CZ65397A3 - Ortho-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje - Google Patents
Ortho-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ65397A3 CZ65397A3 CZ97653A CZ65397A CZ65397A3 CZ 65397 A3 CZ65397 A3 CZ 65397A3 CZ 97653 A CZ97653 A CZ 97653A CZ 65397 A CZ65397 A CZ 65397A CZ 65397 A3 CZ65397 A3 CZ 65397A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- formula
- atom
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 61
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical class NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 37
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 35
- -1 biphenylyl Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 23
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 79
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 21
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 16
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 14
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 10
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 3
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 230000002930 anti-sclerotic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims 1
- 101100240519 Caenorhabditis elegans nhr-13 gene Proteins 0.000 abstract 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 3
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 3
- CKUVTXZCQIESEG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-3-iodo-5-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(I)=C1Cl CKUVTXZCQIESEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 3
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- ROEMPTYBFWTSSQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-5-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1Cl ROEMPTYBFWTSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDFDZRCVEHUKJC-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2,3-dimethoxy-5-(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)NC(N)=N)=C1OC FDFDZRCVEHUKJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUPMQPLALUSAAA-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2,4-dimethoxy-5-(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(OC)=C(C(F)(F)F)C=C1C(=O)NC(N)=N XUPMQPLALUSAAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUUCABDSMXMLMK-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-methoxy-4-methylbenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(C)=CC=C1C(=O)NC(N)=N TUUCABDSMXMLMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OILMQEBDCRJFHP-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3-iodo-2-methoxy-5-(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(I)C=C(C(F)(F)F)C=C1C(=O)NC(N)=N OILMQEBDCRJFHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBTGODIAXWOYDL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxy-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(O)=O)=C1OC MBTGODIAXWOYDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOWDWUPMHVDZGL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-methylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C)=CC=C1C(O)=O SOWDWUPMHVDZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAKZCKOHULJEID-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(O)=O NAKZCKOHULJEID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONRZDYAEUZHINH-UHFFFAOYSA-N 3,5-ditert-butyl-n-(diaminomethylidene)-2-methoxybenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(C(=O)NC(N)=N)C=C(C(C)(C)C)C=C1C(C)(C)C ONRZDYAEUZHINH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPGCFXGLTPQTGE-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyl-2-methoxy-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C(C(O)=O)C(OC)=C1C1CCCC1 IPGCFXGLTPQTGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXEQZEWXDQYHNJ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyl-n-(diaminomethylidene)-2-methoxy-5-(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C(F)(F)F)C=C(C(=O)NC(N)=N)C(OC)=C1C1CCCC1 HXEQZEWXDQYHNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHRVRQXTVQUQV-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2-methoxy-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound COC1=C(I)C=C(C(F)(F)F)C=C1C(O)=O PSHRVRQXTVQUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 206010038468 Renal hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- YPIAGTACDKOXKS-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[Zn+]C1CCCC1 Chemical compound [Cl-].[Zn+]C1CCCC1 YPIAGTACDKOXKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005390 cinnolyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- BBWMASBANDIFMV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-phenylpiperidine-4-carboxylate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CC[NH2+]CC1 BBWMASBANDIFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005048 flame photometry Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008627 kidney hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- DFTSSQBLCOWUNC-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4-dimethoxy-5-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=C(OC)C=C1OC DFTSSQBLCOWUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYEMHQMJKBKSCI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-3-cyclopentyl-5-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2CCCC2)=C1Cl CYEMHQMJKBKSCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJZFAIKANVMKKU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-4-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)C=C1Cl PJZFAIKANVMKKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSGONIQEKLJPGV-UHFFFAOYSA-N methyl 3,5-ditert-butyl-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(C)(C)C)=CC(C(C)(C)C)=C1O QSGONIQEKLJPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRRYKTYVRFRFMB-UHFFFAOYSA-N methyl 3,5-ditert-butyl-2-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(C)(C)C)=CC(C(C)(C)C)=C1OC JRRYKTYVRFRFMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJROGSBBDLIEMZ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-2,4-dimethoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=C(OC)C=C1OC VJROGSBBDLIEMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- HVETZLZBJHIRGM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-methoxy-5-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound COC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(=O)NC(N)=N HVETZLZBJHIRGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTICQMTZCSKOOP-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-methoxy-5-(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(=O)NC(N)=N GTICQMTZCSKOOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical class CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CUNPJFGIODEJLQ-UHFFFAOYSA-M potassium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C(F)(F)F CUNPJFGIODEJLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000006478 transmetalation reaction Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQSJDHNNJIQPNW-UHFFFAOYSA-K trisodium;trichloride Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[Cl-] NQSJDHNNJIQPNW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
(57) Anotace:
Ortho-substituované benzoylguanidiny obecného vzorce I, ve kterém substituenty R4 až R4 mají význam, který je uveden v nárocíchm jsou antiarytmicky účinná léčiva s kardioprotektivní komponentou, vhodná k profylaxi nebo léčení infarktu, jakož i k léčení anginy pectoris. Také preventivně inhibují patofyziologické děje při vzniku ischemicky indukovaných poškození, zejména při vzniku ischemicky indukovaných srdečních arytmií.
• 174 555/KB ' JAIOINISVIA , 0H3AmSÁW0b«J i
Ortho-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výrobyiy^ýe- , jich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, kte- . ré je obsahuje £6 ,111 5 θ |
01500 *
Oblast_techniky I |
S 9 9 I 0 i
Vynález se týká ortho-substituovaných benzoylguanidinů|, způsobu I jejich výroby a jejich použití jako léčiv nebo diagno se i léčiva, které některou z těchto sloučenin obsahuje. Zmíněné ortho-substituované benzoylguanidiny, které jsou charakterizovány obecným vzorcem I, jsou nové sloučeniny ze skupiny acylguanidinů, význačné svými příznivými farmakodynamickými vlastnostmi, zejména pozoruhodným antiarytmickým působením. Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné také k profylaxi nebo terapii srdečních příhod. Navíc mají mimořádně vysokou účinnost při inhíbici výměny kationtů Na/H.
Dosavadní_stav_techniky
Sloučeniny, které jsou podobné sloučeninám obecného vzorce I podle vynálezu, jsou známé z Evropského vykládacího spisu č. 640 588 A /HOE 93/E 254/. Tyto známé sloučeniny však nemají v poloze 2 žádnou alkoxylovou skupinu, která charakterizuje sloučeniny podle vynálezu při srovnávání se sloučeninami známými.
Dále jsou z Německého vykládacího spisu č. 44 21 497 rovněž známy podobné sloučeniny, které ale vždy obsahují jednoho heteroaryloxysubstituenta, naproti tomu sloučeniny podle vynálezu takového heteroaryloxysubstituenta nikdy nemají.
Jak známé tak i ve výše uvedených spisech zmíněné sloučeniny nevyhovují však všem potřebným požadavkům, zejména pokud se týká selektivity jejich účinnosti. Bylo proto žádoucí mít k dispozici nové sloučeniny bez jmenovaných nevýhod, které by vykazovaly ostřejší selektivitu.
Pod. sta ta _vyná 1 e z u
Předmětem vynálezu, jsou tedy ortho-substituované benzoylguanidiny obecného vzorce I
ve kterém značí:
R''· atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, nitrilovou skupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cyklóalkoxylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo seskupení CB.^/-^-/2^c~^32
X atom kyslíku, atom síry nebo skupinu MR^j a nulu nebo 1;
b nulu, 1 nebo 2;
c nulu, 1, 2 nebo 3;
R^ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo seskupení — d nulu, 1, 2, 3 nebo 4;
R^ cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, difenylylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, přičemž aromatické skupiny fenyl, difenylyl nebo naftyl jsou nesubsti tuovány nebo substituovány 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny obsahující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou sku- 3 pinu, methylovou skupinu, methoxylo7 8 vou skupinu a skupinu NB H ;
R7 a R8, nezávisle na sobě, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
nebo
R1 nebo
R1 nebo skupinu -SrIQ skupinu -OR^ nebo skupinu -CR^rHr^;
-CfHgf-cy^loalkylovou. skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku v cykloalkylovém kruhu, nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny obsahující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu;
nulu, 1 nebo 2;
R11 a R ,10 nezávisle na sobě, totéž co substituent R“v nebo atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, difenylylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, přičemž tato poslední skupina je připojena prostřednictvím některého atomu uhlíku nebo atomu dusíku v kruhu;
a uvedené skupiny jsou nesubstituovány nebo substituovány 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny obsahující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, mety lamino skupinu a dimethylaminoskupinu;
,15 r! skupinu —SbA^, skupinu -OR^3, skupinu -NHR13, skupinu
-NR13R14, skupinu -CHR13R15, seskupení -C/Rl5R16OH/. zbylo Iq tr ?ω 21 tek -C=CRX . seskupení -C/R y/=GHR ,seskupení -C/R R /v
-/oo/yM 2V3/k-B24;
k nulu, 1, 2, 3 nebo 4;
nulu, 1, 2, 3 nebo 4;
R13 a R14, stejné nebo různé , seskupení -/63.g~/
-/CHOH/.-R1? nebo seskupeni -/CHo/D.-0“/CEo-CH90/, _a24 3 r g 2 2 n
R atom vodíku nebo methylovou skupinu;
g, h a i, stejné nebo různé, nulu, 1, 2, 3 nebo 4; j 1, 2, 3 nebo 4; l16, stejné nebo různé, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, nebo spolu dohromady s atomem uhlíku, který je nese, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku;
fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována až 3 substituenty, které jsou vybrány ze sku piny obsahující atom fluoru, atom chloru, trifluomethylovou skupinu, methylovou skupinu, pc pr methoxylovou skupinu a skupinu NR ?R ;
E25 a H26 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
heteroarylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, která je nesubstituována nebo substituována tak, jako výše uvedená fenylová skupina;
alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, nebo 6 atomy uhlí· ku, která je nesubstituována nebo substituována 1 až nebo
R18 nebo
R18
- 5 3 hydroxylovými skupinami;
nebo cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku;
R19, R20, R21. R22 a R23
R2 a R3 stejné nebo různé, atom vodíku nebo methylovou skupinu;
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 18
6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo seskupení -CmH?w-R ; m 1, 2, 3 nebo 4;
totéž co R ;
R^ alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku; jakož i jejich farmaceuticky snášenlivé soli.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí:
R^ atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, nitrilovou skupinu, nitroskupinu, alkylovou sku pinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkoxylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo seskupení Χ&-/Οί2/^-/0Ρ2/ο^5ί X atom kyslíku;
a nulu nebo 1;
b nulu, 1 nebo 2;
c nulu, 1, 2 nebo 3;
nebo r! skupinu -SrIO nebo skupinu -OR^;
R10 “CfH2p-cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo atomy uhlíku v cykloalkylovém kruhu nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituována ne bo substituována 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny obsahující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu,
- 6 methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu;
f nulu nebo 1;
nebo
R1 nebo Ώ1 fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, difenylylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, přičemž tato poslední skupina je připojeny prostřednictvím některého atomu uhlíku nebo atomu dusíku v kruhu, a uvedené skupiny jsou nesubstituovány nebo substituovány 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny obsahující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylamino skupinu a dimethylaminoskupinu;
skupinu -SR^3, skupinu-OR^ 3 skupinu -NaR^3 4, zbytek -C=CR18 nebo seskupení -CR
R13 a R14 skupinu =CHR18;
stejné nebo různé, seskupení -/CH2/g-/CHCH/·^-/GH^/i“ -/CHCE/^R17 nebo seskupení -/CHyg-0-/CH2-CH20/h-R24; R17 atom vodíku nebo methylovou skupinu;
g, h ai , stejné nebo různé, nulu, 1 nebo 2; j 1 nebo 2;
R18 fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny obsahující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, oc p £ methoxylovou skupinu a skupinu NR ?R ;
atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
nebo ]o
R heteroarylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,8 nebo atomy uhlíku, která je nesubstituována nebo substituována jako fenylová skupina;
nebo
1«
R alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 hydroxylovými skupinami;
nebo
R cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku;
R J atom vodíku nebo methylovou skupinu;
R2 a R3 totéž co R1;
R alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku;
jakož i jejich farmaceuticky snášenlivé soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí:
r! atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1, 2, nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku, cykloalkoxylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo seskupení Χ&-/GP2/ý
X atom kyslíku;
a nulu nebo 1;
c nulu nebo 1;
nebo
R^ skupinu -SR^^ nebo skupinu -OR^^;
R^O cykloalkylovou skupinu se 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny obsahující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, hydroxy- 8 lovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu;
nebo
R·1· chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, která je připojena prostřednictvím některého atomu uhlíku nebo atomu dusíku v kruhu; a uvedené skupiny jsou nesubstituovány nebo substituovány 1 až 4 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny obsahující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu;
nebo r1 fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 5 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny obsahující atom fluoru, atom chloru, trif luormethy lovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, hydro xylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu;
nebo
R1 zbytek -0=CR18;
R
R fenylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku;
R2 a R5 totéž co R1;
R^ methylovou skupinu;
jakož i jejich farmaceuticky snášenlivé soli.
Zcela mimořádně výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí:
R1 atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1, 2, nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6
- 9 atomy uhlíku., cykloalkoxylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo skupinu Χ&-0Ρ^;
X atom kyslíku;
a nulu nebo 1;
H2 a H5 totéž co r\
R4 methylovou skupinu;
jakož i jejich farmaceuticky snášenlivé soli.
Pod pojmem heteroarylové skupiny s 1, 2, 5, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku jsou míněny takové skupiny, které jsou odvozeny od fenylu nebo naftylu, u nichž jedna nebo více CH-skupin je nahraženo atomem dusíku, a/nebo ve kterých nejméně dvě sousedící CH -skupiny /za vzniku pěti.členného aromatického kruhu/ jsou nahrazeny atomem síry, iminoskupinou nebo atomem kyslíku. Kromě toho může také jeden nebo oba atomy v místě kondenzace bicyklických zbytků /jako v indolizinylu/ být atom dusíku. Jako heteroarylové skupiny s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku mají význam především furanyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, indazolyl, Chinolyl, isochinolyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, cinnolyl, předenším furanyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl , triazolyl, thiazolyl, pyridyl, indolyl, chinolyl a isochinolyl.
Pokud některý ze substituentů R1 až R4 obsahuje jedno nebo více center asymetrie, tak mohou mít konfiguraci jak S tak i R. Sloučeniny se mohou vyskytovat jako optické isomery, jako diastereomery, jako racemáty nebo jako směsi těchto isomerů.
Definované alkylové skupiny mohou mít jak přímé tak i rozvětvené řetězce.
Vynález se dále také týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se sloučeniny obecného vzorce II
uvádějí do reakce s guanidinem, přičemž substituenty R^ až R^ mají význam uvedený výše, a L značí snado odštěpitelnou, nukleofilně substituovatelnou skupinu.
Aktivované deriváty kyselin obecného vzorce II, ve kterém L značí alkoxylovou skupinu, s výhodou methoxylovou skupinu, fenoxylovou skupinu, fenylthioskupinu, methylthioskupinu, 2-pyridylthioskupinu nebo dusíkatý heterocyklus, s výhodou 1-imidazolyl, lze výhodně získávat známým způsobem z odpovídajících chloridů karboxylových kyselin /obecný vzorec II, L = atom chloru/, které se mohou připravovat opět známým způsobem z odpovídajících karboxylových kyselin /obecný vzorec II, L = hydroxylová skupina/, například působením thionylchloridu.
Kromě chloridů karboxylových kyselin obecného vzorce II /L = atom chloru/ se mohou připravovat známým způsobem i další aktivované deriváty kyselin obecného vzorce II, a to přímo z odpovídajících derivátů benzoové kyseliny /obecný vzorec II, L = hydroxylová skupina/, jako jsou například methylestery obecného vzorce II, ve kterém L = methoxylová skupina, reakcí s plynným chlorovodíkem v methanolu, imidazolidy obecného vzorce II reakcí s karbonyldiimidazolem /L = 1-imidazolyl; Staab, Angew. Chem. Int. Bd.Bhgl,'!;,351-367, 19 62/, smíšené anhydridy obecného vzorce II reakcí s chlormravenčanem ethylnatým nebo s tosylchloridem v přítomnosti triethylaminu v netečném rozpouštědle, rovněž tak i aktivací benzoových kyselin dicyklohexylkarbodiimidem /DCC/ ne bo 0-/(kyan(ethoxykarbonyl)methylen)amino/-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborátem /''TOTU''//Weiss a Kromer, Chemiker Zei tung 98, 817, 1974/. Celá řada vhodných metod k přípravě aktivovaných derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce II je popsána, i s uvedením literárních pramenů, v publikaci J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition/John Wiley and Sons, 1985/, str. 350.
Reakce aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce II s guanidinem probíhá známým způsobem v protickém nebo aprotickém polárním, ale netečném rozpouštědle. Při reakci metylesterů benzoových kyselin /obecný vzorec II, L = methoxylová skupina/ s guanidinem se osvědčil methanol, isopropylalkohol nebo tetrahydrofuran, a to při teplotách od 20 °C až k teplotě varu těchto rozpouštědel. Při většině reakcí sloučenin obecného vzorce II s guanidinem ve formě báze se s výhodou pracuje v aprotických netečných rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran, di methoxyethan nebo dioxan. Ale také voda je upotřebitelná jako rozpouštědlo, když se přidává báze, jako například hydroxid sodný, při reakci sloučenin obecného vzorce II s guanidinem.
Když L = atom chloru, pracuje se s výhodou za přídavku činidla poutajícího kyselinu, například ve formě přebytečného guanidinu, který váže halogenvodíkovou kyselinu.
Výchozí deriváty benzoové kyseliny obecného vzorce II jsou částečně známy a v literatuře popsány. Neznámé sloučeniny obecného vzorce II lze připravovat metodami známými z literatury. Získané benzoové kyseliny se potom převádějí některou z výše uvedených metod nebo jejich variantou ve sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu.
Zavádění některých substituentů do polohy 3, 4 nebo 5 se daří metodami známými z literatury, a to příčnou vazbou arylhalogenidů /s pomocí paladia/, popřípadě aryltriflátů, například s organostanany, organoborkyselinami nebo organoborany, popřípadě s organickými sloučeninami mědi či zinku.
Benzoylgu.anid.iny obecného vzorce I jsou obecně slabé báze a mohou vázat kyseliny za vzniku adičních solí. Jako adiční soli s kyselinami přicházejí v úvahu soli všech farmakologicky snášenlivých kyselin, například halogenidy, zejména hydrochloridy, mléčnany, sírany, citronany, vínany, octany, fosforečnany, methylsulfonany nebo p-toluensulfonany.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu nemají, podobně jako známé sloučeniny, nežádoucí a nevýhodné salidiuretické účinky. Naopak, vyznačují se velmi dobrými antiarytmickými vlastnostmi, které jsou například důležité při léčení takových onemocnění, která se vyskytují při projevech nedostatku kyslíku. Sloučeniny obecného vzorce I jsou mimořádně výhodné, díky svým farmakologickým vlastnostem, jako antiarytmicky účinná léčiva s kardioprotektivní komponentou, jak k profylaxi tak i k léčení infarktu a rovněž k léčení angíny pectoris. Zároveň také preventivně inhibují nebo podstatně zmenšují patofyziologické děje při vzniku ischemicky indukovaných poškození, zejména při vývoji ischemicky indukovaných srdečních arytmií. Díky svému ochrannému působení proti patologickým hypoxickým a ischemickým situacím a díky inhibici celulámího výměnného mechanismu Na+/H+, mohou být sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu používány jako léčiva k terapii všech akutních nebo chronických poškození, která jsou způsobena ischemií, nebo následkem toho primárně nebo sekundárně vznikajících onemocnění. To se týká jejich použití jako léčiv při operativních zákrocích, například při transplantacích orgánů, při čemž sloučeniny podle vynálezu mohou být používány jednak k ochraně orgánů v dárci před odnětím a po něm, k ochraně odebraných orgánů, například při manipulaci nebo při jejich uložení ve fyziologických kapalinách, jednak také při převádění do organismu příjemce. Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž cenná, protektivně účinkující léčiva při provádění angioplastických operativních zákroků, například na srdci nebo též na periferních cévách. V souhlase s jejich protektivním účinkem proti ischemicky indukovaným poškozením jsou sloučeniny podle vy nálezu vhodné zároveň jako léčiva k léčení ischemií nervového sytému, zejména centrálního nervového systému, přičemž jsou též
- 13 upotřebitelné například k léčení záchvatu mrtvice nebo edému mozku. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu také upotřebitelné při léčení různých, forem šoku, jako například alergického, kardiogenního, hypovolemického a bakteriálního šoku.
Navíc se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vyznačují ještě silným inhibičním účinkem na proliferaci buněk, například na buněčnou proliferaci fibroblastů a proliferaci buněk hladkého svalstva cév. Proto přicházejí sloučeniny obecného vzorce I v úvahu jako cenná terapeutika u takových onemocnění, u kterých proliferace buněk představuje primární nebo sekundární příčinu, a mohou být proto aplikovány jako .antiaterosklerotika, jako prostředky proti pozdním diabetickým komplikacím, rakovinovým onemocněním, fibrotickým onemocněním, jako je plicní fibróza, jatemí fibróza nebo ledvinová fibróza, hypertrofie nebo hyperplazie orgánů, a především při hyperplazii prostaty, popřípadě při hypertrofii prostaty.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory buněčné výměny sodík-protony /měnič Na+/H+/> která je při mnoha onemocněních /esenciální hypertenze, ateroskleróza, diabetes atd./ zvýšena i v takových buňkách, které jsou snadno přístupné měření, jako například v erytrocytech, trombocytech nebo leukocytech. Sloučeniny podle vynálezu jsou proto vhodné jako vynikající a jednoduché vědecké pomůcky, například při jejich použití jako diagnostik k určování a rozlišování určitých forem hypertenze, ale také aterosklerózy, diabetů, proliferativních onemocnění atd. Kromě toho sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou vhod né při preventivní terapii k zabránění vzniku vysokého krevního tlaku, například esenciální hypertenze.
Léčiva, která obsahují některou sloučeninu, obecného vzorce I, mohou být aplikována perorálně, parenterálně, intravenózně, rektálně nebo inhalačně, přičemž způsob aplikace, kterému se dává přednost, závisí na momentálních projevech onemocnění. Slou čeniny obecného vzorce I mohou být při tom aplikovány bul sa- 14 motné nebo v kombinaci s galenickými pomocnými látkami, a to jak ve veterinární tak i v humánní medicíně.
Které pomocné látky jsou vhodné pro žádanou lékovou formu, je odborníkovi zřejmé na základě jeho odborných vědomostí. Kromě rozpouštědel, gelotvomých látek, šípkových základů, pomocných tabletovacích látek a dalších nosičů účinných složek, mohou být používány například antioxidační látky, dispergační činidla, emulgátory, protipěnidla, chuťová korigencia, konzervační látky, zprostředkovadla rozpouštění nebo barviva.
Pro perorální aplikační formu se účinné látky mísí s vhodnými přísadami, jako jsou nosiče, stabilizátory nebo netečná zředovadla a obvyklými metodami se zpracovávají do vhodných aplikačních forem, jako jsou tablety, dražé, tobolky, vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako netečné nosiče mohou sloužit například arabská guam, magnézia, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukóza nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Příprava může probíhat formou suché nebo také vlhké granulace. Jako olejové nosiče nebo jako rozpouštědla jsou například upotřebitelné rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.
Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se účinné sloučeniny, pokud je to žádoucí, uvádějí s pomocí obvyklých substancí, jako jsou zprostředkovadla rozpouštědní, emulgátory nebo další pomoc né látka, do formy roztoku, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například voda, fyziologický roztok chloridu sodného nebo alkoholy, například ethanol, propylalkohol nebo glycerol, kromě toho také roztoky cukrů, například roz toky glukózy nebo manitolu, nebo také směsi různých jmenovaných rozpouštědel.
Jako farmaceutické přípravky pro aplikaci ve formě aerosolu nebo sprejů jsou vhodné například roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky obecného vzorce Ive farmaceuticky nezávadném roz- 15 pouštědle, zejména v ethanolu nebo ve vodě nebo ve směsi těchtorozpouštědel.
Přípravek, může podle potřeby obsahovat ještě i jiné farmaceutické pomocné látky, jako jsou tenzidy, emulgátory a stabilizátory, a také hnací plyn. Takový přípravek obsahuje účinnou látku obvykle v koncentraci asi od 0,1 až asi do 10 % hmot., zejména asi od 0,3 až asi do 3 % hmot.
Jak veliké má být dávkování aplikované účinné látky obecného vzorce I a jak častá má být aplikace, závisí na síle účinku a na délce trvání účinku použitých sloučenin; mimo to také na druhu a závažnosti onemocnění, které má být léčeno, a pochopitelně na pohlaví, věku, hmotnosti a individuální reaktivitě savce, kte rý má být léčen.
Průměrně činí denní dávka sloučeniny obecného vzorce I u pacienta o hmotnosti asi 75 kg nejméně 0,001 mg/kg, s výhodou 0,01 mg/kg, až nejvýše 10 mg/kg, s výhodou 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Při akutním propuknutím onemocnění, přibližně ihned po záchvatu srdečního infarktu, mohou být potřebné ještě vyšší a především častější dávky, například až do 4 jednotlivých dávek na den.
Příklady_Βΐ°Υθύθηί„vynálezu
Obecný předpis pro přípravu benzoylguanidinů obecného vzorce I Varianta A: z benzoových kyselin /obecný vzorec II, L = hydroxylová skupina
1,0 ekvivalentu derivátu benzoové kyseliny obecného vzorce II se rozpustí, popřípadě suspenduje v bezvodém tetrahydrofuranu /5 ml/mmol/ a ihned uvede v reakcí s 1,1 ekvivalentu karbonyldiimidazolu. Po míchání po dobu 2 h při teplotě místnosti se do reakčního roztoku přidá 5,0 ekvivalentu guanidinu. Po míchání přes noc se tetrahydrofuran oddestiluje za sníženého tlaku /v ro tační odparce/, odparek se rozmíchá s vodou, pomocí 2 N kyseliny chlorovodíkové se hodnota pH nastaví na 6 až 7 a příslušný gua16 nidin /vzorce 1/ se odfiltruje. Takto získané benzoylguanidiny mohou být převáděny působením vodného, methanolického nebo etherického roztoku chlorovodíku nebo jiných, farmakologicky snášenlivých kyselin v příslušné soli.
Obecný předpis pro přípravu benzoylguanidinu obecného vzorce I Varianta B: z alkylesterů benzoových kyselin /obecný vzorec II,
L = 0-alkylová skupina/
Směs 1,0 ekvivalentu alkylesterů benzoové kyseliny obecného vzor ce II a 5,0 ekvivalentu guanidinu /volné báze/ se rozpustí v isopropylalkoholu nebo suspenduje v tetrahydrofuranu a vaří pod zpětným chladičem tak dlouho, až reakce proběhne až do konce /kontrola na tenké vrstvě/, při čemž typická reakční doba je 2 až 5 h. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku /v rotační odparce/, odparek se vyjme do ethylacetátu a promyje 3x roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vysuší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a odparek se chro matografuje na křemelině s pomocí vhodného elučního činidla, například směsí ethylacetát - methanol /5 : 1/.
/Tvorba solí viz varianta A/
Příklad 1
Hydrochlorid 2,3-dimethoxy-5-trif luormethy lbenzoylguanidinu
Bezbarvé krystaly, teplota táni 166 °C /rozklad/.
Postup syntézy:
a/ methylester 2-chlor-3-jod-5-trifluormethylbenzoové kyseliny se připraví reakcí methylesteru 2-chlor-5-trifluormethylbenzoové kyseliny s 1 ekvivalentem N-jodsukcinimidu v 5 ekvivalentech trifluormethansulfonové kyseliny při teplotě místnosti po dobu 24 h;
bezbarvý olej.
/M +H/+ : 364 b/ 2,3-dimethoxy-5-trifluormethylbenzoová kyselina se připraví z methylesteru 2-chlor-3-jod-5-trifluormethylbenzoové kyseliny /la/ reakcí s 10 ekvivalenty 30% roztoku, methylátu sodného v pří tomnosti 0,25 ekvivalentu chloridu mělnatého v absolutním dimetylformamidu za varu pod zpětným chladičem po dobu 1 h. Zpracováním s vodou a extrakcí ethylacetátem se získá nahnědlý olej.
/M. + H/ + : 251 c/ Hydrochlorid 2,3-dimethoxy-5-trifluormethylbenzoylguanidinu se připraví z lb/ podle varianty A.
Bezbarvé krystaly, teplota tání 166 °C /rozklad/.
Příklad 2
Hydrochlorid 2-methoxy-3-jod-5-trifluormethylbenzoylguanidinu
Bezbarvé krystaly, teplota tání 150 °C /rozklad/.
Postup syntézy:
a/ 2-methoxy-3-jod-5-trifluormethylbenzoová kyselina se připraví z la/ reakcí s 1,1 ekvivalentu 30% roztoku methylůtu sodného v přítomnosti 0,3 ekvivalentu chloridu mělnatého v absolutním dimethylformamidu po dobu 2 h. Zpracováním s vodou a extrakcí ethylacetátem se získají bezbarvé krystaly, teplota tání 120 až 125 °C.
b/ Hydrochlorid 2-methoxy-3-jod-5-trifluormethylbenzoylguanidinu se připraví z 2a/ podle varianty A.
Bezbarvé krystaly, teplota tání 150 °C /rozklad/.
Příklad 3
Hydrochlorid 2-methoxy-3-cyklopentyl-5-trifluormethoxybenzoylguanidinu
Bezbarvé krystaly, teplota tání 210 °V /rozklad/.
Postup syntézy:
a/ Methylester 2-chlor-3-eyklopentyl-5-trifluormethylbenzoové kyseliny se připraví z la/ příčnou vazbou s 1,5 ekvivalentu cyklopentylzinkchloridu /získá se z cyklopentylmagnesiumchloridu transmetalací etherátu chloridu zinečnatého v tetrahydrofuranu/ za míchání při teplotě místnosti v přítomnosti /l,l'-bis-(difenylfosfino)-ferrocen/chloridu paladnatého a jodidu mědného, zpra cováním s vodou, extrakcí ethylacetátem a následující sloupcovou chromatografií na křemelině, a to směsí ethylacetát -n-heptan /3 : 7/.
Bezbarvý olej. /M + H/ + : 306 b/ 2-methoxy-3-cyklopenty1-5-trifluormethylbenzoová kyselina se připraví reakcí s 10 ekvivalenty 30% roztoku methylátu sodného v přítomnosti 0,25 ekvivalentu chloridu meinatého v absolutním dimethylformamidu za varu pod zpětným chladičem po dobu 1 h. Zpracováním s vodou a extrakcí ethylacetátem se získá bezbarvý olej.
/M + H/+ : 289 c/ Hydrochlorid 2-methoxy-3-cyklopentyl-5-trifluormethyIbenzoylguanidinu se připraví z 3b/ podle varianty A.
Bezbarvé krystaly, teplota tání 210°C /rozklad/.
Příklad 4
Hydrochlorid 2-methoxy-5-trifluormethylbenzoylguanidinu
Bezbarvé krystaly, teplota tání 208 °C.
Postup syntézy:
a/ 2-methoxy-5-trifluormethylbenzoová kyselina se připraví z methylesteru 2-chlor-5-trifluormethylbenzoové kyseliny reakcí s 10 ekvivalenty 30% roztoku methylátu sodného v přítomnosti 0,25 ekvivalentu chloridu měčínatého v absolutním dimethylformamidu při teplotě 100 °C po dobu 1,5 h. Zpracováním s vodou a sloupcovou chromatografií se získají bezbarvé krystaly, teplota tání 108 až 110 °C.
b/ Hydrochlorid. 2-methoxy-5-trifluormethylbenzoylguanidinu se připraví ze 4a/ podle varianty A.
Bezbarvé krystaly, teplota tání 208 °C /rozklad/.
Příklad 5
Hydrochlorid 2-methoxy-4-methylbenzoylguanidinu
Bezbarvé krystaly, teplota tání 213 °C.
Postup syntézy:
a/ 2-methoxy-4-methylbenzoová kyselina se připraví z methylesteru 2-chlor-4-methylbenzoové kyseliny analogicky jako v odstav ci 3b/.
Bezbarvá pevná látka, teplota tání 212 °C.
b/ Hydrochlorid 2-methoxy-4-methylbenzoylguanidinu se připraví z 5a/ podle obecného předpisu.
Příklad 6
Hydrochlorid 3,5-bis-terč.-butyl-2-methoxybenzoylguanidinu Bezbarvé krystaly, teplota tání 114 °C.
Postup syntézy:
a/ Methylester 3,5-bis-terc.-butyl-2-methoxybenzoové kyseliny se připraví z methylesteru 3,5-bis-terc.-butylsalicylové kyseliny pomocí methyljodidu v prostředí dimethylformamidu, za přítomnosti uhličitanu draselného.
Bezbarvý olej. /Μ + Η/+ : 278 b/ Hydrochlorid 3,5-bis-terč. -butyl-2-methoxybenzoylguanidinu se připraví z 6a/ podle obecného předpisu.
Příklad 7
Hydrochlorid 2,4-dimethoxy-5-trifluormethylbenzoylguanidinu Bezbarvé krystaly, teplota tání 207 °C.
Postup syntézy:
a/ Methylester 2,4-dimethoxy-5-brombenzoové kyseliny se připra ví z 5-brom-2,4-hydroxybenzoové kyseliny pomocí methyljodidu v dimethylformamidu, za přítomnosti uhličitanu draselného. Bezbarvé krystaly, teplota tání 115 °C.
b/ Methylester 2,4-dimethoxy-5-trifluormethylbenzoové kyseliny se připraví ze 7a/ zahříváním na teplotu 90 °C s trifluoroctanem draselným v N-methylpyrrolidinu za přítomnosti jodidu mědného.
Bezbarvé krystaly, teplota tání 125 °C.
c/ Hydrochlorid 2,4-dimethoxy-5-trifluormethylbenzoylguanidinu se připraví ze 7a/ podle obecného předpisu.
?pům2sloyá_yyužitelnost
Nové sloučeniny, ortho-substituované benzoylguanidiny, které tvoří předmět této přihlášky vynálezu, jsou díky svým příznivým farmakodynamickým vlastnostem vhodnými výchozími látkami pro výrobu léčiv, jejichž indikacemi jsou onemocnění oběhového a nervového systému. V kombinaci s obvyklými pomocnými farmaceu ticky přijatelnými látkami je lze zpracovávat známými postupy do různých lékových forem, použitelných při obvyklém podávání.
Parmakologická data
Inhibice výměny Na+/H* v králičích erytrocytech
Bílí novozélandští králíci /Ivanovas/ dostávali standardní dietu obsahující 2 % cholesterolu po dobu šesti týdnů, aby byla aktivována výměna Na+/H+ a aby tak bylo možno stanovit plamennou fotometrií influx Na do erytrocytů pomocí výměny Na /
Krev byla odebírána z ušních arterií a přídavkem 25 mj kaliumheparinu byla odstraněna její srážlivost. Část každého vzorku byla použita ke dvojitému stanovení hematokritu odstředováním. Alikvotní podíly po 100 ul sloužily k měřeni výchozího obsahu Na v erytrocytech.
Aby bylo možno stanovit influx sodíku, který je senzitivní na amilorid, bylo po 100 jul každého vzorku krve inkubováno vždy v 5 ml hyperosmolámího media obsahujícího sůl a sacharózu /mmol/litr: 140 chloridu sodného, 3 chloridu draselného, 150 sacharózy, 0,1 ouabainu, 20 tris-hydroxymethylaminomethanu/ při pEL 7,4 a teplotě 37 °C. Potom byly erytrocyty třikrát promyty ledově studeným roztokem chloridu hořečnatého s ouabainem /mmol/litr: 112 chloridu hořečnatého, 0,1 ouabainu/ a hemolýzovány ve 2,0 ml destilované vody. Intracelulární obsah sodíku byl stanoven plamennou fotometrií.
Nettoinflux Na**” byl vypočítán z rozdílu mezi výchozími hodnotami sodíku a obsahem sodíku v erytrocytech po inkubaci. Influx so díku, který byl inhibován amiloridem, vyplynul z rozdílu obsahu sodíku v erytrocytech po inkubaci s amiloridem a bez něj, 3 x 10-4 mol/litr. Takto bylo postupováno i se sloučeninami podle vy nálezu.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Ortho-substituované benzoylguanidiny obecného vzorce I ve kterém značí:r! atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, nitrilovou skupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkoxylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo seskupení xa-/0^2/c“®jiX atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR^· a nulu nebo 1;b nulu, 1 nebo 2;c nulu, 1, 2 nebo 3;R atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo seskupení d nulu, 1, 2, 3 nebo 4;R6 cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, difenylylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, přičemž aromatické skupiny fenyl, difenylyl nebo naftyl jsou nesubsti tuovány nebo substituovány 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny obsahující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyloR11 a S12.7 8 vou skupinu a skupinu Hfi B ;R7 a R8, nezávisle na sobě, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;neboR·*· skupinu -SR^, skupinu -OR^ nebo skupinu -CR^^R^^R^^;R10 -CfH^f-cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo8 atomy uhlíku v cykloalkylovém kruhu, nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny obsahující atom fluoru atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu;nulu, 1 nebo 2;nezávisle na sobě, totéž co substituent R^ nebo atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;neboR^ fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, difenylylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, přičemž tato poslední skupina je připojena prostřednictvím některého atomu uhlíku nebo atomu dusíku v kruhu;a uvedené skupiny jsou nesubstituovány nebo substituovány 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny obsahující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylamino skupinu a dimethylaminoskupinu;neboR^ skupinu -SR^3, skupinu -OR^3, skupinu -ŇHR^31 skupinu-NrÍ3R14, skupinu -CHR^3R19 seskupení -C/R^R^CH/, zbytek -CsCR18, seskupení -C/Rl9/=CHR18,seskupení -C/R2°R21/k -/ CO/ -/RC 2 2R2 3/χ -R2 4;k nulu, 1, 2, 3 nebo 4; nulu, 1, 2, 3 nebo 4;stejné nebo různé, seskupení -/CHg/„-/CHCE/^-/CHg/ú•/CHOH/j-R17 nebo seskupení -/CH2/g-O-/CH2-CH2O/h-R2<R atom vodíku nebo methylovou skupinu;g, h a i, stejné nebo různé, nulu, 1, 2, 3 nebo 4; j 1, 2, 3 nebo 4;R15 a R16 stejné nebo rů2né, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3,4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, nebo spolu dohromady s atomem uhlíku, který je nese, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku;neboR18 neboR18 fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze sku piny obsahující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxy lovou skuoinu a skupinu NR^R^ ;R25 a R26 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;heteroarylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, která je nesubstituována nebo substituována tak, jako výše uvedená fenylová skupina;alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 hydroxylovými skupinami;neboR18 cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku;R19, R20, R21, R22 a R23, stejné nebo různé, atom vodíku nebo methylovou skupinu;atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5,6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo seskupení ;m1, 2, 3 nebo 4;R2 a R3 totéž co R ;R4 alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku; jakož i jejich farmaceuticky snášenlivé soli.
- 2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že v něm značí:R^ atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, nitrilovou skupinu, nitroskupinu, alkylovou sku pinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkoxylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo seskupení Χ&-/0Ξ 2/^,-/^2/0-^3’X atom kyslíku;a nulu nebo 1;b nulu, 1 nebo 2;c nulu, 1, 2 nebo 3;neboR1 skupinu -SR10 nebo skupinu -ΟΗ^θ;B/ -CfHgf-cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo8 atomy uhlíku v cykloalkylovém kruhu nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituována ne bo substituována 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny obsahující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu;f nulu nebo 1;neboR1 neboR1 fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, difenylylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7,8 nebo 9 atomy uhlíku, přičemž tato poslední skupina je připojena prostřednictvím některého atomu uhlíku nebo atomu dusíku v kruhu, a uvedené skupiny jsou nesubstituovány nebo substituovány 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny obsahující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu;skupinu -SR^3, skupinu -OR^3, skupinu -NHR^3, skupinu -WR13R14, zbytek -C=CR18 nebo seskupení -CR19=CHR18;R13 a R14, stejné nebo různé, seskupení -/CHg/g”/-/CHQH/j-R17 nebo seskupení -/CR?/&-Q-/(^-(^^/-^-32 * R17 atom vodíku nebo methylovou skupinu;S, h a j, stejné nebo různé, nulu, 1 nebo 2; j 1 nebo 2;fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny obsahující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu a skupinu NR 7R ;atom vodíku, nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;neboH18 heteroarylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5» 6, 7, 8 nebo9 atomy uhlíku, která je nesubstituována nebo substituována jako fenylová skupina;neboB alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlí ku, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 hydroxylovými skupinami;neboIfiB cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku;B J atom vodíku nebo methylovou skupinu;B2 a B3 totéž co B1;B^ alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku.
- 3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, v y z n a čující se tím, že v něm značí:B^ atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1, 2 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku, cykloalkoxylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo seskupení X&-/ Cí1 ýX atom kyslíku;a nulu nebo 1;c nulu nebo 1;neboB3- skupinu -SB^8 nebo skupinu -ΟΒ^θ;B10 cykloalkylovou skupinu se 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny obsahující atom fluoru atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methy lovou skupinu, methoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu;neboR^ chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, která je připojena prostřednictvím některého atomu uhlíku nebo atomu dusíku v kruhu; a uvedené skupiny jsou nesubstituovány nebo substituovány 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny obsahující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu;nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny obsahující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu;neboR1 zbytek -C=CR18;Σ8R fenylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku;R2 a R5 totéž co R1;R^ methylovou skupinu.
- 4. Sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že v něm značí: r! atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1, 2,3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku, cykloalk.oxylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlí ku nebo skupinu Xa~CF^;- 30 X atom kyslíku;a nulu nebo 1;R2 a R3 totéž co r\R4· methylovou skupinu.
- 5. Způsob vyzná vzorce II výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, čující se tím, že se sloučenina obecného ve kterém substituenty R^ až R^ mají výše uvedený význam a L značí snadno.odštěpítelnou, nukleofilně substituovatelnou skupí nu, uvádí do reakce s guanidinem.
- 6. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k lé čení nebo profylaxi onemocnění, která jsou vyvolává na ischemickými stavy.
- 7. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi srdečního infarktu.
- 8. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi angíny pectoris.
- 9. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku I pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů srdce.
- 10. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferní· ho a centrálního nervového systému a záchvatu mrtvice.-Sl
- 11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferních orgánů a končetin.
- 12. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení stavů šoku.
- 13. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k použití při chirurgických operacích a transplanta cích orgánů.
- 14. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva ke konzervaci a uložení transplantátů pro chirurgie ké účely.
- 15. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení onemocnění, u kterých proliferace buněk představuje primární nebo sekundární příčinu, a tudíž její použití pro výrobu antisklerotika, prostředku proti pozdním diabetickým komplikacím, rakovinovým onemocněním, fibrotickým onemocněním, jako je plicní fibróza, jatemí fibróza nebo ledvinová fibróza či hyperplazie prostaty.
- 16. Léčivo vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství některé sloučeniny obecného vzorce I podle náro ků 1 až 5.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19608162A DE19608162A1 (de) | 1996-03-04 | 1996-03-04 | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ65397A3 true CZ65397A3 (cs) | 1998-05-13 |
Family
ID=7787088
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ97653A CZ65397A3 (cs) | 1996-03-04 | 1997-03-03 | Ortho-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6153651A (cs) |
| EP (1) | EP0794171A3 (cs) |
| JP (1) | JPH09328462A (cs) |
| KR (1) | KR970065512A (cs) |
| CN (1) | CN1160041A (cs) |
| AR (1) | AR006052A1 (cs) |
| AU (1) | AU707403B2 (cs) |
| BR (1) | BR9701160A (cs) |
| CA (1) | CA2198979A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ65397A3 (cs) |
| DE (1) | DE19608162A1 (cs) |
| HR (1) | HRP970126A2 (cs) |
| HU (1) | HUP9700543A3 (cs) |
| IL (1) | IL120359A0 (cs) |
| MY (1) | MY129959A (cs) |
| NO (1) | NO970964L (cs) |
| NZ (1) | NZ314326A (cs) |
| PL (1) | PL318416A1 (cs) |
| SK (1) | SK27597A3 (cs) |
| TR (1) | TR199700128A2 (cs) |
| TW (1) | TW386989B (cs) |
| ZA (1) | ZA971814B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19624178A1 (de) * | 1996-06-18 | 1998-01-08 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE623828C (cs) * | 1931-09-01 | |||
| DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
| TW250477B (cs) * | 1992-12-15 | 1995-07-01 | Hoechst Ag | |
| IL109570A0 (en) * | 1993-05-17 | 1994-08-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
| DE4318658A1 (de) * | 1993-06-04 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4318756A1 (de) * | 1993-06-05 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4325822A1 (de) * | 1993-07-31 | 1995-02-02 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4328869A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4404183A1 (de) * | 1994-02-10 | 1995-08-17 | Merck Patent Gmbh | 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine |
| DE4421495A1 (de) * | 1994-06-20 | 1995-12-21 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclyloxy-benzoylguanidine |
| DE4430861A1 (de) * | 1994-08-31 | 1996-03-07 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclyl-benzoylguanidine |
-
1996
- 1996-03-04 DE DE19608162A patent/DE19608162A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-02-11 PL PL97318416A patent/PL318416A1/xx unknown
- 1997-02-19 EP EP97102606A patent/EP0794171A3/de not_active Withdrawn
- 1997-02-27 TW TW086102368A patent/TW386989B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-02-28 US US08/808,295 patent/US6153651A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-28 AU AU14998/97A patent/AU707403B2/en not_active Ceased
- 1997-02-28 SK SK275-97A patent/SK27597A3/sk unknown
- 1997-02-28 AR ARP970100821A patent/AR006052A1/es unknown
- 1997-02-28 NZ NZ314326A patent/NZ314326A/en unknown
- 1997-02-28 CN CN97102832A patent/CN1160041A/zh active Pending
- 1997-03-03 TR TR97/00128A patent/TR199700128A2/xx unknown
- 1997-03-03 IL IL12035997A patent/IL120359A0/xx unknown
- 1997-03-03 MY MYPI97000836A patent/MY129959A/en unknown
- 1997-03-03 CA CA002198979A patent/CA2198979A1/en not_active Abandoned
- 1997-03-03 ZA ZA9701814A patent/ZA971814B/xx unknown
- 1997-03-03 HR HR19608162.9A patent/HRP970126A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-03-03 BR BR9701160A patent/BR9701160A/pt active Search and Examination
- 1997-03-03 JP JP9047478A patent/JPH09328462A/ja active Pending
- 1997-03-03 CZ CZ97653A patent/CZ65397A3/cs unknown
- 1997-03-03 NO NO970964A patent/NO970964L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-03-04 HU HU9700543A patent/HUP9700543A3/hu unknown
- 1997-03-04 KR KR1019970006965A patent/KR970065512A/ko not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX9701618A (es) | 1997-09-30 |
| HU9700543D0 (en) | 1997-04-28 |
| JPH09328462A (ja) | 1997-12-22 |
| KR970065512A (ko) | 1997-10-13 |
| BR9701160A (pt) | 1998-12-15 |
| AU707403B2 (en) | 1999-07-08 |
| DE19608162A1 (de) | 1997-09-11 |
| HUP9700543A2 (en) | 1997-12-29 |
| HRP970126A2 (en) | 1998-04-30 |
| EP0794171A3 (de) | 1998-08-19 |
| CA2198979A1 (en) | 1997-09-04 |
| HUP9700543A3 (en) | 2000-03-28 |
| TW386989B (en) | 2000-04-11 |
| NZ314326A (en) | 1997-11-24 |
| MY129959A (en) | 2007-05-31 |
| ZA971814B (en) | 1997-09-04 |
| IL120359A0 (en) | 1997-07-13 |
| NO970964D0 (no) | 1997-03-03 |
| NO970964L (no) | 1997-09-05 |
| TR199700128A2 (tr) | 1997-09-21 |
| US6153651A (en) | 2000-11-28 |
| SK27597A3 (en) | 1997-11-05 |
| PL318416A1 (en) | 1997-09-15 |
| EP0794171A2 (de) | 1997-09-10 |
| AU1499897A (en) | 1997-09-11 |
| AR006052A1 (es) | 1999-07-21 |
| CN1160041A (zh) | 1997-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH07109251A (ja) | オルト置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| CZ318496A3 (en) | Substituted sulfonimidamides, process of their preparation, their use as a medicament or a diagnostic agent, as well as a medicament in which they are comprised | |
| SK80395A3 (en) | Guanidines of phenylsubstituted alkenylcarboxilic acid bearing perfluororalkyl groups, their preparation method, their use for drug preparation or diagnostic substance, as well as drug containing them | |
| HRP960230A2 (en) | Fluorophenyl substituted alkenyl carboxylic acid guanidines, processes for their preparation, their use as medicinal or diagnostic agent as well as medicaments containing them | |
| SK282018B6 (sk) | Substituované guanididy kyseliny škoricovej, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje | |
| RU2160727C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство | |
| SK122596A3 (en) | Substituted benzoylguanidines, their preparation method, their application as a medicament or a diagnostic agent and medicaments containing them | |
| JP4101904B2 (ja) | オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| CZ291240B6 (cs) | 4-Fluoralkylsubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich pouľití jako léčiva nebo diagnostika, jakoľ i léčivo, které je obsahuje | |
| US6617344B2 (en) | Heterocyclically substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as medicaments or diagnostics, and medicaments comprising them | |
| CZ65397A3 (cs) | Ortho-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje | |
| SI9500362A (en) | Substituted benzoyl guanidines, process for the preparation thereof, use thereof as a medicine or as a diagnostic agent as well as a medicine containing them | |
| CZ292441B6 (cs) | Substituované 1-naftoylguanidiny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje | |
| CZ332596A3 (cs) | Sulfonylaminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčivo nebo diagnostický prostředek, jakož i léčivo, které je obsahuje | |
| SK282351B6 (sk) | Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje | |
| RU2212400C2 (ru) | Орто-замещенные бензоилгуанидины и содержащие их лекарственные средства | |
| CZ231695A3 (en) | Fluoroalkyl/alkenyl group substituted benzoylguanidines, process of their preparation, their use in the preparation of a medicament or diagnostic agents and the medicament in which said compounds are comprised | |
| CZ161697A3 (cs) | Bis-orto-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje | |
| CZ52897A3 (cs) | Ortho-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje | |
| SK148796A3 (en) | Diguanides of subsituted benzenedicarboxylic acids, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing them | |
| MXPA97001323A (en) | Benzoilguanidinas replaced in orthodous position, a procedure for its preparation, its use as a diagnostic medicine or agent, so i composed that conti |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |