CZ65397A3

CZ65397A3 - Ortho-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje

Info

Publication number: CZ65397A3
Application number: CZ97653A
Authority: CZ
Inventors: Udo Dr. Albus; Joachim Dr. Brendel; Heinz-Werner Dr. Kleemann; Hans Jochen Dr. Lang; Wolfgang Dr. Scholz; Jan Robert Dr. Schwafk; Andreas Dr. Weichert
Original assignee: Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-03-04
Filing date: 1997-03-03
Publication date: 1998-05-13
Also published as: TW386989B; TR199700128A2; DE19608162A1; ZA971814B; CA2198979A1; NO970964D0; CN1160041A; AU707403B2; HUP9700543A2; EP0794171A2; SK27597A3; IL120359A0; AU1499897A; MX9701618A; NZ314326A; EP0794171A3; US6153651A; MY129959A; HU9700543D0; NO970964L

Description

(57) Anotace:

Ortho-substituované benzoylguanidiny obecného vzorce I, ve kterém substituenty R⁴až R⁴ mají význam, který je uveden v nárocíchm jsou antiarytmicky účinná léčiva s kardioprotektivní komponentou, vhodná k profylaxi nebo léčení infarktu, jakož i k léčení anginy pectoris. Také preventivně inhibují patofyziologické děje při vzniku ischemicky indukovaných poškození, zejména při vzniku ischemicky indukovaných srdečních arytmií.

• 174 555/KB ' JAIOINISVIA , 0H3AmSÁW0b«J i

Ortho-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výrobyiy^ýe- , jich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, kte- . ré je obsahuje £6 ,111 5 θ |

01500 *

Oblast_techniky I |

S 9 9 I ⁰ i

Vynález se týká ortho-substituovaných benzoylguanidinů|, způsobu I jejich výroby a jejich použití jako léčiv nebo diagno se i léčiva, které některou z těchto sloučenin obsahuje. Zmíněné ortho-substituované benzoylguanidiny, které jsou charakterizovány obecným vzorcem I, jsou nové sloučeniny ze skupiny acylguanidinů, význačné svými příznivými farmakodynamickými vlastnostmi, zejména pozoruhodným antiarytmickým působením. Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné také k profylaxi nebo terapii srdečních příhod. Navíc mají mimořádně vysokou účinnost při inhíbici výměny kationtů Na/H.

Dosavadní_stav_techniky

Sloučeniny, které jsou podobné sloučeninám obecného vzorce I podle vynálezu, jsou známé z Evropského vykládacího spisu č. 640 588 A /HOE 93/E 254/. Tyto známé sloučeniny však nemají v poloze 2 žádnou alkoxylovou skupinu, která charakterizuje sloučeniny podle vynálezu při srovnávání se sloučeninami známými.

Dále jsou z Německého vykládacího spisu č. 44 21 497 rovněž známy podobné sloučeniny, které ale vždy obsahují jednoho heteroaryloxysubstituenta, naproti tomu sloučeniny podle vynálezu takového heteroaryloxysubstituenta nikdy nemají.

Jak známé tak i ve výše uvedených spisech zmíněné sloučeniny nevyhovují však všem potřebným požadavkům, zejména pokud se týká selektivity jejich účinnosti. Bylo proto žádoucí mít k dispozici nové sloučeniny bez jmenovaných nevýhod, které by vykazovaly ostřejší selektivitu.

Pod. sta ta _vyná 1 e z u

Předmětem vynálezu, jsou tedy ortho-substituované benzoylguanidiny obecného vzorce I

ve kterém značí:

R''· atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, nitrilovou skupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cyklóalkoxylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo seskupení CB.^/-^-/2^c~^3²

X atom kyslíku, atom síry nebo skupinu MR^j a nulu nebo 1;

b nulu, 1 nebo 2;

c nulu, 1, 2 nebo 3;

R^ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo seskupení — d nulu, 1, 2, 3 nebo 4;

R^ cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, difenylylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, přičemž aromatické skupiny fenyl, difenylyl nebo naftyl jsou nesubsti tuovány nebo substituovány 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny obsahující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou sku- 3 pinu, methylovou skupinu, methoxylo7 8 vou skupinu a skupinu NB H ;

R⁷ a R⁸, nezávisle na sobě, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

nebo

R¹ nebo

R¹ nebo skupinu -SrIQ skupinu -OR^ nebo skupinu -CR^rHr^;

-CfHgf-cy^loalkylovou. skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku v cykloalkylovém kruhu, nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny obsahující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu;

nulu, 1 nebo 2;

R¹¹ a R ,10 nezávisle na sobě, totéž co substituent R“^v nebo atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, difenylylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, přičemž tato poslední skupina je připojena prostřednictvím některého atomu uhlíku nebo atomu dusíku v kruhu;

a uvedené skupiny jsou nesubstituovány nebo substituovány 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny obsahující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, mety lamino skupinu a dimethylaminoskupinu;

,15 r! skupinu —SbA^, skupinu -OR^³, skupinu -NHR¹³, skupinu

-NR¹³R¹⁴, skupinu -CHR¹³R¹⁵, seskupení -C/R^l5R¹⁶OH/. zbylo Iq tr ?ω 21 tek -C=CR^X . seskupení -C/R ^y/=GHR ,seskupení -C/R R /v

-/oo/y_M ²V³/_k-B²⁴;

k nulu, 1, 2, 3 nebo 4;

nulu, 1, 2, 3 nebo 4;

R¹³ a R¹⁴, stejné nebo různé , seskupení -/63.g~/

-/CHOH/.-R¹? nebo seskupeni -/CH_o/_D.-0“/CE_o-CH₉0/, __a24 ³ r g 2 2 n

R atom vodíku nebo methylovou skupinu;

g, h a i, stejné nebo různé, nulu, 1, 2, 3 nebo 4; j 1, 2, 3 nebo 4; l¹⁶, stejné nebo různé, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, nebo spolu dohromady s atomem uhlíku, který je nese, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku;

fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována až 3 substituenty, které jsou vybrány ze sku piny obsahující atom fluoru, atom chloru, trifluomethylovou skupinu, methylovou skupinu, pc pr methoxylovou skupinu a skupinu NR ^?R ;

E²⁵ a H²⁶ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

heteroarylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, která je nesubstituována nebo substituována tak, jako výše uvedená fenylová skupina;

alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, nebo 6 atomy uhlí· ku, která je nesubstituována nebo substituována 1 až nebo

R¹⁸ nebo

R¹⁸

- 5 3 hydroxylovými skupinami;

nebo cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku;

R¹⁹, R²⁰, R²¹. R²² a R²³

R² a R³ stejné nebo různé, atom vodíku nebo methylovou skupinu;

atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 18

6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo seskupení -C_mH_?w-R ; m 1, 2, 3 nebo 4;

totéž co R ;

R^ alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku; jakož i jejich farmaceuticky snášenlivé soli.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí:

R^ atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, nitrilovou skupinu, nitroskupinu, alkylovou sku pinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkoxylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo seskupení Χ_&-/Οί₂/^-/0Ρ₂/_ο^5ί X atom kyslíku;

a nulu nebo 1;

b nulu, 1 nebo 2;

c nulu, 1, 2 nebo 3;

nebo r! skupinu -SrIO nebo skupinu -OR^;

R¹⁰ “CfH₂p-cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo atomy uhlíku v cykloalkylovém kruhu nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituována ne bo substituována 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny obsahující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu,

- 6 methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu;

f nulu nebo 1;

nebo

R¹ nebo _Ώ1 fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, difenylylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, přičemž tato poslední skupina je připojeny prostřednictvím některého atomu uhlíku nebo atomu dusíku v kruhu, a uvedené skupiny jsou nesubstituovány nebo substituovány 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny obsahující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylamino skupinu a dimethylaminoskupinu;

skupinu -SR^³, skupinu-OR^ ³ skupinu -NaR^^{3 4}, zbytek -C=CR¹⁸ nebo seskupení -CR

R¹³ a R¹⁴ skupinu =CHR¹⁸;

stejné nebo různé, seskupení -/CH₂/_g-/CHCH/·^-/GH^/i“ -/CHCE/^R¹⁷ nebo seskupení -/CHy_g-0-/CH₂-CH₂0/_h-R²⁴; R¹⁷ atom vodíku nebo methylovou skupinu;

g, h ai , stejné nebo různé, nulu, 1 nebo 2; j 1 nebo 2;

R¹⁸ fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny obsahující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, oc p £ methoxylovou skupinu a skupinu NR ?R ;

atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

nebo ]o

R heteroarylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,8 nebo atomy uhlíku, která je nesubstituována nebo substituována jako fenylová skupina;

nebo

1«

R alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 hydroxylovými skupinami;

nebo

R cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku;

R ^J atom vodíku nebo methylovou skupinu;

R² a R³ totéž co R¹;

R alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku;

jakož i jejich farmaceuticky snášenlivé soli.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí:

r! atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1, 2, nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku, cykloalkoxylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo seskupení Χ_&-/GP₂/ý

X atom kyslíku;

a nulu nebo 1;

c nulu nebo 1;

nebo

R^ skupinu -SR^^ nebo skupinu -OR^^;

R^O cykloalkylovou skupinu se 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny obsahující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, hydroxy- 8 lovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu;

nebo

R·¹· chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, která je připojena prostřednictvím některého atomu uhlíku nebo atomu dusíku v kruhu; a uvedené skupiny jsou nesubstituovány nebo substituovány 1 až 4 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny obsahující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu;

nebo r1 fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 5 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny obsahující atom fluoru, atom chloru, trif luormethy lovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, hydro xylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu;

nebo

R¹ zbytek -0=CR¹⁸;

R

R fenylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku;

R² a R⁵ totéž co R¹;

R^ methylovou skupinu;

jakož i jejich farmaceuticky snášenlivé soli.

Zcela mimořádně výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí:

R¹ atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1, 2, nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6

- 9 atomy uhlíku., cykloalkoxylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo skupinu Χ_&-0Ρ^;

X atom kyslíku;

a nulu nebo 1;

H² a H⁵ totéž co r\

R⁴ methylovou skupinu;

jakož i jejich farmaceuticky snášenlivé soli.

Pod pojmem heteroarylové skupiny s 1, 2, 5, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku jsou míněny takové skupiny, které jsou odvozeny od fenylu nebo naftylu, u nichž jedna nebo více CH-skupin je nahraženo atomem dusíku, a/nebo ve kterých nejméně dvě sousedící CH -skupiny /za vzniku pěti.členného aromatického kruhu/ jsou nahrazeny atomem síry, iminoskupinou nebo atomem kyslíku. Kromě toho může také jeden nebo oba atomy v místě kondenzace bicyklických zbytků /jako v indolizinylu/ být atom dusíku. Jako heteroarylové skupiny s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku mají význam především furanyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, indazolyl, Chinolyl, isochinolyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, cinnolyl, předenším furanyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl , triazolyl, thiazolyl, pyridyl, indolyl, chinolyl a isochinolyl.

Pokud některý ze substituentů R¹ až R⁴ obsahuje jedno nebo více center asymetrie, tak mohou mít konfiguraci jak S tak i R. Sloučeniny se mohou vyskytovat jako optické isomery, jako diastereomery, jako racemáty nebo jako směsi těchto isomerů.

Definované alkylové skupiny mohou mít jak přímé tak i rozvětvené řetězce.

Vynález se dále také týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se sloučeniny obecného vzorce II

uvádějí do reakce s guanidinem, přičemž substituenty R^ až R^ mají význam uvedený výše, a L značí snado odštěpitelnou, nukleofilně substituovatelnou skupinu.

Aktivované deriváty kyselin obecného vzorce II, ve kterém L značí alkoxylovou skupinu, s výhodou methoxylovou skupinu, fenoxylovou skupinu, fenylthioskupinu, methylthioskupinu, 2-pyridylthioskupinu nebo dusíkatý heterocyklus, s výhodou 1-imidazolyl, lze výhodně získávat známým způsobem z odpovídajících chloridů karboxylových kyselin /obecný vzorec II, L = atom chloru/, které se mohou připravovat opět známým způsobem z odpovídajících karboxylových kyselin /obecný vzorec II, L = hydroxylová skupina/, například působením thionylchloridu.

Kromě chloridů karboxylových kyselin obecného vzorce II /L = atom chloru/ se mohou připravovat známým způsobem i další aktivované deriváty kyselin obecného vzorce II, a to přímo z odpovídajících derivátů benzoové kyseliny /obecný vzorec II, L = hydroxylová skupina/, jako jsou například methylestery obecného vzorce II, ve kterém L = methoxylová skupina, reakcí s plynným chlorovodíkem v methanolu, imidazolidy obecného vzorce II reakcí s karbonyldiimidazolem /L = 1-imidazolyl; Staab, Angew. Chem. Int. Bd.Bhgl,'!;,351-367, 19 62/, smíšené anhydridy obecného vzorce II reakcí s chlormravenčanem ethylnatým nebo s tosylchloridem v přítomnosti triethylaminu v netečném rozpouštědle, rovněž tak i aktivací benzoových kyselin dicyklohexylkarbodiimidem /DCC/ ne bo 0-/(kyan(ethoxykarbonyl)methylen)amino/-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborátem /''TOTU''//Weiss a Kromer, Chemiker Zei tung 98, 817, 1974/. Celá řada vhodných metod k přípravě aktivovaných derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce II je popsána, i s uvedením literárních pramenů, v publikaci J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition/John Wiley and Sons, 1985/, str. 350.

Reakce aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce II s guanidinem probíhá známým způsobem v protickém nebo aprotickém polárním, ale netečném rozpouštědle. Při reakci metylesterů benzoových kyselin /obecný vzorec II, L = methoxylová skupina/ s guanidinem se osvědčil methanol, isopropylalkohol nebo tetrahydrofuran, a to při teplotách od 20 °C až k teplotě varu těchto rozpouštědel. Při většině reakcí sloučenin obecného vzorce II s guanidinem ve formě báze se s výhodou pracuje v aprotických netečných rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran, di methoxyethan nebo dioxan. Ale také voda je upotřebitelná jako rozpouštědlo, když se přidává báze, jako například hydroxid sodný, při reakci sloučenin obecného vzorce II s guanidinem.

Když L = atom chloru, pracuje se s výhodou za přídavku činidla poutajícího kyselinu, například ve formě přebytečného guanidinu, který váže halogenvodíkovou kyselinu.

Výchozí deriváty benzoové kyseliny obecného vzorce II jsou částečně známy a v literatuře popsány. Neznámé sloučeniny obecného vzorce II lze připravovat metodami známými z literatury. Získané benzoové kyseliny se potom převádějí některou z výše uvedených metod nebo jejich variantou ve sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu.

Zavádění některých substituentů do polohy 3, 4 nebo 5 se daří metodami známými z literatury, a to příčnou vazbou arylhalogenidů /s pomocí paladia/, popřípadě aryltriflátů, například s organostanany, organoborkyselinami nebo organoborany, popřípadě s organickými sloučeninami mědi či zinku.

Benzoylgu.anid.iny obecného vzorce I jsou obecně slabé báze a mohou vázat kyseliny za vzniku adičních solí. Jako adiční soli s kyselinami přicházejí v úvahu soli všech farmakologicky snášenlivých kyselin, například halogenidy, zejména hydrochloridy, mléčnany, sírany, citronany, vínany, octany, fosforečnany, methylsulfonany nebo p-toluensulfonany.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu nemají, podobně jako známé sloučeniny, nežádoucí a nevýhodné salidiuretické účinky. Naopak, vyznačují se velmi dobrými antiarytmickými vlastnostmi, které jsou například důležité při léčení takových onemocnění, která se vyskytují při projevech nedostatku kyslíku. Sloučeniny obecného vzorce I jsou mimořádně výhodné, díky svým farmakologickým vlastnostem, jako antiarytmicky účinná léčiva s kardioprotektivní komponentou, jak k profylaxi tak i k léčení infarktu a rovněž k léčení angíny pectoris. Zároveň také preventivně inhibují nebo podstatně zmenšují patofyziologické děje při vzniku ischemicky indukovaných poškození, zejména při vývoji ischemicky indukovaných srdečních arytmií. Díky svému ochrannému působení proti patologickým hypoxickým a ischemickým situacím a díky inhibici celulámího výměnného mechanismu Na⁺/H⁺, mohou být sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu používány jako léčiva k terapii všech akutních nebo chronických poškození, která jsou způsobena ischemií, nebo následkem toho primárně nebo sekundárně vznikajících onemocnění. To se týká jejich použití jako léčiv při operativních zákrocích, například při transplantacích orgánů, při čemž sloučeniny podle vynálezu mohou být používány jednak k ochraně orgánů v dárci před odnětím a po něm, k ochraně odebraných orgánů, například při manipulaci nebo při jejich uložení ve fyziologických kapalinách, jednak také při převádění do organismu příjemce. Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž cenná, protektivně účinkující léčiva při provádění angioplastických operativních zákroků, například na srdci nebo též na periferních cévách. V souhlase s jejich protektivním účinkem proti ischemicky indukovaným poškozením jsou sloučeniny podle vy nálezu vhodné zároveň jako léčiva k léčení ischemií nervového sytému, zejména centrálního nervového systému, přičemž jsou též

- 13 upotřebitelné například k léčení záchvatu mrtvice nebo edému mozku. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu také upotřebitelné při léčení různých, forem šoku, jako například alergického, kardiogenního, hypovolemického a bakteriálního šoku.

Navíc se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vyznačují ještě silným inhibičním účinkem na proliferaci buněk, například na buněčnou proliferaci fibroblastů a proliferaci buněk hladkého svalstva cév. Proto přicházejí sloučeniny obecného vzorce I v úvahu jako cenná terapeutika u takových onemocnění, u kterých proliferace buněk představuje primární nebo sekundární příčinu, a mohou být proto aplikovány jako .antiaterosklerotika, jako prostředky proti pozdním diabetickým komplikacím, rakovinovým onemocněním, fibrotickým onemocněním, jako je plicní fibróza, jatemí fibróza nebo ledvinová fibróza, hypertrofie nebo hyperplazie orgánů, a především při hyperplazii prostaty, popřípadě při hypertrofii prostaty.

Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory buněčné výměny sodík-protony /měnič Na⁺/H⁺/> která je při mnoha onemocněních /esenciální hypertenze, ateroskleróza, diabetes atd./ zvýšena i v takových buňkách, které jsou snadno přístupné měření, jako například v erytrocytech, trombocytech nebo leukocytech. Sloučeniny podle vynálezu jsou proto vhodné jako vynikající a jednoduché vědecké pomůcky, například při jejich použití jako diagnostik k určování a rozlišování určitých forem hypertenze, ale také aterosklerózy, diabetů, proliferativních onemocnění atd. Kromě toho sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou vhod né při preventivní terapii k zabránění vzniku vysokého krevního tlaku, například esenciální hypertenze.

Léčiva, která obsahují některou sloučeninu, obecného vzorce I, mohou být aplikována perorálně, parenterálně, intravenózně, rektálně nebo inhalačně, přičemž způsob aplikace, kterému se dává přednost, závisí na momentálních projevech onemocnění. Slou čeniny obecného vzorce I mohou být při tom aplikovány bul sa- 14 motné nebo v kombinaci s galenickými pomocnými látkami, a to jak ve veterinární tak i v humánní medicíně.

Které pomocné látky jsou vhodné pro žádanou lékovou formu, je odborníkovi zřejmé na základě jeho odborných vědomostí. Kromě rozpouštědel, gelotvomých látek, šípkových základů, pomocných tabletovacích látek a dalších nosičů účinných složek, mohou být používány například antioxidační látky, dispergační činidla, emulgátory, protipěnidla, chuťová korigencia, konzervační látky, zprostředkovadla rozpouštění nebo barviva.

Pro perorální aplikační formu se účinné látky mísí s vhodnými přísadami, jako jsou nosiče, stabilizátory nebo netečná zředovadla a obvyklými metodami se zpracovávají do vhodných aplikačních forem, jako jsou tablety, dražé, tobolky, vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako netečné nosiče mohou sloužit například arabská guam, magnézia, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukóza nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Příprava může probíhat formou suché nebo také vlhké granulace. Jako olejové nosiče nebo jako rozpouštědla jsou například upotřebitelné rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.

Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se účinné sloučeniny, pokud je to žádoucí, uvádějí s pomocí obvyklých substancí, jako jsou zprostředkovadla rozpouštědní, emulgátory nebo další pomoc né látka, do formy roztoku, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například voda, fyziologický roztok chloridu sodného nebo alkoholy, například ethanol, propylalkohol nebo glycerol, kromě toho také roztoky cukrů, například roz toky glukózy nebo manitolu, nebo také směsi různých jmenovaných rozpouštědel.

Jako farmaceutické přípravky pro aplikaci ve formě aerosolu nebo sprejů jsou vhodné například roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky obecného vzorce Ive farmaceuticky nezávadném roz- 15 pouštědle, zejména v ethanolu nebo ve vodě nebo ve směsi těchtorozpouštědel.

Přípravek, může podle potřeby obsahovat ještě i jiné farmaceutické pomocné látky, jako jsou tenzidy, emulgátory a stabilizátory, a také hnací plyn. Takový přípravek obsahuje účinnou látku obvykle v koncentraci asi od 0,1 až asi do 10 % hmot., zejména asi od 0,3 až asi do 3 % hmot.

Jak veliké má být dávkování aplikované účinné látky obecného vzorce I a jak častá má být aplikace, závisí na síle účinku a na délce trvání účinku použitých sloučenin; mimo to také na druhu a závažnosti onemocnění, které má být léčeno, a pochopitelně na pohlaví, věku, hmotnosti a individuální reaktivitě savce, kte rý má být léčen.

Průměrně činí denní dávka sloučeniny obecného vzorce I u pacienta o hmotnosti asi 75 kg nejméně 0,001 mg/kg, s výhodou 0,01 mg/kg, až nejvýše 10 mg/kg, s výhodou 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Při akutním propuknutím onemocnění, přibližně ihned po záchvatu srdečního infarktu, mohou být potřebné ještě vyšší a především častější dávky, například až do 4 jednotlivých dávek na den.

Příklady_Βΐ°Υθύθηί„vynálezu

Obecný předpis pro přípravu benzoylguanidinů obecného vzorce I Varianta A: z benzoových kyselin /obecný vzorec II, L = hydroxylová skupina

1,0 ekvivalentu derivátu benzoové kyseliny obecného vzorce II se rozpustí, popřípadě suspenduje v bezvodém tetrahydrofuranu /5 ml/mmol/ a ihned uvede v reakcí s 1,1 ekvivalentu karbonyldiimidazolu. Po míchání po dobu 2 h při teplotě místnosti se do reakčního roztoku přidá 5,0 ekvivalentu guanidinu. Po míchání přes noc se tetrahydrofuran oddestiluje za sníženého tlaku /v ro tační odparce/, odparek se rozmíchá s vodou, pomocí 2 N kyseliny chlorovodíkové se hodnota pH nastaví na 6 až 7 a příslušný gua16 nidin /vzorce 1/ se odfiltruje. Takto získané benzoylguanidiny mohou být převáděny působením vodného, methanolického nebo etherického roztoku chlorovodíku nebo jiných, farmakologicky snášenlivých kyselin v příslušné soli.

Obecný předpis pro přípravu benzoylguanidinu obecného vzorce I Varianta B: z alkylesterů benzoových kyselin /obecný vzorec II,

L = 0-alkylová skupina/

Směs 1,0 ekvivalentu alkylesterů benzoové kyseliny obecného vzor ce II a 5,0 ekvivalentu guanidinu /volné báze/ se rozpustí v isopropylalkoholu nebo suspenduje v tetrahydrofuranu a vaří pod zpětným chladičem tak dlouho, až reakce proběhne až do konce /kontrola na tenké vrstvě/, při čemž typická reakční doba je 2 až 5 h. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku /v rotační odparce/, odparek se vyjme do ethylacetátu a promyje 3x roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vysuší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a odparek se chro matografuje na křemelině s pomocí vhodného elučního činidla, například směsí ethylacetát - methanol /5 : 1/.

/Tvorba solí viz varianta A/

Příklad 1

Hydrochlorid 2,3-dimethoxy-5-trif luormethy lbenzoylguanidinu

Bezbarvé krystaly, teplota táni 166 °C /rozklad/.

Postup syntézy:

a/ methylester 2-chlor-3-jod-5-trifluormethylbenzoové kyseliny se připraví reakcí methylesteru 2-chlor-5-trifluormethylbenzoové kyseliny s 1 ekvivalentem N-jodsukcinimidu v 5 ekvivalentech trifluormethansulfonové kyseliny při teplotě místnosti po dobu 24 h;

bezbarvý olej.

/M +H/⁺ : 364 b/ 2,3-dimethoxy-5-trifluormethylbenzoová kyselina se připraví z methylesteru 2-chlor-3-jod-5-trifluormethylbenzoové kyseliny /la/ reakcí s 10 ekvivalenty 30% roztoku, methylátu sodného v pří tomnosti 0,25 ekvivalentu chloridu mělnatého v absolutním dimetylformamidu za varu pod zpětným chladičem po dobu 1 h. Zpracováním s vodou a extrakcí ethylacetátem se získá nahnědlý olej.

/M. + H/ ⁺ : 251 c/ Hydrochlorid 2,3-dimethoxy-5-trifluormethylbenzoylguanidinu se připraví z lb/ podle varianty A.

Bezbarvé krystaly, teplota tání 166 °C /rozklad/.

Příklad 2

Hydrochlorid 2-methoxy-3-jod-5-trifluormethylbenzoylguanidinu

Bezbarvé krystaly, teplota tání 150 °C /rozklad/.

Postup syntézy:

a/ 2-methoxy-3-jod-5-trifluormethylbenzoová kyselina se připraví z la/ reakcí s 1,1 ekvivalentu 30% roztoku methylůtu sodného v přítomnosti 0,3 ekvivalentu chloridu mělnatého v absolutním dimethylformamidu po dobu 2 h. Zpracováním s vodou a extrakcí ethylacetátem se získají bezbarvé krystaly, teplota tání 120 až 125 °C.

b/ Hydrochlorid 2-methoxy-3-jod-5-trifluormethylbenzoylguanidinu se připraví z 2a/ podle varianty A.

Bezbarvé krystaly, teplota tání 150 °C /rozklad/.

Příklad 3

Hydrochlorid 2-methoxy-3-cyklopentyl-5-trifluormethoxybenzoylguanidinu

Bezbarvé krystaly, teplota tání 210 °V /rozklad/.

Postup syntézy:

a/ Methylester 2-chlor-3-eyklopentyl-5-trifluormethylbenzoové kyseliny se připraví z la/ příčnou vazbou s 1,5 ekvivalentu cyklopentylzinkchloridu /získá se z cyklopentylmagnesiumchloridu transmetalací etherátu chloridu zinečnatého v tetrahydrofuranu/ za míchání při teplotě místnosti v přítomnosti /l,l'-bis-(difenylfosfino)-ferrocen/chloridu paladnatého a jodidu mědného, zpra cováním s vodou, extrakcí ethylacetátem a následující sloupcovou chromatografií na křemelině, a to směsí ethylacetát -n-heptan /3 : 7/.

Bezbarvý olej. /M + H/ ⁺ : 306 b/ 2-methoxy-3-cyklopenty1-5-trifluormethylbenzoová kyselina se připraví reakcí s 10 ekvivalenty 30% roztoku methylátu sodného v přítomnosti 0,25 ekvivalentu chloridu meinatého v absolutním dimethylformamidu za varu pod zpětným chladičem po dobu 1 h. Zpracováním s vodou a extrakcí ethylacetátem se získá bezbarvý olej.

/M + H/⁺ : 289 c/ Hydrochlorid 2-methoxy-3-cyklopentyl-5-trifluormethyIbenzoylguanidinu se připraví z 3b/ podle varianty A.

Bezbarvé krystaly, teplota tání 210°C /rozklad/.

Příklad 4

Hydrochlorid 2-methoxy-5-trifluormethylbenzoylguanidinu

Bezbarvé krystaly, teplota tání 208 °C.

Postup syntézy:

a/ 2-methoxy-5-trifluormethylbenzoová kyselina se připraví z methylesteru 2-chlor-5-trifluormethylbenzoové kyseliny reakcí s 10 ekvivalenty 30% roztoku methylátu sodného v přítomnosti 0,25 ekvivalentu chloridu měčínatého v absolutním dimethylformamidu při teplotě 100 °C po dobu 1,5 h. Zpracováním s vodou a sloupcovou chromatografií se získají bezbarvé krystaly, teplota tání 108 až 110 °C.

b/ Hydrochlorid. 2-methoxy-5-trifluormethylbenzoylguanidinu se připraví ze 4a/ podle varianty A.

Bezbarvé krystaly, teplota tání 208 °C /rozklad/.

Příklad 5

Hydrochlorid 2-methoxy-4-methylbenzoylguanidinu

Bezbarvé krystaly, teplota tání 213 °C.

Postup syntézy:

a/ 2-methoxy-4-methylbenzoová kyselina se připraví z methylesteru 2-chlor-4-methylbenzoové kyseliny analogicky jako v odstav ci 3b/.

Bezbarvá pevná látka, teplota tání 212 °C.

b/ Hydrochlorid 2-methoxy-4-methylbenzoylguanidinu se připraví z 5a/ podle obecného předpisu.

Příklad 6

Hydrochlorid 3,5-bis-terč.-butyl-2-methoxybenzoylguanidinu Bezbarvé krystaly, teplota tání 114 °C.

Postup syntézy:

a/ Methylester 3,5-bis-terc.-butyl-2-methoxybenzoové kyseliny se připraví z methylesteru 3,5-bis-terc.-butylsalicylové kyseliny pomocí methyljodidu v prostředí dimethylformamidu, za přítomnosti uhličitanu draselného.

Bezbarvý olej. /Μ + Η/⁺ : 278 b/ Hydrochlorid 3,5-bis-terč. -butyl-2-methoxybenzoylguanidinu se připraví z 6a/ podle obecného předpisu.

Příklad 7

Hydrochlorid 2,4-dimethoxy-5-trifluormethylbenzoylguanidinu Bezbarvé krystaly, teplota tání 207 °C.

Postup syntézy:

a/ Methylester 2,4-dimethoxy-5-brombenzoové kyseliny se připra ví z 5-brom-2,4-hydroxybenzoové kyseliny pomocí methyljodidu v dimethylformamidu, za přítomnosti uhličitanu draselného. Bezbarvé krystaly, teplota tání 115 °C.

b/ Methylester 2,4-dimethoxy-5-trifluormethylbenzoové kyseliny se připraví ze 7a/ zahříváním na teplotu 90 °C s trifluoroctanem draselným v N-methylpyrrolidinu za přítomnosti jodidu mědného.

Bezbarvé krystaly, teplota tání 125 °C.

c/ Hydrochlorid 2,4-dimethoxy-5-trifluormethylbenzoylguanidinu se připraví ze 7a/ podle obecného předpisu.

?pům2sloyá_yyužitelnost

Nové sloučeniny, ortho-substituované benzoylguanidiny, které tvoří předmět této přihlášky vynálezu, jsou díky svým příznivým farmakodynamickým vlastnostem vhodnými výchozími látkami pro výrobu léčiv, jejichž indikacemi jsou onemocnění oběhového a nervového systému. V kombinaci s obvyklými pomocnými farmaceu ticky přijatelnými látkami je lze zpracovávat známými postupy do různých lékových forem, použitelných při obvyklém podávání.

Parmakologická data

Inhibice výměny Na⁺/H* v králičích erytrocytech

Bílí novozélandští králíci /Ivanovas/ dostávali standardní dietu obsahující 2 % cholesterolu po dobu šesti týdnů, aby byla aktivována výměna Na⁺/H⁺ a aby tak bylo možno stanovit plamennou fotometrií influx Na do erytrocytů pomocí výměny Na /

Krev byla odebírána z ušních arterií a přídavkem 25 mj kaliumheparinu byla odstraněna její srážlivost. Část každého vzorku byla použita ke dvojitému stanovení hematokritu odstředováním. Alikvotní podíly po 100 ul sloužily k měřeni výchozího obsahu Na v erytrocytech.

Aby bylo možno stanovit influx sodíku, který je senzitivní na amilorid, bylo po 100 jul každého vzorku krve inkubováno vždy v 5 ml hyperosmolámího media obsahujícího sůl a sacharózu /mmol/litr: 140 chloridu sodného, 3 chloridu draselného, 150 sacharózy, 0,1 ouabainu, 20 tris-hydroxymethylaminomethanu/ při pEL 7,4 a teplotě 37 °C. Potom byly erytrocyty třikrát promyty ledově studeným roztokem chloridu hořečnatého s ouabainem /mmol/litr: 112 chloridu hořečnatého, 0,1 ouabainu/ a hemolýzovány ve 2,0 ml destilované vody. Intracelulární obsah sodíku byl stanoven plamennou fotometrií.

Nettoinflux Na**” byl vypočítán z rozdílu mezi výchozími hodnotami sodíku a obsahem sodíku v erytrocytech po inkubaci. Influx so díku, který byl inhibován amiloridem, vyplynul z rozdílu obsahu sodíku v erytrocytech po inkubaci s amiloridem a bez něj, 3 x 10^-4 mol/litr. Takto bylo postupováno i se sloučeninami podle vy nálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Ortho-substituované benzoylguanidiny obecného vzorce I ve kterém značí:

r! atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, nitrilovou skupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkoxylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo seskupení ^xa^-/0^2/_c“®ji

X atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR^· a nulu nebo 1;

b nulu, 1 nebo 2;

c nulu, 1, 2 nebo 3;

R atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo seskupení d nulu, 1, 2, 3 nebo 4;

R⁶ cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, difenylylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, přičemž aromatické skupiny fenyl, difenylyl nebo naftyl jsou nesubsti tuovány nebo substituovány 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny obsahující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylo

R¹¹ a S¹².

7 8 vou skupinu a skupinu Hfi B ;

R⁷ a R⁸, nezávisle na sobě, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

nebo

R·*· skupinu -SR^, skupinu -OR^ nebo skupinu -CR^^R^^R^^;

R¹⁰ -CfH^f-cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo

8 atomy uhlíku v cykloalkylovém kruhu, nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny obsahující atom fluoru atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu;

nulu, 1 nebo 2;

nezávisle na sobě, totéž co substituent R^ nebo atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

nebo

R^ fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, difenylylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, přičemž tato poslední skupina je připojena prostřednictvím některého atomu uhlíku nebo atomu dusíku v kruhu;

a uvedené skupiny jsou nesubstituovány nebo substituovány 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny obsahující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylamino skupinu a dimethylaminoskupinu;

nebo

R^ skupinu -SR^³, skupinu -OR^³, skupinu -ŇHR^³1 skupinu

-NrÍ³R¹⁴, skupinu -CHR^³R¹⁹ seskupení -C/R^R^CH/, zbytek -CsCR¹⁸, seskupení -C/R^l9/=CHR¹⁸,seskupení -C/R²°R²¹/k -/ CO/ -/RC ^{2 2}R^{2 3}/χ -R^{2 4};

k nulu, 1, 2, 3 nebo 4; nulu, 1, 2, 3 nebo 4;

stejné nebo různé, seskupení -/CHg/„-/CHCE/^-/CHg/ú•/CHOH/j-R¹⁷ nebo seskupení -/CH₂/_g-O-/CH₂-CH₂O/_h-R2<

R atom vodíku nebo methylovou skupinu;

g, h a i, stejné nebo různé, nulu, 1, 2, 3 nebo 4; j 1, 2, 3 nebo 4;

R¹⁵ a R¹⁶ stejné nebo rů2né, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3,4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, nebo spolu dohromady s atomem uhlíku, který je nese, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku;

nebo

R¹⁸ nebo

R¹⁸ fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze sku piny obsahující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxy lovou skuoinu a skupinu NR^R^ ;

R²⁵ a R²⁶ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

heteroarylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, která je nesubstituována nebo substituována tak, jako výše uvedená fenylová skupina;

alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 hydroxylovými skupinami;

nebo

R¹⁸ cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku;

R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²² a R²³, stejné nebo různé, atom vodíku nebo methylovou skupinu;

atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo

6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5,

6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo seskupení ;

m

1, 2, 3 nebo 4;

R² a R³ totéž co R ;

R⁴ alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku; jakož i jejich farmaceuticky snášenlivé soli.
2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že v něm značí:

R^ atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, nitrilovou skupinu, nitroskupinu, alkylovou sku pinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkoxylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo seskupení Χ&-/0Ξ 2/^,-/^2/0^-^3’

X atom kyslíku;

a nulu nebo 1;

b nulu, 1 nebo 2;

c nulu, 1, 2 nebo 3;

nebo

R¹ skupinu -SR¹⁰ nebo skupinu -ΟΗ^θ;

B/ -CfHgf-cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo

8 atomy uhlíku v cykloalkylovém kruhu nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituována ne bo substituována 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny obsahující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu;

f nulu nebo 1;

nebo

R¹ nebo

R¹ fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, difenylylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7,8 nebo 9 atomy uhlíku, přičemž tato poslední skupina je připojena prostřednictvím některého atomu uhlíku nebo atomu dusíku v kruhu, a uvedené skupiny jsou nesubstituovány nebo substituovány 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny obsahující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu;

skupinu -SR^³, skupinu -OR^³, skupinu -NHR^³, skupinu -WR¹³R¹⁴, zbytek -C=CR¹⁸ nebo seskupení -CR¹⁹=CHR¹⁸;

R¹³ a R¹⁴, stejné nebo různé, seskupení -/CHg/g”/-/CHQH/j-R¹⁷ nebo seskupení -/CR?/_&-Q-/(^-(^^/-^-3² * R¹⁷ atom vodíku nebo methylovou skupinu;

S, h a j, stejné nebo různé, nulu, 1 nebo 2; j 1 nebo 2;

fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny obsahující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu a skupinu NR ⁷R ;

atom vodíku, nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

nebo

H¹⁸ heteroarylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5» 6, 7, 8 nebo

9 atomy uhlíku, která je nesubstituována nebo substituována jako fenylová skupina;

nebo

B alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlí ku, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 hydroxylovými skupinami;

nebo

Ifi

B cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku;

B ^J atom vodíku nebo methylovou skupinu;

B² a B³ totéž co B¹;

B^ alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku.
3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, v y z n a čující se tím, že v něm značí:

B^ atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1, 2 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku, cykloalkoxylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo seskupení X&-/ Cí¹ ý

X atom kyslíku;

a nulu nebo 1;

c nulu nebo 1;

nebo

B^3- skupinu -SB^⁸ nebo skupinu -ΟΒ^θ;

B¹⁰ cykloalkylovou skupinu se 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny obsahující atom fluoru atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methy lovou skupinu, methoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu;

nebo

R^ chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, která je připojena prostřednictvím některého atomu uhlíku nebo atomu dusíku v kruhu; a uvedené skupiny jsou nesubstituovány nebo substituovány 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny obsahující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu;

nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny obsahující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu;

nebo

R¹ zbytek -C=CR¹⁸;

Σ8

R fenylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku;

R² a R⁵ totéž co R¹;

R^ methylovou skupinu.
4. Sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že v něm značí: r! atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1, 2,

3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku, cykloalk.oxylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlí ku nebo skupinu X_a~CF^;

- 30 X atom kyslíku;

a nulu nebo 1;

R² a R³ totéž co r\

R⁴· methylovou skupinu.
5. Způsob vyzná vzorce II výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, čující se tím, že se sloučenina obecného ve kterém substituenty R^ až R^ mají výše uvedený význam a L značí snadno.odštěpítelnou, nukleofilně substituovatelnou skupí nu, uvádí do reakce s guanidinem.
6. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k lé čení nebo profylaxi onemocnění, která jsou vyvolává na ischemickými stavy.
7. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi srdečního infarktu.
8. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi angíny pectoris.
9. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku I pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů srdce.
10. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferní· ho a centrálního nervového systému a záchvatu mrtvice.

-Sl
11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferních orgánů a končetin.
12. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení stavů šoku.
13. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k použití při chirurgických operacích a transplanta cích orgánů.
14. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva ke konzervaci a uložení transplantátů pro chirurgie ké účely.
15. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení onemocnění, u kterých proliferace buněk představuje primární nebo sekundární příčinu, a tudíž její použití pro výrobu antisklerotika, prostředku proti pozdním diabetickým komplikacím, rakovinovým onemocněním, fibrotickým onemocněním, jako je plicní fibróza, jatemí fibróza nebo ledvinová fibróza či hyperplazie prostaty.
16. Léčivo vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství některé sloučeniny obecného vzorce I podle náro ků 1 až 5.