TW386989B - 2-Alkoxy-benzoylguanidines for inhibiting cellular Na<+>/H<+> exchange mechanism, the preparation, and the pharmaceutical compositions - Google Patents

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% η A7 B7 五、奋明崩 硬化、糖尿病、增殖性疾病等。此外，本新穎之化合物適 於作為預防性之治療，用於防止遺傳性高血壓，例如先天 . 白勺自發性高血壓。 .... ...... .. . . . 可逄明各種疾病與蔡理作用/試驗之間的關係之文 獻資料如下：： 狹心έ與節律不整:· . -· . · . · . . .. .. ...... 狹心症之形成乃，係由於冠狀動脈之暫時關閉，.而使 得血液之供應暫時短缺，此一短暫的時間造成了心律失’ 常，降低了心臟的效率，進而使心臟受損。上述之情形 可以藉著抑制&quot;antiporter“而減至最小，蓋其可避免細 胞内之舒堆積。 當心臟再灌注之血液（區域或整體的）中氧短缺後， 於再灌注期開始之際，亦即在補充氧氣時，會發生節律 _ 不整的現象，而ΝΕΕ-交換抑制劑會減少這些節律不4的 發生次數與持績時間。 參考文獻： l^cholz W, Albus U, Lang HI, Linz W, Maxtocana ΡΛ, Englert HC, Sclidlkeiii BA. Hoc 694r a new Na+/H^ cxc^iangc inhibitor and its effects in cardiac ischaenua, Bt J Pharmacol 1993;109:562-568. 2.Deimis SC, Cotzee WA, CragoeEJ, Opic LH. BGfccts of proton bu£fcriiig and of amiloride derivatives on reperfiisioa anhytiimiaa in isolated rat htatts. C^:c Hcs 1990;66:1156-1159. 35ch〇IzWi Albus U, Linz W, Martorana P, Lang HJ, Scholkcns BA. Effects of Na'VH''' exchange inJbibitors ta citrdiac LschemiaL J Mol Cell Cardiol 1992^24:731-739' 4.Scholz W, Albus U. Na+/H+ exchange find its inMbition in cardiac ischemia and rcpcrfusion. Basic Res Ctirdiol 1993;88:443-455. 16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS〉A4規格（210X297公釐〉 請 k, 閱 讀 背 面 之 注 項 再 填 寫 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1) 本發明相關於具式I之笨甲醜胍類

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Ν^γΝΗ2 ΝΗ 蔡專 丁 ^TJ 呵人 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中： R ⑴為Η、F、Cl、Br、I、CM、N〇2 、具 1, 2, 3, 4’ 5， 6, 7或8個碳原子之燒基、具h 3, 4，5, 6, 7或8個碳原子之燒氧基、具3，4，5, 6，7或8 個碳原子之環烷基、具3，4, 5, 6，7或8個碳原 子之環燒氧基或.為Xa-(CH2 &gt;c-CF；3 ; X 為氧、S或NR (5)， a 為0或1 ·， b 為0，1或2 ; c 為 0， 1， 2 或 3 ; R(5)為氬，具1，2，3或4個碳原子之烧基 3¾ —CdH^d R (6); d 為 ο，1， 2， 3 或 4; R(6)為具3，4，5，6, 7或8個碳原+之環、燒基、苯基、聯苯基或蔡基， 、聯苯基或蔡基等芳 族基可帶有或不帶有i—3個選自 下述之取代基J F - Cl - CF3 、 -3- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨_ 裝· -訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐）

. V - I '· v.;'· 五、發明imr) 捷塞與心臟移植 兩者％會干投血液供給之結杲（於梗塞的大部份情 ...

形中’僅發生於一些區域中），而造成缺氧。可藉由NHE (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 .......... ； (NaVH+-交換子）-抑制避免細胞之破環，即由於質子(其 由厥氡病流程&lt;中產生）無法交換以對抗細胞外的鈉，故, ' &quot; v \ ：； ：； ·. *. · . .：；： \ _無法流入。藉著於知跑内堆積質子，可減少細胞之代 謝，直至產生再氧化《 以上之説明係參酌： 1- the reirew of Scholz et al . , Basic Res . Cardiol. 88, 443(1993) 2.by Hendrikx et al., Circulation 89, 2787(1994) 訂 S.by Scholz et al. 7 Br. J. Pharmacol. 1097 562( 1993) ‘ &lt; # 有關於增殖： 動脈粥樣硬化： 鯉濟部中央標準局員工消費合作社印製 較新的學説咸認爲動脈粥樣硬化之特徵係在於細胞 膜中之生長及增殖過程，且ΝΗΕ-活化與動脈粥樣硬化間 係具有因果間係。舉例而言，典型的血管收缩蔡（如血 管緊張素31)(其可活化NHE)具有致有絲分裂之效應，於 纖維細胞與平滑肌細胞中均可證實NH£_活性與DNA—合成 間具有密切的關聯。 -16-1 - 本紙張尺度適财_家標準規格（2敝·^^— -— A7 B7 五、發明説明（2 ) 甲基、甲氧基與NR(7) (8); NR (7) (8)為 分別地，為氫或具1, 2, 3或 4個碳原子之燒基； 或 R(l)為-SR(10)，-0尺（10)或-〇^(10)尺（11)1?(12); R(10)為其環燒基上具有3, 4, 5，6，7或8 個碳原子之-CfH2 f-環烧基，或為苯基， 其中之苯基可帶有或不帶有1-3個選自下 述之取代基：F、Cl、CF3 、甲基、甲氧 基、羥基、胺基、甲基胺基與二甲基胺 基； f 為0, 1或2 ; R(ll)與 R(12) 分別地，同於R(l〇)之定義，為氫或具有1, 2 ，3或4個碳原子之烧基； 或 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) R(l)為苯基、蔡基、聯苯基或具有1，2，3, 4，5，6, 7 ,8或9個碳原子之雜芳基，後者係經由環上的碳 原子或氮原子連結， 分別帶有或不帶有1-3個選自下述之取代基： F、Cl、CF3 、甲基、甲氧基、徑基、胺基、 甲基胺基與二甲基胺基， 或 ·— ―― 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）

經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 再者’可檢測到肥大劑（hypertrophic agent，.血管 緊張素H )與增生劑係以不同的方式刺激2^£。於具有相 當高的代.謝的增殖血管平滑肌细胞中，NM：亦具有防止 質子於細胞内堆積之功能，以確保有絲分裂。 以上之説明係參酌： 1 Lapointe etal；, Am. J. Med. Sci. 307, Suppl 1 ,P9(1994) 2.Buhler et al., J. Biol. Chem. 264, 12582(1989) S.Kaul et al., FEBS Lett. 299, 19 (1992) 4. Ng et al., Kidney Intern. 41, 872 (1992) 5. Sempl icini et al . , Am. J. Med. Sci. 307, Suppl. 1, P43-16(1994) 一般增破：' 不同之研究已顯示知·胞内的酸中毒可減缓細胞增殖 現象，而最終使細胞增殖現象停止NHE-1於細胞之pH 原狀穩定（pH-homeostasis)中的中框功能使其於生長與 增兹障礙中必須扮演一首要角色，此則暗示降低了缺少 antiporter的細胞的致癌能力。 以上之説明係參酌：. 1. Cragoe et al., J. Biol. Chem. 259, 4313(1984) 2. Chigo et al., J. Cell Physiol. i47(i99〇) 3. Gragoe at al., Cancer Res. 51, 3212(1991) -16 -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填爲本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7_'_. 五、發明説明（3 ) R(l)為-SR(13), -0R(13), -NHR(13), -NR(13)R(14)， -CHR(13)R(15) , -C[R (15)R (16)0H] , -C=CR(18), -C [R (19)]=CHR(18), -C[R (20)R(21)]k-(CO)- [CR (22)R (23)J1-R(24), k 為 0, 1, 2, 3 或 4 ； 1 為 0, 1, 2, 3 或 4 ； R (13)與 R (14)為， 相同或相異地，-(CH2) g- (CHOH) h- (CH2)i- (CH OH) j-R(17) b^-(CH2)s-〇-(CH2-CH2 0)h-R(24)； R(17)為氣或甲基， g, h與i為， 相同或相異地，為〇，1，2，3或4 ; J 為 1，2, 3 或 4 ; R (15)與 R (16)為， 相同或相異地，為氫、具有1，2，3, 4, 5或 6個碳原子之烧基，或與擄帶它們的碳原子一 起為具有3, 4, 5, 6, 7或8個碳原子之環 烧基； R(18)為 苯基， 其帶有或不帶有1-3個選自下述之取代基：F -Cl - CF3 '甲基、甲氧基與NR (25) R (26); NR(25)R(26)為 Η或具有1，2, 3或4個碳原子之焼 基； -5- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

謫充 A? 專利申請案第86102368號 B7 (民國88年5月10日送呈)-附件二 五、發明説明（14-3) 4. Horvat et al., Eur. J. Cancer 29A, 132(1993) 腫瘤： 特別地’選擇性的nhe抑制對於可以高溫治療的腫 瘤應具有利的影響’以下之刊物則證實了可使用脒吡啳 (amiloride)與脎吼u秦衍生物之組合進行治療。 1. Song et al., Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 25, 95-103(1992) 2. Song et al.5 Radiotherapy and Oncology, 27, 252-258(1993) 3. Tannock et al., Br. J. Cancer, 67, 297-303(1993) 糖尿病末期併發症： NHE之活化作用與關於糖尿病第！型病人之腎病其間 有密切的關聯性，若NHE-活性未增加，則病人不會罹患 明顯的腎病，其解釋為：增加之反向共同運輸活性會減退 具糖尿病之器官其負面改變之發展情形。 文獻資料： 1. Ng et al., Diabetologia 33, 371(1990) 2. Salles et al” J. Hypertens. 9, Suppl.6, p.222,223(1991) 3. Guicheney et al., J. Hypertension 9, p6, p314( 1991) 4. Laffel, Diabetologia 34, 452(1991) 5. Jensen et al., Diabetologia 34, 452(1991) 6. Diising et al., Nieren-Hochdruck-Kr. 21/11, 607-608(1992) 7. Freeman et al., Clin, Sci. 82, 301(1992) 8. Semplicini et al., Eur. J. Clin. Invest. 22(4), 254(1992) 9. Dusing et al., Medizinische Klinik 87, 378(1992) 10. Diising et al., Deutsches Arzteblatt 91, C-1318(1994)

-16-3 - H86018-cl/EC 本紙張尺度適+用中國國家標準（CNS ) A4規格.（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) a tm nn ml· &gt;i^i、一&quot;*n^— · 線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 __.____B7_^____ 五、發明説明（4 ) 或 R(18)為具有1, 2, 3，4，5, 6，7, 8或9個碳原 子之雜芳基，其帶有或不帶有取代基，一如 笨基； 或 IU18)為具有1, 2, 3, 4, 5或6個碳原子之烧基， 其帶有或不帶有1-3個0H; 或. R(18)為 具有3，4, 5，6, 7或8個碳原子之環烧 基； R(19)，R (20) , R (21) , R (22)與R (23), 相同或相異地，為氫或甲基； R(24)為氫、具有1, 2，3, 4, 5或6個碳原子之 院基、具有3, 4，5, 6，7或8個碳原子 之環烧基或-CmH2 m-R(18); m 為 1, 2, 3 或 4 ; 尺（2)與1^(3)為 同R(l)之定義； R(4)為具有1, 2, 3或4個碳原子之烧基； Μ及其藥理可容許之鹽類。 較適宜的式I 4b合物為，其中 R(l)為Η、F、Cl、Br、I、CN、N〇2、具1，2，3，4，5, ' 6，7或8個碳原子之焼基、具1, 2, 3, 4, 5, 6, -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' V'- ------^-----裝--7.1¾-----訂--1--- } (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

Λ7 B7 五、發明説明（UHf) 本說明文中，含有式I的腔藥品可經口、非經焉腸、經 靜脈注射、經直腸或經吸人法用_，最適宜的投藥法要視· . . . . ...... ....... . 疾病之情況而定。依本說明文，式I的化合物舍予單獨或 與他種翳藥輔助物質一同使用，可用在人類豁學及獸駱學 . · ................ ... ' . ...- 專業人士基於其專業知識，知道何種路藥輔ffij杨質可用 .. . . : . . - .... &quot; ... ...- 於配製出所要的酸藥配方。例如，除了I.劑、膠凝劑、 检藥基質、銳劑輔助物質與其他的活性化合物賦形劑外， 尚可使用抗氧化劑、崩解劑、乳化劑、消泡劑、橋味劑、 防腐劑、助溶劑或染料等添加物。 供口服施用時，可將哮性化合物混Μ添加劑，例如適於 供這方面使用及擁帶，習用方法常用及的載藥物質、安定 劑或惰性稀釋劑，予Μ配製成投藥型式，例如錄劑、包衣 銳劑、硬明膠囊劑或含水的、含醇的或含油的溶液劑等。 4 可舉的例子如阿拉伯膨，氫氧化鎂，碳酸鱗酸鉀，乳 糖，葡萄糖或殿粉，特別是玉米澱粉等，可做為惰性賦型 劑。本文中，製_可被做成乾顆粒或濕顆粒。適當的含油 載劑或溶劑有如植物油或動物^^，例如葵花油或轉魚肝油 Ο 供皮下注射或靜脈施用時，可將活性化合物，必要時， 可加入習用的適當物質（例如助溶劑，^^化劑或其他輔肋 I .......1 .!1 I... -- · ....... I ill —^ϋ 7 :: 1 乂請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -16-4

經濟部中夬樣隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5 ) 7或8個碳原子之燒氧基、具3, 4, 5, 6, 7或8 個碳原子之環焼基、具3, 4, 5，6，7或8個碳原 子之環焼氧基或為Xa-(CH2 )b-(CFa )c-CF3 ; X a 為 0 或 1 ; b 為 0, 1 或2 ; c 為 0, 1, 2或3 ; 或 Rd&gt; 為 -SR (10) 或 -0R(10)； R(10)為其環燒基上具有3，4，5, 6, 7或8個碳 原子之-CfH2 f-環烧基，或為苯基， 其中之笨基可帶有或不帶有1-3個選自下 述之取代基：F ^ Cl &gt; CFa、甲基、甲氧 基、經基、胺基、甲基胺基與二甲基胺基； f 為〇或1 ; 或 R(l)為笨基、蔡基、聯笨基或具有2, 2, 3, 4，5, 6, 7 ，8或9個碳原子之雜芳基，後者係經由環上的碳 原子或氮原子連結，

分別帶有或不帶有1-3個選自下述之取代基：F 、Cl、CF3、甲基、甲氧基、經基、胺基、甲 — 〜基胺基與二甲基胺基， 或 R(l)為 ~SR(13)，-0RCL3), -NHR(13)，-NR(13)R(14), -7- 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（21〇&gt;&lt;297公釐） ---------φ-裝 I -ij--訂—------1% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -3 .修正 補充 本年 SL1 五、發明説明（ 22)將紅血球Μ冰冷卻過的MsC12 / ouabain (毫莫耳/升：112 ... .'' . .. &quot;....； MsC12，0*1 ouabain )溶液洗過三次並置於2.0毫升的蒸 餾水中分解。經焰色光譜分析法測定细胞內的納含量^ 滲入的算最初的納含1量紅 , * . .. , . . . 血球内的納含量之差而得。氛氯ntt脒可抑制如納潑入，係 比對是杏經加有3x10,4莫耳/升的鎮氯Utt脉所培育的釭 血球中的鈉含量而定：。依同樣的方'法測試本新;頃化合物之 ,-圓, ....ι . .. . .... ....... ............... - .. .·. . . .... V. .. · 情況〇

Na+/H+交換物之抑制作用： 實例12 56 7 ICs 〇 (莫耳/升） 0.053 X 10~6 0.017 X 10~6 &gt; 10_6 1 X 10_e 0.2 X 10-6 (.請先閲讀背面之注意事項存填寫本頁) 、-·*

經濟部中央標率局員工消費合作衽印製 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7___ 五、發明説明（β ) -C=CR (18)或-C[R(19)]=CHR(18) ί R(13)與 R(14), 相同或相異地，為-(CHs )g-(CHOH)h-(CH2 ) i-(CHOH) J -R (17) (CHs )g-0-(CH2 -CH2 〇)h-R(24)； R(17)為氣或甲基， g， h 與 i， 相间或相異地，為0, 1或2 ; J 為1或2 ; RU8)為 苯基， 其帶有或不帶有1-3個選自下述之取代基：F 、Cl、CF3 、甲基 '甲氧基與NR(25)R(26); HR (25)R(26)為 Η或具有1, 2，3或4個碳原子之院 基； 或 R(18)為具有1, 2, 3, 4，5，6, 7, 8或9個碳原 子之雜芳基，其帶有或不帶有取代基，如同笨 基； 或 _.R (18)為具有1，2, 3, 4, 5或6個碳原子之燒基， 其帶有或不帶有1-3個0H; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^裝--- (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央摞準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7 ) R(18)為 具有3，4, 5, 6，7或8個碳原子之環烧基； R(19)為氫或甲基； 尺（2)與1?(3)為 同R(l)之定義； R (4)為具有1或2個碳原子之烧基； Μ及其藥理可容許之鹽類。 更適宜的式I化合物為，其中 R(l)為Η、F、C1、具1，2，3或4個碳原子之焼基、具 1, 2，3或4個碳原子之燒氧基、具5或6個碳 原子之環燒基、具5或6個碳原子之環燒氧基或 為Xa-(CF2 )C-CF3 ϊ X 為氧 Ψ 9 a 為0 或1 ； C 0 或1 ; 或 R(l)為-SR(IO)或-〇R(l〇); R (10)為具有4，5或6個碳原子之環焼基，或為笨 基， 其中之笨基可帶有或不帶有1-3個選自下 述之取代基：F、Cl、CF3、甲基、甲氧 —_ 基、經基、胺基、甲基胺基與二甲基胺基； 或 R(l)為1¾咐養、異(1奎啉基或眼唾基，係經由環上的碳原 一 9— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .jjp 裝 ^~~,, 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7_' 五、發明説明（8 )· 子或氮原子連結； 分別帶有或不帶有1-3個選自下述之取代基：F 、C1、CF3 、甲基、甲氧基、經基、胺基、甲 基胺基與二甲基胺基， 或 β(1)為苯基， 帶有或不帶有1-3個選自下述之取代基♦· F、C1 、CF3、甲基、甲氧基、經基、胺基、甲基胺 基與二甲基胺基， 或 R ⑴為-C=CR(18)； R(18)為 苯基或具有5或6個碳原子之環烧基； 尺（2)與以3)為 同R(l)之定義； R (4)為甲基；I. Μ及其藥理％容許之鹽類。 尤其適宜的式I化合物為，其中 R(l)為Η、F、C1、具1，2, 3或4個碳原子之焼基、具 1，2, 3或4個碳原子之烧氧基、具5或6個碳 原子之環烧基、具5或6個碳原子之環烧氧基或 Xa—CF3 » X 為氧； a 為〇或1 ; 一 10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______B7____五、發明説明（9 ) 以2)與!^(3)為 同R(l)之定義； R (4)為甲基； Μ及其藥理可容許之鹽類。 所言宵具有1，2，3，4，5，6, _ 7，8或9個碳原子之雜 为'基，係指衍生自苯基或蔡基之基，其中的-~1或多個CH基 團被Ν取代及/或其中有至少兩個相鄰的CH基團被取代成s、 NH或CK因而形成了五元的芳族環）。此外，雙環基之稠合 部位上的一'個或兩個原子可从是N原子（例如吗丨咬滿基）。 B夫喃基，_吩基，Dtfc略基，畔哩基，Bfcb吨基，三哩基，四 吨基，嚼睡基，異噁唾基，噻唾基，異噻唑基，Bttn定基， 眼嗪基，嘧唯基，嘴曉基，时丨1^基，嘲吨基，哇淋基，異 _咐基，酞嗪基，喹嗯咐基，喹啤咐基，噌啉基；特別是 映U南基，曝吩基，丨Itt瞎基，蹄唑基，啦哩基，三哩基，唾 嗤基，啦嗤基，吲晚基，0奎琳基與異睹咐基等被認為係具 有1，2，3, 4, 5，6，7, 8或9個碳原子之雜芳基。 如果R (1)至R (4)取代基之一含有一'個或多個不對稱中心 ，這些中心可Μ是圼S或R構型者。這類化合物可以是光 學異構物，是非對映立體異構物，是消旋異構物或為瑄些 異構物之混合物。 所界定的焼基可Μ是直鏈狀或具支鏈者。 本發明尚相關於式I化合物之製法，係包括 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鐵 裝. 1Τ — 11 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐） 中Θ 曾'弋 津i里 師~&lt;·、 A7 B7 五、發明説明（10) 令式Π之化合物 R(1)

核性反應被取代之釋雛基，使其與胍反應。 經活化的式II之酸衍生物，其L係一種焼氧基，宜為甲 氧基、笨氧基、苯硫基、甲硫基或2-帐陡硫基、或為含氮 的雜環基，宜為1-眯唑基者，較佳的製法係使用已知的方 法，由基本的滕基氣化物類（式II, L=C1)製得，其又可依 已知方法，由基本的梭酸類（式II, L=OH)製得，例如，使 用硫醯氣。 除了式II的鑛基氯化物（L=C1)外，也可製得其他類之式 II的經活化的酸衍生物，使用已知的方法，由基本的苯甲 酸衍生物類（式II, L=OH)，例如其L為OCH3的式II之甲 基酿類，在甲醇中Μ氣體HC1竭理可得，式II的蹄唑類係 [L = l—&gt; Staab, Ansew. Chem. Lnt. Ed. Ensl. 1, 351-367 (1962)]處理而得，在惰性溶劑中， 三乙基胺存在下，使用C1-CC00C2 H5或甲笨基氣，可製 得混合的酐類II,此外，也有使用二環己基碳化二距醯胺 (DCC)或M0-[(氰基（乙氧基鑛基）-甲二基）胺基]-1,1,3,3 -四甲基糖酸絲四氟硼酸鹽（”TOTU”）[Weiss and Kronuner, 0^11^1^1-乙©1切邮98,817(1974)]將笨甲酸類活化者。供 一 12 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------- -0 裝 I -Ί-—,--訂------α (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五 _ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 發明説明（ll) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備具式II的活化之羧酸衍生物類之一糸列適當的方法可 參看原來之文獻：J. March，. Advanced Organic Chemistry, 第三版第350頁（John Wi ley &amp; Sons, 1985) 〇 式11的經活化的後酸衍生物與胍之反應，可使用已知的 方式，在親質子或疏質子的，極性但為惰性的有機溶劑中 進行。本文中，當苯甲酸甲酿類（式II, L=0Me)與胍反應 時，使之於甲醇、異丙醇或THF中，於20°C至溶劑的沸點 間之溫度下反應係有利的。大部分的式II化合物與不含麴 的胍之反應，較好於疏質子的惰性溶劑（例如THF、二甲氧 基甲烧或二嗯燒）進行。然而，如果赖係像是NaOH者，當 II與胍反應時也可使用水當溶劑。 女口果L=C1,此反應較好於加入脫酸試劑（例如，來自過 量的胍）存在下進行，Μ便除去氫齒酸。 部分具式II的笨甲酸衍生物類係已知且在文獻中被揭示 過者。具式II的新化合物可使用文獻中已知的方法製備。 所得的笨甲酸類可使用上述的各種製法將之轉變成新穎的 式I化合物〇 要在第3、4與5的位置上導入一搜取代基時，可使用文 獻已知的方法，經總之媒介，令芳基鹵化物或芳基三氟化 物與，例如有機錫類、有機硼酸類或有機硼烧類或有機銅 或有機鲜化合物，進行交錯偶合而得。 通軍，式I之苯甲醯基胍類係弱鹼類且可結合酸而形成 鹽類。適當的酸加成鹽類為所有藥理上能容許之鹽類，例 如_化物類，特別是氫氯酸頰、乳酸鹽類、硫酸鹽類、檸 一 13— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（12) 檬酸鹽類、酒石酸鹽類、乙酸鹽類、鱗酸鹽類、甲確酸鹽 類與對甲笨硝酸鹽類。 式I的化合物係經取代的醯基胍類。 類似式I的化合物曾被揭示於European Laid-Open Specification 640 588 Δ1 (HOE 93/F 254)。然而，此已 知之化合物在其第2個位置上並未含有任何的烧氧基，此 為本新穎化合物與其有明顯區分處。 ]tb夕卜，German Laid-Open Specification 44 21 495 中也提過類似的化合物，然而這類化合物常含有雜芳氧基 之取代基；相對地，本新穎之化合物不含有此種雜芳氧基 之取代基。 相較於已知的化合物，本新穎化合物的特點為，其在抑 制Na+/H+交換上，圼現高度之活性。 類似於已知的化合物，它們不具有任何不需要的及不利 的鹽類利尿劑特性，但無論如何仍具有極佳的抗節律不整 特性，於治療因缺氧而引起之病症方面極為重要。因其 藥理特性，這類化合物成為具有保護心臟之組份的抗節律 不整用齒藥品，極適於供!^防及治療检塞及用於治療心絞 痛，一方面其也能具預防方式，用Μ抑制或強烈消除因絕 血引起的傷害所演變成的病理性發展，特別是絕血所引起 之心律不整機制。由於其能對抗病理性低血氧及絕血狀態 ,此具式_1的新穎化合物，因此也能抑制細胞的Na+/H+交 換機制，因而被做為供治療所有由絕血所引起的急、慢性 傷害，或供治療原發性或纊發性這類疾病之駿藥品。此點 -14- ( CNS ) A4*m- ( 210X297^ ) ~ ~ ~ *©裝 ^ J.丨, 訂 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央擦準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（I3) 使其具有製成外科用藥品之用途，例如，用在器官移植上 ，保護摘除前或摘除期間之捐贈者器官，用Μ保護被切下 之器官，例如，以生理鹽液處理或儲存之期間，Μ及移植 至受者時。同樣地，此化合物除了為有用的翳藥品外，在 進行血管母細胞的外科手術（例如進行心臓及周圍血管之 手術），其也具有保護作用。因其對絕血所引起的傷害具 保護性，故此化合物也適於做為製備供治療神經糸統的絕 血之翳藥品，特別是供治療受損之中樞神經，例如發生中 風及腦水匯之後。此外，此新穎的式I化合物同樣也適於 用來治療休克狀況，例如變應f生的、心臟的、血容積減少 的與細菌性的休克。 總之，本新穎的式I化合物具強力抑制细胞增生的效泉 ，例如，肌原纖維細胞之增生與血管平滑肌细胞之增生。 因此，本式I的化合物適於作為有甩的治療劑，用於治療 原發性或綱發性的細胞增生成分，因此能被作為抗動脈硬 \ 化劑，Μ及作為用於治療糖尿病末期併發症、癌症、孅維 變性病（例如肺纖維變性、肝硬化或緊纖維變性），與器官 肥大與增殖方面之藥物，特別是前列腺之肥大與增殖。 本新穎之化合物為有球的細胞鈉/氫對偶子（Na+/H+交 換物）之抑制劑，在很多的疾病（高血壓，動脈硬化，糖尿 病等）中，其細胞中的這種對偶子也會增加，例如，在紅 血球、血小板或白血球中，很容易就被測定出來。本新穎 之化合物因此適於作為簡單又傑出的良好科學工具，例如 1 Μ之用於診斷試劑Μ確認並區分特殊類型之高血壓及動脈 — 15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)

% η A7 B7 五、奋明崩 硬化、糖尿病、增殖性疾病等。此外，本新穎之化合物適 於作為預防性之治療，用於防止遺傳性高血壓，例如先天 . 白勺自發性高血壓。 .... ...... .. . . . 可逄明各種疾病與蔡理作用/試驗之間的關係之文 獻資料如下：： 狹心έ與節律不整:· . -· . · . · . . .. .. ...... 狹心症之形成乃，係由於冠狀動脈之暫時關閉，.而使 得血液之供應暫時短缺，此一短暫的時間造成了心律失’ 常，降低了心臟的效率，進而使心臟受損。上述之情形 可以藉著抑制&quot;antiporter“而減至最小，蓋其可避免細 胞内之舒堆積。 當心臟再灌注之血液（區域或整體的）中氧短缺後， 於再灌注期開始之際，亦即在補充氧氣時，會發生節律 _ 不整的現象，而ΝΕΕ-交換抑制劑會減少這些節律不4的 發生次數與持績時間。 參考文獻： l^cholz W, Albus U, Lang HI, Linz W, Maxtocana ΡΛ, Englert HC, Sclidlkeiii BA. Hoc 694r a new Na+/H^ cxc^iangc inhibitor and its effects in cardiac ischaenua, Bt J Pharmacol 1993;109:562-568. 2.Deimis SC, Cotzee WA, CragoeEJ, Opic LH. BGfccts of proton bu£fcriiig and of amiloride derivatives on reperfiisioa anhytiimiaa in isolated rat htatts. C^:c Hcs 1990;66:1156-1159. 35ch〇IzWi Albus U, Linz W, Martorana P, Lang HJ, Scholkcns BA. Effects of Na'VH''' exchange inJbibitors ta citrdiac LschemiaL J Mol Cell Cardiol 1992^24:731-739' 4.Scholz W, Albus U. Na+/H+ exchange find its inMbition in cardiac ischemia and rcpcrfusion. Basic Res Ctirdiol 1993;88:443-455. 16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS〉A4規格（210X297公釐〉 請 k, 閱 讀 背 面 之 注 項 再 填 寫 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

. V - I '· v.;'· 五、發明imr) 捷塞與心臟移植 兩者％會干投血液供給之結杲（於梗塞的大部份情 ...

形中’僅發生於一些區域中），而造成缺氧。可藉由NHE (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 .......... ； (NaVH+-交換子）-抑制避免細胞之破環，即由於質子(其 由厥氡病流程&lt;中產生）無法交換以對抗細胞外的鈉，故, ' &quot; v \ ：； ：； ·. *. · . .：；： \ _無法流入。藉著於知跑内堆積質子，可減少細胞之代 謝，直至產生再氧化《 以上之説明係參酌： 1- the reirew of Scholz et al . , Basic Res . Cardiol. 88, 443(1993) 2.by Hendrikx et al., Circulation 89, 2787(1994) 訂 S.by Scholz et al. 7 Br. J. Pharmacol. 1097 562( 1993) ‘ &lt; # 有關於增殖： 動脈粥樣硬化： 鯉濟部中央標準局員工消費合作社印製 較新的學説咸認爲動脈粥樣硬化之特徵係在於細胞 膜中之生長及增殖過程，且ΝΗΕ-活化與動脈粥樣硬化間 係具有因果間係。舉例而言，典型的血管收缩蔡（如血 管緊張素31)(其可活化NHE)具有致有絲分裂之效應，於 纖維細胞與平滑肌細胞中均可證實NH£_活性與DNA—合成 間具有密切的關聯。 -16-1 - 本紙張尺度適财_家標準規格（2敝·^^— -—

經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 再者’可檢測到肥大劑（hypertrophic agent，.血管 緊張素H )與增生劑係以不同的方式刺激2^£。於具有相 當高的代.謝的增殖血管平滑肌细胞中，NM：亦具有防止 質子於細胞内堆積之功能，以確保有絲分裂。 以上之説明係參酌： 1 Lapointe etal；, Am. J. Med. Sci. 307, Suppl 1 ,P9(1994) 2.Buhler et al., J. Biol. Chem. 264, 12582(1989) S.Kaul et al., FEBS Lett. 299, 19 (1992) 4. Ng et al., Kidney Intern. 41, 872 (1992) 5. Sempl icini et al . , Am. J. Med. Sci. 307, Suppl. 1, P43-16(1994) 一般增破：' 不同之研究已顯示知·胞内的酸中毒可減缓細胞增殖 現象，而最終使細胞增殖現象停止NHE-1於細胞之pH 原狀穩定（pH-homeostasis)中的中框功能使其於生長與 增兹障礙中必須扮演一首要角色，此則暗示降低了缺少 antiporter的細胞的致癌能力。 以上之説明係參酌：. 1. Cragoe et al., J. Biol. Chem. 259, 4313(1984) 2. Chigo et al., J. Cell Physiol. i47(i99〇) 3. Gragoe at al., Cancer Res. 51, 3212(1991) -16 -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填爲本頁)

謫充 A? 專利申請案第86102368號 B7 (民國88年5月10日送呈)-附件二 五、發明説明（14-3) 4. Horvat et al., Eur. J. Cancer 29A, 132(1993) 腫瘤： 特別地’選擇性的nhe抑制對於可以高溫治療的腫 瘤應具有利的影響’以下之刊物則證實了可使用脒吡啳 (amiloride)與脎吼u秦衍生物之組合進行治療。 1. Song et al., Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 25, 95-103(1992) 2. Song et al.5 Radiotherapy and Oncology, 27, 252-258(1993) 3. Tannock et al., Br. J. Cancer, 67, 297-303(1993) 糖尿病末期併發症： NHE之活化作用與關於糖尿病第！型病人之腎病其間 有密切的關聯性，若NHE-活性未增加，則病人不會罹患 明顯的腎病，其解釋為：增加之反向共同運輸活性會減退 具糖尿病之器官其負面改變之發展情形。 文獻資料： 1. Ng et al., Diabetologia 33, 371(1990) 2. Salles et al” J. Hypertens. 9, Suppl.6, p.222,223(1991) 3. Guicheney et al., J. Hypertension 9, p6, p314( 1991) 4. Laffel, Diabetologia 34, 452(1991) 5. Jensen et al., Diabetologia 34, 452(1991) 6. Diising et al., Nieren-Hochdruck-Kr. 21/11, 607-608(1992) 7. Freeman et al., Clin, Sci. 82, 301(1992) 8. Semplicini et al., Eur. J. Clin. Invest. 22(4), 254(1992) 9. Dusing et al., Medizinische Klinik 87, 378(1992) 10. Diising et al., Deutsches Arzteblatt 91, C-1318(1994)

-16-3 - H86018-cl/EC 本紙張尺度適+用中國國家標準（CNS ) A4規格.（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) a tm nn ml· &gt;i^i、一&quot;*n^— · 線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Λ7 B7 五、發明説明（UHf) 本說明文中，含有式I的腔藥品可經口、非經焉腸、經 靜脈注射、經直腸或經吸人法用_，最適宜的投藥法要視· . . . . ...... ....... . 疾病之情況而定。依本說明文，式I的化合物舍予單獨或 與他種翳藥輔助物質一同使用，可用在人類豁學及獸駱學 . · ................ ... ' . ...- 專業人士基於其專業知識，知道何種路藥輔ffij杨質可用 .. . . : . . - .... &quot; ... ...- 於配製出所要的酸藥配方。例如，除了I.劑、膠凝劑、 检藥基質、銳劑輔助物質與其他的活性化合物賦形劑外， 尚可使用抗氧化劑、崩解劑、乳化劑、消泡劑、橋味劑、 防腐劑、助溶劑或染料等添加物。 供口服施用時，可將哮性化合物混Μ添加劑，例如適於 供這方面使用及擁帶，習用方法常用及的載藥物質、安定 劑或惰性稀釋劑，予Μ配製成投藥型式，例如錄劑、包衣 銳劑、硬明膠囊劑或含水的、含醇的或含油的溶液劑等。 4 可舉的例子如阿拉伯膨，氫氧化鎂，碳酸鱗酸鉀，乳 糖，葡萄糖或殿粉，特別是玉米澱粉等，可做為惰性賦型 劑。本文中，製_可被做成乾顆粒或濕顆粒。適當的含油 載劑或溶劑有如植物油或動物^^，例如葵花油或轉魚肝油 Ο 供皮下注射或靜脈施用時，可將活性化合物，必要時， 可加入習用的適當物質（例如助溶劑，^^化劑或其他輔肋 I .......1 .!1 I... -- · ....... I ill —^ϋ 7 :: 1 乂請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -16-4

經濟部中央檩準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（15) 物質）一起配成溶液、懸濁液或乳化液。適當的溶劑例子 為：水、生理食鹽溶液或醇類，例如乙醇、丙醇或甘油， 與糖溶液，例如葡萄糖或甘露糖溶液，或為上述不同溶液 之混合液。 式I化合物置於藥理性無毒溶劑（特別是乙酵或水，或此 溶劑之混合液）中所成之溶液、懸浮液或乳化液，也適於， 例如用於做為供氣溶液或噴劑施用之藥劑配方。 有必要的話，此配方也可含有其他的藥劑輔肋物質，例 如表面活性劑，乳化劑與安定劑，Μ及噴劑用氣體。這類 配製劑中，通常於其内含有約〇·1至10，特別是約0.3至3% 重量計的活性化合物。 式I之活性化合物被施用，及常被施用的劑量，要視所 用化合物之強度與持續效果而定；也要看病之本質及嚴重 度、受治療者之性別、年龄、體重與對藥物之個別反應性 而定。較適宜的式I化合物之每日劑量方面，以約75公斤 重的病人而言，至少施用0.001毫克/公斤，宜為001毫克 /公斤至最多10毫克/公斤，宜為1毫克/公斤體重。對付急 症，例如突發的心肌梗塞，可使用更高，特別是更頻繁之 劑量，例如，Μ點滴方式，一'天投藥四次，每日達200毫克 ，尤其是用於治療加強照顧之梗塞患者上。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） ---------0^ ! (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 經濟部中央標隼局員工消費合作衽印製 A7 B7 五、發明説明（16) 縮寫字一繫表：

MeOH 甲酉f DMF N，N-二甲基甲醯胺 RT 室溫 EA 乙酸乙酯（EtOAc) m. p. 溶點 THF 四氫呋喃 eq. 當量 實驗部分 製備式（I)之苯甲醯胍類的通則 方法A:製自苯甲酸類（式II化合物，l=OH者） 將1.0當量，式II的笨甲酸衍生物溶解於或懸浮於無水 THF中（5毫升/毫莫耳），然後加入1.1當量的鑛基二蹄唑。 在室溫下搜拌二小時後，加5.0當量的胍至反應溶液裡。 將混合物攬拌過夜後，利用旋轉濃縮器於減歷下蒸餾除去 THF，加入水，以2N鹽酸將其pH調成6-7,滤下所生成的 苯甲醯基胍（式I之化合物）。可將以此方法製得的苯甲醯 基胍類，Μ含水的、含甲醇的或含乙醇的鹽酸或其他藥理 可容許的酸類之溶液處理使其轉換成與之相關的鹽類。 製備式（I)之苯甲酿胍類的通則 方法製自烷基苯甲酸酯類（式II化合物，L=0_烷基者） 將1.0當量，式II的烧基苯甲酯，與5.0當量的胍（游離 鹽基態）一*起溶解於或懸浮於異而醇中，加熱沸騰至反應 -18- 本紙張;^度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（1?) 完全（藉薄膜層析法偵測）（典型的反應時間為2-5小時）。 其後利用旋轉濃縮器於減壓下蒸餾除去溶劑，殘存物溶解 至EA中，MNaHC03的溶液洗過三次。經硫酸鈉乾燥後， 進行減歷蒸餾將溶劑除去；將殘存物置於矽膠柱層上，以 適當的流洗液餍析，例如，使用EA/MeOH 5:1。 (製作成鹽的方法，可參考方法A) 實例1: 2,3-二甲氧基-5-三氟甲基笨甲醢基胍鹽酸鹽： 無色結晶， 熔點166°C (分解） 合成路徑： a) 2-氛-3-碘-5-三氟甲基苯甲酸甲基酯，係由2-氛-5 -三氟甲基苯甲酸甲基_，在室溫下，使其與一當量的N-蛾 基號拍醯盟胺，在五當量的的三氟甲碌酸中反應24小時而 得，為無色油質物， (M+H)+ ： 364 b) 2,3-二甲氧基-5-三氟甲基笨甲酸，係由2-氯-3-碘 / -5-三氟甲基笨甲酸甲基酯（1曰），在加熱迴流下，且在一 小時間隔間，在無水THF裡，0.25當量的氯化銅存在下， 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 ----------装--L—! ^\--訂 (，請先閲讀背面之注意事項存填寫本頁) 與10當量的30%甲醇鈉溶'液反應而得。含水物經處理並从 EA举取後可得掠色油質物， (M+H)+： 251 e) 2,3-二甲氧基-5-三氟甲基笨甲醯基胍鹽酸鹽，係依 方法A,由1 b)之產品製取， ~為無色晶體， -19- 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS )人4規格（210X297公釐} 經濟部中央榇準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（18 ) 熔點166°C (分解）。 實例2: 2-甲氧基-3-碘-5-三氟甲基笨甲醯基胍鹽酸鹽： 無色結晶， 熔點150°C (分解） 合成路徑： a) 2-甲氧基-3-碘-5-三氟甲基笨甲酸，係將la)之物， 在室溫及二小時期間，於0.3當量的氯化銅存在下，在無 水DMF內使其與1.1當量的30%甲醇鈉溶液作用。含水物經 處理並MEA举取後可得無色晶體， 熔點 120-25^ ° b) 2-甲氧基-3-碘-5-三氟甲基苯甲醯基胍鹽酸鹽，係 依方法由2a)之產品製取，為無色晶體， 熔點150*Ό (分解）。 實例3: 2-甲氧基-3-環戊基-5-三氟甲基苯甲醯基胍鹽酸 鹽： 無色晶體， 熔點210°C (分解） 合成路徑： a) 2-氣-3-環戊基-5-三氟甲基苯甲酸甲基酯，係令la) 之產品與1.5當量的環戊基鲜氯化物進行交錯偶合反應（後 後係在THF中，以環戊基鎂氯化物與氯化鲜（II)醚化物做 金靥移轉而得），於室溫下，銷（11)[1,1，-雙-(二苯基膦 基）二茂絡繊氯化物與碘化35銅之催化劑存在下，攬拌使 ~之進行反應，在含水下操作，Μ乙酸乙酯翠取並接著在砂 -20- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4规格（21 〇 X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7____ 五、發明説明（19) 膠柱層上層析，流洗液為乙酸乙酯/正庚焼（3:7), 可得無色油質物， (M+H)+: 306 b) 2-甲氧基-3-環戊基-5-三氣甲基苯甲酸，係於無水 DMF中，0.25當量的氯化銅存在下，行加熱迴流，Μ—小 時的期間，使與10當量的30%甲酵納溶液反應而得。含水 物經處理並ΜΕΑ萃取後可得無色油質物， (Μ+Η)+: 289 c) 2-甲氧基-3-環戊基-5-三氟甲基苯甲醯基胍鹽酸鹽， 係依方法Α，由3b)之產品製取，為無色晶體， 熔點210°C (分解)。 實例4: 2-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醢基鹽酸鹽： 為&quot;fei晶胃豊， 溶點208Ό (分解）。 合成路徑： a) 2-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸，係由2-氯-5-三氣甲 基苯甲酸甲酯，在KKTC下，1.5小時的其月間，〇.25當量的 氯化銅存在下的無水DMF裡，與10當量的30%甲醇鈉溶液反 應而得。含水物經處理並經柱曆餍析可得無色晶體， 熔點 108-10 b) 2-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯基胍鹽酸鹽，係依方法 A,由4a)之產品製取，為無色晶體， ----- ' 熔點208°C (分解）。 '實例5: 2-甲氧基-4-甲基笨甲醯基胍鹽酸鹽： -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇&gt;c297公釐） ----------- (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（20) 無色晶體， 熔點213°p。 合成路徑： a) 2-甲氧基-4-甲基苯甲酸，係由2-氯-4-甲基苯甲酸 甲酯，依類似於3b)的方法製得， 為無色固體， 熔黑占212°C ° b) 2-甲氧基-4-甲基苯甲醯基胍鹽酸鹽，係依一般方法 ，由5a)之產品製取。 實例6: 3,5-雙-特丁基-2-甲氧基苯甲醯基胍鹽酸鹽： 無色晶骨豊， 熔點114°C。 合成路徑： a) 3,5-雙-特丁基-2-甲氧基笨甲酸甲酯，係由3,5-雙 -特丁基水楊酸甲酯與甲基碘，在碳酸钾存在下的無水DMF 裡作用而得，為無色油質物， (M+H)+ = 278 b) 3,5-雙-特丁基-2-甲氧基苯甲醯基胍鹽酸鹽，係依 一*般方法，由6a)之產品製取。 實例7: 2,4-二甲氧基-5-三氟甲基笨甲醯基胍鹽酸鹽： 無色晶體， 熔點207。。° 合成路徑： a) 2,4-二甲氧基-5-漠笨甲酸甲酯，係由5-漠-2,4-經 -22- '^紙張尺度適肖 家;i CNS ) ( 21GX297公釐) ' I.HI n 裝Λι~—r -~ 訂 m)w (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 386989 Α7 Β7 五、發明説明料） 基苯甲酸，在碳酸钾存在下的DMF裡作用而得， 為無色？由質物， 熔點115°C。 b) 2,4-二甲氧基-5-三氟甲基笨甲酸甲@旨，係在碘化銅 (I)存在下，在NMP裡，與三氟醋酸鉀一起在90°C下加熱而 得， 為無色晶 熔點125°C。 1 C) 2,4-二甲氧基-5-三氟甲基笨甲醯基胍鹽酸鹽： 係依一般方法，由7a)之產品製取。 藥理數據： 兔子紅血球之Na+/H+交換物（exchanger)之抑制作用 為活化Na+/H+之交換並使其得Μ使用陷色光譜分析法 測定藉由Na+/H+交換而流動入紅血球之Na+，先將試驗用 的紐西蘭白色兔子（Ivanovas) , Μ含有2%励固醇的標準飲 食飼養六星期。自耳動脈抽取血液，加入25 IU的肝素鉀 Μ防止結塊。從每一樣品取一部分藉離心方式做血球容積 分析二次。取每一樣品10〇微升，分析紅血球中的最初Na+ 含量。 為測定對氨氯Btt脉敏感的鈉渗入（inf lux)，取各100微 升的血液樣品，置於pH 7.4, 37°C, 5毫升，高潑透性鹽 /賺糖介質中（奄莫耳/升：140 NaCl, 3 KC1，150餘糖， quabain，20三（經基甲基）胺基甲烧）±音育◦其後， -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS &gt; A4規格（2ί〇Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) -- 寫太 -3 .修正 補充 本年 SL1 五、發明説明（ 22)將紅血球Μ冰冷卻過的MsC12 / ouabain (毫莫耳/升：112 ... .'' . .. &quot;....； MsC12，0*1 ouabain )溶液洗過三次並置於2.0毫升的蒸 餾水中分解。經焰色光譜分析法測定细胞內的納含量^ 滲入的算最初的納含1量紅 , * . .. , . . . 血球内的納含量之差而得。氛氯ntt脒可抑制如納潑入，係 比對是杏經加有3x10,4莫耳/升的鎮氯Utt脉所培育的釭 血球中的鈉含量而定：。依同樣的方'法測試本新;頃化合物之 ,-圓, ....ι . .. . .... ....... ............... - .. .·. . . .... V. .. · 情況〇

Na+/H+交換物之抑制作用： 實例12 56 7 ICs 〇 (莫耳/升） 0.053 X 10~6 0.017 X 10~6 &gt; 10_6 1 X 10_e 0.2 X 10-6 (.請先閲讀背面之注意事項存填寫本頁) 、-·*

經濟部中央標率局員工消費合作衽印製 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 3869B9

   申清專利範圍 申請專利案第86102368號 ROC Patent Appln. No. 86102368 •修正之申請專利起圍中文本-附件— Amended Claims in Chinese - Enel. I (88年5月10日送呈） (Submitted on May 10 , 1999) i.一種式i之鄰位經取代之苯曱醯胍類

   N NH, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 丫 NH2 式中： R⑴為Η、F、α、Br'!、具i，2,3或4個碳原子之烧 基、具1，2,3或4個碳原子之烷氧基、具3,4,5或6 個碳原子之環烷基、具3,4,5或6個碳原子‘環烷 氧基或為(CF2)c-CF3，其中c為0或1 ; R(2)與 R(3)為 同R(l)之定義； R(4)為具有i，2,3或4個碳原子之烷基； 以及其藥理可容許之鹽類。 2.根據申請專利範圍第j項的化合物，其中： R⑴為Η、F、α、具1，2,3.或4個碳原子之烷基、具 1，2,3或4個碳原子之烷氧基、具5或6個碳原子之 %烷基、具5或6個碳原子之環烷氧基或為(CF2)c_ CF3，其中c為〇或1 ; -25 - H86018-cl/EC --------c^— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I) 訂 本紙張尺度適用〒國國家標準（CNS ) A4規格（210&gt;&lt;297公釐） 3869B9

   申清專利範圍 申請專利案第86102368號 ROC Patent Appln. No. 86102368 •修正之申請專利起圍中文本-附件— Amended Claims in Chinese - Enel. I (88年5月10日送呈） (Submitted on May 10 , 1999) i.一種式i之鄰位經取代之苯曱醯胍類

   N NH, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 丫 NH2 式中： R⑴為Η、F、α、Br'!、具i，2,3或4個碳原子之烧 基、具1，2,3或4個碳原子之烷氧基、具3,4,5或6 個碳原子之環烷基、具3,4,5或6個碳原子‘環烷 氧基或為(CF2)c-CF3，其中c為0或1 ; R(2)與 R(3)為 同R(l)之定義； R(4)為具有i，2,3或4個碳原子之烷基； 以及其藥理可容許之鹽類。 2.根據申請專利範圍第j項的化合物，其中： R⑴為Η、F、α、具1，2,3.或4個碳原子之烷基、具 1，2,3或4個碳原子之烷氧基、具5或6個碳原子之 %烷基、具5或6個碳原子之環烷氧基或為(CF2)c_ CF3，其中c為〇或1 ; -25 - H86018-cl/EC --------c^— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I) 訂 本紙張尺度適用〒國國家標準（CNS ) A4規格（210&gt;&lt;297公釐） 386939 I__ 六、申請專利範圍 R(2)與 R(3)為 同R(l)之定義； R(4)為曱基。 3.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中： R(l)為Η、F、cr、具1，2,3或4個碳原子之烷基、具 1，2,3或4個碳原子之烷氧基、具5或6個碳原子之 環烷基、具5或6個碳原子之環烷氧基或為(CF2)c· CF3，其中c為〇或1 ; R(2)與 R(3)為 同R⑴之定義； R(4)為甲基。 4一種製備根據申請專利範圍第1項的化^合物之方法，包 .括令式II之化合物與胍反應， R(1)

   其中R(l)至R(4)的定義如申請專利範圍第i項中所述 -者，而L係一種可簡單地被親核性取代之釋離基。 5·根據中請專利範圍第1_式1化合物，其制於治療 或預防因絕血狀態而引發的疾病。 6.根據中請專利範圍第5項的式ϊ化合物，其係用於治療 或預防心律不整。 -26 - 本紙張纽適用中家榡準（CNS &gt;八4胁（21GX297公釐)^ ---— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 --------f .裝u-J----訂----T--K線-----JJ.丨.--------

   六、申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製， 7. 根據申If專利範圍第5項的式I化合物，其係用於治療 或預防心絞痛疾病。 8. 根據申請專利範圍第5項的式j化合物，其係用於治療 或預防心臟絕血狀態。 9. 根據申請專利範圍第5項的式j化合物，其係用於治療 或預防周圍與中枢神經系統的絕血狀態與中風，或治療 休克狀態。 10. 根據申請專利範圍第5項的式I化合物，其係用於治療 或預防周圍器官與四肢的絕血狀態。 U.根射請專利第！項的式丨化合物，其制於外科 手術和器官移植，或用於保存及儲存外科處置用之移植 器官。 歸據中請專利範圍第i項的式1化合物，其制於治療 原發性或續發性細胞增生所導致之疾病，因此係用作為 一種抗祕硬化㈣或作為—賴祕對抗病末期 併發症 '癌症、纖維變性疾病（例.如肺纖維變性、肝硬 化或腎纖維變性）、或前列腺增殖等疾病。 13-種用於抑制細胞Na+/H+交換機轉之醫藥組成物，其係 包含有效量之如中請專利範圍第！項之式合物。 -27 - 本紙張又度逍用中國國家揉丰（CNS) A4規格（210x297公羞） f -裝K (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ i-線