KR20020023962A - 인다닐-치환된 벤졸 카본아미드, 이의 제조방법,의약으로서의 이의 용도 및 이를 함유하는 약제 - Google Patents

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로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트
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Abstract

본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ
상기 화학식에서,
R(1) 내지 R(8)은 청구의 범위에서 언급한 의미를 갖는다. 상기 화합물은 사람 심방에서 Kv1.5 칼륨 채널에 작용하고 "초고속 활성화 지연 정류기"로서 공지된 칼륨 유량을 억제한다. 따라서 상기 화합물은 신규한 항부정맥 활성 물질로서, 특히 심방 부정맥, 예를 들어, 심방 세동(AF) 및 심방 조동의 치료 및 예방에 매우 특히 적합하다.

Description

인다닐-치환된 벤졸 카본아미드, 이의 제조방법, 의약으로서의 이의 용도 및 이를 함유하는 약제{Indanyl-substituted benzole carbonamide, method for the production of the same, use thereof as a medicament and pharmaceutical preparations containing the same}
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 제조 및 특히 의약에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
상기 화학식에서,
R(8)은 화학식 Ⅱ의 1-인다닐 라디칼 또는 화학식 Ⅲ의 2-인다닐 라디칼이고,
R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6), R(7), R(9), R(10), R(11), R(12), R(13), R(14) 및 R(15)는 하기 언급하는 바와 같은 의미를 갖는다
본 발명에 따르는 화합물은 사람 심방에서, 소위 Kv1.5 칼륨 채널에 작용하며 "초급속 활성화 지연 정류기(ultra-rapidly activating delayed rectifier)"로 지칭되는 칼륨 유량을 억제한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 신규한 항부정맥 활성 물질로서, 특히 심방 부정맥, 예를 들어, 심방 세동(AF) 또는 심방 조동의 치료 및 예방에 매우 특히 적합하다.
심방 세동(AF) 및 심방 조동은 가장 빈번한 지속성 심장 부정맥이다. 이들 질병은 연령이 높아질수록 보다 많이 발생하며 흔히 치명적인 결과, 예를 들어, 뇌혈관 사고를 야기한다. AF는 해마다 미국인 약 1백만명이 걸리며 미국에서 매년 80,000회 이상의 발작을 야기한다. 현재 통상적으로 사용되는 Ⅰ형 및 Ⅲ형 부정맥 약물은 AF의 재발율을 감소시키지만, 이의 잠재적인 전부정맥 부작용으로 인해 단지 제한된 범위로만 사용된다. 따라서, 심방 부정맥의 치료용의 개선된 의약 개발에 대한 상당한 의학적 필요성이 있다[참조 문헌: S. Nattel, Am. Heart J. 130 (1995;) 1094-1106; "Newer developments in the management of atrial fibrillation,"].
대부분의 심실상(心室上) 부정맥은 소위 "재진입(re-entry)" 여기 역치에 기초한다는 것이 밝혀졌다. 이러한 재진입은 심장 조직이 느린 전도성을 갖으며 동시에 매우 짧은 불응기를 갖는 경우에 발생한다. 활동 전위를 연장시켜 심근 불응기를 연장시키는 것은 부정맥을 종결시키고 이의 발병을 예방하는 것으로 인정된 기작이다[참조 문헌: T. J. Colatsky et al., "Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action," Drug Dev. Res. 19 (1990) 129-140]. 필수적으로, 다양한 K+채널을 통하여 세포 외부로 유출되는 K+전류를 재분극화시키는 범위를 활동 전위의 시간으로 측정한다. 특히 본원에서 3개의 상이한 성분인, IKr, IKs및 IKur으로 이루어진, 소위 "지연 정류기(delayed rectifier)" IK가 매우 중요하다.
가장 공지된 Ⅲ형 항부정맥 약물(예: 도페틸라이드(Dofetilide), E4031 및 d-소탈롤)은 사람 심실 및 심방의 세포 둘다에서 검출할 수 있는 고속-활성화 칼륨 채널 IKr을 현저하거나 광범위하게 차단한다. 그러나, 이들 화합물은, 특히 관찰된 바 있는 "토르사드 데 포인트(Torsades de pointes)"로 지칭되는 부정맥에서 낮거나 정상의 심박수인 경우 높은 전부정맥 위험을 야기하는 것으로 밝혀졌다[참조 문헌: D. M. Roden, Am. J. Cardiol. 72 (1993) 44B-49B; "Current status of class III antiarrhythmic drug therapy," ]. 낮은 심박수인 경우 높으며 때로는 치명적인 이러한 위험 이외에, IKr차단제는 빈맥 상태하에, 정확히는 활성이 요구되는 경우에 활성이 감소되는 것으로 밝혀졌다("음성 사용 의존성").
이러한 단점의 일부는 저속 활성 성분(IKs)의 차단제로 해결할 수 있는 한편, IKs채널 차단제를 사용한 임상 연구가 아직 공지되어 있지 않기 때문에 이의 활성은 현재까지 입증된 바가 없다.
Kv1.5 채널에 상응하는 지연 정류기 IKur(초고속 활성화 지연 정류기)의 "특히 고속의" 활성 및 매우 저속의 활성 성분은 사람 심방의 재분극 시간에 특히 주요한 역활을 한다. 따라서, IKr또는 IKs를 억제하는 것과 비교하여, IKur칼륨 외부방향 전류를 억제하는 것은 심방의 활동 전위를 연장시킴으로써 심방 부정맥을 종결 또는 예방하기 위해 특히 효과적인 방법이다.
사람 심실에서도 또한 발생하는 IKr및 IKs와는 반대로, IKur은 사람 심방에서는 중요한 역활을 하나 심실에서는 그렇지 않다. 이 때문에, IKur전류의 억제에 관해서는 IKr또는 IKs의 차단과는 달리 심실에 미치는 전부정맥 효과의 위험을 처음부터 제외한다[참조 문헌: Z. Wang et al., Circ. Res. 73 (1993) 1061-1076; "Sustained Depolarisation-Induced Outward Current in Human Atrial Myocytes," G. -R. Li et al., Circ. Res. 78 (1996) 689-696; "Evidence for Two Componentsof Delayed Rectifier K+-Current in Human Ventricular Myocytes," G. J. Amos et al., J. Physiol. 491 (1996) 31-50; "Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes," ].
IKur또는 Kv1.5 채널의 선택적 차단제는 현재까지 문헌에서 기술된 바가 없다. 비록 Kv1.5 채널에 미치는 차단 효과가 수많은 약제학적 활성 물질[(예: 테디사밀(Tedisamil), 부피바카인(Bupivacaine) 또는 세르틴돌(Sertindole)]에 대하여 기술되었다 해도, 이때 각 경우의 Kv1.5 차단은 상기 물질의 기타 주요 효과와 함께 단지 부작용을 구성한다. WO 98 04 521에는 칼륨 채널 차단제로서, Kv1.5 채널을 차단하는 아미노인단이 기재되어 있다. 그러나, Kv1.3 채널에 대한 동등한 작용이 또한 상기 화합물에 대하여 기재되어 있다. 사람 T-림프구에서 중요한 역활을 하는 Kv1.3 채널의 차단은 만성 상태의 경우 투여될 항부정맥 약물의 부작용과 같은 목적하지 않은 면역억제 효과를 미친다. 출원 WO 98 18 475 및 WO 98 18 476에는 IKur을 차단함으로써 작용하는 것으로 기술되어 있는 항부정맥 약물로서의 다양한 피리다지논 및 포스핀 옥사이드의 용도가 기재되어 있다. 그러나, 이들 화합물은 본래(WO 96 25 936) 면역억제 약물로서 또한 기재되어 있어 이의 심방 부정맥 치료를 위한 의학적 유용성은 불분명한 것으로 간주된다.
본 발명에 이르러, 본 발명에 따르는 화합물은 사람 Kv1.5 채널의 효능적 차단제임이 밝혀졌다. 따라서, 당해 화합물은 특히 유리한 안정성 프로파일을 갖는 신규한 항부정맥 약물로서 사용할 수 있다. 특히, 당해 화합물은 심실상 부정맥,예를 들어, 심방 세동맥 또는 심방 조동의 치료에 적합하다.
본 발명에 따르는, 화학식 I의 화합물은 아직 공지되어 있지 않다. 일부 구조적으로 관련된 인단 유도체가 출원 EP 258 096 및 EP 374 054에 기재되어 있다. 그러나, 상기 특허에 기재된, R(9)가 염기성 아미노 치환체인 화합물은 본원의 본 발명에 따르는 화합물과 상이하다. 또한, 상기 특허에는 단지 비치환된 설폰아미드(R1및 R2=H)만이 기재되어 있으나, Kv1.5 채널의 특히 효능적인 차단제는 명확하게는 치환된 설폰아미드임이 본원에서 밝혀졌다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ
상기 화학식에서,
R(8)은 화학식 Ⅱ의 1-인다닐 라디칼 또는 화학식 Ⅲ의 2-인다닐 라디칼이고,
화학식 Ⅱ
화학식 Ⅲ
R(1) 및 R(2)는 서로 독립적으로 R(20)-CrH2r{여기서, CrH2r그룹중의 CH2그룹은 -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR(21)- 또는 -CONR(21)(여기서, R(21)은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다)에 의해 치환될 수 있고, R(20)은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, C2F5, C3F7, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, NR(22)R(23), -CONR(22)R(23), -OR(24), -COOR(24), 페닐 또는 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클[여기서, 페닐 및 N-함유 헤테로사이클은 비치환되거나, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체의 의해 치환되고, R(22) 및 R(23)은 서로 독립적으로, 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, R(22) 및R(23)은 함께, 4개 또는 5개의 메틸렌 그룹(이중 하나의 CH2그룹은 -O-, -S-, -NH-, -N(메틸)- 또는 -N(벤질)-에 의해 치환될 수 있다)의 쇄를 형성하고, R(24)는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다]이며, r은 0 내지 8의 정수이다}이거나,
R(1) 및 R(2)는 함께, 4개 또는 5개의 메틸렌 그룹(이중의 하나의 CH2그룹은 -O-, -S-, -NH-, -N(메틸)- 또는 -N(벤질)-에 의해 치환될 수 있다)의 쇄를 형성하고,
R(3), R(4), R(5) 및 R(6)은 서로 독립적으로, 수소, F, Cl, Br, I, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, CN, CF3, NO2, OR(25) 또는 NR(26)R(27)[여기서, R(25)는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 화학식 -CxH2xCFyH3-y(여기서, x는 0 내지 3의 정수이고, y는 1 내지 3의 정수이다)의 불화 알킬 라디칼, 또는 비치환되거나, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고, R(26) 및 R(27)는 서로 독립적으로, 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, R(26) 및 R(27)는 함께, 4개 또는 5개의 메틸렌 그룹(이중 하나의 CH2그룹은 -O-, -S-, -NH-, -N(메틸)- 또는 -N(벤질)-에 의해 치환될 수 있다)의 쇄를 형성한다]이며,
R(7)은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
R(9)는 수소, OR(28) 또는 OCOR(28)(여기서, R(28)은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이다)이며,
R(10) 및 R(11)은 서로 독립적으로, 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
R(12), R(13), R(14) 및 R(15)는 서로 독립적으로, 수소, F, Cl, Br, I, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, -CN, -CF3, -C2F5, -C3F7, -N3, -NO2, -Y-CsH2s-R(29), 페닐, 티에닐, 푸릴 또는 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클{여기서, 페닐, 티에닐, 푸릴 및 N-함유 헤테로사이클은 비치환되거나, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환되고, Y는 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -O-SO2-, -SO2NR(30)-, -CONR(30)- 또는 -NR(30)CO-(여기서, 이들 치환체는 각 경우에 좌측 원자를 통하여 골격에 결합되어 있고, R(30)은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다)이며, s는 0 내지 6의 정수이고, R(29)는 수소, 메틸, CF3, C2F5, C3F7, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, -OR(31), -COOR(31), -NR(32)R(33), -CONR(32)R(33), 페닐 또는 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클[여기서, 페닐 및 N-함유 헤테로사이클은 비치환되거나, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환되고, R(31)은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며, R(32) 및 R(33)은 서로 독립적으로, 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, R(32) 및 R(33)은 함께, 4개 또는 5개의 메틸렌 그룹(이중의 하나의 CH2그룹은 -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- 또는 -N(벤질)-에 의해 치환될 수 있다)의 쇄를 형성한다]이다}이다.
상기 언급한 바와 같은 의미를 갖지만 라디칼 R(1) 및 R(2)중의 하나 이상이 수소가 아닌 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R(8)이 화학식 Ⅱ의 1-인다닐 라디칼 또는 화학식 Ⅲ의 2-인다닐 라디칼이며,
R(1)이 수소이고,
R(2)가 R(20)-CrH2r{여기서, 그룹 CrH2r중의 하나의 CH2그룹은 -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR(21)- 또는 -CONR(21)(여기서, R(21)은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다)에 의해 치환될 수 있고, R(20)은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, C2F5, C3F7, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, NR(22)R(23), -CONR(22)R(23), -OR(24), -COOR(24), 페닐 또는 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클[여기서, 페닐 및 N-함유 헤테로사이클은 비치환되거나, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환되고, R(22) 및 R(23)은 서로 독립적으로, 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, R(22) 및 R(23)은 함께,4개 또는 5개의 메틸렌 그룹(이중의 하나의 CH2그룹은 -O-, -S-, -NH-, -N(메틸)- 또는 -N(벤질)-에 의해 치환될 수 있다)의 쇄를 형성하며, R(24)는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다]이며, r은 0 내지 8의 정수이다}이며,
R(3), R(4), R(5) 및 R(6)이 서로 독립적으로, 수소, F, Cl, Br, I, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, CN, CF3, NO2, OR(25) 또는 NR(26)R(27)[여기서, R(25)는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 화학식 -CxH2xCFyH3-y(여기서, x는 0 내지 3의 정수이고, y는 1 내지 3의 정수이다)의 불화 알킬 라디칼, 또는 비치환되거나, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고, R(26) 및 R(27)은 서로 독립적으로, 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, R(26) 및 R(27)은 함께, 4개 또는 5개의 메틸렌 그룹(이중의 하나의 CH2그룹은 -O-, -S-, -NH-, -N(메틸)- 또는 -N(벤질)-에 의해 치환될 수 있다)의 쇄를 형성한다]이고,
R(7)이 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이며,
R(9)가 수소, OR(28) 또는 OCOR(28)(여기서, R(28)은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이다)이고,
R(10) 및 R(11)이 서로 독립적으로, 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이며,
R(12), R(13), R(14) 및 R(15)가 서로 독립적으로, 수소, F, Cl, Br, I, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, -CN, -CF3, -C2F5, -C3F7, -N3, -NO2, -Y-CsH2s-R(29), 페닐, 티에닐, 푸릴 또는 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클{여기서, 페닐, 티에닐, 푸릴 및 N-함유 헤테로사이클은 비치환되거나, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환되고, Y는 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -O-SO2-, -SO2NR(30)-, -CONR(30)- 또는 -NR(30)CO-(여기서, 이들 치환체는 각 경우에 좌측의 원자를 통하여 골격에 결합되어 있고, R(30)은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다)이며, s는 0 내지 6의 정수이고, R(29)는 수소, 메틸, CF3, C2F5, C3F7, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, -OR(31), -COOR(31), -NR(32)R(33), -CONR(32)R(33), 페닐 또는 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클[여기서, 페닐 및 N-함유 헤테로사이클은 비치환되거나, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환되고, R(31)은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며, R(32) 및 R(33)은 서로 독립적으로, 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, R(32) 및 R(33)은 함께, 4개 또는 5개의 메틸렌 그룹(이중의 하나의 CH2그룹은 -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- 또는 -N(벤질)-에 의해치환될 수 있다)의 쇄를 형성한다]이다}인 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이 특히 바람직하다.
R(8)이 화학식 Ⅱ의 1-인다닐 라디칼인 화학식 I의 화합물, 즉 하기 화학식 Ⅰa의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이 특히 바람직하다.
상기 화학식에서,
R(1)은 수소이고,
R(2)는 R(20)-CrH2r{여기서, 그룹 CrH2r중의 하나의 CH2그룹은 -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR(21)- 또는 -CONR(21)(여기서, R(21)은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다)에 의해 치환될 수 있고, R(20)은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, C2F5, C3F7, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, NR(22)R(23), -CONR(22)R(23), -OR(24), -COOR(24), 페닐 또는 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클[여기서, 페닐 및 N-함유 헤테로사이클은 비치환되거나, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸,메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환되고, R(22) 및 R(23)은 서로 독립적으로, 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, R(22) 및 R(23)은 함께, 4개 또는 5개의 메틸렌 그룹(이중의 하나의 CH2그룹은 -O-, -S-, -NH-, -N(메틸)- 또는 -N(벤질)-에 의해 치환될 수 있다)의 쇄를 형성하며, R(24)는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다]이며, r은 0 내지 5의 정수이다}이며,
R(3), R(4), R(5) 및 R(6)은 서로 독립적으로, 수소, F, Cl, Br, I, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, CN, CF3, NO2또는 OR(25)[여기서, R(25)는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 화학식 -CxH2xCFyH3-y(여기서, x는 0 내지 3의 정수이고, y는 1 내지 3의 정수이다)의 불화 알킬 라디칼, 또는 비치환되거나, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐이다]이고,
R(7)은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이며,
R(9)는 수소, OR(28) 또는 OCOR(28)(여기서, R(28)는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이다)이고,
R(10) 및 R(11)은 서로 독립적으로, 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이며,
R(12), R(13), R(14) 및 R(15)는 서로 독립적으로, 수소, F, Cl, Br, I, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, -CN, -CF3, -C2F5, -C3F7, -NO2, -Y-CsH2s-R(29), 페닐, 티에닐, 푸릴 또는 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클[여기서, 페닐, 티에닐, 푸릴 및 N-함유 헤테로사이클은 비치환되거나, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환되고, Y는 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -O-SO2-, -SO2NR(30)-, -CONR(30)- 또는 -NR(30)CO-(여기서, 이들 치환체는 각 경우에 좌측의 원자를 통하여 골격에 결합되어 있고, R(30)은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다)이며, s는 0 내지 6의 정수이고, R(29)는 수소, 메틸, CF3, C2F5, C3F7, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, -OR(31), -COOR(31), -NR(32)R(33), -CONR(32)R(33), 페닐 또는 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클(여기서, 페닐 및 N-함유 헤테로사이클은 비치환되거나, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환되고, R(31)은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며, R(32) 및 R(33)은 서로 독립적으로, 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, R(32) 및 R(33)은 함께, 4개 또는 5개의 메틸렌 그룹(이중의 하나의 CH2그룹은 -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- 또는 -N(벤질)-에 의해 치환될 수 있다)의 쇄를 형성한다]이다.
R(1)이 수소이고,
R(2)가 R(20)-CrH2r{여기서, R(20)은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, -CONR(22)R(23), -OR(24), -COOR(24), 또는 비치환되거나, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, OH, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐[여기서, R(22) 및 R(23)은 서로 독립적으로, 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, R(22) 및 R(23)은 함께, 4개 또는 5개의 메틸렌 그룹(여기서, 하나의 CH2그룹은 -O-, -S-, -NH-, -N(메틸)- 또는 -N(벤질)-에 의해 치환될 수 있다)의 쇄를 형성하고, R(24)는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다]이고, r은 0 내지 5의 정수이다}이며,
R(3), R(4), R(5) 및 R(6)이 서로 독립적으로, 수소, F, Cl, Br, I, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, CN, CF3, NO2또는 OR(25)[여기서, R(25)는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 화학식 -CxH2xCFyH3-y(여기서, x는 0 내지 3의 정수이고, y는 1 내지 3의 정수이다)의 불화 알킬 라디칼, 또는 비치환되거나, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐이다]이고,
R(7)이 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이며,
R(9)가 수소 또는 OR(28)(여기서, R(28)은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이다)이고,
R(10) 및 R(11)이 서로 독립적으로, 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이며,
R(12), R(13), R(14) 및 R(15)가 서로 독립적으로, 수소, F, Cl, Br, I, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, CN, CF3, -NO2또는 -Y-CsH2s-R(29){여기서, Y는 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -O-SO2-, -SO2NR(30)-, -CONR(30)- 또는 -NR(30)CO-(여기서, 이들 치환체는 각 경우에 좌측의 원자를 통하여 골격에 결합되어 있고, R(30)은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다)이고, s는 0 내지 5의 정수이며, R(29)는 수소, 메틸, CF3, -OR(31), -COOR(31), -NR(32)R(33), -CONR(32)R(33), 또는 비치환되거나, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐[여기서, R(31)은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고, R(32) 및 R(33)은 서로 독립적으로, 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, R(32) 및 R(33)은 함께, 4개 또는 5개의 메틸렌 그룹(이중의 하나의 CH2그룹은 -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- 또는 -N(벤질)-에 의해 치환될 수 있다)의 쇄를 형성한다]이다}인 화학식 Ia의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이 특히 바람직하다.
알킬 라디칼 및 알킬렌 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 이는 또한 화학식 CrH2r, CsH2s및 CxH2x의 알킬렌 라디칼에도 적용된다. 또한, 알킬 라디칼 및 알킬렌 라디칼은 치환되거나 기타 라디칼, 예를 들어, 알콕시 라디칼 또는 알킬메르캅토 라디칼 또는 불화 알킬 라디칼내에 함유되어 있는 경우에 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3,3-디메틸부틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실 및 에이코실이다. 이들 라디칼로부터 유도된 2가 라디칼, 예를 들어, 메틸렌, 1,1-에틸렌, 1,2-에틸렌, 1,1-프로필렌, 1,2-프로필렌, 2,2-프로필렌, 1,3-프로필렌, 1,4-부틸렌, 1,5-펜틸렌, 2,2-디메틸-1,3-프로필렌 및 1,6-헥실렌 등이 알킬렌 라디칼의 예이다.
사이클로알킬 라디칼은 마찬가지로 측쇄일 수 있다. 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 라디칼의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 1 -메틸사이클로프로필, 2-메틸사이클로프로필, 사이클로펜틸, 2-메틸사이클로부틸, 3-메틸사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 2-메틸사이클로헥실, 3-메틸사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이다.
탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클은, 특히 방향족 시스템인, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일 또는 -5-일, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸4- 또는 -5-일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-시놀리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴녹사리닐 또는 1-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-프탈라지닐이다.
N-함유 헤테로사이클 피롤릴, 이미다졸릴, 퀴놀릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리다지닐이 특히 바람직하다.
티에닐은 2- 및 3-티에닐 둘다이다.
일치환된 페닐 라디칼은 2-, 3- 또는 4-위치에서 치환될 수 있거나 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-위치에서 이치환될 수 있다. 이는 N-함유 헤테로사이클 또는 티오펜 라디칼와 관련해서도 동일하게 적용된다.
라디칼 이치환의 경우, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
화학식 I의 화합물이 산성 또는 염기성 그룹 또는 하나 이상의 염기성 헤테로사이클을 함유하는 경우, 상응하는 생리학적으로 또는 독물학적으로 허용되는 염, 특히 약제학적으로 유용한 염이 또한 본 발명의 목적이다. 따라서, 산성 그룹, 예를 들어, 하나 이상의 COOH 그룹을 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물은, 예를 들어알칼리 금속염, 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨 염, 또는 알칼리 토금속 염(예: 칼슘 또는 마그네슘 염) 또는 암모늄 염(예: 암모니아 또는 유기 아민 또는 아미노산과의 염)으로서 사용할 수 있다. 또한, 하나 이상의 염기성, 즉 양성자화 그룹을 갖거나 하나 이상의 염기성 헤테로사이클릭 환을 함유하는 화학식 I의 화합물은 생리학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산과의 산 부가 염, 예를 들어, 하이드로클로라이드, 포스페이트, 설페이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 락테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 말레이트 또는 글루코네이트 등의 형태로 사용할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 분자중에 산성 및 염기성 그룹을 동시에 함유하는 경우, 기술한 염 형태 이외에, 내부 염인, 이른바 베타인이 또한 본 발명의 목적이 된다. 염은, 통상의 방법, 예를 들어, 용매 또는 분산제 속에서 산 또는 염과 배합하는 방법 또는 기타염으로부터의 음이온 교환 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물로부터 수득할 수 있다.
바람직하게 치환된 경우, 화학식 I의 화합물은 광학이성체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하는 경우, 서로 독립적으로, S-배위 또는 R-배위를 가질 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 광학이성체(예: 에난티오머 또는 부분입체이성체), 및 임의 비율의 2개 이상의 광학이성체 형태, 예를 들어, 에난티오머 및/또는 부분입체이성체의 혼합물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은, 예를 들어 좌선성 또는 우선성 대상체 둘다로서의 순수한 에난티오머 형태 및 또한 상이한 비율의 2개의 에난티오머의 혼합물 형태 또는 라세미체 형태의 에난티오머에 관한 것이다. 시스/트랜스 이성이 존재하는 경우, 본 발명은 시스 형태 및 트랜스 형태 둘다 및 이들 형태의 혼합물에 관한 것이다. 각각의 광학이성체의 제조는, 경우에 따라서 통상의 방법을 사용하는 혼합물 분리 또는 예를 들어 광학선택적 합성을 사용하여 수행할 수 있다. 이동성 수소 원자가 존재하는 경우, 본 발명은 또한 화학식 Ⅰ의 화합물의 모든 호변이성 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 본 발명의 목적을 또한 구성하는 상이한 화학적 방법으로 제조할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 화학식 IV의 카복실산과 화학식 Va 또는 Vb의 아민을 아미노 반응에서 공지된 방법으로 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 화학식에서,
R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6), R(7), R(9), R(10), R(11), R(12), R(13), R(14) 및 R(15)는 상기 언급한 바와 같은 의미를 갖는다.
당해 반응을 수행하는 수많은 방법이 문헌에 기재되어 있다. 당해 반응은, 경우에 따라서 하이드록시벤조트리아졸(HOBT) 또는 디메틸아미노피리딘(DMAP)의 첨가하여 예를 들어 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)를 사용하거나, O-[(시아노(에톡시카보닐)-메틸렌)아미노]-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU)를 사용하여 카복실산을 활성화시킴으로써 특히 유리하게 수행할 수 있다. 그러나, 또한 공지된 방법을 사용하여 반응성 산 유도체를 먼저 합성하는데, 예를 들어, 화학식 Ⅳ의 카복실산과 무기산 할라이드(예: SOCl2)를 반응시켜 산 클로라이드를 합성하거나 카보닐디이미다졸과 반응시켜 산 이미다졸리드를 합성한 다음, 경우에 따라서 보조 염기를 첨가하여 화학식 Va 또는 Vb의 아민과 반응시킬 수도 있다.
화학식 Va 또는 Vb의 아민은 문헌에 공지되어 있거나 공지된 방법과 유사하게 제조할 수 있는데, 예를 들어, 상응하는 1-이미다논을 환원성 아미노화시키거나, 상응하는 1H-인단을 에폭시화시키고 이어서 화학식 R(7)-NH2의 아민으로 에폭시드 개환시켜 제조할 수 있다.
화학식 IV의 카복실산은, 예를 들어 디에틸 에테르, THF 또는 아세톤과 같은 적합한 용매속에서, 경우에 따라서는 예를 들어 트리에틸아민과 같은 보조 용매의 존재하에 화학식 R(1)R(2)NH의 아민과 반응시켜 화학식 VI의 클로로설포닐 화합물로부터 수득할 수 있다.
화학식 IV
화학식 VI의 클로로설포닐은 문헌에 공지되어 있거나, 공지된 방법과 유사하게 제조할 수 있는데, 예를 들어, 상응하게 치환된 벤조산을 클로로설폰산으로 크롤로설폰화시켜 제조할 수 있다.
모든 과정에서, 분자의 작용성 그룹을 특정 반응 단계에서 보호하는 것이 일시적으로 바람직할 수 있다. 이러한 보호 그룹 기술은 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있다. 적합한 그룹에 대한 보호 그룹의 선택 및 적합한 그룹의 도입방법 및 제거방법은 문헌에 기재되어 있으며, 경우에 따라서 어려움 없이 특정한 경우에 적합시킬 수 있다.
따라서, 본 발명에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 단독으로 또는 서로와의 혼합물로 또는 약제학적 제형의 형태로 동물, 바람직하게는 포유동물, 특히 바람직하게는 사람에서 의약으로서 사용할 수 있다. 본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염, 상기 병리학적 상태의 치료 및 예방에 있어서의 이의 용도, 및 이러한 목적용 의약 및 K+-채널-차단 효과를 갖는 의약의 제조에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 통상의 약제학적으로 허용되는 담체 및 보조제 이외에, 활성 물질으로서 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 약제학적 제형에 관한 것이다. 당해 약제학적 제형은 통상적으로 0.1 내지 90중량%의 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 함유한다. 약제학적 제형의 제조는 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염은 하나 이상의 고체 또는 액체 약제학적 활성 물질과 함께, 경우에 따라서는 기타 약제학적 활성 물질과 배합하여 적합한 투여 형태 또는 용량 형태로 전환시킨 다음, 사람 의학 또는 수의학에서 의약으로서 사용할 수 있다.
본 발명에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 약제는 경구 또는 비경구, 예를 들어 정맥내, 직장내, 흡입 또는 국소 투여할 수 있으며, 바람직한 투여 방법은 특정한 경우, 예를 들어, 치료될 질환의 각각의 증상에 의해 좌우된다.
목적하는 의약 제형에 적합한 보조제는 당해 분야의 숙련가의 기술적 지식을기초로 하여 이들에게 익히 공지되어 있다. 용매, 겔 형성제, 좌약 기제, 정제 보조제 및 기타 활성 물질 담체 이외에, 예를 들어, 항산화제, 분산제, 유화제, 소포제, 풍미제, 방부제, 가용화제, 저장(depot) 효과 달성용 조성물, 완충 물질 또는 착색제를 사용할 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 유리한 치료 효과를 달성하기 위해 기타 약제학적 활성 물질과 또한 결합시킬 수 있다. 따라서 심혈관 질환의 치료에 유리한, 심혈관 활성을 갖는 물질과의 배합물이 사용가능하다. 심혈관 질환용으로 유리한 이러한 유형의 바람직한 배합 파트너는, 예를 들어 기타 항부정맥 약물, 예를 들어, Ⅰ형 또는 Ⅱ형 또는 Ⅲ형 항부정맥 약물, 예를 들어, IKs- 또는 IKr-채널 차단제(예: 도페틸라이드) 또는 추가로 저혈압성 물질, 예를 들어, ACE 억제제(예: 에날프릴, 캅토프릴 및 라미프릴), 안지오텐신 길항제, K+-채널 활성화제 및 알파- 및 베타-수용체 차단제뿐만 아니라 교감신경유사작용 화합물 및 아드레날린성 화합물, 및 NA+/H+교환 억제제, 칼슘 채널 길항제, 포스포디에스테라제 억제제 및 양성 변력 작용을 갖는 기타 물질(예: 디지탈리스 글리코시드 또는 이뇨제)이다.
경구 적용 형태를 위해, 활성 화합물은 이러한 목적에 적합한 첨가제, 예를 들어, 담체, 안정화제 또는 불활성 희석제와 혼합하고 통상의 방법을 사용하여 적합한 용량 형태, 예를 들어, 정제, 피복 정제, 캡슐제 또는 수성, 알콜성 또는 유성 액제로 전환시킨다. 예를 들어, 아라비아 고무, 마그네시아, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토스, 글루코스 또는 전분, 특히 옥수수 전분을 불활성 담체로서 사용할수 있다. 제형은 건조 입제 및 습윤 입제 둘다의 형태일 수 있다. 적합한 유성 담체 또는 적합한 용매는, 예를 들어, 식물성 또는 동물성 오일, 예를 들어, 해바라기유 또는 간유이다. 수성 또는 알콜성 액제용으로 적합한 용매는, 예를 들어 물, 에탄올 또는 당 용액 또는 이의 혼합물이다. 또한 기타 적용 형태를 위한 추가의 보조제는, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜이다.
피하 또는 정맥내 적용을 위해, 활성 화합물은, 이러한 목적을 위한 통상의 물질, 예를 들어, 용해화제, 유화제 또는 추가의 보조제에 바람직한 경우 용액, 현탁액 또는 유액으로 전환시킨다. 화학식 Ⅰ의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 또한 동결건조시킬 수 있으며 수득되는 동결건조된 생성물을 예를 들어 주사 또는 주입 제제의 제조용으로 사용할 수 있다. 적합한 용매는, 예를 들어 물, 생리식염수 또는 알콜(예: 에탄올 프로판올 또는 글리세롤)뿐만 아니라 당 용액(예: 글루코스 또는 만니톨 용액) 또는 언급한 다양한 용매의 혼합물이다.
에어로졸 또는 분무 형태로 투여하기에 적합한 약제학적 제형은, 특히 에탄올 또는 물과 같은 약제학적으로 허용되는 용매 또는 이러한 용매의 혼합물중의 화학식 Ⅰ의 활성 물질 또는 생리하적으로 허용되는 이의 염의 용액, 현탁액 또는 유액이다. 경우에 따라서, 제형은 또한 기타 약제학적 보조제, 예를 들어, 표면활성제, 유화제 및 안정화제뿐 아니라 포사제를 포함할 수 있다. 이러한 제형은 통상적으로 활성 물질을 0.1 내지 약 10중량%, 특히 약 0.3 내지 약 3중량%의 농도로 함유한다.
투여하려는 화학식 I의 활성 물질 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 투여량은 특정 경우에 의해 좌우되며, 통상적으로 최적의 효과를 위해 특정 경우의 상황에 적합시켜야한다. 따라서, 이는 당연히 투여 횟수 및 치료 또는 예방을 위해 각 경우에서 사용되는 화합물의 작용 강도 및 작용 지속시간뿐 아니라, 치료될 질환의 유형 및 중증도, 및 치료될 사람 또는 동물의 성별, 연령, 체중 및 각각의 반응성 및 급성 또는 예방 치료중의 어느 것을 수행할 것인가에 의해 좌우된다. 통상적으로, 약 75kg 체중의 환자에게 투여하는 경우, 화학식 Ⅰ의 화합물의 1일 투여량은 약 0.001mg/체중 1kg 내지 100mg/체중 1kg, 바람직하게는 0.01 mg/체중 1kg 내지 20mg/체중 1kg이다. 투여량은 단일 투여량 형태로 투여할 수 있거나 수회, 예를 들어, 2회, 3회 또는 4회, 1회 투여량으로 나누어 투여할 수 있다. 예를 들어, 집중 관리 병동에서 특히 급성 경우의 심장 부정맥 치료시 주사 또는 주입, 예를 들어, 지속적인 정맥내 주입에 의한 비경구 투여가 유리할 수 있다.
약어 목록
DMF: N,N-디메틸포름아미드
EA: 에틸 아세테이트
m.p.: 융점 (달리 언급하지 않는한, 융점은 비정제된 조 생성물의 융점을 말한다; 각각의 순수한 물질의 융점이 보다 현저하게 높을 수 있다)
HOBT: 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸
i. vac.: 진공하에
solv: 용매
RT: 실온
THF: 테트라하이드로푸란
TOTU: O-[(시아노(에톡시카보닐)메틸렌)아미노]-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
3-클로로설포닐벤조산(화학식 VI)의 일반적 합성방법:
치환된 벤조산 0.2mol을 클로로설폰산 135㎖에 도입하고 반응 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 얼음 800g에 붓고 1시간 동안 교반하고, 침전된 생성물을 흡인여과한다.
특히, 다음의 3-클로로설포닐벤조산이 상기 방식으로 합성된다.
R(3) R(4) R(5) R(6) 수율 융점[℃]
H Me H H 93% 174
H H H Cl 91% 148
H H H Me 95% 151
H F H H 81% 140
H Cl H H 86% 158
H Cl H Cl 83% 185
H F H Cl 82% 139
H Cl NO2 Cl 76% 235
H H NO2 Cl 42% 190
H Cl Cl H 65% 207
H OMe H H 75%
H H H OMe 80% 145
H iPr H H 83% 192
H H Me Me 82% 170
H Me H Me 88% 190
H Me Me H 81%
3-클로로설포닐벤조산(화학식 Ⅵ)과 아민을 반응시켜 화학식 Ⅳ의 설폰아미드를 수득하는 일반적 방법(변형 A):
각각의 3-클로로설포닐벤조산 10mmol을 디에틸에테르(또는 메틸렌 클로라이드) 20㎖중의 상응하는 아민 30mmol의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다. 에테르(또는 메틸렌 클로라이드) 20㎖ 및 물 20㎖를 첨가한 후, 유기상을 희석된 염산으로 2회 추출하고 이어서 포화 중탄산나트륨 용액으로 2회 추출한다. 중탄산 추출물을 산성화시킨 후, 화학식 Ⅳ의 생성물을 침전시키고, 흡인여과시키거나 EA로 추출하여 분리한다.
특히, 다음 화학식 IV의 설폰아미드가 상기 방식으로 합성된다:
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물을 화학식 VI의 3-클로로설포닐벤조산으로부터 합성하는 일반적 방법(변형 B):
화학식 HNR(1)R(2)아민 3mmol을 디에틸 에테르 20 내지 50 ㎖ 속에 용해시키고, 에테르속에 용해되어 있는 3-클로로벤조산(화학식 Ⅵ) 1mmol을 첨가한다. RT에서 30분 동안 교반하고, 2M의 염산을 사용하여 pH를 1로 조정하고 상을 분리시킨다. 유기상을 건조시키고, 여과하고 진공하에 건조시킨다. 잔류물을 티오닐 클로라이드 5㎖와 함께 40분 동안 환류시킨다. 이어서, 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에 제거하고, 톨루엔으로 수차례 공동증발시킨다. 이와 같이 수득된 생성물을 에테르 또는 디클로로메탄 속에 용해시키고 에테르중의 아미노인단(화학식 Ⅱ 또는 Ⅲ) 1mmol 및 휘니히(Hunig) 염기 1mmol의 용액에 첨가하고 RT에서 20분 동안 교반한다. 이어서 2M의 HCl을 사용하여 pH를 1로 조정하고 상을 분리시킨다. 유기상을 건조시키고 여과하여 진공하에 증발시킨다. 조 생성물을 속성 크로마토그래피시켜 정제한다.
본 발명에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물을 화학식 Ⅳ의 설폰아미드로부터 합성하는 일반적 방법(변형 C):
화학식 IV의 화합물 1mmol을 티오닐 클로라이드 5㎖와 함께 40분 동안 환류시킨다. 이어서 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에 제거하고, 톨루엔으로 공동증발시킨다. 이와 같이 수득된 생성물을 에테르 또는 디클로로메탄 속에 용해시키고 에테르중의 아미노인단 10mmol의 용액에 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 RT에서 교반한다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, 잔류물은 예비 HPLC 방법을 사용하여 정제한다.
본 발명에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물을 화학식 Ⅳ의 설폰아미드로부터 합성하는 방법(변형 D):
카보닐디이미다졸 1.15 내지 1.40mmol을 THF중의 화학식 IV의 화합물 1mmol의 용액 또는 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반한다. 화학식 Ⅴa 또는 Ⅴb의 1- 또는 2-아미노인단 1.1 내지 1.5mmol을 각각 첨가한 후, RT에서 밤새 교반하고 이어서 반응 혼합물을 진공하에 증발시킨다. 잔류물을 EA속에 용해시키고 희석된 염산 및 중탄산나트륨 용액으로 세척한다. 유기상을 진공하에 증발시킨 후, 잔류물을 이소프로판올속에 용해시키고, 생성물을 물을 첨가하여 침전시킨다. 흡인여과하고 건조시킨 후, 화학식 Ⅰ의 화합물(일부는 상응하는 비스인다닐우레아 10% 이하로 오염되어 있다)을 90%를 초과하는 순도로 수득한다.
본 발명에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물을 화학식 IV의 설폰아미드로부터 합성하는 일반적 방법(변형 E):
화학식 IV의 화합물 1mmol을 DMF속에서 TOTU 1mmol 및 휘니히 염기 1mmol의 존재하에 화학식 Ⅴa 또는 Ⅴb의 1- 또는 2-아미노인단과 각각 반응시킨다. RT에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 제거하고 조 성물을 RP18 실리카겔에서크로마토그래피시켜 정제한다.
본 발명에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물을 화학식 IV의 설폰아미드로부터 합성하는 일반적 방법(변형 F):
1.5mmol의 화학식 Va 또는 Vb의 1- 또는 2-아미노인단 각각을 0℃에서 THF 15㎖중의 화학식 Ⅳ의 화합물 1.4mmol, HOBT 0.21g(1.55mmol) 및 디이소프로필카보디이미드 0.19g(1.55 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다. 침전물을 여과한 후, 여과물을 진공하에 증발시키고 잔류물을 EA속에 용해시키고 중탄산나트륨 용액으로 추출한다.
특히, 다음 화학식 I의 화합물이 일반적 방법(변형 B, C, D, E 또는 F)에 따라서 합성되며 이를 하기 표에 나타낸다. 융점이 기재되어 있지 않은 화합물은 오일 또는 무정형 유리질 생성물로서 분리한 것이다. 사용된 합성 변형에 관한 정보를 나타내지 않은 화합물은 기술한 방법과 유사하게 수득하나, 예를 들어 상이한 용매 또는 상이한 커플링 시약등과 같이 약간 변형시켜 사용한다. 특정 방법을 사용하는 것이 절대적으로 필요한 경우는 없었으며, 일반적으로 모든 변형을 사용할 수 있다.
실시예 97:
N,N-디메틸아세트아미드 4㎖중의 4-플루오로-N-인단-1-일-3-(3-메틸-부틸설파모일)-벤즈아미드(실시예 41) 100mg, 페놀 26mg 및 탄산칼륨 100mg의 용액을 6시간 동안 100℃로 가열한다. 물을 첨가하고 침전된 생성물을 흡인여과한 후, 4-페녹시-N-인단-1-일-3(3-메틸-부틸설파모일)-벤즈아미드 82mg을 수득한다; m.p. 73℃.
실시예 98:
N,N-디메틸아세트아미드 4㎖중의 4-플루오로-N-인단-1-일-3-(3-메틸부틸설파모일)-벤즈아미드(실시예 41) 100mg, 벤질아민 29mg 및 탄산칼륨 100mg의 용액을 6시간 동안 100℃로 가열한다. 물을 첨가하고 EA로 추출하고 크로마토그래피시켜 분리한 후, 4-벤질아미노-N-인단-1-일-3-(3-메틸부틸-설파모일)벤즈아미드 33g을 수득한다.
실시예 99
2-페녹시-N-인단-1-일-5-(3-메틸부틸설파모일)벤즈아미드 75g을 실시예 97과 유사하게 2-클로로-N-인단-1-일-5-(3-메틸부틸설파모일)벤즈아미드(실시예 42) 100mg로부터 수득한다.
약리학적 조사
사람 Kv1.5 채널을 아프리카 발톱개구리(Xenopus laevis)의 난모세포에서 발현시킨다. 이러한 목적을 위해, 첫째로 난모세포를 아프리카 발톱개구리로부터 분리하고 탈여포화(defolliculated)시킨다. 이어서 시험관내에서 합성된 Kv1.5-암호화 RNA를 상기 난모세포에 주사한다. Kv1.5 단백질을 1 내지 7일 동안 발현시킨 후, 2종류의 미세전극 전압 클램프 기술을 사용하여 난모세포에 대한 kv1.5 전류를측정한다. 이때, Kv1.5 채널은 통상적으로 500ms 동안 지속적으로 0mV 및 40mv로 전압이 급변하면서 활성화된다. 욕조를 다음 조성의 용액으로 세정한다: 96mM NACl, 2mM KCl, 1.8mM CaCl2, 1mM MgCl2및 5mM HEPES(NaOH를 사용하여 pH 7.4로 적정함). 이러한 시험은 실온에서 수행한다. 데이터 획득 및 분석을 위해 다음을사용한다: 진클램프 증폭기(Geneclamp amplifier; 제조원: Axon Instruments, Foster City, USA) 및 MacLab D/A 변환기 및 소프트웨어(제조원: ADInstruments, Castle Hill, Australia). 본 발명에 따르는 물질은 이를 상이한 농도로 욕조 용액에 첨가함으로써 시험한다. 당해 물질의 효과는 용액에 물질을 첨가하지 않은 경우에 수득된 Kv1.5 대조 전류의 억제율(%)로서 산정한다. 이어서 각각의 물질에 대한 억제 농도 IC50을 측정하기 위해, 힐(Hill) 방정식을 사용하여 데이터를 외삽한다.
이러한 방법으로 하기에 기재한 화합물에 대하여 측정한 IC50수치는 다음과 같다:
화합물 IC50[μM]
실시예 1 >>10
실시예 3 7.7
실시예 10 4.8
실시예 11 2.8
실시예 13 3.9
실시예 14 4.2
실시예 19 ~3
실시예 20 ~3
실시예 43 5.3
실시예 51 7.1
실시예 57 8.8
실시예 60 6.9
실시예 62 6.3
실시예 73 6.2
실시예 88 8.7
실시예 89 5.6
실시예 90 2.8
실시예 94 2.2

Claims (15)

  1. 화학식 Ⅰ의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ⅰ
    상기 화학식에서,
    R(8)은 화학식 Ⅱ의 1-인다닐 라디칼 또는 화학식 Ⅲ의 2-인다닐 라디칼이고,
    화학식 Ⅱ
    화학식 Ⅲ
    R(1) 및 R(2)는 서로 독립적으로 R(20)-CrH2r{여기서, CrH2r그룹중의 CH2그룹은 -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR(21)- 또는 -CONR(21)(여기서, R(21)은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다)에 의해 치환될 수 있고, R(20)은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, C2F5, C3F7, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, NR(22)R(23), -CONR(22)R(23), -OR(24), -COOR(24), 페닐 또는 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클[여기서, 페닐 및 N-함유 헤테로사이클은 비치환되거나, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체의 의해 치환되고, R(22) 및 R(23)은 서로 독립적으로, 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, R(22) 및 R(23)은 함께, 4개 또는 5개의 메틸렌 그룹(이중 하나의 CH2그룹은 -O-, -S-, -NH-, -N(메틸)- 또는 -N(벤질)-에 의해 치환될 수 있다)의 쇄를 형성하고, R(24)는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다]이며, r은 0 내지 8의 정수이다}이거나,
    R(1) 및 R(2)는 함께, 4개 또는 5개의 메틸렌 그룹(이중의 하나의 CH2그룹은 -O-, -S-, -NH-, -N(메틸)- 또는 -N(벤질)-에 의해 치환될 수 있다)의 쇄를 형성하고,
    R(3), R(4), R(5) 및 R(6)은 서로 독립적으로, 수소, F, Cl, Br, I, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, CN, CF3, NO2, OR(25) 또는NR(26)R(27)[여기서, R(25)는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 화학식 -CxH2xCFyH3-y(여기서, x는 0 내지 3의 정수이고, y는 1 내지 3의 정수이다)의 불화 알킬 라디칼, 또는 비치환되거나, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고, R(26) 및 R(27)는 서로 독립적으로, 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, R(26) 및 R(27)는 함께, 4개 또는 5개의 메틸렌 그룹(이중 하나의 CH2그룹은 -O-, -S-, -NH-, -N(메틸)- 또는 -N(벤질)-에 의해 치환될 수 있다)의 쇄를 형성한다]이며,
    R(7)은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
    R(9)는 수소, OR(28) 또는 OCOR(28)(여기서, R(28)은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이다)이며,
    R(10) 및 R(11)은 서로 독립적으로, 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
    R(12), R(13), R(14) 및 R(15)는 서로 독립적으로, 수소, F, Cl, Br, I, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, -CN, -CF3, -C2F5, -C3F7, -N3, -NO2, -Y-CsH2s-R(29), 페닐, 티에닐, 푸릴 또는 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클{여기서, 페닐, 티에닐, 푸릴 및 N-함유 헤테로사이클은 비치환되거나, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환되고, Y는 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -O-SO2-, -SO2NR(30)-, -CONR(30)- 또는 -NR(30)CO-(여기서, 이들 치환체는 각 경우에 좌측 원자를 통하여 골격에 결합되어 있고, R(30)은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다)이며, s는 0 내지 6의 정수이고, R(29)는 수소, 메틸, CF3, C2F5, C3F7, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, -OR(31), -COOR(31), -NR(32)R(33), -CONR(32)R(33), 페닐 또는 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클[여기서, 페닐 및 N-함유 헤테로사이클은 비치환되거나, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환되고, R(31)은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며, R(32) 및 R(33)은 서로 독립적으로, 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, R(32) 및 R(33)은 함께, 4개 또는 5개의 메틸렌 그룹(이중의 하나의 CH2그룹은 -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- 또는 -N(벤질)-에 의해 치환될 수 있다)의 쇄를 형성한다]이다}이다.
  2. 제1항에 있어서, 라디칼 R(1) 및 R(2)중의 하나 이상이 수소가 아닌 화학식 Ⅰ의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R(8)이 화학식 Ⅱ의 1-인다닐 라디칼 또는 화학식 Ⅲ의 2-인다닐 라디칼이며,
    R(1)이 수소이고,
    R(2)가 R(20)-CrH2r{여기서, 그룹 CrH2r중의 하나의 CH2그룹은 -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR(21)- 또는 -CONR(21)(여기서, R(21)은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다)에 의해 치환될 수 있고, R(20)은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, C2F5, C3F7, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, NR(22)R(23), -CONR(22)R(23), -OR(24), -COOR(24), 페닐 또는 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클[여기서, 페닐 및 N-함유 헤테로사이클은 비치환되거나, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환되고, R(22) 및 R(23)은 서로 독립적으로, 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, R(22) 및 R(23)은 함께, 4개 또는 5개의 메틸렌 그룹(이중의 하나의 CH2그룹은 -O-, -S-, -NH-, -N(메틸)- 또는 -N(벤질)-에 의해 치환될 수 있다)의 쇄를 형성하며, R(24)는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다]이며, r은 0 내지 8의 정수이다}이며,
    R(3), R(4), R(5) 및 R(6)이 서로 독립적으로, 수소, F, Cl, Br, I, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, CN, CF3, NO2, OR(25) 또는 NR(26)R(27)[여기서, R(25)는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 화학식 -CxH2xCFyH3-y(여기서, x는 0 내지 3의 정수이고, y는 1 내지 3의 정수이다)의 불화 알킬 라디칼, 또는 비치환되거나, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고, R(26) 및 R(27)은 서로 독립적으로, 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, R(26) 및 R(27)은 함께, 4개 또는 5개의 메틸렌 그룹(이중의 하나의 CH2그룹은 -O-, -S-, -NH-, -N(메틸)- 또는 -N(벤질)-에 의해 치환될 수 있다)의 쇄를 형성한다]이고,
    R(7)이 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이며,
    R(9)가 수소, OR(28) 또는 OCOR(28)(여기서, R(28)은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이다)이고,
    R(10) 및 R(11)이 서로 독립적으로, 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이며,
    R(12), R(13), R(14) 및 R(15)가 서로 독립적으로, 수소, F, Cl, Br, I, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, -CN, -CF3, -C2F5, -C3F7, -N3, -NO2, -Y-CsH2s-R(29), 페닐, 티에닐, 푸릴 또는 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클{여기서, 페닐, 티에닐, 푸릴 및 N-함유 헤테로사이클은 비치환되거나, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환되고, Y는 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-,-O-SO2-, -SO2NR(30)-, -CONR(30)- 또는 -NR(30)CO-(여기서, 이들 치환체는 각 경우에 좌측의 원자를 통하여 골격에 결합되어 있고, R(30)은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다)이며, s는 0 내지 6의 정수이고, R(29)는 수소, 메틸, CF3, C2F5, C3F7, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, -OR(31), -COOR(31), -NR(32)R(33), -CONR(32)R(33), 페닐 또는 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클[여기서, 페닐 및 N-함유 헤테로사이클은 비치환되거나, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환되고, R(31)은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며, R(32) 및 R(33)은 서로 독립적으로, 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, R(32) 및 R(33)은 함께, 4개 또는 5개의 메틸렌 그룹(이중의 하나의 CH2그룹은 -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- 또는 -N(벤질)-에 의해 치환될 수 있다)의 쇄를 형성한다]이다}인 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R(8)이 화학식 Ⅱ의 1-인다닐 라디칼인 화학식 Ⅰa의 화합물.
    화학식 Ⅰa
    상기 화학식에서,
    R(1)은 수소이고,
    R(2)는 R(20)-CrH2r{여기서, 그룹 CrH2r중의 하나의 CH2그룹은 -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR(21)- 또는 -CONR(21)(여기서, R(21)은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다)에 의해 치환될 수 있고, R(20)은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, C2F5, C3F7, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, NR(22)R(23), -CONR(22)R(23), -OR(24), -COOR(24), 페닐 또는 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클[여기서, 페닐 및 N-함유 헤테로사이클은 비치환되거나, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환되고, R(22) 및 R(23)은 서로 독립적으로, 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, R(22) 및 R(23)은 함께, 4개 또는 5개의 메틸렌 그룹(이중의 하나의 CH2그룹은 -O-, -S-, -NH-, -N(메틸)-또는 -N(벤질)-에 의해 치환될 수 있다)의 쇄를 형성하며, R(24)는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다]이며, r은 0 내지 5의 정수이다}이며,
    R(3), R(4), R(5) 및 R(6)은 서로 독립적으로, 수소, F, Cl, Br, I, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, CN, CF3, NO2또는 OR(25)[여기서, R(25)는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 화학식 -CxH2xCFyH3-y(여기서, x는 0 내지 3의 정수이고, y는 1 내지 3의 정수이다)의 불화 알킬 라디칼, 또는 비치환되거나, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐이다]이고,
    R(7)은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이며,
    R(9)는 수소, OR(28) 또는 OCOR(28)(여기서, R(28)는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이다)이고,
    R(10) 및 R(11)은 서로 독립적으로, 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이며,
    R(12), R(13), R(14) 및 R(15)는 서로 독립적으로, 수소, F, Cl, Br, I, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, -CN, -CF3, -C2F5, -C3F7, -NO2, -Y-CsH2s-R(29), 페닐, 티에닐, 푸릴 또는 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클[여기서, 페닐, 티에닐, 푸릴 및 N-함유 헤테로사이클은 비치환되거나, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일,메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환되고, Y는 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -O-SO2-, -SO2NR(30)-, -CONR(30)- 또는 -NR(30)CO-(여기서, 이들 치환체는 각 경우에 좌측의 원자를 통하여 골격에 결합되어 있고, R(30)은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다)이며, s는 0 내지 6의 정수이고, R(29)는 수소, 메틸, CF3, C2F5, C3F7, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, -OR(31), -COOR(31), -NR(32)R(33), -CONR(32)R(33), 페닐 또는 탄소수 1 내지 9의 N-함유 헤테로사이클(여기서, 페닐 및 N-함유 헤테로사이클은 비치환되거나, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환되고, R(31)은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며, R(32) 및 R(33)은 서로 독립적으로, 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, R(32) 및 R(33)은 함께, 4개 또는 5개의 메틸렌 그룹(이중의 하나의 CH2그룹은 -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- 또는 -N(벤질)-에 의해 치환될 수 있다)의 쇄를 형성한다]이다.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R(1)이 수소이고,
    R(2)가 R(20)-CrH2r{여기서, R(20)은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, -CONR(22)R(23), -OR(24), -COOR(24), 또는 비치환되거나, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, OH, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐[여기서, R(22) 및 R(23)은 서로 독립적으로, 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, R(22) 및 R(23)은 함께, 4개 또는 5개의 메틸렌 그룹(여기서, 하나의 CH2그룹은 -O-, -S-, -NH-, -N(메틸)- 또는 -N(벤질)-에 의해 치환될 수 있다)의 쇄를 형성하고, R(24)는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다]이고, r은 0 내지 5의 정수이다}이며,
    R(3), R(4), R(5) 및 R(6)이 서로 독립적으로, 수소, F, Cl, Br, I, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, CN, CF3, NO2또는 OR(25)[여기서, R(25)는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 화학식 -CxH2xCFyH3-y(여기서, x는 0 내지 3의 정수이고, y는 1 내지 3의 정수이다)의 불화 알킬 라디칼, 또는 비치환되거나, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐이다]이고,
    R(7)이 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이며,
    R(9)가 수소 또는 OR(28)(여기서, R(28)은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이다)이고,
    R(10) 및 R(11)이 서로 독립적으로, 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이며,
    R(12), R(13), R(14) 및 R(15)가 서로 독립적으로, 수소, F, Cl, Br, I, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, CN, CF3, -NO2또는 -Y-CsH2s-R(29){여기서, Y는 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -O-SO2-, -SO2NR(30)-, -CONR(30)- 또는 -NR(30)CO-(여기서, 이들 치환체는 각 경우에 좌측의 원자를 통하여 골격에 결합되어 있고, R(30)은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다)이고, s는 0 내지 5의 정수이며, R(29)는 수소, 메틸, CF3, -OR(31), -COOR(31), -NR(32)R(33), -CONR(32)R(33), 또는 비치환되거나, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐[여기서, R(31)은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고, R(32) 및 R(33)은 서로 독립적으로, 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, R(32) 및 R(33)은 함께, 4개 또는 5개의 메틸렌 그룹(이중의 하나의 CH2그룹은 -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- 또는 -N(벤질)-에 의해 치환될 수 있다)의 쇄를 형성한다]이다}인 화학식 Ia의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 화학식 Ⅳ의 카복실산을 아미노 반응에서 화학식 Ⅴ 또는 Vb의 아민과 반응시킴을 포함하는, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법.
    화학식 Ⅳ
    화학식 Ⅴa
    화학식 Ⅴb
    상기 화학식에서,
    R(1), R(2), R(3), R(4), R(5) 및 R(6)은 제1항 내지 제5항에서 언급한 바와 같은 의미를 갖으며,
    R(7), R(9), R(10), R(11), R(12), R(13), R(14) 및 R(15)는 제1항 내지 제6항에서 언급한 바와 같은 의미를 갖는다.
  7. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 활성 물질로서, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체 및 첨가제, 및 경우에 따라서, 하나 이상의 기타 약리학적 활성 물질과 함께 함유하는 약제학적 제제.
  9. K+-채널-차단 효과를 갖는, K+-채널 매개 질환의 치료 및 예방용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  10. 활동 전위를 연장시킴으로써 제거할 수 있는 심장 부정맥의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  11. 재진입(re-entry) 부정맥의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 생리학적으로허용되는 이의 염의 용도.
  12. 심실상 부정맥의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  13. 심방 세동맥 또는 심방 조동의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  14. 활성 물질로서, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 베타-차단제의 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체 및 첨가제와 함께 함유하는 약제학적 제제.
  15. 활성 물질로서, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 IKs-채널 차단제의 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체 및 첨가제와 함께 함유하는 약제학적 제제.
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