ES2200886T3 - Bencenocarbonamidas sustituidas con indamilo, procedimiento para su preparacion, su uso como medicamento, asi como preparados farmaceuticos que las contienen. - Google Patents
Bencenocarbonamidas sustituidas con indamilo, procedimiento para su preparacion, su uso como medicamento, asi como preparados farmaceuticos que las contienen.Info
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Abstract
Bencenocarbonamidas sustituidas con indamilo, procedimiento para su preparación, su uso como medicamento, así como preparados farmacéuticos que las contienen. Los compuestos de acuerdo con la invención actúan sobre el denominado canal de potasio Kv1.5 e inhiben una corriente de potasio designada como ¿rectificador retardado de activación ultra-rápido¿ en la aurícula humana. Por lo tanto, los compuestos son muy particularmente apropiados como nuevas sustancias activas antiarrítmicas, en especial para el tratamiento y la profilaxia de arritmias auriculares, por ejemplo fibrilación auricular (fibrilación atrial, FA) o aleteo auricular (aleteo atrial).
Description
Bencenocarbonamidas sustituidas con indanilo,
procedimiento para su preparación, su uso como medicamento, así
como preparados farmacéuticos que las contienen.
La invención se refiere a compuestos de la
fórmula I
en la que R(8) representa un radical
1-indanilo de la fórmula II o representa un radical
2-indanilo de la fórmula
III
y en donde R(1), R(2), R(3),
R(4), R(5), R(6), R(7), R(9),
R(10), R(11), R(12), R(13),
R(14) y R(15) tienen los significados indicados en lo
que sigue, a su preparación y a su uso, en especial en
medicamentos.
Los compuestos de acuerdo con la invención actúan
sobre el denominado canal de potasio Kv1.5 e inhiben una corriente
de potasio designada como "rectificador retardado de activación
ultra-rápido" en la aurícula humana. Por lo
tanto, los compuestos son muy particularmente apropiados como
nuevas sustancias activas antiarrítmicas, en especial para el
tratamiento y la profilaxia de arritmias auriculares, por ejemplo
fibrilación auricular (fibrilación atrial, FA) o aleteo auricular
(aleteo atrial).
La fibrilación auricular (FA) o aleteo auricular
son las arritmias cardíacas persistentes más frecuentes. La
aparición se incrementa con el aumento de edad y, a menudo, conduce
a secuelas fatales tal como, por ejemplo, apoplejía. La FA afecta
anualmente aproximadamente a 1 millón de americanos y conduce a más
de 80.000 ataques de apoplejía cada año en los EE.UU. Los
antiarrítmicos de las clases I y III, actualmente habituales,
reducen la tasa de reaparición de FA, pero, debido a sus efectos
secundarios proarrítmicos potenciales, encuentran sólo una
aplicación limitada. Por lo tanto, existe una alta necesidad médica
del desarrollo de mejores medicamentos para el tratamiento de
arritmias atriales (S. Nattel, Am. Heart J. 130, 1995,
1094-1106; "Newer developments in the management
of atrial fibrilation").
Se demostró que la mayoría de las arritmias
supraventriculares están sujetas a las denominadas ondas de
excitación de "reentrada". Reentradas se manifiestan cuando el
tejido del corazón posee una lenta conductividad y, al mismo tiempo,
periodos refractarios muy breves. El aumento del tiempo refractario
del miocardio mediante prolongación del potencial de acción es un
mecanismo reconocido, con el fin de finalizar las arritmias o bien
su formación (T.J. Colatsky et al, Drug Dev. Res. 19, 1990,
129-140; "Potassium channels as targets for
antiarrhytmic drug action"). La duración del potencial de acción
se determina esencialmente por la magnitud de las corrientes de
K^{+} repolarizantes que fluyen de la célula a través de
diferentes canales de K^{+}. Una importancia particularmente
grande se le otorga en este caso al denominado "rectificador
retardado" I_{k}, que se compone de 3 componentes diferentes:
IK_{r}, IK_{s} e IK_{ur}.
La mayoría de los antiarrítmicos de la clase III
conocidos (por ejemplo, dofetilida, E4031 y
d-sotalol) bloquean predominante o exclusivamente al
canal de potasio IK_{f} rápidamente activante, el cual se puede
detectar tanto en células del ventrículo humano como en la
aurícula. Sin embargo, se ha demostrado que estos compuestos, en el
caso de frecuencias cardíacas pequeñas o normales, presentan un
riesgo proarrítmico incrementado, observándose en particular
arritmias que son designadas como "Torsades de pointes" (D.M.
Roden. Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B-49B; "Current
status of class III antiarrhytmic drug therapy"). Junto a este
riesgo elevado, en parte mortal a baja frecuencia, se comprobó para
los bloqueadores de IK_{f} una disminución de la actividad bajo
las condiciones de taquicardia en las que precisamente se requiere
("dependencia de uso negativo").
Mientras que algunas de estas desventajas pueden
ser evitadas mediante bloqueadores del componente (IK_{s})
lentamente activante, hasta ahora no se ha demostrado se actividad,
ya que no se conocen investigaciones clínicas con bloqueadores del
canal IK_{s}.
El componente del rectificador retardado
IK_{ur} (= "rectificador retardado de activación
ultra-rápido") activante de forma
"particularmente rápida" e inactivante de forma muy lenta, que
corresponde al canal Kv1.5, juega un papel particularmente grande
para la duración de la repolarización en la aurícula humana. Por
consiguiente, una inhibición de la corriente de salida de potasio
IK_{ur} representa, en comparación con la inhibición de IK_{r}
o IK_{s}, un método especialmente eficaz para la prolongación del
potencial de acción atrial y, con ello, para finalizar o impedir
arritmias atriales.
En contraposición a IK_{r} e IK_{s}, que
también se presentan en el ventrículo humano, el IK_{ur} juega
ciertamente un papel importante en la aurícula humana, pero no en
el ventrículo. Por esta razón, en el caso de la inhibición de la
corriente de IK_{ur}, en contraposición al bloqueo de IK_{r} o
IK_{s}, está excluido desde el principio el riesgo de un efecto
proarrítmico sobre el ventrículo. (Z. Wang et al, Circ. Res. 73,
1993, 1061 - 1076: "Sustained
Depolarisation-Induced Outward Current in Human
Atrail Myocytes"; G.-R. Li et al, Circ. Res. 78, 1996,
689-696: "Evidence for Two Components of Delayed
Rectifier K^{+}-Current in Human Ventricular
Myocytes"; G.J. Amos et al, J. Physiol. 491, 1996,
31-50: "Differences between outward currents of
human atrial and subepicardial ventricular myocytes").
Hasta la fecha no se han descrito en la
bibliografía bloqueadores selectivos del canal de IK_{ur} o
Kv1.5. Para numerosas sustancias activas farmacéuticas (por ejemplo
tedisamil, bupivacaína o sertindol) se describió ciertamente un
efecto bloqueante sobre el canal de Kv1.5, pero aquí el bloqueo de
Kv1.5 representa sólo un efecto secundario junto a otros efectos
principales de las sustancias. En el documento WO 98 04 521 se
reivindican aminoindanos en calidad de bloqueadores del canal de
potasio, los cuales bloquean el canal Kv1.5. No obstante, para
estos compuestos se describe también un efecto equipotente sobre el
canal Kv1.3. Un bloqueo del canal Kv1.3, que juega un papel en
linfocitos T humanos, conduce a un efecto inmunosupresor, que no es
deseado como efecto secundario de un antiarrítmico a administrar
crónicamente. En las solicitudes WO 98 18 475 y WO 98 18 476 se
reivindica el uso de diferentes piridazinonas y óxidos de fosfina en
calidad de antiarrítmico, que han de actuar a través de un bloqueo
del IK_{ur}. No obstante, estos compuestos se describieron
originalmente (documento WO 96 25 936) asimismo como
inmunosupresores, de modo que su aplicabilidad médica parece dudosa
para el tratamiento de arritmias de las aurículas.
Se ha encontrado que los compuestos de acuerdo
con la invención son potentes bloqueadores del canal Kv1.5 humano.
Por lo tanto, pueden utilizarse como nuevos antiarrítmicos con un
perfil de seguridad particularmente ventajoso. En particular, los
compuestos se adecuan para el tratamiento de arritmias
supraventriculares, por ejemplo la fibrilación auricular o el
aleteo auricular.
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la
invención son desconocidos hasta ahora. Algunos derivados de indano
estructuralmente relacionados están descritos en las solicitudes EP
258 096 y EP 374 054. Los compuestos allí reivindicados se
diferencian, sin embargo, de los compuestos de acuerdo con la
invención en esta solicitud porque en las solicitudes mencionadas
R(9) representa un sustituyente de amina de carácter básico.
Además, en dichos documentos solamente están descritas sulfonamidas
no sustituidas (R1 y R2 = H), mientras que aquí se encontró que
precisamente las sulfonamidas sustituidas son bloqueadores
particularmente activos del canal Kv1.5.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula I,
en la que R(8) representa un radical
1-indanilo de la fórmula II o representa un radical
2-indanilo de la fórmula
III
y en donde
significan:
R(1) y R(2), independientemente uno
de otro, R(20)-C_{r}H_{2r}, pudiendo un
grupo CH_{2} del grupo C_{r}H_{2r} estar reemplazado por -O-,
-CH=CH-, -C\equivC-, -CO-, -CO-O-,
-O-CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR(21)- o
-CONR(21);
R(21) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C;
R(20) H, CH_{3}, CH_{2}F, CHF_{2},
CF_{3}, C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7}, cicloalquilo con 3, 4, 5,
6, 7 u 8 átomos de C, NR(22)R(23),
-CONR(22)R(23), -OR(24),
-COOR(24), fenilo o un heterociclo con contenido en N con 1,
2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C,
estando fenilo y el heterociclo con contenido en
N no sustituidos o estando sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes
elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2},
CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo,
metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y
metilsulfonilamino;
R(22) y R(23), independientemente
uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C;
o
R(22) y R(23) juntos una cadena de
4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar
reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(metilo)- o
-N(bencilo)-;
R(24) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C;
r cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;
o
R(1) y R(2) juntos una cadena de 4
ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar
reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(metilo)- o
-N(bencilo)-;
R(3), R(4), R(5) y
R(6), independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br,
I, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4,
5, 6, 7 u 8 átomos de C, CN, CF_{3}, NO_{2}, OR(25) o
NR(26)R(27);
R(25) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4
átomos de C, un radical alquilo fluorado de la fórmula
-C_{x}H_{2x}CF_{y}H_{3-y} o fenilo,
que no está sustituido o está sustituido con 1 ó
2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I,
CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi,
dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
x 0, 1, 2 ó 3;
y 1, 2 ó 3;
R(26) y R(27), independientemente
uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
o
R(26) y R(27) juntos una cadena de
4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar
reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(metilo)- o
-N(bencilo)-;
R(7) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4
átomos de C;
R(9) hidrógeno, OR(28) u
OCOR(28);
R(28) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4
átomos de C;
R(10) y R(11), independientemente
uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
R(12), R(13), R(14) y
R(15), independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br,
I, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4,
5, 6, 7 u 8 átomos de C, -CN, -CF_{3}, -C_{2}F_{5},
-C_{3}F_{7}, -N_{3}, -NO_{2},
-Y-C_{s}H_{2s}-R(29),
fenilo, tienilo, furilo o un heterociclo con contenido en N con 1,
2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C,
estando fenilo, tienilo, furilo y el heterociclo
con contenido en N no sustituidos o estando sustituidos con 1 ó 2
sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I,
CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi,
dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
Y -O-, -CO-, -CO-O-,
-O-CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-,
-O-SO_{2}-, -SO_{2}NR(30)-,
-CONR(30)- o -NR(30)CO-, efectuándose el enlace
con el esqueleto básico en cada caso a través del átomo situado a
la izquierda;
R(30) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C;
s cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
R(29) hidrógeno, metilo, CF_{3},
C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7}, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8
átomos de C, -OR(31), -COOR(31),
-NR(32)R(33),
-CONR(32)R(33), fenilo o un heterociclo con
contenido en N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de C,
estando fenilo y el heterociclo con contenido en
N no sustituidos o estando sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes
elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2},
CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo,
metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(31) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C;
R(32) y R(33), independientemente
uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C;
o
R(32) y R(33) juntos una cadena de
4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar
reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(CH_{3})- o
-N(bencilo)-;
así como sus sales fisiológicamente
compatibles.
Se prefieren compuestos de la fórmula I con los
significados antes indicados, pero en donde al menos uno de los
radicales R(1) o R(2) tiene un significado distinto
de hidrógeno.
Son particularmente preferidos compuestos de la
fórmula I, en la que R(8) representa un radical
1-indanilo de la fórmula II o representa un radical
2-indanilo de la fórmula III;
y en donde significan:
R(1) hidrógeno;
R(2)
R(20)-C_{r}H_{2r}, pudiendo un grupo
CH_{2} del grupo C_{r}H_{2r} estar reemplazado por -O-,
-CH=CH-, -C\equivC-, -CO-, -CO-O-,
-O-CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR(21)- o
-CONR(21);
R(21) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C;
R(20) CH_{3}, CH_{2}F, CHF_{2},
CF_{3}, C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7}, cicloalquilo con 3, 4,
5, 6, 7 u 8 átomos de C, NR(22)R(23),
-CONR(22)R(23), -OR(24),
-COOR(24), fenilo o un heterociclo con contenido en N con 1,
2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C,
estando fenilo y el heterociclo con contenido en
N no sustituidos o estando sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes
elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2},
CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo,
metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y
metilsulfonilamino;
R(22) y R(23), independientemente
uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C;
o
\newpage
R(22) y R(23) juntos una cadena de
4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar
reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(metilo)- o
-N(bencilo)-;
R(24) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C;
r cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;
R(3), R(4), R(5) y
R(6), independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br,
I, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4,
5, 6, 7 u 8 átomos de C, CN, CF_{3}, NO_{2}, OR(25) o
NR(26)R(27);
R(25) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4
átomos de C, un radical alquilo fluorado de la fórmula
-C_{x}H_{2x}CF_{y}H_{3-y} o fenilo,
que no está sustituido o está sustituido con 1 ó
2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I,
CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi,
dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
x 0, 1, 2 ó 3;
y 1, 2 ó 3;
R(26) y R(27), independientemente
uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
o
R(26) y R(27) juntos una cadena de
4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar
reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(metilo)- o
-N(bencilo)-;
R(7) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4
átomos de C;
R(9) hidrógeno, OR(28) u
OCOR(28);
R(28) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4
átomos de C;
R(10) y R(11), independientemente
uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
R(12), R(13), R(14) y
R(15), independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br,
I, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4,
5, 6, 7 u 8 átomos de C, -CN, -CF_{3}, -C_{2}F_{5},
-C_{3}F_{7}, -N3, -NO_{2},
-Y-C_{s}H_{2s}-R(29),
fenilo, tienilo, furilo o un heterociclo con contenido en N con 1,
2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C,
estando fenilo, tienilo, furilo y el heterociclo
con contenido en N no sustituidos o estando sustituidos con 1 ó 2
sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I,
CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi,
dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
Y -O-, -CO-, -CO-O-,
-O-CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-,
-O-SO_{2}-, -SO_{2}NR(30)-,
-CONR(30)- o -NR(30)CO-, efectuándose el enlace
con el esqueleto básico en cada caso a través del átomo situado a
la izquierda;
R(30) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C;
s cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
R(29) hidrógeno, metilo, CF_{3},
C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7}, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8
átomos de C, -OR(31), -COOR(31),
-NR(32)R(33),
-CONR(32)R(33), fenilo o un heterociclo con
contenido en N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de C,
estando fenilo y el heterociclo con contenido en
N no sustituidos o estando sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes
elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2},
CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo,
metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(31) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C;
R(32) y R(33), independientemente
uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
o
R(32) y R(33) juntos una cadena de
4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar
reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(CH_{3})- o
-N(bencilo)-;
así como sus sales fisiológicamente
compatibles.
Son muy particularmente preferidos compuestos de
la fórmula I, en la que R(8) representa un radical
1-indanilo de la fórmula II, es decir compuestos de
la fórmula Ia
y en donde
significan:
R(1) hidrógeno;
R(2)
R(20)-CY_{r}H_{2r}, pudiendo un grupo
CH_{2} del grupo C_{r}H_{2r} estar reemplazado por -O-,
-CH=CH-, -C\equivC-, -CO-, -CO-O-,
-O-CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR(21)- o
-CONR(21);
R(21) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C;
R(20) CH_{3}, CH_{2}F, CHF_{2},
CF_{3}, C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7}, cicloalquilo con 3, 4,
5, 6, 7 u 8 átomos de C, NR(22)R(23),
-CONR(22)R(23), -OR(24),
-COOR(24), fenilo o un heterociclo con contenido en N con 1,
2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C,
estando fenilo y el heterociclo con contenido en
N no sustituidos o estando sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes
elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2},
CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo,
metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y
metilsulfonilamino;
R(22) y R(23), independientemente
uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C;
o
R(22) y R(23) juntos una cadena de
4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar
reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(metilo)- o
-N(bencilo)-;
R(24) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C;
r cero, 1, 2, 3, 4 ó 5;
R(3), R(4), R(5) y
R(6), independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br,
I, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4,
5, 6, 7 u 8 átomos de C, CN, CF_{3}, NO_{2} u
OR(25);
R(25) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4
átomos de C, un radical alquilo fluorado de la fórmula
-C_{x}H_{2x}CF_{y}H_{3-y} o fenilo,
que no está sustituido o está sustituido con 1 ó
2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I,
CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi,
dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
x 0, 1, 2 ó 3;
y 1, 2 ó 3;
R(7) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4
átomos de C;
R(9) hidrógeno, OR(28) u
OCOR(28);
R(28) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4
átomos de C;
R(10) y R(11), independientemente
uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
R(12), R(13), R(14) y
R(15), independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br,
I, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4,
5, 6, 7 u 8 átomos de C, -CN, -CF_{3}, -C_{2}F_{5},
-C_{3}F_{7}, -NO_{2},
-Y-C_{s}H_{2s}-R(29),
fenilo, tienilo, furilo o un heterociclo con contenido en N con 1,
2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C,
estando fenilo, tienilo, furilo y el heterociclo
con contenido en N no sustituidos o estando sustituidos con 1 ó 2
sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I,
CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi,
dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
Y -O-, -CO-, -CO-O-,
-O-CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-,
-O-SO_{2}-, -SO_{2}NR(30)-,
-CONR(30)- o -NR(30)CO-, efectuándose el enlace
con el esqueleto básico en cada caso a través del átomo situado a
la izquierda;
R(30) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C;
s cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
R(29) hidrógeno, metilo, CF_{3},
C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7}, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8
átomos de C, -OR(31), -COOR(31),
-NR(32)R(33),
-CONR(32)R(33), fenilo oun heterociclo con
contenido en N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C,
estando fenilo y el heterociclo con contenido en
N no sustituidos o estando sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes
elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2},
CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo,
metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(31) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C;
R(32) y R(33), independientemente
uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C;
o
R(32) y R(33) juntos una cadena de
4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar
reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(CH_{3})- o
-N(bencilo)-;
así como sus sales fisiológicamente
compatibles.
Son especialmente preferidos compuestos de la
fórmula Ia, en donde significan:
R(1) hidrógeno;
R(2)
R(20)-C_{r}H_{2r},
R(20) CH_{3}, CH_{2}F, CHF_{2},
CF_{3}, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C,
-CONR(22)R(23), -OR(24),
-COOR(24) o fenilo,
que está no sustituido o está sustituido con 1 ó
2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br,
CF_{3}, NO_{2}, CN, OH, metilo, etilo, hidroximetilo,
hidroxietilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y
metilsulfonilamino;
R(22) y R(23), independientemente
uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
o
R(22) y R(23) juntos una cadena de
4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar
reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(metilo)- o
-N(bencilo)-;
R(24) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C;
r cero, 1, 2, 3, 4 ó 5;
R(3), R(4), R(5) y
R(6), independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br,
I, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4,
5, 6, 7 u 8 átomos de C, CN, CF_{3}, NO_{2} u
OR(25);
R(25) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4
átomos de C, un radical alquilo fluorado de la fórmula
-C_{x}H_{2x}CF_{y}H_{3-y} o fenilo,
que no está sustituido o está sustituido con 1 ó
2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br,
CF_{3}, NO_{2}, CN, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino,
sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
x 0, 1, 2 ó 3;
y 1, 2 ó 3;
R(7) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4
átomos de C;
R(9) hidrógeno u OR(28);
R(28) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4
átomos de C;
R(10) y R(11), independientemente
uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
R(12), R(13), R(14) y
R(15), independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br,
I, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4,
5, 6, 7 u 8 átomos de C, CN, CF_{3}, -NO_{2} o
-Y-C_{s}H_{2s}-R(29);
Y -O-, -CO-, -CO-O-,
-O-CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-,
-O-SO_{2}-, -SO_{2}NR(30)-,
-CONR(30)- o -NR(30)CO-, efectuándose el enlace
con el esqueleto básico en cada caso a través del átomo situado a
la izquierda;
R(30) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C;
s cero, 1, 2, 3, 4 ó 5;
R(29) hidrógeno, metilo, CF_{3},
-OR(31), -COOR(31),
-NR(32)R(33),
-CONR(32)R(33) o fenilo,
que no está sustituido o está sustituido con 1 ó
2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br,
CF_{3}, NO_{2}, CN, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino,
sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(31) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C;
R(32) y R(33), independientemente
uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C;
o
R(32) y R(33) juntos una cadena de
4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar
reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(CH_{3})- o
-N(bencilo)-;
así como sus sales fisiológicamente
compatibles.
Los radicales alquilo y alquileno pueden ser de
cadena lineal o ramificados. Esto se cumple también para los
radicales alquileno de las fórmulas C_{r}H_{2r},
C_{s}H_{2s} y C_{x}H_{2x}. Los radicales alquilo y alquileno
pueden ser también de cadena lineal o ramificados cuando estén
sustituidos o contenidos en otros radicales, por ejemplo en un
radical alcoxi o en un radical alquilmercapto o en un radical
alquilo fluorado. Ejemplos de radicales alquilo son metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc.-butilo,
n-pentilo, isopentilo, neopentilo,
n-hexilo, 3,3-dimetilbutilo,
heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo,
tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo,
nonadecilo, eicosilo. Los radicales divalentes, derivados de estos
radicales, por ejemplo metileno, 1,1-etileno,
1,2-etileno, 1,1-propileno,
1,2-propileno, 2,2-propileno,
1,3-propileno, 1,4-butileno,
1,5-pentileno,
2,2-dimetil-1,3-propileno,
1,6-hexileno, etc. son ejemplos de radicales
alquileno.
Radicales cicloalquilo pueden asimismo estar
ramificados. Ejemplos de radicales cicloalquilo con 3 a 8 átomos de
C son ciclopropilo, ciclobutilo,
1-metilciclopropilo,
2-metilciclopropilo, ciclopentilo,
2-metilciclobutilo,
3-metilciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
2-metilciclohexilo,
3-metilciclohexilo,
4-metilciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo,
etc.
Como heterociclos con contenido en N con 1, 2, 3,
4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C, en particular los sistemas
aromáticos 1-, 2- ó 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- ó
5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- ó
5-pirazolilo,
1,2,3-triazol-1-, -4- ó
-5-ilo,
1,2,4-triazol-1-, -3- ó
-5-ilo, 1- ó 5-tetrazolilo, 2-, 4-
ó 5-oxazolilo, 3-, 4- ó
5-isoxazolilo,
1,2,3-oxadiazol-4- ó
-5-ilo,
1,2,3-oxadiazol-3- o
-5-ilo,
1,3,4-oxadiazol-2-ilo
ó -5-ilo, 2-, 4- ó 5-tiazolilo, 3-,
4- ó 5-isotiazolilo,
1,3,4-tiadiazol-2- ó
-5-ilo,
1,2,4-tiadiazol-3- ó
-5-ilo,
1,2,3-tiadiazol-4- ó
-5-ilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-, 4-,
5- ó 6-pirimidinilo, 3- ó
4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó
7-indolilo, 1-, 2-, 4- ó
5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u
8-indazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u
8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u
8-isoquinolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u
8-quinazolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u
8-cinolinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u
8-quinoxalinilo, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- u
8-ftalazinilo.
Son particularmente preferidos los heterociclos
con contenido en N pirrolilo, imidazolilo, quinolilo, pirazolilo,
piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo.
Tienilo representa tanto 2- como
3-tienilo.
Radicales fenilo monosustituidos pueden estar
sustituidos en la posición 2, 3 ó 4, disustituidos en la posición
2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 3,4 ó 3,5. Lo correspondiente es válido, de
manera conveniente, análogamente también para los heterociclos con
contenido en N o el radical tiofeno.
En el caso de disustitución de un radical, los
sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Si los compuestos de fórmula I contienen uno o
varios grupos de carácter ácido o básico o uno o varios
heterociclos de carácter básico, así pertenecen también a la
invención las correspondientes sales fisiológica o toxicológicamente
aceptables, en particular las sales farmacéuticamente utilizables.
Así, los compuestos de la fórmula I que portan grupos de carácter
ácido, por ejemplo uno o varios grupos COOH, por ejemplo en forma de
sales de metales alcalinos, preferiblemente sales de sodio o
potasio, o en forma de sales de metales alcalinotérreos,
preferiblemente sales de calcio o magnesio, o en forma de sales de
amonio, por ejemplo en forma de sales con amoníaco o aminas
orgánicas o aminoácidos. Compuestos de fórmula I que portan uno o
varios grupos de carácter básico, es decir protonizables, o que
contienen uno o varios anillos heterocíclicos de carácter básico,
también pueden utilizarse en forma de sus sales por adición de
ácidos fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u
orgánicos, por ejemplo en forma de hidrocloruros, fosfatos,
sulfatos, metanosulfonatos, acetatos, lactatos, maleinatos,
fumaratos, malatos, gluconatos, etc. Si los compuestos de la
fórmula I contienen al mismo tiempo grupos de carácter ácido y
básico en la molécula, entonces pertenecen a la invención, junto a
las formas de sales descritas, también sales internas, las
denominadas betaínas. Sales pueden obtenerse a partir de los
compuestos de la fórmula I según procedimientos habituales, por
ejemplo por reunión con un ácido o una base en un disolvente o
agente dispersante, o también mediante intercambio de aniones a
partir de otras sales.
Los compuestos de fórmula I pueden presentarse,
en el caso de una sustitución correspondiente, en formas
estereoisómeras. Si los compuestos de la fórmula I contienen uno o
varios centros de asimetría, entonces éstos pueden presentar,
independientemente uno de otro, la configuración S o la
configuración R. A la invención pertenecen todas las formas
estereoisómeras posibles, por ejemplo enantiómeros o
diastereoisómeros, y mezclas de dos o más formas estereoisómeras,
por ejemplo enantiómeros y/o diastereoisómeros, en relaciones
arbitrarias. Los enantiómeros, por ejemplo, pertenecen por lo tanto
a la invención en forma pura en cuanto a los enantiómeros, tanto en
forma de antípodas levógiros, como también dextrógiros, y también
en forma de mezclas de los dos enantiómeros en diferentes
relaciones o en forma de racematos. En el caso de estar presente una
isomería cis/trans, pertenecen a la invención tanto la forma cis
como también la forma trans y mezclas de estas formas. La
preparación de los estereoisómeros individuales puede efectuarse, en
caso deseado, mediante separación de una mezcla según métodos
habituales o, por ejemplo, mediante síntesis estereoselectiva. En
el caso de estar presentes átomos de hidrógeno móviles, la presente
invención abarca todas las formas tautómeras de los compuestos de
la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar
mediante distintos procedimientos químicos que, asimismo, pertenecen
a la presente invención. Así, por ejemplo, se obtiene un compuesto
de la fórmula I, haciendo reaccionar un ácido carboxílico de la
fórmula IV,
en donde R(1), R(2), R(3),
R(4), R(5) y R(6) poseen los significados antes
indicados, de manera en sí conocida en una reacción de amidación
con una amina de la fórmula V a o V
b,
en donde R(7), R(9), R(10),
R(11), R(12), R(13), R(14) y
R(15) poseen los significados antes
indicados.
Para la realización de estas reacciones se han
descrito numerosos métodos en la bibliografía. De manera
particularmente ventajosa, pueden llevarse a cabo por activación
del ácido carboxílico, por ejemplo con diciclohexilcarbodiimida
(DCC), eventualmente bajo adición de hidroxibenzotriazol (HOBT) o
dimetilaminopiridina (DMAP), o con tetrafluoroborato de
O-[(ciano(etoxicar-bonil)metilen)amino]-1,1,3,3-tetrametiluronio
(TOTU). Sin embargo, primeramente también se pueden sintetizar
derivados de ácidos reactivos, por ejemplo cloruros de ácidos por
reacción de los ácidos carboxílicos de la fórmula IV con
halogenuros de ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo,
SOCl_{2} o imidazolidas de ácido mediante reacción con
carbonildiimidazol, que luego, a continuación, eventualmente bajo
la adición de una base auxiliar, se hacen reaccionar con las aminas
de las fórmulas V a o V b.
Las aminas de las fórmulas V a o V b son
conocidas por la bibliografía o pueden prepararse en analogía a
métodos conocidos, por ejemplo por aminación reductora de las
correspondientes 1-indanonas, o por epoxidación de
los correspondientes 1H-indenos, y subsiguiente
apertura del epóxido con una amina de la fórmula
R(7)-NH_{2}.
Los ácidos carboxílicos de la fórmula IV pueden
obtenerse, por ejemplo, a partir de los compuestos de
clorosulfonilo de la fórmula VI,
mediante reacción con una amina de la fórmula
R(1)R(2)NH en un disolvente inerte
adecuado tales como, por ejemplo, dietiléter, THF o acetona y,
eventualmente, en presencia de una base auxiliar tal como, por
ejemplo,
trietilamina.
Los compuestos de clorosulfonilo de la fórmula VI
son conocidos por la bibliografía o pueden prepararse en analogía a
métodos conocidos, por ejemplo por clorosulfonación de ácidos
benzoicos correspondientemente sustituidos con ácido
clorosulfónico.
En el caso de todos los modos de proceder, puede
ser adecuado proteger temporalmente grupos funcionales en la
molécula en determinadas etapas de la reacción. Técnicas de grupos
protectores de este tipo son conocidas por el experto en la
materia. La elección de un grupo protector para grupos que entran en
consideración y los procedimientos para su introducción y separación
están descritos en la bibliografía y, eventualmente, pueden
adaptarse al caso particular sin ninguna dificultad.
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la
invención y sus sales fisiológicamente compatibles pueden
utilizarse, por lo tanto, en animales, preferiblemente en
mamíferos, y, en especial, en el hombre como medicamento por sí
solo, en mezclas entre sí o en formas de preparados farmacéuticos.
Objeto de la presente invención son también los compuestos de la
fórmula I y sus sales fisiológicamente compatibles, su utilización
en la terapia y profilaxia de los cuadros patológicos mencionados, y
su utilización para la preparación de medicamentos para ellos y de
medicamentos con efecto bloqueador de canal K^{+}. Además, son
objeto de la presente invención preparados farmacéuticos que, como
componente activo, contienen una dosis eficaz de al menos un
compuesto de la fórmula I y/o de una de sus sales fisiológicamente
compatibles junto a sustancias de soporte y coadyuvantes
habituales, farmacéuticamente irreprochables. Los preparados
farmacéuticos contienen normalmente 0,1 a 90 por ciento en peso de
los compuestos de la fórmula I y/o de las sales fisiológicamente
compatibles. La producción de los preparados farmacéuticos pueden
efectuarse de manera en sí conocida. Para ello, los compuestos de la
fórmula I y/o sus sales fisiológicamente compatibles, junto con una
o varias sustancias de soporte y/o coadyuvantes galénicos, sólidos
o líquidos y, se si se desea, en combinación con otras sustancias
activas medicamentosas, se llevan a una forma de administración o a
una forma de dosificación adecuada, que luego se puede utilizar como
medicamento en la medicina humana o la medicina veterinaria.
Medicamentos que contienen los compuestos de
fórmula I de acuerdo con la invención y/o sus sales fisiológicamente
compatibles pueden administrarse por vía oral, parenteral, por
ejemplo intravenosa, rectal, por inhalación o por vía tópica,
dependiendo la aplicación preferida del caso individual, por ejemplo
del respectivo cuadro sintomático de la enfermedad a tratar.
Qué coadyuvantes son adecuados para la
formulación medicamentosa deseada son habituales para el experto en
la materia en virtud de su conocimiento científico. Junto a
disolventes, formadores de geles, bases para supositorios,
coadyuvantes para tabletas y otros soportes de sustancias activas
pueden utilizarse, por ejemplo, antioxidantes, agentes
dispersantes, emulsionantes, desespumantes, correctores del sabor,
conservantes, inductores de disolución, agentes para conseguir un
efecto de depósito, sustancias tampón o colorantes.
Los compuestos de la fórmula I pueden combinarse
también con otras sustancias activas medicamentosas para conseguir
un efecto terapéutico ventajoso. Así, en el tratamiento de
enfermedades circulatorias del corazón, son posibles ventajosas
combinaciones con sustancias activas en la circulación del corazón.
Como participantes en la combinación ventajosos para enfermedades
circulatorias del corazón de este tipo entran en consideración, por
ejemplo, otros antiarrítmicos, así antiarrítmicos de la clase I,
clase II o clase III tales como, por ejemplo, bloqueadores del canal
IK_{s} o IK_{r}, por ejemplo dofetilida, o, además, sustancias
hipotensoras sanguíneas tales como inhibidores de ECA (por ejemplo
enalapril, captopril, ramipril), antagonistas de angiotensina,
activadores del canal K^{+}, así como bloqueadores de los
receptores alfa y beta, pero también compuestos de acción
adrenérgica, así como inhibidores del intercambio Na^{+}/H^{+},
antagonistas del canal del calcio, inhibidores de fosdiesterasa y
otras sustancias de acción inótropa positiva tales como, por
ejemplo, glicósidos de digital o diuréticos.
Para una forma de administración oral, los
compuestos activos se mezclan con los aditivos adecuados para ello,
tales como sustancias de soporte, estabilizadores o agentes
diluyentes inertes y se llevan, mediante los métodos usuales, a las
formas de administración adecuadas, tales como comprimidos,
grageas, cápsulas enchufables, soluciones acuosas, alcohólicas u
oleosas. Como soportes inertes pueden utilizarse, por ejemplo, goma
arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio,
lactosa, glucosa o almidón, en particular almidón de maíz. En este
caso, la preparación puede efectuarse tanto en forma de granulado
seco como también en forma de granulado húmedo. Como sustancias de
soporte oleosas o como disolventes entran por ejemplo en
consideración aceites vegetales o animales, tales como aceite de
girasol o aceite de hígado de bacalao. Como disolventes para
soluciones acuosas o alcohólicas entran en consideración, por
ejemplo, agua, etanol o soluciones de azúcares o sus mezclas. Otros
coadyuvantes, también para otras formas de aplicación, son, por
ejemplo, polietilenglicoles y polipropilenglicoles.
Para la administración subcutánea o intravenosa,
los compuestos activos se llevan a solución, suspensión o emulsión
en caso deseado con las sustancias usuales para ello, tales como
inductores de disolución, emulsionantes u otras sustancias
auxiliares. Los compuestos de la fórmula I y sus sales
fisiológicamente compatibles pueden también liofilizarse y los
liofilizados obtenidos se utilizan, por ejemplo, para la producción
de preparados para inyección o infusión. Como disolventes entran por
ejemplo en consideración: agua, solución salina fisiológica o
alcoholes, por ejemplo etanol, propanol, glicerol y junto a ellos
también soluciones de azúcares, tales como soluciones de glucosa o
manita, o también una mezcla a base de los distintos disolventes
mencionados.
Como formulación farmacéutica para la
administración en forma de aerosoles o atomizadores son adecuadas,
por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones de las
sustancias activas de la fórmula I o sus sales fisiológicamente
compatibles en un disolvente farmacéuticamente inocuo, tal como en
particular etanol o agua, o en una mezcla de tales disolventes. La
formulación puede contener, según sea necesario, también otros
coadyuvantes farmacéuticos, tales como tensioactivos, emulsionantes
y estabilizadores, así como un gas propulsor. Una preparación de
este tipo contiene la sustancia activa habitualmente en una
concentración de aproximadamente 0,1 a 10, en particular de
aproximadamente 0,3 a 3% en peso.
La dosificación de la sustancia activa de la
fórmula I a administrar o de las sales fisiológicamente compatibles
depende del caso particular y, como es habitual, se ha de adaptar a
las particularidades del caso particular para un efecto óptimo.
Así, naturalmente depende de la frecuencia de la administración y
del poder de acción y de la duración de la actividad de los
compuestos utilizados para la terapia o profilaxia, pero también
del tipo y de la gravedad de la enfermedad a tratar, así como del
sexo, edad, peso y capacidad de respuesta individual del hombre o
animal a tratar y de si la terapia es aguda o profiláctica.
Habitualmente, la dosis diaria de un compuesto de la fórmula I, en
el caso de administración a un paciente de aproximadamente 75 kg de
peso es de 0,001 mg/kg de peso corporal a 100 mg/kg de peso
corporal, de preferencia 0,01 mg/kg de peso corporal a 20 mg/kg de
peso corporal. La dosis puede administrarse en forma de una dosis
única o puede dividirse en varias, por ejemplo dos, tres o cuatro
dosis individuales. En particular en el tratamiento de casos agudos
de trastornos del ritmo cardíaco, por ejemplo en una estación de
cuidados intensivos, puede ser también ventajosa una administración
parenteral mediante inyección o infusión, por ejemplo mediante una
infusión continua intravenosa.
| DMF | N,N-dimetilformamida |
| EE | éster etílico del ácido acético |
| P.f. | punto de fusión (si no se indica otra cosa, se indican los puntos de fusión de los productos brutos no |
| purificados; los puntos de fusión de las respectivas sustancias puras pueden ser claramente superiores) | |
| HOBT | 1-hidroxi-1H-benzotriazol |
| i.vac. | en vacío |
| DI | disolvente |
| TA | temperatura ambiente |
| THF | tetrahidrofurano |
| TOTU | tetrafluoroborato de O-[(ciano(etoxicarbonil)metilen)amino]-1,1,3,3-tetrametiluronio |
0,2 ml de un ácido benzoico sustituido se
incorporan en 135 ml de ácido clorosulfónico, y la mezcla de
reacción se calienta durante 4 h hasta 120ºC. Después del
enfriamiento, se vierte sobre 800 g de hielo, se continúa agitando
durante 1 h y el producto resultante se filtra con succión.
De esta manera se sintetizaron, entre otros, los
siguientes ácidos 3-clorosulfonilbenzoicos:
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
A una solución de 30 mmol de la correspondiente
amina en 20 ml de dietiléter (o cloruro de metileno) se añaden 10
mmol del respectivo ácido 3-clorosulfonilbenzoico y
la mezcla de reacción se agita a TA durante una noche. Después de la
adición de 20 ml de dietiléter (o cloruro de metileno) y 20 ml de
agua, la fase orgánica se extrae 2 veces con ácido clorhídrico
diluido y, a continuación, 2 veces con solución saturada de
bicarbonato de sodio. Después de acidificar los extractos de
bicarbonato, resulta el producto de la fórmula IV y se aísla
mediante filtración con succión o por extracción con EE.
De esta manera se sintetizaron, entre otras, las
siguientes sulfonamidas de la fórmula IV:
3 mmol de una amina de la fórmula
HNR(1)R(2) se disuelven en 20 - 50 ml de
dietiléter y se mezclan con 1 mmol del ácido
3-clorosulfonilbenzoico (fórmula VI) disuelto en
éter. Se agita durante 30 min a TA, se ajusta a pH 1 con ácido
clorhídrico 2M y las fases se separan. La fase orgánica se seca,
filtra y concentra por evaporación i. vac. El residuo se hierve a
reflujo durante 40 min con 5 ml de cloruro de tionilo. A
continuación, se elimina el cloruro de tionilo en exceso i. vac. y
se co-evapora varias veces con tolueno. El
producto, así obtenido, se recoge en éter o diclorometano y se añade
a una solución de 1 mmol de aminoindano (fórmula II o III) y 1 mmol
de base de Hünig en éter y se agita durante 20 min a TA. A
continuación, se ajusta a pH 1 con HCl 2M y las fases se separan.
La fase orgánica se seca, filtra y concentra por evaporación i. vac.
El producto bruto se purifica por cromatografía de resolución
rápida.
1 mmol de un compuesto de la fórmula IV se hierve
a reflujo durante 40 min con 5 ml de cloruro de tionilo. A
continuación, se elimina el cloruro de tionilo en exceso i. vac. y
se co-evapora varias veces con tolueno. El producto,
así obtenido, se recoge en éter o diclorometano y se añade a una
solución de 10 mmol de aminoindano en éter y se agita a TA hasta la
reacción completa. Después de concentrar la mezcla de reacción, el
residuo se purifica sobre HPLC preparativa.
A una solución o suspensión de 1 mmol de un
compuesto de la fórmula IV en THF se agregan 1,15 a 1,40 mmol de
carbonildiimidazol, y la mezcla de reacción se agita durante 3 h a
TA. Después de la adición de 1,1 a 1,5 mmol de un 1- o
2-aminoindano de la fórmula V a o V b se agita
durante una noche a TA y, a continuación, la mezcla de reacción se
concentra en vacío. El residuo se recoge en EE y se lava con ácido
clorhídrico diluido y solución de bicarbonato de sodio. Después de
concentrar la fase orgánica en vacío, el residuo se disuelve en
isopropanol y el producto se separa por precipitación mediante la
adición de agua. Después de filtrar con succión y de secar, se
obtienen los compuestos de la fórmula I en una pureza de > 90%
(en parte impurificado con hasta 10% de la correspondiente
bisindanilurea).
1 mmol de un compuesto de la fórmula IV se hace
reaccionar en presencia de 1 mmol de TOTU, 1 mmol de base de Hünig
con 1 mmol de un 1- ó 2-aminoindano de la fórmula V
a o V b en DMF. Después de agitar durante 2 h a TA, el disolvente se
elimina en vacío y el producto bruto se purifica mediante
cromatografía en gel de sílice RP18.
A una solución de 1,4 mmol de un compuesto de la
fórmula IV, 0,21 g (1,55 mmol) de HOBT y 0,19 g (1,55 mmol) de
diisopropilcarbodiimida en 15 ml de THF se añaden, a 0ºC, 1,55 mmol
de un 1- ó 2-aminoindano de la fórmula V a o V b, y
la mezcla de reacción se agita durante una noche a TA. Después de
separar por filtración el precipitado resultante, el filtrado se
concentra en vacío y se recoge en EE y con solución de bicarbonato
de sodio.
Según las prescripciones generales (variantes B,
C, D, E o F) se sintetizaron, entre otros, los siguientes
compuestos de la fórmula I que están recogidos en la siguiente
Tabla.
Compuestos en los que no se indica ningún punto
de fusión, se aislaron en forma de aceites o productos vítreos
amorfos. Compuestos en los que no está contenido ningún indicio
sobre la variante de síntesis utilizada, se obtuvieron en analogía a
los métodos descritos, pero aplicando pequeñas variaciones tales
como, por ejemplo, otros disolventes, otro reactivo de
acoplamiento, etc. En ningún caso se da una ineludible necesidad
para la utilización de un determinado método, sino que, por norma
general, pueden utilizarse todas las variantes.
Una solución a base de 100 mg de
4-fluoro-N-indan-1-il-3-(3-metilbutilsulfamoil)-benzamida
(Ejemplo 41), 26 mg de fenol y 100 mg de carbonato de potasio en 4
ml de N,N-dimetilacetamida se calentó durante 6 h
hasta 100ºC. Después de la adición de agua y de la filtración con
succión del producto precipitado se obtuvieron 82 mg de
4-fenoxi-N-indan-1-il-3-(3-metilbutilsulfamoil)-benzamida;
p.f. 73ºC.
Una solución a base de 100 mg de
4-fluoro-N-indan-1-il-3-(3-metilbutilsulfamoil)-benzamida
(Ejemplo 41), 29 mg de bencilamina y 100 mg de carbonato de potasio
en 4 ml de N,N-dimetilacetamida se calentó durante 6
h hasta 100ºC. Después de la adición de agua, extracción con EE y
separación cromatográfica se obtuvieron 33 mg de
4-bencilamino-N-indan-1-il-3-(3-metil-butilsulfamoil)-benzamida.
A partir de 100 mg de
2-cloro-N-indan-1-il-5-(3-metil-butilsulfamoil)-benzamida
(Ejemplo 42) se obtuvieron, análogamente al Ejemplo 97, 75 mg de
2-fenoxi-N-indan-1-il-5-(3-metil-butilsulfamoil)-benzamida.
Canales Kv1.5 del hombre se expresaron en oocitos
de Xenopus. Para ello, primeramente se aislaron y desfolicularon
oocitos de Xenopus. A continuación, en estos oocitos se inyectó ARN
codificante de KV1.5 sintetizado in vitro. Después de 1 - 7
días de expresión de proteínas, se midieron corrientes de Kv1.5 en
los oocitos con la técnica de pinza de voltaje de dos
microelectrodos. En este caso, los canales Kv1.5 se activaron, por
norma general, a 0 mV y 40 mV con saltos de tensión de 500 ms de
duración. El baño se aclaró con una solución de la siguiente
composición: NaCl 96 mM, KCl_{2} mM, CaCl_{2} 1,8 mM,
MgCl_{2} 1 mM, HEPES 5 mM (titulado con NaOH hasta pH 7,4). Estos
experimentos se llevaron a cabo a la temperatura ambiente. Para la
obtención de datos y el análisis se emplearon: amplificador
Geneclamp (Axon Instruments, Foster City, EE.UU.) y transformador
C/A MacLab y Software (ADInstruments, Castle Hill. Australia). Se
ensayaron las sustancias de acuerdo con la invención, añadiéndolas a
la solución del baño en diferentes concentraciones. Los efectos de
las sustancias se calcularon como inhibición porcentual de la
corriente control de Kv1.5, la cual se obtuvo cuando a la solución
no se añadió sustancia alguna. A continuación, los datos se
extrapolaron con la ecuación de Hill, con el fin de determinar la
concentración de inhibición CI_{50} para las respectivas
sustancias.
De este modo, para los compuestos seguidamente
recogidos se determinaron los valores CI_{50} siguientes:
| Compuesto | CI_{50} [\muM] |
| Ejemplo 1 | >> 10 |
| Ejemplo 3 | 7,7 |
| Ejemplo 10 | 4,8 |
| Ejemplo 11 | 2,8 |
| Ejemplo 13 | 3,9 |
| Ejemplo 14 | 4,2 |
| Ejemplo 19 | \sim 3 |
| Ejemplo 20 | \sim 3 |
| Ejemplo 43 | 5,3 |
| Ejemplo 51 | 7,1 |
| Ejemplo 57 | 8,8 |
(Continuación)
| Compuesto | CI_{50} [\muM] |
| Ejemplo 60 | 6,9 |
| Ejemplo 62 | 6,3 |
| Ejemplo 73 | 6,2 |
| Ejemplo 88 | 8,7 |
| Ejemplo 89 | 5,6 |
| Ejemplo 90 | 2,8 |
| Ejemplo 94 | 2,2 |
Claims (15)
1. Compuestos de la fórmula I,
en la que R(8) representa un radical
1-indanilo de la fórmula II o representa un radical
2-indanilo de la fórmula
III
y en donde
significan:
R(1) y R(2), independientemente uno
de otro, R(20)-C_{r}H_{2r}, pudiendo un
grupo CH_{2} del grupo C_{r}H_{2r} estar reemplazado por -O-,
-CH=CH-, -C\equivC-, -CO-, -CO-O-,
-O-CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR(21)- o
-CONR(21);
R(21) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C;
R(20) H, CH_{3}, CH_{2}F, CHF_{2},
CF_{3}, C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7}, cicloalquilo con 3, 4, 5,
6, 7 u 8 átomos de C, NR(22)R(23),
-CONR(22)R(23), -OR(24),
-COOR(24), fenilo o un heterociclo con contenido en N con 1,
2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C,
estando fenilo y el heterociclo con contenido en
N no sustituidos o estando sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes
elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2},
CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo,
metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y
metilsulfonilamino;
R(22) y R(23), independientemente
uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
o
R(22) y R(23) juntos una cadena de
4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar
reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(metilo)- o
-N(bencilo)-;
R(24) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C;
r cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;
o
R(1) y R(2) juntos una cadena de 4
ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar
reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(metilo)- o
-N(bencilo)-;
R(3), R(4), R(5) y
R(6), independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br,
I, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4,
5, 6, 7 u 8 átomos de C, CN, CF_{3}, NO_{2}, OR(25) o
NR(26)R(27);
R(25) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4
átomos de C, un radical alquilo fluorado de la fórmula
-C_{x}H_{2x}CF_{y}H_{3-y} o fenilo,
que no está sustituido o está sustituido con 1 ó
2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I,
CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi,
dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
x 0, 1, 2 ó 3;
y 1, 2 ó 3;
R(26) y R(27), independientemente
uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
o
R(26) y R(27) juntos una cadena de
4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar
reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(metilo)- o
-N(bencilo)-;
R(7) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4
átomos de C;
R(9) hidrógeno, OR(28) u
OCOR(28);
R(28) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4
átomos de C;
R(10) y R(11), independientemente
uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
R(12), R(13), R(14) y
R(15), independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br,
I, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4,
5, 6, 7 u 8 átomos de C, -CN, -CF_{3}, -C_{2}F_{5},
-C_{3}F_{7}, -N3, -NO_{2},
-Y-C_{s}H_{2s}-R(29),
fenilo, tienilo, furilo o un heterociclo con contenido en N con 1,
2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C,
estando fenilo, tienilo, furilo y el heterociclo
con contenido en N no sustituidos o estando sustituidos con 1 ó 2
sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I,
CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi,
dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
Y -O-, -CO-, -CO-O-,
-O-CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-,
-O-SO_{2}-, -SO_{2}NR(30)-,
-CONR(30)- o -NR(30)CO-, efectuándose el enlace
con el esqueleto básicoen cada caso a través del átomo situado a la
izquierda;
R(30) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C;
s cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
R(29) hidrógeno, metilo, CF_{3},
C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7}, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8
átomos de C, -OR(31), -COOR(31),
-NR(32)R(33),
-CONR(32)R(33), fenilo o un heterociclo con
contenido en N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C,
estando fenilo y el heterociclo con contenido en
N no sustituidos o estando sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes
elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2},
CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo,
metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(31) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C;
R(32) y R(33), independientemente
uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
o
R(32) y R(33) juntos una cadena de
4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar
reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(CH_{3})- o
-N(bencilo)-;
así como sus sales fisiológicamente
compatibles.
2. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, pero en donde al menos uno de los radicales
R(1) o R(2) tiene un significado distinto de
hidrógeno.
3. Compuestos de la fórmula I según las
reivindicaciones 1 ó 2, en la que R(8) representa un radical
1-indanilo de la fórmula II o representa un radical
2-indanilo de la fórmula III y en donde
significan:
\newpage
R(1) hidrógeno;
R(2)
R(20)-C_{r}H_{2r}, pudiendo un grupo
CH_{2} del grupo C_{r}H_{2r} estar reemplazado por -O-,
-CH=CH-, -C\equivC-, -CO-, -CO-O-,
-O-CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR(21)- o
-CONR(21);
R(21) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C;
R(20) CH_{3}, CH_{2}F, CHF_{2},
CF_{3}, C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7}, cicloalquilo con 3, 4,
5, 6, 7 u 8 átomos de C, NR(22)R(23),
-CONR(22)R(23), -OR(24),
-COOR(24), fenilo o un heterociclo con contenido en N con 1,
2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C,
estando fenilo y el heterociclo con contenido en
N no sustituidos o estando sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes
elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2},
CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo,
metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y
metilsulfonilamino;
R(22) y R(23), independientemente
uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C;
o
R(22) y R(23) juntos una cadena de
4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar
reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(metilo)- o
-N(bencilo)-;
R(24) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C;
r cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;
R(3), R(4), R(5) y
R(6), independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br,
I, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4,
5, 6, 7 u 8 átomos de C, CN, CF_{3}, NO_{2}, OR(25) o
NR(26)R(27);
R(25) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4
átomos de C, un radical alquilo fluorado de la fórmula
-C_{x}H_{2x}CF_{y}H_{3-y} o fenilo,
que no está sustituido o está sustituido con 1 ó
2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I,
CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi,
dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
x 0, 1, 2 ó 3;
y 1, 2 ó 3;
R(26) y R(27), independientemente
uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
o
R(26) y R(27) juntos una cadena de
4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar
reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(metilo)- o
-N(bencilo)-;
R(7) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4
átomos de C;
R(9) hidrógeno, OR(28) u
OCOR(28);
R(28) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4
átomos de C;
R(10) y R(11), independientemente
uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
R(12), R(13), R(14) y
R(15), independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br,
I, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4,
5, 6, 7 u 8 átomos de C, -CN, -CF_{3}, -C_{2}F_{5},
-C_{3}F_{7}, -N3, -NO_{2},
-Y-C_{s}H_{2s}-R(29),
fenilo, tienilo, furilo o un heterociclo con contenido en N con 1,
2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C,
estando fenilo, tienilo, furilo y el heterociclo
con contenido en N no sustituidos o estando sustituidos con 1 ó 2
sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I,
CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi,
dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
Y -O-, -CO-, -CO-O-,
-O-CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-,
-O-SO_{2}-, -SO_{2}NR(30)-,
-CONR(30)- o -NR(30)CO-, efectuándose el enlace
con el esqueleto básico en cada caso a través del átomo situado a
la izquierda;
R(30) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C;
s cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
R(29) hidrógeno, metilo, CF_{3},
C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7}, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8
átomos de C, -OR(31), -COOR(31),
-NR(32)R(33),
-CONR(32)R(33), fenilo o un heterociclo con
contenido en N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C,
estando fenilo y el heterociclo con contenido en
N no sustituidos o estando sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes
elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2},
CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo,
metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(31) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C;
R(32) y R(33), independientemente
uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C;
o
R(32) y R(33) juntos una cadena de
4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar
reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(CH_{3})- o
-N(bencilo)-;
así como sus sales fisiológicamente
compatibles.
4. Compuestos de la fórmula I según una o varias
de las reivindicaciones 1 a 3, en la que R(8) representa un
radical 1-indanilo de la fórmula II, es decir
compuestos de la fórmula Ia
y en donde
significan:
R(1) hidrógeno;
R(2)
R(20)-CY_{r}H_{2r}, pudiendo un grupo
CH_{2} del grupo C_{r}H_{2r} estar reemplazado por -O-,
-CH=CH-, -C\equivC-, -CO-, -CO-O-,
-O-CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR(21)- o
-CONR(21);
R(21) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C;
R(20) CH_{3}, CH_{2}F, CHF_{2},
CF_{3}, C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7}, cicloalquilo con 3, 4, 5,
6, 7 u 8 átomos de C, NR(22)R(23),
-CONR(22)R(23), -OR(24),
-COOR(24), fenilo o un heterociclo con contenido en N con
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C,
estando fenilo y el heterociclo con contenido en
N no sustituidos o estando sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes
elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2},
CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo,
metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y
metilsulfonilamino;
R(22) y R(23), independientemente
uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C;
o
R(22) y R(23) juntos una cadena de
4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar
reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(metilo)- o
-N(bencilo)-;
R(24) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C;
r cero, 1, 2, 3, 4 ó 5;
\newpage
R(3), R(4), R(5) y
R(6), independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br,
I, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4,
5, 6, 7 u 8 átomos de C, CN, CF_{3}, NO_{2} u
OR(25);
R(25) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4
átomos de C, un radical alquilo fluorado de la fórmula
-C_{x}H_{2x}CF_{y}H_{3-y} o fenilo,
que no está sustituido o está sustituido con 1 ó
2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I,
CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi,
dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y
metil-sulfonilamino;
x 0, 1, 2 ó 3;
y 1, 2 ó 3;
R(7) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4
átomos de C;
R(9) hidrógeno, OR(28) u
OCOR(28);
R(28) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4
átomos de C;
R(10) y R(11), independientemente
uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
R(12), R(13), R(14) y
R(15), independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br,
I, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4,
5, 6, 7 u 8 átomos de C, -CN, -CF_{3}, -C_{2}F_{5},
-C_{3}F_{7}, -NO_{2},
-Y-C_{s}H_{2s}-R(29),
fenilo, tienilo, furilo o un heterociclo con contenido en N con 1,
2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C,
estando fenilo, tienilo, furilo y el heterociclo
con contenido en N no sustituidos o estando sustituidos con 1 ó 2
sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I,
CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi,
dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
Y -O-, -CO-, -CO-O-,
-O-CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-,
-O-SO_{2}-, -SO_{2}NR(30)-,
-CONR(30)- o -NR(30)CO-, efectuándose el enlace
con el esqueleto básico en cada caso a través del átomo situado a
la izquierda;
R(30) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C;
s cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
R(29) hidrógeno, metilo, CF_{3},
C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7}, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8
átomos de C, -OR(31), -COOR(31),
-NR(32)R(33),
-CONR(32)R(33), fenilo o un heterociclo con
contenido en N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de C,
estando fenilo y el heterociclo con contenido en
N no sustituidos o estando sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes
elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2},
CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo,
metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(31) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C;
R(32) y R(33), independientemente
uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C;
o
R(32) y R(33) juntos una cadena de
4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar
reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(CH_{3})- o
-N(bencilo)-;
así como sus sales fisiológicamente
compatibles.
5. Compuestos de la fórmula Ia según una o varias
de las reivindicaciones 1 a 4, en donde significan:
R(1) hidrógeno;
R(2)
R(20)-C_{r}H_{2r},
R(20) CH_{3}, CH_{2}F, CHF_{2},
CF_{3}, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C,
-CONR(22)R(23), -OR(24),
-COOR(24) o fenilo,
que está no sustituido o está sustituido con 1 ó
2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br,
CF_{3}, NO_{2}, CN, OH, metilo, etilo, hidroximetilo,
hidroxietilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y
metilsulfonilamino;
\newpage
R(22) y R(23), independientemente
uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
o
R(22) y R(23) juntos una cadena de
4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar
reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(metilo)- o
-N(bencilo)-;
R(24) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C;
r cero, 1, 2, 3, 4 ó 5;
R(3), R(4), R(5) y
R(6), independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br,
I, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4,
5, 6, 7 u 8 átomos de C, CN, CF_{3}, NO_{2} u
OR(25);
R(25) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4
átomos de C, un radical alquilo fluorado de la fórmula
-C_{x}H_{2x}CF_{y}H_{3-y} o fenilo,
que no está sustituido o está sustituido con 1 ó
2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br,
CF_{3}, NO_{2}, CN, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino,
sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
x 0, 1, 2 ó 3;
y 1, 2 ó 3;
R(7) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4
átomos de C;
R(9) hidrógeno u OR(28);
R(28) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4
átomos de C;
R(10) y R(11), independientemente
uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
R(12), R(13), R(14) y
R(15), independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br,
I, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4,
5, 6, 7 u 8 átomos de C, CN, CF_{3}, -NO_{2} o
-Y-C_{s}H_{2s}-R(29);
Y -O-, -CO-, -CO-O-,
-O-CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-,
-O-SO_{2}-, -SO_{2}NR(30)-,
-CONR(30)- o -NR(30)CO-, efectuándose el enlace
con el esqueleto básico en cada caso a través del átomo situado a
la izquierda;
R(30) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C;
s cero, 1, 2, 3, 4 ó 5;
R(29) hidrógeno, metilo, CF_{3},
-OR(31), -COOR(31),
-NR(32)R(33),
-CONR(32)R(33) o fenilo,
que no está sustituido o está sustituido con 1 ó
2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br,
CF_{3}, NO_{2}, CN, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino,
sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(31) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C;
R(32) y R(33), independientemente
uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C;
o
R(32) y R(33) juntos una cadena de
4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar
reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(CH_{3})- o
-N(bencilo)-;
así como sus sales fisiológicamente
compatibles.
6. Procedimiento para la preparación de
compuestos de la fórmula I según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se hace
reaccionar un ácido carboxílico de la fórmula IV,
en donde R(1), R(2), R(3),
R(4), R(5) y R(6) poseen los significados
indicados en las reivindicaciones 1 a 5, en una reacción de
amidación con una amina de la fórmula V a o V
b,
en donde R(7), R(9), R(10),
R(11), R(12), R(13), R(14) y
R(15) poseen los significados indicados en las
reivindicaciones 1 a
6.
7. Compuestos de la fórmula I según una o varias
de las reivindicaciones 1 a 5 y sus sales fisiológicamente
compatibles para aplicación como medicamentos.
8. Preparado farmacéutico, que contiene una
cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I según una o
varias de las reivindicaciones 1 a 5 y/o una de sus sales
fisiológicamente compatibles, junto con sustancias de soporte y
aditivos farmacéuticamente aceptables y, eventualmente, además, una
o varias otras sustancias activas farmacológicas.
9. Uso de un compuesto de la fórmula I según una
o varias de las reivindicaciones 1 a 5 y/o una de sus sales
fisiológicamente compatibles, para la preparación de un medicamento
con un efecto bloqueador del canal K^{+} para la terapia y la
profilaxia de enfermedades mediadas por el canal de K^{+}.
10. Uso de un compuesto de la fórmula I según una
o varias de las reivindicaciones 1 a 5 y/o una de sus sales
fisiológicamente compatibles, para la preparación de un medicamento
para la terapia y la profilaxia de trastornos del ritmo cardíaco que
pueden evitarse mediante prolongación del potencial de acción.
11. Uso de un compuesto de la fórmula I según una
o varias de las reivindicaciones 1 a 5 y/o una de sus sales
fisiológicamente compatibles, para la preparación de un medicamento
para la terapia y la profilaxia de arritmias de
re-entrada.
12. Uso de un compuesto de la fórmula I según una
o varias de las reivindicaciones 1 a 5 y/o una de sus sales
fisiológicamente compatibles, para la preparación de un medicamento
para la terapia y la profilaxia de arritmias supraventriculares.
13. Uso de un compuesto de la fórmula I según una
o varias de las reivindicaciones 1 a 5 y/o una de sus sales
fisiológicamente compatibles, para la preparación de un medicamento
para la terapia y la profilaxia de la fibrilación atrial o el aleteo
atrial.
14. Preparado farmacéutico que contiene una
cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I según una o
varias de las reivindicaciones 1 a 5 y/o una de sus sales
fisiológicamente compatibles, así como de un beta bloqueador como
sustancias activas, junto con sustancias de soporte y aditivos
farmacéuticamente aceptables.
15. Preparado farmacéutico que contiene una
cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I según una o
varias de las reivindicaciones 1 a 5 y/o una de sus sales
fisiológicamente compatibles, así como de un bloqueador del canal
IK_{s} como sustancias activas, junto con sustancias de soporte y
aditivos farmacéuticamente aceptables.
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