CN1160041A - 邻位-取代的苯甲酰基胍，其制备方法， 作为药物或诊断剂的应用及含它们的药物 - Google Patents

邻位-取代的苯甲酰基胍，其制备方法， 作为药物或诊断剂的应用及含它们的药物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式I邻取代的苯甲酰胍，其中R(1)至R(4)如权利要求所定义，适于作为带有心脏保护成分的抗心律失常药物用于心肌梗塞的预防和治疗以及心绞痛的治疗，它也预防性地抑制由局部缺血诱发的损伤的形成中的，特别是由局部缺血引起的心律失常的诱发中的病理生理过程。

Description

邻位-取代的苯甲酰基胍，其制备方法，作为 药物或诊断剂的应用及含它们的药物
本发明涉及式I的苯甲酰基胍以及其制药学上可耐受的盐：
其中：
R(1)是H，F，Cl，Br，I，CN，NO2，具有1，2，3，4，5，6，7或8个C原子的烷基，具有1，2，3，4，5，6，7或8个C原子的烷氧基，具有3，4，5，6，7或8个C原子的环烷基，具有3，4，5，6，7或8个C原子的环烷氧基或Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3；X是氧，S，NR(5)；a是零或1；b是零，1或2；c是零，1，2或3；R(5)是H，具有1，2，3或4个C-原子的烷基或-CdH2dR(6)；d是零，1，2，3或4；R(6)是具有3，4，5，6，7或8个C原子的环烷基，苯基，联苯基或萘基，其中芳香族的苯基，联苯基或萘基不被取代或者是被由F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(7)R(8)组成的组中选出的1-3个取代基所取代；R(7)和R(8)是独立的H或具有1，2，3或4个C-原子的烷基；
或
R(1)是-SR(10)，-OR(10)或-CR(10)R(11)R(12)；R(10)是在环烷基环中具有3，4，5，6，7或8个C-原子的-CfH2f-环烷基，或者是苯基，其中苯基不被取代或者是被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羟基，氨基，甲氨基和二甲氨基组成的组中选出的1-3个取代基所取代；f是零，1或2；R(11)和R(12)是相互独立的如R(10)所阐明的或者是氢或者是具有1，2，3或4个C原子的烷基；
或
R(1)是苯基，萘基，联苯基或具有1，2，3，4，5，6，7，8或9个C-原子的杂芳基，最后一个是通过环的一个C或N原子连结起来，它们是不被取代的或者是被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羟基，氨基，甲氨基和二甲氨基组成的组中选出的1-3个取代基所取代，
或
R(1)是-SR(13)，OR(13)，-NHR(13)，-NR(13)R(14)，-CHR(13)R(15)，-〔R(15)R(16)OH〕，-C≡CR(18)，-C〔R(19)〕＝CHR(18)，-C〔R(20)R(21)〕k-(CO)-〔CR(22)R(23)〕1-R(24)，k是零，1，2，3或4；l是零，1，2，3或4；R(13)和R(14)是相同的或不相同的-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)i-R(17)或-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24)；R(17)是氢或甲基；g，h和i是相同的或不相同的是零，1，2，3或4；j是1，2，3或4；R(15)和R(16)是相同的或不相同的是氢，具有1，2，3，4，5或6个C-原子的烷基，或者是与携带它们的碳原子一起形成具有3，4，5，6，7或8个C-原子的环烷基；R(18)是苯基，它是不被取代的或者是被由F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(25)R(26)组成的组中选出的1-3个取代基所取代；R(25)和R(26)是H或具有1，2，3或4个C原子的烷基；或R(18)是具有1，2，3，4，5，6，7，8或9个碳原子的杂芳基，它不被取代或者是像苯基被取代；或R(18)是具有1，2，3，4，5或6个C原子的烷基，它不被取代或者是被1-3个OH所取代；或R(18)是具有3，4，5，6，7或8个C原子的环烷基；R(19)，R(20)，R(21)，R(22)和R(23)是相同的或不相同的是氢或甲基；R(24)是H，具有1，2，3，4，5或6个C-原子的烷基，具有3，4，5，6，7或8个C-原子的环烷基或-CmH2H-R(18)；m是1，2，3或4；
R(2)和R(3)如R(1)所阐明的；
R(4)是具有1，2，3或4个C-原子的烷基。
优选的是式I化合物以及其制药学上可以耐受的盐，在其中：
R(1)是H，F，Cl，Br，I，CN，NO2，具有1，2，3，4，5，6，7或8个C-原子的烷基，具有1，2，3，4，5，6，7或8个C-原子的烷氧基，具有3，4，5，6，7或8个C-原子的环烷基，具有3，4，5，6，7或8个C-原子的环烷氧基或Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3；X是氧；a是零或1；b是零，1或2；c是零，1，2或3；
或
R(1)是-SR(10)或-OR(10)；R(10)是在环烷基环中具有3，4，5，6，7或8个C-原子的-CfH2f-环烷基，或者是苯基，在此苯基不被取代或者被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羟基，氨基，甲氨基和二甲氨基组成的组中选出的1-3个取代基所取代；f是零或1；
或
R(1)是苯基，萘基，联苯基或具有1，2，3，4，5，6，7，8或9个C-原子的杂芳基，最后一个是通过环的一个C-或N-原子连结起来，它们是不被取代的或者是被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羟基，氨基，甲氨基和二甲氨基组成的组中选出的1-3个取代基所取代，
或
R(1)是-SR(13)，-OR(13)，-NHR(13)，-NR(13)R(14)，-C≡CR(18)或-C〔R(19)〕＝CHR(18)；R(13)和R(14)是相同的或不相同的-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)j-R(17)或-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24)；R(17)是氢或甲基；g，h和i是相同的或不相同的是零，1或2；j是1或2；R(18)是苯基，它是不被取代的或者是被由F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(25)R(26)组成的组中选出的1-3个取代基所取代；R(25)和R(26)是H或具有1，2，3或4个C-原子的烷基；或R(18)是具有1，2，3，4，5，6，7，8或9个碳原子的杂芳基，它不被取代或者是像苯基被取代；或R(18)是具有1，2，3，4，5或6个C-原子的烷基，它不被取代或者是被1-3个OH所取代；或R(18)是具有3，4，5，6，7或8个C-原子的环烷基；R(19)是氢或甲基；
R(2)和R(3)如R(1)所阐明的；
R(4)是具有1或2个C-原子的烷基。
完全特别优选的是式I化合物以及其制药学上可以耐受的盐，在其中：
R(1)是H，F，Cl，具有1，2，3或4个C-原子的烷基，具有1，2，3或4个C-原子的烷氧基，具有5或6个C-原子的环烷基，具有5或6个C-原子的环烷氧基或Xa-(CF2)c-CF3；X是氧；a是零或1；c是零或1；
或
R(1)是-SR(10)或-OR(10)；R(10)是具有4，5或6个C-原子的环烷基或苯基，在此苯基不被取代或者被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羟基，氨基，甲氨基和二甲氨基组成的组中选出的1-3个取代基所取代；
或
R(1)是喹啉基，异喹啉基，吡啶基，它们是通过环的一个C-或N-原子连结起来，和它们是不被取代的或者是被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羟基，氨基，甲氨基和二甲氨基组成的组中选出的1-3个取代基所取代；
或
R(1)是苯基，它不被取代或者是被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羟基，氨基，甲氨基和二甲氨基组成的组中选出的1-3个取代基所取代，
或
R(1)是-C≡CR(18)；R(18)是苯基或具有5个或6个C-原子的环烷基；
R(2)和R(3)如R(1)所阐明的；
R(4)是甲基。
特别特殊优选的是式I化合物以及其制药学上可以耐受的盐，在其中：
R(1)是H，F，Cl，具有1，2，3或4个C-原子的烷基，具有1，2，3或4个C-原子的烷氧基，具有5或6个C-原子的环烷基，具有5或6个C-原子的环烷氧基或Xa-CF3；X是氧；a是零或1；
R(2)和R(3)如R(1)所阐明的；
R(4)是甲基。
对于具有1，2，3，4，5，6，7，8或9个C-原子的杂芳基是理解为以下基团，它们是由苯基或萘基衍生出的，其中一个或多个CH基通过N代替和/或在其中至少两个相邻的CH基(形成一个五元的芳香环)通过S，NH或O代替。另外双环基团(如在中氮茚基内)的稠合部位的一个或两个原子也可以是N原子。作为具有1，2，3，4，5，6，7，8或9个C-原子的杂芳基特别适合的是呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，异喹啉基，2，3-二氮杂萘基，对二氮萘基，喹唑啉基，肉啉基；特别是呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，噻唑基，吡啶基，吲哚基，喹啉基和异喹啉基。
若取代基R(1)至R(4)中的一个含有一个或多个不对称中心，则它们既可以是S也可以是R构型。化合物可以作为光学的同分异构体，作为非对映体，作为外消旋物或者作为它们的混合物存在。
所说明的烷基可以是直链的或者是分枝的。
本发明还涉及化合物I的制备方法，其特征在于，将式II化合物与胍反应，
Figure A9710283200131
其中R(1)至R(4)具有已说明的意义和L是一个容易亲核取代的离去基团。
式II的活化了的酸衍生物，其中L是烷氧基，优选的是甲氧基，苯氧基，苯硫基，甲硫基，2-吡啶硫基，氮杂环，优选的是1-咪唑基，是适合用已熟知的方法从基础的羧酰氯(式II，L＝Cl)得到，而后者又可以用已知的方法由基础的羧酸(式II，L＝OH)例如与亚硫酰(二)氯制出。
除了式II(L＝Cl)的羧酰氯外式II的其它活化的酸衍生物也可以用已知的方法直接由基础的苯甲酸衍生物(式II，L＝OH)制出，例如具有L＝OCH3的式II的甲酯通过用气态的HCl在甲醇中处理得到，式II的咪唑化物通过用碳酰二咪唑处理得到〔L＝1-咪唑基，Staab，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1，351-367(1962)〕，混合的酐II用Cl-COOC2H5或者是甲苯磺酰氯在三乙胺存在下在惰性溶剂中得到，也可以用二环己基碳化二亚胺(DCC)或者用O＝〔(氰基(乙氧羰基)亚甲基)氨基〕-1，1，3，3-四甲基脲鎓-四氟硼酸盐(“TOTU”)激活苯甲酸〔Weiss和Krommer，Chemiker Zeitung 98，817(1974)〕一系列的制备式II的活化的羧酸衍生物的适合方法是在引用文献J.March，高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)，Third Edition(John Wiley & Sons，1985)，350页中有说明。
式II的活化了的羧酸衍生物与胍反应是用已知的方法在一种质子或非质子的极化的但是惰性的有机溶剂中来完成。对此在苯甲酸甲酯(II，L＝OMe)与胍反应时甲醇，异丙醇或者THF在20℃至这些溶剂的沸点证明是适用的。在化合物II与无盐的胍的大多数反应中是适合在非质子惰性溶剂中如THF，二甲氧基乙烷，二噁烷中进行，并且在II与胍的反应中水也可以在一种碱例如NaOH的应用下作为溶剂被利用。
当L＝Cl时，适合加入一种酸中和剂，例如以过量的胍的形式来结合氢卤酸。
一部分式II的基础苯甲酸衍生物是已知的并且在文献上已有描述。不熟悉的式II化合物可以根据文献上已知的方法来制备。所得到的苯甲酸可以根据上面所描述的方法变体中的一种转化为本发明的化合物I。
一些取代基向3-，4-和5-位置的导入是通过文献上已知的方法来完成即芳基卤化物或芳基三氟甲磺酸酯(triflaten)与例如有机锡烷，有机硼酸或有机硼烷或者有机铜化合物或有机锌化合物的钯-传递的交叉偶合作用。
苯甲酰基胍1一般为弱碱，可以结合酸形成盐。作为酸加成盐所有药理学上可以耐受的酸的盐均在考虑之列，例如卤化物，特别是盐酸盐，乳酸盐，硫酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，乙酸盐，磷酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐。
化合物I是被取代的酰基胍。
与化合物I类似的化合物是由欧洲的公开文献640588A1(HOE93/F254)已知。然而这个已知的化合物在2-位置不含有烷氧残基，它使按本发明的化合物与已知的化合物对比显得突出。
另外，由德国公开文献4421495已知同样地相似的化合物，但是这个化合物总是含有一个杂芳氧基取代基，与之相反按本发明的化合物不含有杂芳氧基取代基。
按本发明的化合物与已知的化合物相比较其突出特点是对Na+/H+-交换的抑制有非常高的效力。
按本发明的化合物与已知化合物同样没有不受欢迎的和不利的促尿食盐排泄作用，而是显示出有很好的抗心律失常作用，例如它们对于一些疾病的治疗很重要，这些疾病在氧缺乏现象时出现。化合物I由于它们的药理学特性作为带有心脏保护成分的抗心律失常药用于硬塞预防和硬塞治疗以及心绞痛的治疗是特别适合的，并且它们还可以预防性的抑制和明显减轻由局部缺血诱发的损伤的形成，特别是在由局部缺血引起的心律失常的发生的病理生理过程。由于它们对于病理性缺氧和局部缺血状况的防护作用按本发明的化学式I化合物由于对细胞的Na+/H+交换机制的抑制可以作为药物用于所有通过局部缺血引起的急性或者慢性损伤或者是由此引起的原发或继发疾病。这涉及到它们作为外科手术药物的应用。例如在器官移植时，这种化合物可用于在供体内摘取器官前和摘取器官过程中对器官的保护，对于已摘取下的器官的保护，例如用于器官在生理水浴中的处理与贮藏，并且也应用在将器官向受体移植的过程。这种化合物在进行血管成形术手术时例如在心脏和在周围血管同样是很有价值的具有保护作用的药物。根据它们对于局部缺血引起的损伤的防护作用这些化合物也适合用作治疗神经系统，特别是中枢神经系统的局部缺血的药物，例如它们对于中风或者脑水肿的治疗是适合的。此外按照本发明的化学式I化合物同样的也适合用于休克状态的治疗，例如变态反应的，心原性的，(循环)血容量减少的和细菌性的休克。
此外按照本发明的化学式I的化合物通过它们对于细胞增殖，例如对于成纤维细胞-细胞增殖和对于平滑血管肌细胞增殖的强大抑制作用，使它们显得突出。因此考虑将化学式I化合物作为一些疾病的有价值的治疗剂，这类疾病由于原发或继发原因引起细胞增生，所以可以将其用作抗动脉粥样硬化剂，抗糖尿病晚期并发症，抗癌症，抗纤维增生疾病如肺纤维化，肝纤维化或肾纤维化，器官肥大和器官增生，特别是前列腺增生以及前列腺肥大的药物。
按照本发明的化合物是细胞的钠-质子-反向转运体(Na+/H+交换剂)的有效抑制剂，这种Na+/H+交换剂在许多疾病(特发性高血压，动脉粥样硬化，糖尿病等。)并且在这些细胞中也是升高的，测量很容易作到，例如在红细胞，血小板或白细胞中。因此按照本发明的化合物适合作为卓越的和简单的科学工具，如它作为诊断剂用于确定和区别高血压，动脉粥样硬化症，糖尿病，增生疾病等的特定形式。此外化学式I的化合物适合用于阻止高血压的发生，例如特发性高血压的预防性治疗。
含有化合物I的药物可以经口，不经胃肠的，静脉内的，直肠的或者通过吸入法来使用，优先选用的方法取决于当时疾病的表现型。对此化合物I可以单独的或者是与盖伦氏制药学的辅助材料一起使用，这不仅是在兽医学而且也是在人类医学。
哪些辅助材料对于所要求的药物配方是适合的，这对于专家来说根据他们的专业知识是很熟悉的，除了溶剂，凝胶形成剂，栓剂-基础，片剂辅助材料，和其它的活性物质载体外还可以应用如抗氧化剂，分散剂，乳化剂，除泡沫剂，矫味剂，保藏剂，溶液媒介质或者染色剂。
对于一种经口使用形式则可将活性的化合物与对此适合的附加物质，如载体物质，稳定剂或惰性稀释剂混合并且通过常用的方法制成合适的给药形式，如片剂，糖衣丸，胶囊，水质的，酒精的或油质的溶液。作为惰性载体可以应用如阿拉伯胶，氧化镁，碳酸镁，磷酸钾，乳糖，葡萄糖，淀粉，特别是玉蜀黍淀粉。在此药物的配制可以做成干燥的或者是潮湿的粒剂。作为油质的载体物质或者作为溶剂可以考虑为植物油或动物油，如葵花油或鱼肝油。
为了皮下或静脉内给药是将活性化合物在所要求的情况下与对此常用的物质如溶液介质，乳化剂或者其它辅助物质制成溶液，混悬液或者乳剂。作为溶剂可以考虑如：水，生理盐水，或者酒精，例如乙醇，丙醇，丙三醇，此外还有糖溶液如葡萄糖或者甘露糖醇溶液，或者是由不同的已提到过的溶剂组成一种混合物。
对于以气溶胶或喷雾的给药形式的制药配方是适合用化学式I的有效物质的溶液，混悬液或者乳剂在一种制药上无疑虑的溶剂中，如特别是乙醇或者水，或者是这些溶剂的混合物。
配方根据需要还可以含有其它的制药学的辅助材料如表面活性剂，乳化剂和稳定剂以及一种推进气体。这种配制一般含有有效物质的浓度约为0.1至10，特别是约0.3至3重量％。
化学式I的有效物质的给药剂量和给药次数是与所应用的化合物的作用强度和作用持续时间有关；此外还与要治疗的疾病种类和程度以及与所治疗的哺乳类的性别，年龄，体重和个体敏感有关。
在一个约75公斤重的病人化学式I化合物的平均每天总剂量至少为0.001mg/kg体重，更可取的是0.01mg/kg体重，至最高为10mg/kg体重，更可取的是1mg/kg体重。在疾病的急性发作，比如在直接遭遇到心肌梗塞之后，也可以给更高的剂量，并且首先是多次的给药是必需的，例如每天给四次药。特别是在静脉用药时，比如在一个梗塞病人在监护病房可以至每天200mg是必需的。
缩写字表：
MeOH    甲醇
DMF     N，N-二甲基甲酰胺
RT      室温
EE      乙酸乙酯(EtOAc)
Smp     溶点
THF     四氢呋喃
eq      当量
实验部分
制备苯甲酰基-胍(1)的一般规范
变体A：由苯甲酸(II，L＝OH)
1.0当量的式II的苯甲酸衍生物溶解或悬浮在无水的THF(5ml/mmol)中然后与1.1当量的碳酰二咪唑混合。在室温下搅拌2小时后将5.0当量的胍加入到反应溶液中。搅拌过夜后在减压下(旋转蒸发器)蒸去THF，与水混合，用2N HCl将pH调至6到7和滤出相应的苯甲酰基胍(式I)。这样得到的苯甲酰基胍可以通过用水质的，甲醇的或醚的盐酸或者其它的药理学上可以耐受的酸处理转化为相应的盐。
制备苯甲酰基胍(1)的一般规范
变体B：由苯甲酸烷酯(II，L＝O-烷基)
将1.0当量的式II的苯甲酸烷酯和5.0当量的胍(游离碱)溶解在异丙醇中或悬浮在THF中加热至沸腾(典型的反应时间2至5小时)直到完全转化(薄层控制)。溶剂在减压下(旋转蒸发器)蒸去吸收在乙酸乙酯中并用NaHCO3溶液洗涤3次。通过Na2SO4使之干燥，溶剂在真空中蒸去和在硅胶用一个适合的洗脱剂，例如EE/MeOH 5∶1进行色层分析。
(盐的形成对照变体A)
实施例1：2，3-二甲氧基-5-三氟甲基-苯甲酰基胍-盐酸化物：无色结晶
Smp.166℃(分解)
合成途径：
a)2-氯-3-碘-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯由2-氯-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯通过与1当量的N-碘-琥珀酰亚胺在5当量的三氟甲磺酸中在室温下反应24小时得到，无色的油，
                 (M+H)+：364
b)2，3-二甲氧基-5-三氟甲基-苯甲酸由2-氯-3-碘-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯(1a)通过与10当量的30％-甲醇钠溶液在有0.25当量的氯化铜(11)存在的情况下在无水的DMF中回流反应1小时。水处理和用乙酸乙酯提取得到带褐色的油
                 (M+H)+：251
c)2，3-二甲氧基-5-三氟甲基-苯甲酰基胍-盐酸化物由1b)按照方法A制得，
无色的结晶
Smp.166℃(分解)。
实施例2：2-甲氧基-3-碘-5-三氟甲基-苯甲酰基胍-盐酸化物：无色的结晶
Smp.150℃(分解)
合成途径：
a)2-甲氧基-3-碘-5-三氟甲基-苯甲酸由1a)通过与1.1当量的30％-的甲醇钠溶液在有0.3当量的氯化铜(11)存在的情况下在无水的DMF中在室温下反应2小时制备。水处理和用乙酸乙酯提取得到无色结晶。
Smp.120-25℃
b)2-甲氧基-3-碘-5-三氟甲基-苯甲酰基胍-盐酸化物由2a)按照方法A制备，无色结晶，
Smp.150℃(分解)
实施例3：2-甲氧基-3-环戊基-5-三氟甲基-苯甲酰基胍-盐酸化合物：
无色结晶
Smp.210℃(分解)
合成途径：
a)2-氯-3-环戊基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯由1a)借助于交叉偶合作用用1.5当量的环戊基氯化锌(由环戊基氯化镁通过与氯化锌(II)-醚合物在THF中的金属转移作用制得)通过在有催化的钯(II)〔1，1’-双-(二苯膦)-二茂铁〕氯化物和碘化铜(I)存在的情况下在室温下搅拌制成，水处理，用乙酸乙酯提取和随后在硅胶上用乙酸乙酯/正庚烷(3∶7)进行柱色层分离。
无色的油                           (M+H)+：306
b)2-甲氧基-3-环戊基-5-三氟甲基-苯甲酸通过与10当量30％的甲醇钠溶液在有0.25当量的氯化铜(II)存在的情况下在无水的DMF中回流反应1小时制得。水处理和用乙酸乙酯提取得到无色的油。
                                  (M+H)+：289
c)2-甲氧基-3-环戊基-5-三氟甲基-苯甲酰基胍-盐酸化物由3b)按照方法A制得，无色的结晶，
Smp.210℃(分解)
实施例4：2-甲氧基-5-三氟甲基-苯甲酰基胍-盐酸化物，无色结晶
Smp.208℃(分解)
合成途径：
a)2-甲氧基-5-三氟甲基-苯甲酸由2-氯-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯通过与10当量的30％的甲醇钠溶液在有0.25当量的氯化铜(II)存在的情况下在无水的DMF中在100℃反应1.5小时制得。水处理和柱色层分离得到无色的结晶。
Smp.108-10℃
b)2-甲氧基-5-三氟甲基-苯甲酰基胍-盐酸化物由4a)按照方法A制得，无色的结晶，
Smp.208℃(分解)
实施例5：2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰基胍-盐酸化物：无色的结晶，
Smp.213℃
合成途径：
a)2-甲氧基-4-甲基-苯甲酸由2-氯-4-甲基-苯甲酸甲酯制得，
类似3b)，无色固体
Smp.212℃
b)2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰基胍-盐酸化物由5a)按照一般规范得到。
实施例6：3，5-双-叔丁基-2-甲氧基-苯甲酰基胍-盐酸化物：
无色结晶，
Smp.114℃
合成途径：
a)3，5-双-叔丁基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯由3，5-双-叔丁基-水杨酸甲酯借助于甲基碘在碳酸钾存在的情况下在DMF中制得，
无色的油，                         (M+H)+＝278
b)3，5-双-叔丁基-2-甲氧基-苯甲酰基胍-盐酸化物
由6a)按照一般的规范制得
实施例7：2，4-二甲氧基-5-三氟甲基-苯甲酰基胍-盐酸化物：
无色的结晶，
Smp.207℃。
合成途径：
a)2，4-二甲氧基-5-溴-苯甲酸甲酯
由5-溴-2，4-羟基-苯甲酸借助于甲基碘在DMF中在有碳酸钾存在的情况下制得，
无色的结晶，
Smp.115℃
b)2，4-二甲氧基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯
由7a)通过与三氟醋酸钾在NMP中在有碘化铜(1)存在的情况下加热至90℃制得，
无色的结晶，
Smp.125℃。
c)2，4-二甲氧基-5-三氟甲基-苯甲酰基胍-盐酸化物：
由7a)按照一般规范制得。
药理学数据：
对于家兔红细胞的Na+/H+交换剂的抑制作用
白色新西兰家兔(Ivanovas)得到一种含有2％胆固醇的标准饮食6周时间，以激活Na+/H+-交换并且这样可以用火焰光谱分析法来测定通过Na+/H+交换Na+进入红细胞的流入量。血液由耳动脉采取并且通过25IE钾-肝素来抗凝。每一个样品的一部分用来通过离心测定2次血细胞比容。每次为100μl的等份试样用于测量红细胞的Na+起始含量。
为了测定氨氯-敏感的钠-流入量，将每个血样100μl在每个为5ml的一种高渗透压的盐-蔗糖-介质中(mmol/l：140NaCl，3KCl，150蔗糖，0.1哇巴因，20三-羟甲基氨基甲烷)在pH为7.4和37℃孵育。然后将红细胞用冰冷的MgCl2-哇巴因-溶液(mmol/l：112MgCl，0.1硅巴因)洗涤三次和在2.0ml的蒸馏水中使之溶血，用火焰光谱分析来测量细胞内的钠含量。
Na+-净流入量由红细胞的钠-起始含量和孵育后的红细胞钠含量之差来计算。氨氯可以抑制的钠-流入量是由红细胞在加入和不加入氨氯3×10-4mol/l孵育后的红细胞钠含量之差得出。对于按本发明的化合物也可以用这种方法处理。
Na+/H+交换剂的抑制作用：实施例    IC50(mol/l)1       0.053×10-62       0.017×10-65       ＞10-66       1×10-67       0.2×10-6

Claims (16)

1.式1的邻位-取代的苯甲酰基胍及其制药学上可耐受的盐，
其中：
R(1)是H，F，Cl，Br，I，CN，NO2，具有1，2，3，4，5，6，7或8个C原子的烷基，具有1，2，3，4，5，6，7或8个C原子的烷氧基，具有3，4，5，6，7或8个C原子的环烷基，具有3，4，5，6，7或8个C原子的环烷氧基或Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3；X是氧，S，NR(5)；a是零或1；b是零，1或2；c是零，1，2或3；R(5)是H，具有1，2，3或4个C-原子的烷基或-CdH2dR(6)；d是零，1，2，3或4；R(6)是具有3，4，5，6，7或8个C-原子的环烷基，苯基，联苯基或萘基，其中芳香族的苯基，联苯基或萘基不被取代或者是被由F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(7)R(8)组成的组中选出的1-3个取代基所取代；R(7)和R(8)是独立的H或具有1，2，3或4个C-原子的烷基；
或
R(1)是-SR(10)，-OR(10)或-CR(10)R(11)R(12)；R(10)是在环烷基环中具有3，4，5，6，7或8个C-原子的-CfH2f-环烷基，或苯基，其中苯基不被取代或者被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羟基，氨基，甲氨基和二甲氨基组成的组中选出的1-3个取代基所取代；f是零，1或2；R(11)和R(12)是相互独立的如R(10)所阐明的或是氢或者是具有1，2，3或4个C原子的烷基；
或
R(1)是苯基，萘基，联苯基或具有1，2，3，4，5，6，7，8或9个C-原子的杂芳基，最后一个是通过环的一个C-或N-原子连结起来，它们是不被取代的或者是被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羟基，氨基，甲氨基和二甲氨基组成的组中选出的1-3个取代基所取代，
或
R(1)是-SR(13)，OR(13)，-NHR(13)，-NR(13)R(14)，-CHR(13)R(15)，-〔R(15)R(16)OH〕，-C≡CR(18)，-C〔R(19)〕＝CHR(18)，-C〔R(20)R(21)〕k-(CO)-〔CR(22)R(23)〕1-R(24)，k是零，1，2，3或4；l是零，1，2，3或4；R(13)和R(14)是相同的或不相同的-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)j-R(17)或-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24)；R(17)是氢或甲基；g，h和i是相同的或不相同的是零，1，2，3或4；j是1，2，3或4；R(15)和R(16)是相同的或不相同的是氢，具有1，2，3，4，5或B6个C-原子的烷基，或者是与它们携带的碳原子一起形成具有3，4，5，6，7或8个C-原子的环烷基；R(18)是苯基，它是不被取代的或者是被由F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(25)R(26)组成的组中选出的1-3个取代基所取代；R(25)和R(26)是H或具有1，2，3或4个C-原子的烷基；或R(18)是具有1，2，3，4，5，6，7，8或9个碳原子的杂芳基，它不被取代或者是像苯基被取代；或R(18)是具有1，2，3，4，5或6个C-原子的烷基，它不被取代或者是被1-3个OH所取代；或R(18)是具有3，4，5，6，7或8个C-原子的环烷基；R(19)，R(20)，R(21)，R(22)和R(23)是相同的或不相同的是氢或甲基；R(24)是H，具有1，2，3，4，5或6个C-原子的烷基，具有3，4，5，6，7或8个C-原子的环烷基或-CmH2m-R(18)；m是1，2，3或4；
R(2)和R(3)如R(1)所阐明的；
R(4)是具有1，2，3或4个C-原子的烷基。
2.按照权利要求1的式I化合物，其特征在于，其中：
R(1)是H，F，Cl，Br，I，CN，NO2，具有1，2，3，4，5，6，7或8个C原子的烷基，具有1，2，3，4，5，6，7或8个C原子的烷氧基，具有3，4，5，6，7或8个C原子的环烷基，具有3，4，5，6，7或8个C原子的环烷氧基或Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3；X是氧；a是零或1；b是零，1或2；c是零，1，2或3；
或
R(1)是-SR(10)或-OR(10)；R(10)是在环烷基环中具有3，4，5，6，7或8个C-原子的-CfH2f-环烷基，或者是苯基，其中苯基不被取代或者是被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羟基，氨基，甲氨基和二甲氨基组成的组中选出的1-3个取代基所取代；f是零或1；
或
R(1)是苯基，萘基，联苯基或具有1，2，3，4，5，6，7，8或9个C-原子的杂芳基，最后一个是通过环的一个C-或N-原子连结起来，它们是不被取代的或者是被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羟基，氨基，甲氨基和二甲氨基组成的组中选出的1-3个取代基所取代，
或
R(1)是-SR(13)，OR(13)，-NHR(13)，-NR(13)R(14)，-C≡CR(18)，或-C〔R(19)〕＝CHR(18)；R(13)和R(14)是相同的或不相同的-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)j-R(17)或-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24)；R(17)是氢或甲基；g，h和i是相同的或不相同的是零，1或2；j是1或2；R(18)是苯基，它是不被取代的或者是被由F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(25)R(26)组成的组中选出的1-3个取代基所取代；R(25)和R(26)是H或具有1，2，3或4个C-原子的烷基；
或
R(18)是具有1，2，3，4，5，6，7，8或9个碳原子的杂芳基，它不被取代或者是像苯基被取代；或R(18)是具有1，2，3，4，5或6个C-原子的烷基，它不被取代或者被1-3个OH所取代；或R(18)是具有3，4，5，6，7或8个C-原子的环烷基；R(19)是氢或甲基；
R(2)和R(3)如R(1)所阐明的；
R(4)是具有1或2个C-原子的烷基。
3.按照权利要求1或2的式I化合物，其特征在于，其中
R(1)是H，F，Cl，具有1，2，3或4个C-原子的烷基，具有1，2，3或4个C-原子的烷氧基，具有5或6个C-原子的环烷基，具有5或6个C-原子的环烷氧基或Xa-(CF2)c-CF3；X是氧；a是零或1；c是零或1；
或
R(1)是-SR(10)或-OR(10)；R(10)是具有4，5或6个C-原子的环烷基，或苯基，在此苯基不被取代或者是被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羟基，氨基，甲氨基和二甲氨基组成的组中选出的1-3个取代基所取代；
或
R(1)是喹啉基，异喹啉基，吡啶基，它们是通过环的一个C-或N-原子连结起来，和它们是不被取代的或者是被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羟基，氨基，甲氨基和二甲氨基组成的组中选出的1-3个取代基所取代，
或
R(1)是苯基，它不被取代或者是被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羟基，氨基，甲氨基和二甲氨基组成的组中选出的1-3个取代基所取代，
或
R(1)是-C≡CR(18)；R(18)是苯基或具有5个或6个C-原子的环烷基；
R(2)和R(3)如R(1)所阐明的；
R(4)是甲基。
4.按权利要求1至3中的一项的式I化合物，其特征在于，其中：
R(1)是H，F，Cl，具有1，2，3或4个C-原子的烷基，具有1，2，3或4个C-原子的烷氧基，具有5或6个C-原子的环烷基，具有5或6个C-原子的环烷氧基或Xa-CF3；X是氧；a是零或1；
R(2)和R(3)如R(1)所阐明的；
R(4)是甲基。
5.按权利要求1的式I化合物的制备方法，其特征在于，将式II化合物与胍反应，
Figure A9710283200061
其中R(1)至R(4)具有所说明的意义和L是一个容易亲核取代的离去基团。
6.按权利要求1的化合物I用于制造一种治疗或预防由于局部缺血状态引起的疾病的药物。
7.按权利要求1的化合物I用于制造一种治疗或预防心肌梗塞的药物。
8.按权利要求1的化合物I用于制造一种治疗或预防心绞痛的药物。
9.按权利要求1的化合物I用于制造一种治疗或预防心脏局部缺血状态的药物。
10.按权利要求1的化合物I用于制造一种治疗或预防周围和中枢神经系统局部缺血状态和中风的药物。
11.按权利要求1的化合物I用于制造一种治疗或预防外周器官和四肢局部缺血状态的药物。
12.按权利要求1的化合物I用于制造一种治疗休克状态的药物。
13.按权利要求1的化合物I用于制造一种在外科手术和器官移植时使用的药物。
14.按权利要求1的化合物I用于制造一种为外科手术保存和贮藏移植物的药物。
15.按权利要求1的化合物I用于制造一种药物来治疗一些疾病，这些疾病中由于原发或继发的原因产生细胞增生，因此这种药物可以用来作为抗粥状动脉硬化，抗糖尿病晚期并发症，抗癌症，抗纤维化疾病如肺纤维化，肝纤维化或肾纤维化，前列腺增生的药物。
16.药物，其特征在于按权利要求1至4的式I化合物的一个有效含量。
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