而得到产物(177mg，65％)，为灰色油状物。
MS(ES)：541(M+H)+，563(M+Na)+；
1H NMR(CDCl3)δ1.57(2H，m)，1.77(4H，tt，J＝7.0，7.0Hz)，2.51(6H，s)，3.95(6H，s)，4.08(10H，m)，6.84(2H，d，J＝2.1Hz)，7.54(2H，d，J＝2.1Hz).
13C NMR(CDCl3)δ22.2(CH2)，29.7(CH2)，32.7(CH3)，61.0(CH3)，61.1(CH3)，74.9(CH2)，104.9(CH)，116.3(C)，124.5(C)，134.4(C)，143.9(C)，144.4(CH)，144.7(C)，148.6(C)，201.8(C).
实施例2：1，6-双[(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-基氧基)]) 己烷
按照所述的一般步骤由凯林酮和1，6-二溴己烷制备该化合物。通过急骤色谱法纯化、使用乙酸乙酯/环己烷(1∶9-2∶8)洗脱而得到产物(215mg，77％)，为无色固体。
通过从乙酸乙酯/环己烷中重结晶制备分析样品：
对C30H34O10计算的分析值：C 65.0，H 6.2；测定值：C 64.9，H 6.1；
MS(ES)：555(M+H)+，577(M+Na)+；mp 89-90℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.48(4H，m)，1.75(4H，m)，2.52(6H，s)，3.97(6H，s)，4.06(10H，m)，6.85(2H，d，J＝2.4Hz)，7.55(2H，d，J＝2.4Hz).
13C NMR(CDCl3)δ25.6(CH2)，26.8(CH2)，32.7(CH3)，61.0(CH3)，61.2(CH3)，75.1(CH2)，104.6(CH)，116.3(C)，124.5(C)，134.4(C)，143.9(C)，144.4(CH)，144.8(C)，148.6(C)，2018(C).
实施例3：1，4-(双[(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧 基)])丁烷
按照所述的一般步骤由凯林酮和1，4-二溴丁烷制备该化合物。通过急骤色谱法纯化、使用乙酸乙酯/环己烷(3∶7)洗脱而得到产物(221mg，84％)，为白色针晶。
MS(ES)；527(M+H)+，549(M+Na)+；mp 119-120℃.
1H NMR(CDCl3)δ1.87(4H，m)，2.50(6H，s)，3.95(6H，s)，4.06(6H，s)，4.09(4H，m)，6.83(2H，d，J＝2.1Hz)，7.54(2H，d，J＝2.1Hz).
13C NMR(CDCl3)δ26.6(CH2)，32.7(CH3)，61.0(CH3)，61.1(CH3)，74.7(CH2)，104.9(CH)，116.3(C)，124.5(C)，134.4(C)，143.9(C)，144.4(CH)，144.6(C)，148.6(C)，2018(C).
实施例4：1，4-双(5-乙酰基-4-甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)苯
按照所述的一般步骤由visnaginone和α，α′-二溴-对-二甲苯制备该化合物。通过急骤色谱法纯化、使用乙酸乙酯/环己烷(1∶9-2∶8)洗脱而得到产物(20mg，8％)，为白色固体。
对C30H26O8计算的分析值：C 70.0，H 5.1；测定值：C 70.1，H 5.1；MS(热喷涂，LC/MS)：515(M+H)+，532(M+NH4 +)；mp 196-197℃。
1H NMR(CDCl3)δ2.51(6H，s)，4.05(6H，s)，5.10(4H，s)，6.80(2H，s)，6.86(2H，d，J＝2.3Hz)，7.40(4H，s)，7.49(2H，d，J＝2.3Hz).
13C NMR化合物不足以溶于用于13C NMR分析的二甲亚砜(″DMSO ″)。
实施例5：二-(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基乙基)]) 醚
在氮气环境中向凯林酮(236mg，1.0mmol)和无水碳酸钾(138mg，1.0mmol)在DMF(2mL)中的混悬液中加入(2-溴乙基)醚(63μL，0.5mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌2天。用乙酸乙酯(10mL)稀释该反应混合物并用10％柠檬酸溶液(3×10mL)和盐水(10mL)洗涤且干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过急骤色谱法纯化所得残余物，用乙酸乙酯/环己烷(1∶9-3∶7)洗脱而得到产物(99mg，37％)，为无色油状物。
MS(ES)：543(M+H)+，565(M+Na)+.
1H NMR(CDCl3)δ2.53(6H，s)，3.77(4H，t，J＝4.8Hz)，3.96(6H，s)，4.06(6H，s)，4.24(6H，t，J＝4.8Hz)，6.85(2H，d，J＝2.1Hz)，7.55(2H，d，J＝2.1Hz).
13C NMR(CDCl3)δ32.7(CH3)，61.0(CH3)，61.2(CH3)，70.0(CH2)，73.7(CH2)，104.9(CH)，116.5(C)，124.5(C)，134.3(C)，144.0(C)，144.5(CH)，144.8(C)，148.6(C)，201.7(C).
实施例6：2，5-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲 基)苯甲酸四甘醇一甲基醚酯
向甲酯(80mg，0.13mmol)在四甘醇一甲醚(720μL，3.80mmol)中的混悬液中加入异丙醇钛(IV)(12μL，0.042mmol)并将该反应混合物在100℃下和氮气环境中搅拌6小时。在该期限后通过TLC验证反应不完全，再加入异丙醇钛(IV)(25μL，0.085mmol)并将该反应混合物在100℃下搅拌8小时。用1M HCl(1mL)使该反应猝灭且然后使该反应混合物分配在1M HCl/乙酸乙酯(1∶1，120mL)之间。用饱和碳酸氢钠(60mL)洗涤有机相，然后干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过急骤色谱法纯化所得残余物，用乙酸乙酯/石油醚(3∶2)洗脱而得到原料甲酯(30mg)。进一步用乙酸乙酯/石油醚(7∶3)洗脱而得到所需产物(32mg，50％返回到原料中)，为无色油状物。
MS(ES)：826(M+NH4 +).
1H NMR(CDCl3)δ2.49(3H，s)，2.49(3H，s)，3.35(3H，s)，3.51(2H，m)，3.58-3.68(12H，m)，3.81(2H，t，J＝4.8Hz)，3.99(3H，s)，4.00(3H，s)，4.03(3H，s)，4.11(3H，s)，4.44(2H，t，J＝4.8Hz)，5.12(2H，s)，5.56(2H，s)，6.88(1H，d，J＝2.1Hz)，6.90(1H，d，J＝2.1Hz)，7.59(1H，d，J＝2.1Hz)，7.61(1H，d，J＝2.1Hz)，7.67(1H，d，J＝8.1Hz)，7.86(1H，d，8.1Hz)，8.09(1H，s).
13C NMR(CDCl3)δ32.7(CH3)，32.7(CH3)，58.9(CH3)，61.1(CH3)，61.1(CH3)，61.3(CH3)，61.3(CH3)，63.5(CH2)，69.0(CH2)，70.4(CH2)，70.5(CH2)，71.8(CH2)，74.2(CH2)，76.0(CH2)，104.9(CH)，105.0(CH)，116.6(C)，116.7(C)，124.6(C)，124.6(C)，127.4(C)，127.5(CH)，130.3(CH)，132.3(CH)，134.4(C)，134.6(C)，136.2(C)，139.9(C)，144.0(C)，144.1(C)，144.4(C)，144.5(CH)，144.6(CH)，148.5(C)，148.7(C)，166.4(C)，201.5(C)，201.7(C).
实施例7：2，5-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基-6-苯并呋喃-6-基氧基 甲基)苯甲酸甲酯
按照所述的一般步骤由凯林酮(147mg，0.62mmol)和2，5-二(溴甲基)苯甲酸甲酯(100mg，0.31mmol)制备该化合物。通过急骤色谱法纯化、使用乙酸乙酯/环己烷(1∶4-2∶3)洗脱而得到产物(149mg，76％)，为稻草色固体。
MS(ES)：633(M+H)+，650(M+NH4 +)；mp 87-89℃.
1H NMR(CDCl3)δ2.48(3H，s)，2.48(3H，s)，3.87(3H，s)，3.98(3H，s)，3.99(3H，s)，4.03(3H，s)，4.09(3H，s)，5.11(2H，s)，5.55(2H，s)，6.87(1H，d，J＝2.7Hz)，6.88(1H，d，J＝2.7Hz)，7.57(1H，d，J＝2.7Hz)，7.59(1H，d，J＝2.7Hz)，7.67(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.85(1H，d，8.1Hz)，8.07(1H，d，1.5Hz).
13C NMR(CDCl3)δ32.7(CH3)，32.7(CH3)，51.9(CH3)，61.1(CH3)，61.1(CH3)，61.2(CH3)，61.2(CH3)，74.1(CH2)，76.0(CH2)，104.9(CH)，105.0(CH)，116.6(C)，116.7(C)，124.3(C)，124.5(C)，127.5(C)，127.7(CH)，130.2(CH)，132.2(CH)，134.3(C)，134.5(C)，136.2(C)，139.7(C)，144.0(C)，144.1(C)，144.4(CH)，144.5(CH)，144.6(C)，144.6(C)，148.5(C)，148.7(C)，166.9(C)，201.5(C)，201.7(C).
实施例8：2，5-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲 基)苯甲酸
步骤(i)2，5-二(溴甲基)苯甲酸甲酯中间体的合成
向2，5-二甲基苯甲酸甲酯(328mg，2.0mmol)在四氯化碳(10mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(890mg，5.0mmol)和AIBN(2，2′-偶氮双异丁腈，16mg，0.1mmol)并将该反应混合物在回流状态下加热4小时。过滤所得混悬液并用氯仿(3×5mL)洗涤残余物。在真空中浓缩收集的有机层，经1H NMR验证得到产物与琥珀酰亚胺的混合物。将该混合物溶入二氯甲烷(20mL)并用水(2×10mL)洗涤。干燥该二氯甲烷相(MgSO4)并在真空中浓缩且通过急骤色谱法纯化所得残余物，用2％在石油醚中的乙醚洗脱而得到产物(0.50g，78％)，为白色固体。通过从甲醇中重结晶制备分析样品。
mp 79.5-80℃；lit.mp(MeOH)81-83℃
1H NMR(CDCl3)δ3.98(3H，s)，4.49(2H，s)，4.94(2H，s)，7.46(1H，d，J＝7.8Hz)，7.53(1H，dd，J＝1.8，7.8Hz)，8.00(1H，d，J＝1.8Hz).
步骤(ii)：2，5-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)苯甲酸的合成
向步骤(i)的甲酯(63mg，0.10mmol)在四氢呋喃(″THF″)(3mL)中的溶液中加入0.25M在甲醇/水(2∶1，3mL)中的氢氧化锂并将该反应混合物在80℃下搅拌16小时。通过TLC验证反应不完全，由此加入氢氧化锂(42mg，1.0mmol)并将该混悬液在90℃下搅拌16小时。将该反应混合物浓缩至三分之一体积且然后用水(10mL)稀释并用乙醚(15mL)提取。用冰冷却水相并用1M HCl酸化至pH4(用通用指示剂验证)。用乙酸乙酯(2×20mL)提取且随后用盐水(10mL)洗涤收集的有机相，然后干燥(MgSO4)并蒸发至得到残余物，通过急骤色谱法纯化所得残余物，用3％在二氯甲烷中的甲醇洗脱。得到所需酸(26mg，42％)，为无色油状物。
对C33H30O12计算的分析值：C 64.1，H 4.9；测定值：C 63.8，H 5.2。
1H NMR(d6-丙酮)δ2.43(3H，s)，2.44(3H，s)，4.01(3H，s)，4.01(3H，s)，4.03(3H，s)，4.15(3H，s)，5.23(2H，s)，5.60(2H，s)，7.13(1H，d，J＝2.4Hz)，7.13(1H，d，J＝2.4Hz)，7.75(1H，dd，J＝1.8，7.8Hz)，7.86(1H，d，J＝2.4Hz)，7.86(1H，d，J＝2.4Hz)，7.91(1H，d，7.8Hz)，8.18(1H，d，J＝1.8Hz).
13C NMR(d6-丙酮)δ31.9(CH3)，31.9(CH3)，60.4(CH3)，60.5(CH3)，60.5(CH3)，60.6(CH3)，74.1(CH2)，75.6(CH2)，105.1(CH)，105.1(CH)，116.6(C)，116.7(C)，124.6(C)，124.6(C)，127.0(CH)，127.4(C)，130.3(CH)，131.9(CH)，135.4(C)，135.6(C)，136.6(C)，139.9(C)，144.4(C)，144.5(C)，145.2(CH)，149.4(C)，167.2(C)，204.1(C)，204.2(C).
实施例9-生物活性
使用稳定表达mKv1.3或活化的人T细胞上的L929细胞检测产生的化合物在阻断Kv1.3电流上的有效性。已经预先描述了这种细胞系的产生(Grissmer等(1995)《分子药理学》(Mol.Pharmacol.)45：1227)。使细胞生长在含有10％胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺、1mM丙酮酸Na+、100单位/ml青霉素、100μg/ml链霉素和250μg G418的Dulbecco改进的Eagle培养基(以保持它们在选择压力下)。使用膜片钳术的完整细胞构型研究细胞。在所有实验中的控制电位为-80mV。使用含有134mM KF、2mM MgCl2、10mM HEPES、10mM EGTA(pH7.2，290-310mOsm)的内部吸移溶液记录正常林格液(160mM NaCl、4.5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES，pH7.4，290-310mOsm)中的电流。如果电流超过2nA，则使用60-80％系列电阻补偿。每隔30s将200-ms去极化脉冲施加至40mV(Grissmer等(1995)《分子药理学》(Mol.Pharmacol.)45：1227)。将每种化合物在不同浓度下测试两次。通过使正态峰电流的减少满足Hill等式来确定Kd值。
下面的表1中描述了测试结合Kv1.3的对比化合物与本发明化合物对Kv1.3电流具有半数最大作用的剂量。其中提供了物理数据。将对Kv1.3活性较低的那些化合物令人感兴趣，作为可能对非Kv1.3的Kv通道具有选择性。
表1生物数据
Figure A0381150500471
Figure A0381150500481
就已知的对比例4的情况而言，发现该化合物极难溶于水介质，无法在基于细胞的试验中测试它对T-细胞增殖的抑制作用。由此将对比例4的看作缺乏治疗实用性。然而，令人意外地发现该化合物具有良好的稳定性。
从对比例4极差的溶解性中令人意外地发现实施例1和2足以溶于水介质以便在基于细胞的试验中测试对T-细胞增殖抑制作用。这一结果对这些化合物的亲油性而言是令人意外的。实施例2的正丁基片段比位于对比例4等同位置上的苯基更具亲油性(片段亲油值分别为2.5与1.9)。
认为水溶性的改善与化合物的晶体结构有关。实施例2上连接基的长度与对比例4上连接基的长度相似且这使得它可以允许非连接基部分与Kv1.3发生相似的结合。然而，实施例2的连接基应比对比例4上更具刚性的基于苯基的连接基具有更大的构象灵活性。这一结果可以产生本身远少于对比例的结晶的化合物。对比例4的熔点高于实施例2的熔点2倍这一事实支持了这一理论。
实施例5也比对比例2更易溶于水条件。它具有较低的熔点且在室温下为油状物。连接基中间极性的氧原子可以进一步增加水溶性，不过该原子中间的位置看起来使与Kv1.3的结合在一定程度上变弱，正如Kd值下降所示的。
认为实施例6-8通过在连接基的苯环的邻位上包含取代基使溶解性改善。邻位取代可以降低某些有机化合物的结晶性。据推定实施例8因邻位效应而甚至不是固体，不过一般将包含的羧酸取代基视为固有的″结晶″基团。通过将极性基团用作苯环上的邻位取代基进一步改善了溶解性。
实施例10因包含顺式-酰胺键而可能更易溶和更具活性。它肯定会按照与对比例4类似的方式突出苯并呋喃连接基，同时因存在极性N-甲基酰胺基而使亲油性降低。
[ 3 H]-胸苷掺入试验
[3H]-胸苷掺入广泛用于检测人和啮齿动物淋巴细胞的增殖活性。随着细胞分裂，[3H]-胸苷掺入所得子细胞新合成的DNA中。细胞生长越快，掺入的放射性[3H]-胸苷越多。与未处理的对照组相比，抑制淋巴细胞增殖的任一化合物会减少用其处理的细胞吸收的放射性。
测试实施例2以确定它抑制[3H]-胸苷掺入的能力。将来自健康志愿者的静息外周血单核细胞以2×105个细胞/孔接种在平底96孔平板内的培养基中(补充了10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠、1％非必需氨基酸、100单位/ml青霉素、100μg/ml链霉素和50μM β-巯基乙醇的RPMI 1640)(终体积200μl)。将细胞与实施例2的化合物一起预保温60分钟并用5ng/ml抗-CD3Ab刺激48小时。加入[3H]-胸苷(1μCi/孔)持续6小时。将细胞收集在玻璃纤维滤膜上并用闪烁计数器测定放射性。所有实验均按一式三份进行。将结果如对对照品的最大[3H]-胸苷掺入量校准报导。发现实施例2可有效地抗增殖，EC50约为800nM。
表2[ 3 H]-胸苷掺入
    化合物2的浓度     校准的[3H]-TdR掺入量
    0(未处理的对照组)     1
    100nM     0.86+/-0.04
    250nM     0.76+/-0.06
    1uM     0.38+/-0.05
    10uM     0.01+/-0.003
                EC50约为800nM
在本说明书的上下文中，将术语″包括″及变化形式、诸如″含有″和″包含″理解为指的是包括所述的成分、整体或步骤或成分、整体或步骤组，但并不排除任何其它成分、整体或步骤或、成分、整体或步骤组。
本领域技术人员可以理解可以对如具体实施方案所示的本发明做大量改变和/或修改而不会脱离广泛描述的本发明的实质或范围。因此，将本发明的所有方面的实施方案视为解释而非限定的目的。

Claims (21)

1.式I的化合物或其盐或其药物上可接受的衍生物：
Figure A038115050002C1
其中R1、R2、R3和R4独立地选自氢、羟基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基烷基、氰基、卤素、烷氧羰基、烷基羰基氧基、烷基酰胺基、硝基和烷氨基；
连接基为在所连接的两个芳族环之间提供6-11个原子的间隔的二价间隔基，经测定跨过两个芳族环之间的最短途经；
A和B为独立地选自任选取代的5-7元芳族、杂芳族和非芳族杂环的稠合环；
R5和R6独立地选自-C(O)R7、-C(NR7)R7和-C(S)R7，其中R7各自独立地选自氢、烷基、烷氧基和羟基；
条件是当R5和R6为-C(O)CH3、环A和B为未被取代的呋喃基且连接基为-O-CH2-C6H4-CH2-O-时，R1、R2、R3或R4中的至少一个不为甲氧基。
2.权利要求1的化合物，其中环A和B独立地选自任选取代的异噁唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、呋喃基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、哒嗪基、呋喃基和苯硫基。
3.权利要求1或2的具有式II的化合物或其盐或其药物上可接受的衍生物：
其中R1、R2、R3、R4、连接基、A和B如上述所定义，且R7各自独立地选自烷基或烷氧基，条件是当R5和R6为-C(O)CH3、环A和B为未被取代的呋喃基且连接基为-O-CH2-C6H4-CH2-O-时，R1、R2、R3或R4中的至少一个不为甲氧基。
4.权利要求3的具有式IIIa或IIIb的化合物或其盐或其药物上可接受的衍生物：
Figure A038115050003C2
其中R1、R2、R3、R4、R7和连接基如权利要求3中所定义；
Z各自独立地选自O、S、NH和N(低级烷基)；
R9和R10各自独立地选自氢、羟基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基烷基、氰基、卤素、烷氧羰基、烷基羰基氧基、烷基酰胺基、硝基和烷氨基；
虚线表示任选存在的键；
条件是当R7均为CH3、R9和R10各自为氢、Z各自为O、两虚线表示键且连接基为-O-CH2-C6H4-CH2-O-时，R1、R2、R3或R4中的至少一个不为甲氧基。
5.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中连接基为二价基团，它为带有6-11个碳原子的任选取代的亚烷基，经测定跨过两个芳族环之间的最短途经，其中：
(a)任选地，桥连部分中一个或多个亚甲基可被O、S或NRa替代，其中Ra选自氢或低级烷基；和
(b)任选地，桥连部分中一个或多个亚甲基(-CH2-)部分被形成环结构部分的原子替代；和
(c)任选地，桥连部分包括一个或多个不饱和位置，其中两个相邻的亚甲基被不饱和位置替代。
6.权利要求5的化合物，其中所述的连接基为式-X-(CH2)n-X-的二价部分，其中X各自相同或不同且选自O、S和NRa(其中Ra独立地为氢或低级烷基)，其中n为4-9的整数；且亚甲基部分任选被取代且任选包括一个或多个不饱和位置。
7.权利要求5的化合物，其中所述的连接基为式-X-(CH2)p-Y-(CH2)q-X-的任选取代的二价部分，其中：
X独立地选自O、S和NRa(其中Ra独立为氢或低级烷基)，p和q为等于或大于1的整数；
通过用不饱和位置替代两个相邻的亚甲基使-(CH2)p-和-(CH2)q-部分任选引入了一个或多个不饱和位置；
Y选自：任选取代的芳族环；-S-S-；-O-；-C(O)-；-C(O)O-；和-NRbC(O)-，其中Rb为氢或低级烷基。
8.权利要求7的化合物，其中Y为任选取代的苯基部分。
9.权利要求6-8中任意一项的化合物，其中X各自为-O-。
10.权利要求3的具有式IV的化合物或其盐或其药物上可接受的衍生物：
其中R1、R2、R3、R4、R7、R9、R10、Z和虚线如权利要求3所定义，且X各自独立为选自S、O、NH和N(低级烷基)的杂原子，R11为在与所连接的杂原子X之间的最短间距上带有4-9个原子的二价基团；
条件是当R7各自为CH3、Z各自为O、R9和R10各自为氢、X各自为O且R11为-CH2-C6H4-CH2-时，R1、R2、R3或R4的至少一个不为甲氧基。
11.权利要求10的具有式V的化合物或其盐或其药物上可接受的衍生物：
Figure A038115050006C1
其中R7、R9、R10和R11各自如权利要求10中所定义，且
R12和R14独立地选自H、OH、氰基、卤素、硝基和任选取代的基团，这些基团选自烷基、链烯基、烷氧基、任选取代的炔基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、环烷基烷基、烷氧羰基、烷基羰基氧基、烷基酰胺基和烷氨基；
R13和R15独立地选自H、OH和任选取代的基团，这些基团选自烷基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷基羰基氧基和芳基羰基氧基；
条件是当R7为甲基、R9和R10为H且R11为-CH2C6H4CH2-时，R12、R13、R14和R15的至少一个不为甲氧基。
12.权利要求11的具有式VI的化合物或其盐或其药物上可接受的衍生物：
Figure A038115050006C2
其中R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15各自如权利要求11中所定义。
13.权利要求12的化合物，其中R9和R10各自为氢或任选取代的烷基，R12和R13各自为任选取代的烷氧基。
14.权利要求10-13中任意一项的化合物，其中R11为：
(a)式-(CH2)n-的任选取代的二价部分，其中n为4-9的整数；且亚甲基任选包括一个或多个不饱和位置；或
(b)式-(CH2)p-Y-(CH2)q-的任选取代的二价部分，其中p和q为等于或大于1的整数，且-(CH2)p-和-(CH2)q-任选包括一个或多个不饱和位置，Y选自任选取代的芳族环、-S-S-、-NRbCO-和-O-，其中Rb为氢或低级烷基。
15.权利要求14的化合物，其中R11为通式-(CH2)n-的任选取代的部分，其中n为4-7的整数；或R11为通式-CH2-C6H4-CH2-的任选取代的部分。
16.权利要求15的化合物，其中R11上引入的苯基任选被极性基团取代。
17.化合物，选自：
1，5-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基)戊烷；
1，6-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基)己烷；
1，4-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基)丁烷；
1，4-双(5-乙酰基-4-甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)苯；
二-(5-乙酰基-4-甲氧基苯并呋喃-6-基氧基乙基)醚；
1，4-双(5-乙酰基-4-甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)苯甲酸；
1，4-双(5-乙酰基-4-甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)苯甲酸甲酯；
1，4-双(5-乙酰基-4-甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)苯甲酸四甘醇一甲基醚酯；
5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基乙硫醇二硫化物二聚体；
1，6-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基)-N-甲基-3-氮杂-4-氧代己烷；
2，5-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)呋喃；
2，4-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)呋喃；
2，5-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)噻吩；
2，4-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)噻吩；
2，5-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)噻唑；
2，4-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)噻唑；
2，5-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)噻二唑；
1，4-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)环戊烷；
2，5-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)四氢呋喃；
2，5-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)四氢噻吩；
1，4-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)-2-羟基苯；
2，5-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)吡啶；
2，5-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)嘧啶；
2，5-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)吡嗪；
3，6-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)哒嗪；
2，6-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)吡啶；
2，6-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)嘧啶；
2，6-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)哒嗪；
2，4-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)吡啶；
4，6-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)嘧啶；
3，5-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)吡啶；
3，5-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氧基甲基)哒嗪；
1，5-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基硫)戊烷；
1，6-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基硫)己烷；
1，4-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基硫)丁烷；
1，4-双(5-乙酰基-4-甲氧基苯并呋喃-6-基硫代甲基)苯；
1，5-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氨基)戊烷；
1，6-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氨基)己烷；
1，4-双(5-乙酰基-4，7-二甲氧基苯并呋喃-6-基氨基)丁烷；和
1，4-双(5-乙酰基-4-甲氧基苯并呋喃-6-基氧基氨基)苯。
18.预防或治疗自身免疫病或慢性炎性疾病、预防外源性器官移植物排斥和/或相关病患、疾病和疾患的方法，该方法通过给予有效量的权利要求1-17中任意一项的化合物或其药物上可接受的衍生物来进行。
19.调节T-细胞的钾离子通道活性的方法，该方法通过给予有效量的权利要求1-17中任意一项的化合物或其药物上可接受的衍生物来进行。
20.药物组合物，包括有效量的权利要求1-17中任意一项的化合物或其药物上可接受的衍生物和任选的载体或稀释剂。
21.权利要求1-17中任意一项的化合物或其药物上可接受的衍生物在制备用于治疗或预防自身免疫病或慢性炎性疾病、或预防外源性器官移植物排斥和/或相关病患的药物中的应用。
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