HUT71616A - Substituted n-heteroaroyl-guanidine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Substituted n-heteroaroyl-guanidine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT71616A
HUT71616A HU9501035A HU9501035A HUT71616A HU T71616 A HUT71616 A HU T71616A HU 9501035 A HU9501035 A HU 9501035A HU 9501035 A HU9501035 A HU 9501035A HU T71616 A HUT71616 A HU T71616A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
group
methyl
independently
Prior art date
Application number
HU9501035A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9501035D0 (en
Inventor
Wolfgang Scholz
Udo Albus
Andreas Weichert
Hans-Jochen Lang
Jan-Robert Schwark
Heinz-Werner Kleemann
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU9501035D0 publication Critical patent/HU9501035D0/hu
Publication of HUT71616A publication Critical patent/HUT71616A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány új szubsztituált N-heteroaroil-guanidin-származékokra, ezek előállítására és ezeket tartalmazó gyógys zerkészítményekre vonatkoz ik.
A találmány tárgyát képezik közelebbről az (I) általános képletü heteroaroil-guanidin-származékok és ezek farmakológiailag alkalmazható sói, a képletben
HA jelentése -SOrj-, -0- vagy -NR(5)- képletü csoport, ahol m értéke 0, 1 vagy 2,
R(5) jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, vagy -CamH2amR(81) képletü csoport, ahol am értéke 0, 1 vagy 2,
R(81) jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, amely adott esetben egy-három fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal vagy -NR(82)R(83) képletü csoporttal szubsztituálva lehet, ahol
R(82) és R(83) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy 1-9 szénatomos heteroarilcsoport, amely szénatomon vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódik, és amely adott esetben egy-három fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, metil-amino-csoporttal vagy dimetil-amino-csoporttal szubsztituálva lehet, · ·
- 3 R(l) és R(2) közül az egyik jelentése -CO-N=C(NH2)2 képletü csoport, a másik jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, brómvagy jódatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy -0R(6), -CrF2r+1, -CO-N=C(NH2) 2 vagy -NR(6)R(7) képletü csoport, ahol
R(6) és R(7) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, r értéke 1, 2, 3 vagy 4,
R(3) és R(4) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, -CsN, -X-(CH2)p-(Cq-F2q+1), -SOfom-RÍÖ), -CO-NR(9)R(10), -CO-R(ll) vagy -SO2-NR(12)R(13) képletü csoport, ahol a perfluor-alkil-csoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú,
X jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NR(14)- képletü csoport, ahol
R(14) jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport ,
bm értéke 0, 1 vág 2,
P értéke 0, 1 vagy 2,
q értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6,
R(8), R(9), R(ll) és R(12) jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport vagy -CnH2n-R(15) vagy -CF3 képletü csoport, ahol n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4,
R(15) jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, • ·
- 4 vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy-három fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal vagy -NR(16)R(17) képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol
R(16) és R(17) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R(9), R(ll) és R(12) jelentése lehet továbbá hidrogénatom,
R(10) és R(13) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R(9) és R(10), valamint R(12) és R(13) együtt négy vagy öt metiléncsoportot képeznek, ahol egy metiléncsoport oxigénatommal, kénatommal, -NH-, -NCH3- vagy -N-benzil- képletű csoporttal lehet helyettesítve,
R(3) és R(4) jelentése továbbá egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy -CaiH2aiR(18) képletű csoport, ahol al értéke 0, 1 vagy 2,
R(18) jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy-három fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal vagy -NR(19)R(20) képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol
R(19) és R(20) jelentése hidrogénatom vagy metil• ·
- 5 csoport,
R(3) és R(4) jelentése továbbá egymástól függetlenül 1-9 szénatomos heteroarilcsoport, amely szénatomon vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódik, és amely adott esetben egy-három fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, metil-amino-csoporttal, vagy dimetil-amino-csoporttal szubsztituálva lehet,
R(3) és R(4) jelentése továbbá egymástól függetlenül (a), (b) vagy (c) képletű csoport, ahol
Y jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NR(22)képletü csoport, h, ad és ah értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1, i, j, k, ae, af, ag, ao, ap és ak értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3 vagy 4, azzal a megszorítással, hogy h, i és k közül legalább az egyik jelentése O-tól eltérő, ad, ae és ag közül legalább az egyik jelentése O-tól eltérő, valamint ah, ao és ak közül legalább az egyik jelentése O-tól eltérő,
R(23), R(24), R(25) és R(22) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport ,
R(3) és R(4) jelentése továbbá egymástól függetlenül hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, cianocsoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos perfluor-alkil-csoport, 3-8 szénatomos alkenilcsoport vagy -CgH2gR(26) képletü csoport, ahol g értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4,
R(26) jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, bifenililcsoport vagy naftilcsoport, ahol az aromás csoportok adott esetben egy-három fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal vagy -NR(27)R(28) képletü csoporttal szubsztituálva lehetnek, ahol
R(27) és R(28) jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoport,
R(3) és R(4) jelentése továbbá egymástól függetlenül
-SR(29), -OR(30), -NR(31)R(32) vagy -CR(33)R(34)R(35) képletü csoport, ahol
R(29), R(30), R(31) és R(33) jelentése egymástól függetlenül -CaH2a~<1'9 szénatomos) heteroarilcsoport, amely adott esetben egy-három fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, metil-amino-csoporttal vagy dimetil-amino-csoporttal szubsztituálva lehet, ahol a értéke 0, 1 vagy 2,
R(32), R(34) és R(35) jelentése egymástól függetlenül valamely R(29) jelentésében definiált csoport, vagy hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport • ·
- 7 vagy 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoport,
R(3) és R(4) jelentése továbbá egymástól függetlenül (d), (e) vagy (f) képletü csoport, ahol
R(96), R(97) és R(98) jelentése egymástól függetlenül
1-9 szénatomos heteroarilcsoport, amely szénatomon vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódik, és amely adott esetben egy-három fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, metil-amino-csoporttal, dimetil-amino-csoporttal vagy benzilcsoporttal szubsztituálva lehet,
W jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NR(36) képletü csoport, ahol
R(36) jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R(3) és R(4) jelentése továbbá egymástól függetlenül -SOcm-R(37) vagy -SO2-NR(38)R(39) képletü csoport, ahol cm értéke 1 vagy 2,
R(37) jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos perfluor-alkil-csoport, 3-8 szénatomos alkenilcsoport vagy -CsH2S-R(40) képletü csoport, ahol s értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4,
R(40) jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, bifenililcsoport vagy naftilcsoport, ahol az aromás csoportok adott • · •·· · · · ·« « «·· >« ·*, I
- 8 esetben egy-három fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal, -NR(41)R(42) képletű csoporttal szubsztituálva lehetnek, ahol R(41) és R(42) jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 %
szénatomos perfluor-alkil-csoport, R(38) jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos perfluor-alkil-csoport,
3-8 szénatomos alkenilcsoport vagy -CWH2W-R(43) képletű csoport, ahol w értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4,
R(43) jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, bifenililcsoport vagy naftilcsoport, ahol az aromás csoportok adott esetben egy-három fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal vagy -NR(44)R(45) képletű csoporttal szubsztituálva lehetnek, ahol R(44) és R(45) jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoport,
R(39) jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoport, vagy
R(38) és R(39) együtt négy vagy öt metiléncsoportot képeznek, ahol egy metiléncsoportot oxigénatom,
kénatom, -NH-, -NCH3- vagy -N-benzil- képletű csoport helyettesíthet,
R(3) és R(4) jelentése továbbá egymástól függetlenül -X(1)R(46) képletű csoport, ahol
X(l) jelentése oxigénatom, kénatom, -NR(47)-, -A(D=O)-,
-NR(48)C=MN*R(49)- képletű csoport, ahol
M jelentése oxigénatom vagy kénatom,
A jelentése oxigénatom vagy -NR(50) képletú csoport,
D jelentése szénatom vagy SO csoport,
R(46) jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos alkenilcsoport, -(CH2)bcdF2d+l vagy -CxH2x-R(51) képletű csoport, ahol b értéke 0 vagy 1, d értéke 1, 2, 3, 4, 5, 6 vagy 7, x értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4,
R(51) jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, bifenililcsoport vagy naftilcsoport, ahol az aromás csoportok adott esetben egy-három fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal vagy -NR(52)R(53) képletű csoporttal szubsztituálva lehetnek, ahol R(52) és R(53) jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoport,
R(47), R(48) és R(50) jelentése egymástól függetlenül • ·
- 10 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy
1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoport,
R(49) jelentése valamely R(46) jelentésében megadott csoport, vagy
R(46) és R(47), illetve R(46) és R(48) együtt négy vagy öt metiléncsoportot képeznek, ahol egy metiléncsoportot oxigénatom, kénatom, -NH-, -NCH3- vagy -N-benzil- képletü csoport helyettesíthet, azzal a megszorítással, hogy A és N* a benzoil-guanidin alapváz fenilgyürüjéhez kapcsolódnak,
R(3) és R(4) jelentése továbbá egymástól függetlenül
-SR(64), -OR(65), -NHR(66), -NR(67)R(68) , -CHR(69)R(70), valamint (g) , (h), (i) vagy (j) képletü csoport, ahol
R(64), R(65), R(66), R(67) és R(69) jelentése egymástól függeltenül -(CH2)y-(CHOH)z-(CH2) aa-(CH2OH)t-R(71) vagy -(CH2)ab-ο-(CH2CH2O)ac-R(72) képletü csoport, ahol
R(71) és R(72) jelentése hidroténatom vagy metilcsoport, y, z és aa jelentése egymástól függetlenül 0,
1, 2, 3 vagy 4, t értéke 1, 2, 3 vagy 4, u értéke 1, 2, 3 vagy 4, v értéke 0, 1, 23 vagy 4,
R(68), R(70), R(54) és R(55) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy • ·
- 11 R(69) és R(70), illetve R(54) és R(55) a kapcsolódó szénatommal együtt 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot képeznek,
R(63) jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy -CeH2e-R<73) képletú csoport, ahol e értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4,
R(56) , R(57) és R(73) jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport, amely adott esetben egy-három fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal vagy -NR(74)R(75) képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol
R(74) és R(75) jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R(56), R(57) és R(73) jelentése egymástól függetlenül
1-9 szénatomos heteroarilcsoport, amely adott esetben a fenilcsoportnál megadott módon szubsztituálva lehet,
R(58), R(59), R(60), R(61) és R(62) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R(3) és R(4) további jelentése egymástól függetlenül -SO2-NH-R(76) képletű csoport, ahol
R(76) jelentése -(C=Y')-NR(77)R(78) képletű csoport, ahol
Y' jelentése oxigénatom, kénatom vagy • · ·
- 12 -NR(79) képletú csoport,
R(77) és R(78) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos alkenilesöpört, -CfH2f-R(80) képletű csoport, ahol f értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4,
R(80) jelentése 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy-három fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metoxicsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy
R(77) és R(78) együtt négy vagy ót metiléncsoportot képeznek, ahol egy metiléncsoportot oxigénatom, kénatom, -NH-, -NCH3- vagy -N-benzil- képletű csoport helyettesíthet,
R(79) jelentése valamely R(77) jelentésében megadott csoport vagy amidincsoport,
R(3) és R(4) további jelentése egymástól függetlenül -NR(84)R(85) képletű csoport, ahol
R(84) és R(85) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy együtt négy vagy öt metiléncsoportot képeznek, ahol egy metiléncsoportot oxigénatom, kénatom, vagy -NH-, -N-metil- vagy -N-benzil- képletú cső- 13 port helyettesíthet, vagy ahol egy vagy két metiléncsoportot CH-CamH2(jm+;L képletű csoport helyettesíthet, ahol kivételt képeznek azok a vegyületek, amelyekben R(l)-R(4) és HA jelentése az alábbi kombinációnak felel meg:
R(l) R(2) R(3) R(4) HA
CON=C(NH2)
CON=C(NH2)
CON=C(NH2)
Η H Et0
Η H Me0
Η Η H0
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
HA jelentése -S0m-, -0- vagy -NR(5)- képletű csoport, ahol m értéke 0, 1 vagy 2,
R(5) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R(l) és R(2) közül az egyik jelentése -C0-N=C(NH2)2 képletű «
csoport, a másik jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom, metilcsoport, hidroxilcsoport vagy -CO-N=C(NH2)2 képletű csoport,
R(3) jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, cianocsoport, -Cq-F2g+1, -SO2-R(8),
-C0-NR (9) R(10), -CO-R(ll) vagy -SO2-NR(12)R(13) képletű csoport, ahol a perfluor-alkil-csoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú, q értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6,
R(8), R(9), R(ll) és R(12) jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-4 szénatomos alkenilcsoport vagy -CnH2n-R(15) képletű csoport vagy trifluor-metil-csoport, ahol n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4,
R(15) jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy-kettő fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal vagy -NR(16)R(17) képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol
R(16) és R(17) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R(9), R(ll) és R(12) jelentése lehet továbbá hidrogénatom,
R(10) és R(13) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy
R(3) jelentése továbbá 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy -CaiH2aiR(18) képletű csoport, ahol al értéke 0, 1 vagy 2,
R(18) jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy-kettő fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal vagy -NR(19)R(20) képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol
R(19) és R(20) jelentése hidrogénatom vagy metil• · ··· • · · • · ··9· « * * * ··
- 15 csoport,
R(3) jelentése továbbá kinolilcsoport, izokinolilcsoport, pirolilcsoport, piridilcsoport vagy imidazolilcsoport, amelyek szénatomon vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódnak, és amelyek adott esetben egy vagy kettő fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, metil-amino-csoporttal, vagy dimetil-amino-csoporttal szubsztituálva lehet,
R(3) jelentése továbbá -C=CR(56) képletü csoport, ahol R(56) jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy kettő fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal, vagy -NR(16)R(17) képletü csoporttal szubsztituálva lehet, ahol ahol R(16) és R(17) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R(4) jelentése (a), (b) vagy (c) képletü csoport, ahol
Y jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NR(22)képletü csoport, h, ad és ah értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1, i, k, ag, ao és ak értéke egymástól függetlenül 0,
1, 2 vagy 3, j, af és ap értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1, azzal a megszorítással, hogy h, i és k közül legalább az egyik értéke 0-tól eltérő, ad, ae és ·· ···<
- 16 ag közül legalább az egyik értéke O-tól eltérő, valamint ah, ao és ak közül legalább az egyik értéke O-tól eltérő,
R(23), R(24), R(25) és R(22) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R(4) jelentése továbbá hidrogénatom, fluor-, klór-, brómatom, cianocsoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport, -CgF2q+i képletű csoport, 3-8 szénatomos alkenilcsoport vagy -CgH2gR(26) képletű csoport, ahol a perfluor-alkil-csoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú, q értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, g értéke 0, 1 vagy 2,
R(26) jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy kettő fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal vagy -NR(27)R(28) képletű csoporttal szubsztituálva lehetnek, ahol
R(27) és R(28) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R(4) jelentése továbbá -SR(29), -0R(30), -NR(31)R(32) vagy -CR(33)R(34)R(35) képletű csoport, ahol
R(29), R(30), R(31) és R(33) jelentése egymástól függetlenül -CaH2a-(l-9 szénatomos) heteroarilcsoport, amely lehet pirolilcsoport, imidazolilcsoport, pirazolilcsoport vagy piridilcsoport,
• · · · · ♦ 4
- 17 és amely adott esetben egy vagy kettő fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, metil-amino-csoporttal vagy dimetil-amino-csoporttal szubsztituálva lehet, ahol a értéke 0 vagy 1,
R(32), R(34) és R(35) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport,
R(4) jelentése továbbá (d), (e) vagy (f) képletű csoport, ahol
R(96), R(97) és R(98) jelentése egymástól függetlenül pirolilcsoport, imidazolilcsoport, pirazolilcsoport vagy piridilcsoport, amelyek adott esetben egy vagy kettő fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal, dimetil-amino-csoporttal vagy benzilcsoporttal szubsztituálva lehetnek,
W jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NR(36) képletű csoport, ahol
R(36) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R(4) jelentése továbbá -SOcm-R(37) vagy -SO2“NR(38)R(39) képletű csoport, ahol
R(37) jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil -csoport , 3-4 szénatomos alkenilcsoport vagy -CSH2S-R(4O) képletű csoport, ahol s értéke 0 vagy 1,
R(40) jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport,
fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy kettő fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal vagy -NR(41)R(42) képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol R(41) és R(42) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R(38) jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, 3-4 szénatomos alkenilcsoport vagy -CWH2W-R(43) képletű csoport, ahol w értéke 0 vagy 1,
R(43) jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy kettő fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal vagy -NR(44)R(45) képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol
R(44) és R(45) jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy metilcsoport,
R(39) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy
R(38) és R(39) együtt négy vagy öt metiléncsoportot képeznek, ahol egy metiléncsoportot oxigénatom, kénatom, -NH-, -NCH3- vagy -N-benzil- képletű csoport helyettesíthet, r» Μ
- 19 R(4) jelentése továbbá -X(1)R(46) képletü csoport, ahol
X(l) jelentése oxigénatom, kénatom, -NR(47)-, -(C=O)A-, -NR(48)C=MN*R(49)- képletü csoport, ahol M jelentése oxigénatom,
A jelentése oxigénatom vagy -NR(50) képletü csoport,
R(46) jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-4 szénatomos alkenilcsoport, - ((¾ )1/^2 d+i vagy -CxH2x-R(51) képletü csoport, ahol b értéke 0 vagy 1, d értéke 1, 2, 3, 4, 5, 6 vagy 7, x értéke 0 vagy 1,
R(51) jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy kettő fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttál vagy -NR(52)R(53) képletü csoporttal szubsztituálva lehet, ahol R(52) és R(53) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R(47) , R(48) és R(50) jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R(49) jelentése valamely R(46) jelentésében megadott csoport, vagy
R(46) és R(47), illetve R(46) és R(48) együtt négy vagy öt metiléncsoportot képeznek, ahol egy metiléncsoportot oxigénatom, kénatom, -NH-, -NCH3- vagy
-N-benzil- képletü csoport helyettesíthet, ahol A és N* a benzoil-guanidin alapváz fenilgyűrüjéhez kapcsolódik,
R(4) jelentése továbbá -SR(64), -0R(65), -NHR(66),
-NR(67)R(68), -CHR(69)R(70), valamint (g), (h), (i) vagy (j) képletü csoport, ahol
R(64), R(65), R(66), R(67) és R(69) jelentése egymástól függeltenül -(CH2)y-(CHOH)z-(CH2)aa-(CH20H) t-R(71) vagy -(CH2)ab0-(CH2CH2O)ac-R(72) képletü csoport, ahol
R(71) és R(72) jelentése hidroténatom vagy metilcsoport, y, z és aa értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2, t értéke 1, 2 vagy 3, u értéke 1 vagy 2, v értéke 0, 1 vagy 2,
R(68), R(70), R(54) és R(55) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy
R(69) és R(70), illetve R(54) és R(55) a kapcsolódó szénatommal együtt 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot képez,
R(63) jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy -CeH2eR(73) képletü csoport, ahol e értéke 0, 1 vagy 2,
R(56) , R(57) és R(73) jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy kettő fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal vagy -NR(74)R(75) képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol
R(74) és R(75) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy
R(56), R(57) és R(73) jelentése egymástól függetlenül
1-9 szénatomos heteroarilcsoport, amely lehet pirolilcsoport, imidazolilcsoport, pirazolilcsoport és piridilcsoport, amelyek adott esetben a fenilcsoportnál megadott módon szubsztituálva lehetnek,
R(58), R(59), R(60), R(61) és R(62) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R(4) további jelentése -SO2-NH-R(76) képletű csoport, ahol
R(76) jelentése -(C=Y*)-NR(77)R(78) képletű csoport, ahol
Y' jelentése oxigénatom, kénatom vagy
-NR(79) képletú csoport,
R(77) és R(78) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-4 szénatomos alkenilcsoport, -CfH2f-R(80) képletű csoport, ahol f értéke 0 vagy 1, • ·· «· ·««« * •· · ’ · « ♦· • ··· ·· ··· 4 ··»·· «
- 22 R(80) jelentése 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy-kettő fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttál, metoxicsoporttal vagy metilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy
R(77) és R(78) együtt négy vagy öt metiléncsoportot képeznek, ahol egy metiléncsoportot oxigénatom, kénatom, -NH-, -NCH3- vagy -N-benzil- képletü csoport helyettesíthet, R(79) jelentése valamely R(77) jelentésében megadott csoport,
R(4) ’ íbbi jelentése -NR(84)R(85) képletü csoport, ahol ? 1) és R(85) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy együtt négy vagy öt metiléncsoportot képeznek, ahol egy metiléncsoportot oxigénatom, kénatom, vagy -NH-, -NCH3- vagy -N-benzil- képletü csoport helyettesíthet, vagy egy vagy két metiléncsoportot CH-CH3 képletü csoport helyettesíthet .
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében
R(l) jelentése -CO-N=C(NH2)2 képletü csoport,
HA jelentése kénatom, oxigénaton, -NH- vagy -NCH3képletü csoport,
R(2)-R(4) jelentése az alábbi táblázatban megadott:
• i · ,· · ···« >
,í :*». .♦% :··«
R(2) R(3) ---------Rffl---------
H n-BuNH- Cl
H H2NSO2-
H MeSO2 O·
H Cr Me
H
H O- Me
H O Cl
H o- MeSO2-
H MeSO2 nh2
H MeSO2- OH·
H MeSO2- o
·: £ ····:··· ··· ·· .· ·· ··
----Η---- MeSOj- C 1 cl··
Η MeSO2- Μ·Ο^^~ΗΗ'
Η MeSO2· “ΊΟΤ'
Η MeSO2-
Η Cl- ο-
Η MeÓÖj. (CH3)2-CHCH2-Ö-
Η MeÍJOj. a;··
Η MeSO2. a:
Η MeSO2
Η o- a;
* • · «· ··· ·· ·· »
··· ··· ·· •· ·· *
··
----R G- C l ÖC
Η 1 0 CG'
Η ο- 'ÖV
Η ο- CG
Η ο- ÖV
Η MeSO2- c 1
Η M6SO2’ ..XC
Me Me H
Η MeSO2- i-Pr
Η cf3 H
Η Cr Cl
Η MeSO2- MeNH-
Η MeSO2- Et2N-
• ·
----R---- ---νδΰ--- -
Η MeSO2· -a.
Η MeSÖ2-
Η MeSO2- öv
Η MeSO^· o \
Η MeSO2- o-
Η MeSÓ2- 2-Naphthyl
Η MeSOj- C^5·
Η o- Me
Η Cr M·
Η Cl Et2N-
1 Η Me2N- H
1 η MeSO2- a;
• ·
Η Br nh^
Η Cl H
Η MeSÖ2- hQ-o-
Η MeSÖ2- Cl
Η cf3 CFj
Η Me Me
Η 1 CÉ3
Η KÁe H
Η H t-Bu
Η MeSO2- Γ-©-Η
Η Me Cl
Η Br Me
Η Cl föéíT
Η MeOT cr
Η Br Br
Η MeSO2-
Η MeSO2- ©k..
νη2 Br Me
Η Me2N- t-Bu
Η MeSO2-
1 Η cr H
-----Α----- ο-
Η Me Br
Μ Cl ........ F ......
Η vBü H
νη2 Cl H
Η Me2N
Η Me^R Cl
Η MeS02- 7-lsochinolinoxy
Η MeSO2- 6-Chinolinoxy
Η MeSÓ2-
Η MeSO2-
Η MeŐÓj- (CH3)2CH-CH2-
Η MeSÖ2- CT
Η Me2N- Oh-
Η Me2N-
Η Me Me2N-
Η Cr (□h-
Η Me φ-
Η Cl i-Pr
----R---- cr FFr
Η Μβδθ2· 5-Chinolinoxy
Μ Cr
Μ i-Pr MeSO2-
Η TFr cf3
Η Η ’Wr
ΠΡζ Br Br
Η' MeSO2- ON
Η c- MeSO2-
Η MeSO2- » • n
Η Cl NH ^NH-
Η Me2N i-Pr
Η MeHN- i-Pr
Η Cl Cl
Η Cl H2N-
Η Cl h2n
Η MeSO2- H
----Α MeSÖj- Ma u·
Η Me2N* kPr
cf3 Μ CF3
Η Br Me
Η Me a
Η Mépa Me
Η
Η CH3CÖ- (CM3)2CH-CH2
Η MeSÖ2- Ohöh-
Η Ct=3-Ö- H
Η Me Me2N
Η Cl Me2N-
Η MeSÖ2- /-*··
Η CH3CÓ- i-Pr
Η Br gHö:
Η cf3 Br
Η i-Pr MeO*
Η MeSO2- ©höh-
Η MeSO2- Q-Ch-
Η MeO- t-Bu
Η Br i-Pr
cf3 H H
Η cf3 F
----Η----
Η cf3 1 -Imidazolyl
h MeCO- t-Butylmethyl
Η Br
Η Ér MeO-
Η CFj PhO-
Η cf3 Cyclopentyl
Η MeSÓ2- Cyclobutyl
Η Me #3
Η MeSO2-
Η OH t-Butyl
Η Cl OMe
Η i-Pr
F cf3 H
F H
Η t-Butyl ÖMe
Η MeCO- XC
Η MeCO· XX,
Η t-Butyl i-Butyl
Η cf3cf2- i-Propyl
Η cf3-so2-
CI cf3 H
• ·
---ö--- ----R---- CFs
Η Η Perhuoro-i-propyl
Η Η H
Η MeÉO2
Η U Perfluor o-n-propyl
Η <*3 ÖL...
Η . cf3 c
Η CTj XV
Η F CF3
Η MeéOj· NI
Η t-Butyl i-Propyl
Η t-Butyl n-Butyl
Η i-Propyl F
Η i-Butyl F
Η Cl 1-lmidazolyl
Η H cf3-cf2-
Η H cf3
Η H F.C
H MeSű],
H “C^SÖj i*Propyl
Az 1-9 szénatomos heteroarilcsoport alatt elsősorban a fenilcsoportból vagy naftilcsoportból levezethető csoportokat értjük, amelyekben egy vagy több CH csoportot nitrogénatom helyettesít, és/vagy amelyekben legalább két szomszédos CH csoportot (öttagú aromás gyűrű kialakulása közben) kénatom, -NH- csoport vagy oxigénatom helyettesít. Lehetséges továbbá, hogy a biciklikus csoport kondenzációs helyének egyik vagy mindkét atomja helyett nitrogénatom áll (így az indolizinilcsoportnál).
Heteroarilcsoportként előnyösen alkalmazható a furanilcsoport, tienilcsoport, pirolilcsoport, imidazolilcsoport, pirazolilcsoport, triazolilcsoport, tetrazolilcsoport, oxazolilcsoport, izoxazolilcsoport, tiazolilcsoport, izotiazolilcsoport, piridilcsoport, pirazinilcsoport, pirimidinilcsoport, piridazinilcsoport, indolilcsoport, indazolilcsoport, kinolilcsoport, izokinolilcsoport, ftalazinilcsoport, kinoxalinilcsoport, kinazolinilcsoport vagy kinnolinilcsoport.
Ha az R(l)-R(5) szubsztituensek egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmaznak, akkor ezek akár S-, akár Rkonfigurációban állhatnak. A vegyületek előfordulhatnak op• ·
- 34 tikai izomer, diasztereomer, racemát vagy ezek elegye forrná j ában.
Az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletú vegyületek előállítására olymódon, hogy egy (II) általános képletú vegyületet guanidinnal reagáltatunk, a képletben
L jelentése könnyen, nukleofil módon szubsztituálhat leír adó csoport.
A II) általános képletú vegyületek közé tartozó aktív savszájmazékok, ahol
L jelentése alkoxicsoport, előnyösen metoxicsoport, vagy fenoxicsoport, fenil-tio-csoport, metil-tio-csoport, 2-piridil-tio-csoport vagy nitrogéntartalmú heterociklikus csoport, előnyösen 1-imidazolil-csoport, előállíthatok a szokásos módon, például a megfelelő karbonsav-kloridból (a (II) általános képletben L jelentése klóratom), amit szintén ismert módon a megfelelő karbonsavból (a (II) általános képletben L jelentése hidroxilcsoport) például tionil-kloriddal állítunk elő.
Az L helyén klóratomot tartalmazó (II) általános képletú karbonsav-kloridok mellett a megfelelő, L helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletú karbonsav-származékból önmagában ismert módon más aktív sav-származékok is előállíthatok, például az L helyén metoxicsoportot tartalmazó metil-észter-származék, amelyhez a heteroaril-karbonsav- származékot metanolban gáz halmazállapotú hidrogén-klo- 35 riddal reagáltatjuk, vagy az L helyén 1-imidazolil-csoportot tartalmazó imidazolid-származék (Staab: Angew. Chem. Int.
Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)), amelyhez a karbonsav-származékot karbonil-diimidazollal reagáltatjuk, vagy a megfelelő vegyes anhidrid-származékok, amelyhez a karbonsav-származékot CI-CO-OC2H5 vagy tozil-kloriddal reagáltatjuk trietilamin jelenlétében inért oldószerben. Lehetséges továbbá a megfelelő karbonsav-származék közvetlen aktiválása diciklo-hexil-karbodiimid (DCC) vagy 0-[(ciano-(etoxi-karbonil)-metilén)-amino]-1,1,3,3,-tetrametil-urónium-tetrafluor-borát (TOTU) segítségével (Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Kiadó: E. Giralt és D. Andreu, Escom, Leiden, 1991). A (II) általános képletű aktivált karbonsav-származékok előállítására alkalmazható különböző eljárásokat ismertet például J. March: Advanced Organic Chemistry, 3. kiadás, John Wiley and Sons, 350. oldal, (1985)).
A (II) általános képletű aktivált karbonsav-származék és a guanidin reakcióját a szokásos módon végezzük protikus vagy aprotikus poláros, de inért szerves oldószerben. Ennek során előnyösen úgy járunk el, hogy az L helyén metoxicsoportot tartalmazó (II) általános képletű heteroaril-karbonsav-metil-észtert reagáltatjuk guanidinnal metanol, izopropanol vagy tetrahidrofurán jelenlétében 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. A (II) általános képletű vegyület és a sómentes guanidin reakcióját a legtöbb esetben előnyösen aprotikus inért oldószerben, például tét• ·
- 36 rahidrofuránban, dimetoxi-etánban, dioxánban vagy izopropanolban végezzük. A reakció során oldószerként felhasználható a víz is.
Az L helyén klóratomot tartalmazó kiindulási vegyületek alkalmazása esetén adalékanyagként előnyösen savmegkötőszert használunk a keletkező hidrogén-halogenid megkötésére. Savmegkötőszerként szolgálhat például a guanidin feleslege.
Az alkalmazható (II) általános képletü heteroaril-karbonsav-származékok egy része az irodalomból ismert. Az ismeretlen (II) általános képletü vegyületek az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatók, és a kapott vegyület a fent leírt módon kiindulási anyagként alkalmazható az (I) általános képletü vegyületek előállításához. Ennek során például 5-halogén-4-klór-szulfonil-benzoésavat ammóniával vagy aminnal 4-amino-szulfonil-5-halogén-heteroaril-karbonsawá, illetve gyenge redukálószerrel, így nátrium-biszulfittal és ezt követő alkilezéssel 4-alkil-szulfonil-5-halogén-heteroaril-karbonsavvá alakítunk.
A szubsztituált kénatomot, oxigénatomot vagy nitrogénatomot tartalmazó nukleofil részt az aromás vegyületek nukleofil szubsztitúciójára az irodalomból ismert módszerekkel végezzük. Lehasadó csoportként ennél a szubsztitúciónál halogenidet vagy trifluor-metán-szulfonátot használunk. Előnyösen dipoláros, aprótikus oldószerben, így dimetil-formamidban vagy Ν,Ν,Ν',N'-tetrametil-karbamidban dolgozunk 0 °C és az oldószer forráspontja közötti, előnyösen 80 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Savmegkö-
tőszerként előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfémsót használunk, amelynek anionja erősen bázikus és csak csekély mértékben nukleofil, ilyen például a kálium-karbonát.
Az alkil- vagy aril-szubsztituensek bevihetők az irodalomból ismert palládiummal közvetített keresztkötéses reakcióval, amit aril-halogenidekkel végzünk például szerves cink, ón, bórsav vagy borán-vegyületek jelenlétében.
Az (I) általános képletü heteroaril-guanidin-származékok általában gyenge bázisok, és savakkal sót képeznek. Savaddiciós sóként alkalmazhatók például a farmakológiailag használható savakkal képzett sók, például a halogenid, elsősorban hidroklorid, valamint laktát, szulfát, citrát, tartarát, acetát, foszfát, metil-szulfonát, vagy p-toluol-szulfonát sók.
Meglepőnek minősül az a tény, hogy a találmány szerinti vegyületek nem mutatnak nem-kívánatos és hátrányos szalidiuretikus hatást, de emellett erős antiarrhythmiás hatással rendelkeznek olyan arrhythmiás zavarok esetén, amelyek például oxigénhiány esetén lépnek fel. A vegyületek farmakológiái tulajdonságaik alapján kardioprotektív tulajdonságokkal rendelkező antiarrhythmiás szerként alkalmazhatók az infarktus megelőzése és kezelése, valamint angina pectoris kezelése során. Emellett preventív módon gátolják vagy erősen csökkentik az iskémiás károsodások során fellépő patofiziológiás folyamatokat, elsősorban az iskémiás eredetű szívarrhythmiát. A patológiás, hipoxiás és iskémiás állapotokkal szemben mutatott védőhatásuk miatt és a celluláris ····
- 38 Na+/H+ kicserélődés gátlása miatt az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerként alkalmazhatók az akut vagy krónikus iskémiás eredetű károk vagy ilyenek által primer vagy szekunder módon kiváltott betegségek kezeléséhez. Ennek megfelelően alkalmazhatók műtéti beavatkozások, például szervátültetések során, amikoris a hatóanyagok felhasználhatók a donor és befogató védelmében, az eltávolított szerv védelmében, például a fiziológiás szervfürdő kezelésével, továbbá a befogadóba történő beültetés során. A hatóanyagok védőanyagként alkalmazhatók különböző érmütéteknél is, például a szivén vagy a perifériás véredényeken végzett műtéteknél. Az iskémiás eredetű károsodásokkal szemben mutatott védőhatásuk alapján a hatóanyagok felhasználhatók az idegrendszer, elsősorban a központi idegrendszer iskémiás károsodásainak, például gutaütés vagy agyödéma kezeléséhez. Emellett, az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók sokkos állapotok, például allergiás, kardiogén, hipovolémiás és baktériás sokk kezelésére.
Emellett, az (I) általános képletű vegyületek erősen gátolják a sejtek, például fibroblaszt sejtek vagy sima izomsejtek szaporodását. Ezért a vegyületek hatóanyagként alkalmazhatók olyan betegségek kezelésében, amelyeknél a sejtszaporodás primer vagy szekunder okot jelent, és így felhasználható antiateroszklerotikumként, diabetikus utókomplikációk, rákos megbetegedések, fibrótikus betegségek, így tüdőfibrózis, májfibrózis vagy vesefibrózis, valamint szervhipertrófia és hiperplázia, elsősorban prosztata • · ·· ····
- 39 hiperplázia vagy prosztata hipertrófia kezelésében.
Az (I) általános képletű vegyületek hatékonyan gátolják a celluláris nátrium-protoncserét (Na+/H+ csere), ami számos betegségnél, elsősorban hipertónia, ateroszklerózis és diabétesz esetén olyan sejtekben is fokozódik, amelyek könnyen mérhetők, ilyenek például az eritrociták, trombociták vagy leukociták. Az új vegyületek ezért egyszerű és hatásos tudományos eszközként alkalmazhatók például a különböző típusú hipertónia, valamint ateroszklerózis, diabétesz és proliferációs betegségek diagnosztizálásában. Az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók végül a magas vérnyomás, például esszenciális hipertónia kialakulásának megakadályozására .
A találmány szerinti vegyületek az ismert vegyületekkel szemben lényegesen jobb vízoldékonyságot mutatnak, ezért intravénás adagoláshoz előnyösebben alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények adagolhatok orálisan, parenterálisan, intravénásán, rektálisan vagy inhaláció útján, amikoris az előnyös adagolási módot a kezelt betegség függvényében választjuk meg. Az (I) általános képletű vegyületek adagolhatok önmagukban vagy galenikus segédanyagokkal együtt, és felhasználhatók a humángyógyászatban és állatgyógyászatban.
A kívánt gyógyszerkészítmény előállításához használt segédanyagok kiválasztása szakember köteles tudásához tartozik. Példaként említhetők az oldószerek, gélképzők, szuppozitórium alapanyagok, tablettázó segédanyagok és más hor• · · • · ·*·· · • « · · · •· ··· ·
- 40 dozóanyagok és adalékanyagok, így antioxidánsok, diszpergálószerek, emulgeátorok, habosodásgátlók, izesitőanyagok, konzerválószerek, oldásközvetitők és színezékek.
Orális adagolásra alkalmas készítmény előállításához a hatóanyagot hordozóanyaggal és megfelelő adalékanyaggal, például stabilizátorral vagy inért higítóanyaggal keverjük és a szokásos módon a megfelelő készítménnyé alakítjuk. Ezekre példaként említhető a tabletta, drazsé, kapszula, valamint vizes, alkoholos vagy olajos oldat. Inért hordozóanyagként alkalmazható például gumiarábikum, magnézium-dioxid, magnézium-karbonát, kálium-foszfát, tejcukor, glükóz vagy keményítő, előnyösen kukoricakeményítő. A készítmény előállítása megvalósítható száraz vagy nedves granulálással. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként alkalmazhatók növényi vagy állati olajok, így napraforgóolaj vagy csukamájolaj.
Szubkután vagy intravénás adagolásra alkalmas készítmény előállításához a hatóanyagot kívánt esetben a szokásos adalékanyagokkal, így oldásközvetítőkkel, emulgeátorokkal vagy egyéb segédanyagokkal oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk. Oldószerként alkalmazható például víz, fiziológiás konyhasóoldat vagy alkohol, például etanol, propanol vagy glicerin, valamint cukoroldat, így glükóz vagy mannitoldat, valamint ezek elegyei.
Aeroszol vagy permet formájában alkalmazható készítmények az oldatok, szuszpenziók vagy emulziók, amelyek előállításához a hatóanyagot farmakológiailag alkalmazható • 4 ··<*· « · ·· ···
- 41 oldószerben, így etanolban vagy vízben vagy ezek elegyében vesszük fel.
A készítményben további adalékanyagként alkalmazhatók például tenzidek, emulgeátorok, stabilizátorok, valamint hajtógáz. Az ilyen készítmény hatóanyagtartalma általában mintegy 0,1-10 tömeg*, előnyösen mintegy 0,3-3 tömeg*.
Az (I) általános képletü vegyület dózisa és az adagolás gyakorisága függ az alkalmazott hatóanyag hatékonyságától és a hatás időtartamától, a kezelt betegség fajtájától és súlyosságától, valamint a kezelt beteg nemétől, korától és testtömegétől, valamint egyedi tulajdonságaitól. Az (I) általános képletü vegyületek napi dózisa mintegy 75 kg testtőmegü betegre vonatkoztatva legalább 0,001 mg/kg, előnyösen legalább 0,01 mg/kg, és legfeljebb 10 mg/kg, előnyösen legfeljebb 1 mg/kg. A betegség akut kitörésekor, például szívinfarktus esetén alkalmazható ennél nagyobb vagy gyakoribb dózis is, például naponta négy dózisegység. így például infarktusos betegnél, például az intenzív állomáson, naponta akár 100 mg i.V. dózis is alkalmazható.
A következő példákban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk:
MeOH metanol
DMF Ν,Ν-dimetil-formamid
TMU N,N,Ν',Ν'-tetrametil-karbamid
NBS N-bróm-szukcinimid
AIBN a,a-azo-bisz-izobutironitril elektronimpakt
El .: .·· λ.Γ“ ·· ί ··· ·· ···, ·
DCI deszorpciós kémiai ionizálás
EE etil-acetát
DIP diizopropil-éter
MTB metil-terc-butil-éter
Op. olvadáspont
HEP n-heptán
DME dimetoxi-etán
FAB Fást Atom Bombardment
CH2C12 diklór-metán
THF tetrahidrofurán
ES elektron spray ionizálás
Me metilcsoport
Et etilcsoport
Bn benzilcsoport
sóoldat telített vizes nátrium-klorid oldat
1. példa
5-Heptafluor -i z opropi1-1-metil-pirro1-2-karbonsav
guanidid
5-Heütafluor -izoüroDil-1-metil-üirrol-2-karbonsav
-metil-észter
1,1 g l-metil-pirrol-2-karbonsav-metil-észter, 1,7 ml perfluor-izopropil-jodid és 1,3 g FeSC>4 x 7H2O 80 ml DMSO-ban felvett elegyéhez szobahőmérsékleten lassan 4,1 ml (35 %) hidrogén-peroxidot csepegtetünk. Az elegyet 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjúk, majd háromszor 200 ml MTB-vel extraháljuk, és a szerves fázist egyszer 100 ml vízzel és kétszer 100 ml sóoldattal mossuk. Nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk.
EE/HEP 1:4 eleggyel kromatografálva 310 mg színtelen olajat kapunk.
Rf (EE/HEP 1/4) = 0,62 MS (DC1): 308 (Μ + H)+
b) 5-Heptafluor-i zopropil-1-metil-pírról-2-karbonsav -guanidid
310 mg 5-heptafluor-izopropil-l-metil-pirrol-2-karbonsav-metil-észtert és 295 mg guanidint 5 ml vízmentes izopropanolban 4 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és EE-vel kromatografál juk. így 123 mg színtelen olajat kapunk.
Rf (EE) = 0,26 MS (ES): 335 (Μ + H)+
Hidroklorid-sóvá alakítva fehér kristályokat kapunk, olvadáspont 165 °C.
Az 1. példával analóg módon állíthatók elő a 2-5. példa szerinti vegyületek:
2. példa
5-Heptafluor-n-propil-l-metil-pirrol-2-karbonsav-guanidid
Rf (EE) = 0,20 MS (ES): 335 (Μ + H)+
Op. (hidroklorid): 207 °C.
3. _pslda
5-Pentafluor-etil-l-metil-pirrol-2-karbonsav-guanidid
Rf (EE) = 0,16 MS (DC1): 285 (Μ + H)+
Op. (hidroklorid): 210 °C.
4. példa
5-Trif luor-metil-l-metil-pirrol-2-karbonsav-guanidid
Rf (EE) = 0,16 MS (DCI): 235 (Μ + H)+
Op. (hidroklorid): 230 °C.
5. példa l-Metil-pirrol-2-karbonsav-guanidid
Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,13 MS (ES) : 167 (Μ + H)+ Op. (hidroklorid): 255 °C.
6. példa
5-Izopropil-4-metil-szulfonil-tiofén-2-karbonsav-guanidid
a) 5-Bróm-tiofén-2-karbonsav g tiofén-2-karbonsavat 100 ml ecetsavban és 100 ml vízben oldunk, és 0 °C hőmérsékleten 1 óra alatt 4 ml bróm 50 ml ecetsavban és 50 ml vízben felvett oldatát csepegtetjük hozzá. 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten tovább kevertetjük, majd a terméket leszűrjük, és vízből átkristályosítjuk. így 4,8 g színtelen kristályt kapunk.
Op.: 140 °C.
• · • · ·
- 45 Rf (MTB 2 % HOAc) = 0,54 MS (DCI): 207 (Μ + H)+
b) 5-Bróm-4-klór-szulfonil-tiofén-2-karbonsav g 5-bróm-tiofén-2-karbonsavat szobahőmérsékleten 133 ml klór-szulfonsavban oldunk, és 45 percen keresztül 100 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 1 kg jégre öntjük, és a terméket szűrjük. így 53 g színtelen, szilárd anyagot kapunk.
Op.: 96 °C.
Rf (MTB 2 % HOAc) =0,3 MS (DCI): 305 (M + H)+
c) 5-Bróm-4-hidroxi-szulfinil-tiofén-2-karbonsav
27,5 g nátrium-szulfitot 300 ml vízben oldunk, és 70 °C hőmérsékleten részletekben összesen 35 g 5-bróm-4-klór-szulfonil-tiofén-2-karbonsawal elegyítjük, amelynek során az elegyet 10η nátrium-hidroxid oldattal pH = 9-11 értéken tartjuk. Ezután 2 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd sósav oldattal pH = 1 értékre állítjuk, és a terméket szűrjük. így 41 g színtelen kristályt kapunk.
Op.: 195 °C (bomlik).
d) 5-Bróm-4-hidroxi-szulfinil-tiofén-2-karbonsav-dinátriumsó g 5-bróm-4-hidroxi-szulfinil-tiofén-2-karbonsavat 150 ml vízben szuszpendálunk, és 90 ml 2n nátrium-hidroxiddal elegyítjük (pH = 10). A vizet vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 1 1 acetonnal elkeverjük, és a terméket szűrjük.
- 46 így 46 g színtelen, amorf szilárd anyagot kapunk, amit közvetlenül felhasználunk.
e) 5-Bróm-4-metil-szulfonil-tiofén-2-karbonsav-metil-észter g 6d) példa szerinti vegyületet 150 ml DMF-ben szuszpendálunk, és 32 ml metil-jodiddal elegyítjük. 5 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 1 liter vízre öntjük, és a terméket szűrjük. így 35 g színtelen szilárd anyagot kapunk.
Op.: 135 °C.
Rf (DIP) = 0,20 MS (DCI) : 299 (M + H) +
f) 5-Izopropil-4-metil-szulfonil-tiofén-2-karbonsav-
-metil-észter ml 2 M THF-ben felvett izopropil-magnézium-klorid oldatot 140 ml 0,5 M, THF-ben felvett cink-klorid oldathoz adagolunk. 5 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd a keletkezett izopropil-cink-származékot A oldatként használjuk.
g 5-bróm-4-metil-szulfonil-tiofén-2-karbonsav-metil-észter 0,6 g [1,1'-bisz(difenil-foszfino)ferrocén]-Pd(II)Cl2 x CH2C12 és 180 ml Cul 100 ml vízmentes THF-ben felvett elegyét 10 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd hozzácsepegtetjük az A oldatot. Az elegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-szulfát oldatban szuszpendáljuk,
és háromszor 200 ml EE-vel extraháljuk. Nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és egyszer DIP-vel, majd EE/HEP 1:3 eleggyel kromatografáljuk. így 1,7 g színtelen olajat kapunk.
Rf (DIP) = 0,29 MS (DCI): 263 (M + H)+
Rf (EE/HEP 1:3) = 0,32
9) 5-Izopropil-4-metil-szulfonil-tiofén-2-karbonsav-guanidid
700 mg 5-izopropil-4-metil-szulfonil-tiofén-2-karbonsav-metil-észtert és 790 mg guanidint 5 ml vízmentes izopropanolban oldunk, és 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 80 ml vízben felvesszük, vizes sósav oldattal pH = 2 értékre állítjuk, és a terméket szűrjük. A csapadékot 50 ml telített vizes nátrium-karbonát oldatban oldjuk, és háromszor 50 ml EE-vel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 850 mg amorf szilárd anyagot kapunk.
Rf (MeOH/EE 1:10) = 0,41 MS (ES): 290 (Μ + H)+
Op. (hidroklorid) : 267 °C
Op. (metán-szulfonát): 128 °C.
A 6. példa g) pontjában leírt módon állíthatók elő a 7.,
8. és 10. példa szerinti vegyületek.
• ·
- 48 7. példa
5-Metil-tiofén-2-karbonsav-guanidid
Op. (hidroklorid): 236 °C MS (DCI): 184 (Μ + H)+
8· példa
4,5-Dibróm- tiof én- 2 -karbonsav-guanidid
Op. (hidroklorid): 268 °C MS (DCI): 326 (Μ + H)+
9. példa
4-Izopropil-5-metil-szulfonil-tiofén-2-karbonsav-
-guanidid
a) 4-Bróm-5-metil-tio-tiofén-2-karbonsav g 4,5-dibróm-tiofén-karbonsav, 12,2 g NaSCH3 és 60 g K2CO3 1 liter DMF-ben felvett elegyét 5 órán keresztül 120 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 3 liter vízre öntjük, sósav-oldattal pH = 1 értékre állítjuk, a terméket szűrjük, és további tisztítás nélkül felhasználjuk.
Kitermelés: 14 g amorf por.
Rf (DIP 2 % HOAc) = 0,46
b) 4-Bróm-5-metil-szulfonil-tiofén-2-karbonsav g 9 a) példa szerinti metil-tio-vegyületet 500 ml CH2C12_ben oldunk, majd részletekben 41 g m-klór-perbenzoesawal elegyítjük. 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a terméket további tisztítás nélkül észterezzűk.
• ·
- 49 Rf (DIP 2 % HOAc) =0,10
c) 4-Bróm-5-metil-szulfonil-tiofén-2-karbonsav-metil-észter
A 9 b) példában kapott összes nyersterméket 200 ml metanolban 50 ml SOC12-vel elegyítjük, és 5 órán keresztül viszszafolyatás közben forraljuk. A felesleges SOC12~t és oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot DIP-vel kromatografáljuk. így 11 g színtelen olajat kapunk.
Rf (DIP) = 0,28 MS (DCI): 299 (Μ + H)+
d) 4-Izopropil-5-metil-szulfonil-tiofén-2-karbonsav-
-metil-észter ml 2 M, dietil-éterben felvett izopropil-magnézium-klorid oldatot 1 M ZnC12 dietil-éterben felvett oldatához csepegtetünk, és 6 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk (A oldat).
g 9 c) példa szerinti bromid, 588 mg [1,1-bisz(difenil-foszfino)ferrocén]Pd(II)C12 és 183 mg Cul 100 ml THF-ben felvett oldatát 10 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az A oldattal elegyítjük. Ezután 19 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 200 ml EE-t adunk hozzá, egyszer 200 ml vízzel és 200 ml sóoldattal mossuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és EE/HEP 1:2 eleggyel kromatografáljk. így 2 g színtelen olajat kapunk.
Rf (EE/HEP 1:2) = 0,25 MS (DCI): 263 (M + H)+ • · • · · · • · · · • · · ·· ···
e) 4-Izopropil-5-metil-szulfonil-tiofén-2-karbonsav-guanidid g 9 d) példa szerinti metil-észtert a 6 g) példában leírt módon 1,1 g guanidinnal reagáltatunk. így 900 mg amorf port kapunk.
Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,41 MS (ES) : 290 (Μ + H)+
A vegyületet metán-szulfonát sóvá alakítjuk.
Op.: 210 ’C.
1Q- példa
3-Metil-tiofén-2-karbonsav-guanidid
Op. (hidroklorid): 232 °C MS (DCI): 184 (M + H)+
Nyúl eritrociták Na+/H+ cseréjének gátlását vizsgáljuk fehér új-zélandi nyulakon (Ivanovas). Az állatoknak 6 héten keresztül 2 % koleszterinnel kiegészített standard takarmányt adunk az Na+/H+ csere aktiválásához, és az eritrocitákba beáramlott Na+ mennyiségét lángfotometriásan határozzuk meg. A fül aortából vérmintát veszünk, és 25 IE kálium-heparinnal kezeljük. A minta egy részét centrifugálva meghatározzuk a hematokrit mennyiségét, 100 μΐ alikvot részből mérjük az eritrociták kiindulási Na+ mennyiségét.
Az amiloridra érzékeny nátrium-beáramlás méréséhez
100 μΐ vérmintát 5 ml hiperoszmoláris só-szacharóz közegben (140 mmól/1 NaCl, 3 mmól/1 KC1, 150 mmól/1 szacharóz, 0,1 mmól/1 Ouabain, 20 mmól/1 trisz-hidroxi-metil-amino-metán) pH = 7,4 értéken 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk. Az eritro·· ·· ···· · • · · · ·· ··· ·· ♦·· · citákat jéghideg MgC12~0uabain oldattal (112 mmól/1 MgC12 és 0,1 mmól/1 Ouabain) háromszor mossuk, majd 2,0 ml desztillált vízzel haemolizáljuk. Az intracelluláris nátriumtartalmat lángfotometriásan határozzuk meg.
A nettó Na+ felvételt a kiindulási nátriumtartalom és az eritrociták inkubálása után kapott nátriumtartalom különbségéből számoljuk. Az amiloriddal gátolható nátrium felvétel a 3 x 10-4 mól/1 amiloriddal és amilorid nélkül inkubált eritrociták nátriumtartalmának különbségéből adódik. A találmány szerinti hatóanyagokat a fenti eljárással vizsgálva a következő táblázatban megadott IC5Q értékeket kapj uk:
Hatóanyag példaszáma IC50 (gmól/l)
1. 0,3
2. 1,0
3. 0,3
4 . 0,2
5 . 5,0
6. 0,5
7 . 3
8. 0,5

Claims (3)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletű heteroaril-guanidin-származékok és farmakológiailag alkalmazható sói, a képletben
    HA jelentése -SC^-, -0- vagy -NR(5)- képletű csoport, ahol m értéke 0, 1 vagy 2,
    R(5) jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, vagy -CamH2amR(81) képletű csoport, ahol am értéke 0, 1 vagy 2,
    R(81) jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, amely adott esetben egy-három fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal vagy -NR(82)R(83) képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol
    R(82) és R(83) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy 1-9 szénatomos heteroarilcsoport, amely szénatomon vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódik, és amely adott esetben egy-három fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, metil-amino-csoporttal vagy dimetil-amino-csoporttal szubsztituálva lehet,
    R(l) és R(2) közül az egyik jelentése -C0-N=C(NH2)2 képletű csoport, • · · · • ·· a másik jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, brómvagy jódatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy -0R(6), crF2r+l» -CO-N=C(NH2)2 vagy -NR(6)R(7) képletü csoport, ahol
    R(6) és R(7) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, r értéke 1, 2, 3 vagy 4,
    R(3) és R(4) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, -CsN, -X-(CH2)p-(Cq-F2q+1), -SOfom-R(8), -CO-NR (9) R (10), -CO-R(ll) vagy -SO2-NR(12)R(13) képletü csoport, ahol a perfluor-alkil-csoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú,
    X jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NR(14)- képletü csoport, ahol
    R(14) jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    bm értéke 0, 1 vág 2, P értéke 0, 1 vagy 2, q értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6,
    R(8), R(9), R(ll) és R(12) jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport vagy -CnH2n-R(15) vagy -CF2 képletü csoport, ahol n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4,
    R(15) jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy-három fluor- vagy klóratommal, trifluor• · •· ···* • · · · ··· ·· ···
    - 54 -metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal vagy -NR(16)R(17) képletü csoporttal szubsztituálva lehet, ahol
    R(16) és R(17) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R(9), R(ll) és R(12) jelentése lehet továbbá hidrogénatom,
    R(10) és R(13) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R(9) és R(10), valamint R(12) és R(13) együtt négy vagy őt metiléncsoportot képeznek, ahol egy metiléncsoport oxigénatommal, kénatommal, -NH-, -NCH3- vagy -N-benzil- képletü csoporttal lehet helyettesítve, R(3) és R(4) jelentése továbbá egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy -CaiH2aiR(18) képletü csoport, ahol al értéke 0, 1 vagy 2,
    R(18) jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy-három fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal vagy -NR(19)R(20) képletü csoporttal szubsztituálva lehet, ahol
    R(19) és R(20) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R(3) és R(4) jelentése továbbá egymástól függetlenül 1-9 szénatomos heteroarilcsoport, amely szénatomon vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódik, és amely adott esetben egy-három fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, metil-amino-csoporttal, vagy dimetil-amino-csoporttal szubsztituálva lehet,
    R(3) és R(4) jelentése továbbá egymástól függetlenül (a), (b) vagy (c) képletű csoport, ahol
    Y jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NR(22)képletü csoport, h, ad és ah értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1, i, j, k, ae, af, ag, ao, ap és ak értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3 vagy 4, azzal a megszorítással, hogy h, i és k közül legalább az egyik jelentése 0-tól eltérő, ad, ae és ag közül legalább az egyik jelentése 0-tól eltérő, valamint ah, ao és ak közül legalább az egyik jelentése 0-tól eltérő,
    R(23), R(24), R(25) és R(22) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    R(3) és R(4) jelentése továbbá egymástól függetlenül hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, cianocsoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos perfluor-alkil-csoport, 3-8 szénatomos alkenilcsoport vagy -CgH2gR(26) képletű csoport, ahol • ti
    - 56 g értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4,
    R(26) jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, bifenililcsoport vagy naftilcsoport, ahol az aromás csoportok adott esetben egy-három fluor- vagy klóratotranal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal vagy -NR(27)R(28) képletú csoporttal szubsztituálva lehetnek, ahol
    R(27) és R(28) jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoport,
    R(3) és R(4) jelentése továbbá egymástól függetlenül ), -OR(30), -NR(31)R(32) vagy -CR(33)R(34)R(35) k 1 csoport, ahol
    R(29), R(30), R(31) és R(33) jelentése egymástól függetlenül -CaH2a-(1-9 szénatomos) heteroarilcsoport, amely adott esetben egy-három fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, metil-amino-csoporttal vagy dimetil-amino-csoporttal szubsztituálva lehet, ahol a értéke 0, 1 vagy 2,
    R(32), R(34) és R(35) jelentése egymástól függetlenül valamely R(29) jelentésében definiált csoport, vagy hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoport,
    R(3) és R(4) jelentése továbbá egymástól függetlenül (d), * · ··· ·· ··» · • ♦ · · · « ··· ♦· ·· · a « «
    - 57 (e) vagy (f) képletű csoport, ahol
    R(96), R(97) és R(98) jelentése egymástól függetlenül
    1-9 szénatomos heteroarilcsoport, amely szénatomon vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódik, és amely adott esetben egy-három fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, aminocsoporttál, metil-amino-csoporttal, dimetil-amino-csoporttal vagy benzilcsoporttal szubsztituálva lehet,
    W jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NR(36) képletű csoport, ahol
    R(36) jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R(3) és R(4) jelentése továbbá egymástól függetlenül -S0cm-R(37) vagy -SO2-NR(38)R(39) képletű csoport, ahol cm értéke 1 vagy 2,
    R(37) jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos perfluor-alkil-csoport, 3-8 szénatomos alkenilcsoport vagy -CsH2S-R(40) képletű csoport, ahol s értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4,
    R(40) jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, bifenililcsoport vagy naftilcsoport, ahol az aromás csoportok adott esetben egy-három fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, • t · · · · • ··« ·· ·«· metoxicsoporttal, -NR(41)R(42) képletü csoporttal szubsztituálva lehetnek, ahol R(41) és R(42) jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoport,
    R(38) jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos perfluor-alkil-csoport,
    3-8 szénatomos alkenilcsoport vagy -CWH2W-R(43) képletü csoport, ahol w értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4,
    R(43) jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, bifenililcsoport vagy naftilcsoport, ahol az aromás csoportok adott esetben egy-három fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal vagy -NR(44)R(45) képletü csoporttal szubsztituálva lehetnek, ahol R(44) és R(45) jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoport,
    R(39) jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoport, vagy
    R(38) és R(39) együtt négy vagy öt metiléncsoportot képeznek, ahol egy metiléncsoportot oxigénatom, kénatom, -NH-, -NCH3- vagy -N-benzil- képletü csoport helyettesíthet,
    R(3) és R(4) jelentése továbbá egymástól függetlenül -X(1)R(46) képletü csoport, ahol
    X(l) jelentése oxigénatom, kénatom, -NR(47)-, -A(D=O)-, -NR(48)C=MN*R(49)- képletü csoport, ahol M jelentése oxigénatom vagy kénatom,
    A jelentése oxigénatom vagy -NR(50) képletü csoport,
    D jelentése szénatom vagy SO csoport,
    R(46) jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos alkenilcsoport, - (CH2)bC(j[F2(i+i vagy -CXH2X-R(51) képletü csoport, ahol b értéke 0 vagy 1, d értéke 1, 2, 3, 4, 5, 6 vagy 7, x értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4,
    R(51) jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, bifenililcsoport vagy naftilcsoport, ahol az aromás csoportok adott esetben egy-három fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal vagy -NR(52)R(53) képletü csoporttal szubsztituálva lehetnek, ahol R(52) és R(53) jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilOsoport vagy 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoport,
    R(47), R(48) és R(50) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoport, ·· *
    R(49) jelentése valamely R(46) jelentésében megadott csoport, vagy
    R(46) és R(47), illetve R(46) és R(48) együtt négy vagy öt metiléncsoportot képeznek, ahol egy metiléncsoportot oxigénatom, kénatom, -NH-, -NCH3- vagy -N-benzil- képletű csoport helyettesíthet, azzal a megszorítással, hogy A és N* a benzoil-guanidin alapváz fenilgyürüjéhez kapcsolódnak,
    R(3) és R(4) jelentése továbbá egymástól függetlenül -SR(64), -OR(65), -NHR(66), -NR(67)R(68), -CHR(69)R(70), valamint (g), (h), (i) vagy (j) képletű csoport, ahol
    R(64), R(65), R(66), R(67) és R(69) jelentése egymástól fűggeltenül -(CH2)y-(CHOH)Z-(CH2)aa-(CH2OH)t-R(71) vagy -(CH2)ab-0-(CH2CH2O)ac-R(72) képletű csoport, ahol
    R(71) és R(72) jelentése hidroténatom vagy metilcsoport, y, z és aa jelentése egymástól függetlenül 0,
    1, 2, 3 vagy 4, t értéke 1, 2, 3 vagy 4, u értéke 1, 2, 3 vagy 4, v értéke 0, 1, 2 3 vagy 4,
    R(68), R(70), R(54) és R(55) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R(69) és R(70), illetve R(54) és R(55) a kapcsolódó szénatommal együtt 3-8 szénatomos cikloalkilcso• •9
    - 61 portot képeznek,
    R(63) jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy
    -CeH2e-R(73) képletú csoport, ahol e értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4,
    R(56), R(57) és R(73) jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport, amely adott esetben egy-három fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal vagy -NR(74)R(75) képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol
    R(74) és R(75) jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R(56), R(57) és R(73) jelentése egymástól függetlenül
    1-9 szénatomos heteroarilcsoport, amely adott esetben a fenilcsoportnál megadott módon szubsztituálva lehet,
    R(58), R(59), R(60), R(61) és R(62) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R(3) és R(4) további jelentése egymástól függetlenül
    -SO2-NH-R(76) képletű csoport, ahol
    R(76) jelentése -(C=Y')-NR(77)R(78) képletú csoport, ahol
    Y' jelentése oxigénatom, kénatom vagy
    -NR(79) képletű csoport,
    R(77) és R(78) jelentése egymástól függetlenül • · · ·
    - 62 hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport,
    3-6 szénatomos alkenilcsoport, -CfH2f-R(80) képletű csoport, ahol f értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4,
    R(80) jelentése 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy-három fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metoxicsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy
    R(77) és R(78) együtt négy vagy öt metiléncsoportot képeznek, ahol egy metiléncsoportot oxigénatom, kénatom, -NH-, -NCH3- vagy -N-benzil- képletű csoport helyettesíthet,
    R(79) jelentése valamely R(77) jelentésében megadott csoport vagy amidincsoport,
    R(3) és R(4) további jelentése egymástól függetlenül -NR(84)R(85) képletű csoport, ahol
    R(84) és R(85) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy együtt négy vagy öt metiléncsoportot képeznek, ahol egy metiléncsoportot oxigénatom, kénatom, vagy -NH-, -N-metil- vagy -N-benzil- képletű csoport helyettesíthet, vagy ahol egy vagy két metiléncsoportot ΟΗ-α^η^άπι+ι képletű csoport he• · · ·
    - 63 lyettesíthet, ahol kivételt képeznek azok a vegyületek, amelyekben R(l)-R(4) és HA jelentése az alábbi kombinációnak felel meg:
    R(l) R(2) R(3) R(4) HA C0N=C(NH2) H H Et 0 CON=C(NH2) H H Me 0 CON=C(NH2) H H H 0
  2. 2. T 7 1. igénypont szerinti (I) általános képletü heteroai lanidin-származékok, a képletben
    HA :ése -SC^-, -0- vagy -NR(5)- képletü csoport, ahol m értéke 0, 1 vagy 2,
    R(5) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R(l) és R(2) közül az egyik jelentése -C0-N=C(NH2)2 képletü csoport, a másik jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom, metilcsoport, hidroxilcsoport vagy -C0-N=C(NH2)2 képletü csoport,
    R(3) jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, cianocsoport, -Cq-F2g+1, -SO2-R(8),
    -CO-NR(9)R(10), -CO-R(ll) vagy -SO2-NR(12)R(13) képletü csoport, ahol a perfluor-alkil-csoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú, q értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6,
    R(8), R(9), R(ll) és R(12) jelentése egymástól függet- lenül 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-4 szénatomos alkenilcsoport vagy -CnH2n _R(15) képletű csoport vagy trifluor-metil-csoport, ahol n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4,
    R(15) jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy-kettő fluor- vagy klóratommal, triflúor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal vagy -NR(16)R(17) képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol
    R(16) és R(17) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R(9) , R(ll) és R(12) jelentése lehet továbbá hidrogénatom,
    R(10) és R(13) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy
    R(3) jelentése továbbá 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy _calH2alRképletű csoport, ahol al értéke 0, 1 vagy 2,
    R(18) jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy-kettő fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal vagy -NR(19)R(20) képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol
    R(19) és R(20) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    - 65 R(3) jelentése továbbá kinolilcsoport, izokinolilcsoport, pirolilcsoport, piridilcsoport vagy imidazolilcsoport, amelyek szénatomon vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódnak, és amelyek adott esetben egy vagy kettő fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, aminocsoporttál, metil-amino-csoporttal, vagy dimetil-amino-csoporttal szubsztituálva lehet,
    R(3) jelentése továbbá -CsCR(56) képletű csoport, ahol R(56) jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy kettő fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal, vagy -NR(16)R(17) képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol ahol R(16) és R(17) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R(4) jelentése (a), (b) vagy (c) képletű csoport, ahol
    Y jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NR(22)képletü csoport, h, ad és ah értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1, i, k, ag, ao és ak értéke egymástól függetlenül 0,
    1, 2 vagy 3, j, af és ap értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1, azzal a megszorítással, hogy h, i és k közül legalább az egyik értéke 0-tól eltérő, ad, ae és ag közül legalább az egyik értéke 0-tól eltérő, • ·
    - 66 valamint ah, ao és ak közül legalább az egyik értéke 0-tól eltérő,
    R(23), R(24), R(25) és R(22) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    R(4) jelentése továbbá hidrogénatom, fluor-, klór-, brómatom, cianocsoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport, -CqF2q+l Képletü csoport, 3-8 szénatomos alkenilcsoport vagy -CgH2gR(26) képletü csoport, ahol a perfluor-alkil-csoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú, q értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, g értéke 0, 1 vagy 2,
    R(26) jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy kettő fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal vagy -NR(27)R(28) képletü csoporttal szubsztituálva lehetnek, ahol
    R(27) és R(28) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R(4) jelentése továbbá -SR(29), -OR(30), -NR(31)R(32) vagy -CR(33)R(34)R(35) képletü csoport, ahol
    R(29), R(30), R(31) és R(33) jelentése egymástól függetlenül -CaH2a-(l-9 szénatomos) heteroarilcsoport, amely lehet pirolilcsoport, imidazolilcsoport, pirazolilcsoport vagy piridilcsoport, és amely adott esetben egy vagy kettő fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, metil-amino-csoporttal vagy dimetil-amino-csoporttal szubsztituálva lehet, ahol a értéke 0 vagy 1,
    R(32), R(34) és R(35) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R(4) jelentése továbbá (d), (e) vagy (f) képletü csoport, ahol
    R(96), R(97) és R(98) jelentése egymástól függetlenül pirolilcsoport, imidazolilcsoport, pirazolilcsoport vagy piridilcsoport, amelyek adott esetben egy vagy kettő fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal, dimetil-amino-csoporttal vagy benzilcsoporttal szubsztituálva lehetnek,
    W jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NR(36) képletü csoport, ahol
    R(36) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R(4) jelentése továbbá -SOcm-R(37) vagy -SO2-NR(38)R(39) képletü csoport, ahol
    R(37) jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, 3-4 szénatomos alkenilcsoport vagy -CsH2S-R(40) képletü csoport, ahol s értéke 0 vagy 1,
    R(40) jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy kettő fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal vagy -NR(41)R(42) képletü csoporttal szubsztituálva lehet, ahol
    R(41) és R(42) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R(38) jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, 3-4 szénatomos alkenilcsoport vagy -CWH2W-R(43) képletü csoport, ahol w értéke 0 vagy 1,
    R(43) jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy kettő fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal vagy -NR(44)R(45) képletü csoporttal szubsztituálva lehet, ahol
    R(44) és R(45) jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy metilcsoport,
    R(39) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy
    R(38) és R(39) együtt négy vagy öt metiléncsoportot képeznek, ahol egy metiléncsoportot oxigénatom, kénatom, -NH-, -NCH3- vagy -N-benzil- képletü csoport helyettesíthet,
    R(4) jelentése továbbá -X(1)R(46) képletü csoport, ahol
    X(l) jelentése oxigénatom, kénatom, -NR(47)-, -(C=O)A-, -NR(48)C=MN*R(49)- képletű csoport, ahol M jelentése oxigénatom,
    A jelentése oxigénatom vagy -NR(50) képletű csoport,
    R(46) jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-4 szénatomos alkenilcsoport, -(CH2)bCdF2d+i vagy -CXH2X-R(51) képletű csoport, ahol b értéke 0 vagy 1, d értéke 1, 2, 3, 4, 5, 6 vagy 7, x értéke 0 vagy 1,
    R(51) jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy kettő fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal vagy -NR(52)R(53) képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol R(52) és R(53) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R(47), R(48) és R(50) jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R(49) jelentése valamely R(46) jelentésében megadott csoport, vagy
    R(46) és R(47), illetve R(46) és R(48) együtt négy vagy öt metiléncsoportot képeznek, ahol egy metiléncsoportot oxigénatom, kénatom, -NH-, -NCH3- vagy -N-benzil- képletű csoport helyettesíthet,
    - 70 ahol A és N* a benzoil-guanidin alapváz fenilgyűrüjéhez kapcsolódik,
    R(4) jelentése továbbá -SR(64), -OR(65), -NHR(66),
    -NR(67)R(68) , -CHR(69)R(70) , valamint (g) , (h), (i) vagy (j) képletú csoport, ahol
    R(64), R(65), R(66), R(67) és R(69) jelentése egymástól függeltenül -(CH2)y-(CHOH)z-(CH2)aa-(CH20H) t-R(71) vagy -(CH2)ab-0-(CH2CH2O)ac-R(72) képletú csoport, ahol
    R(71) és R(72) jelentése hidroténatom vagy metilcsoport, y, z és aa értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2, t értéke 1, 2 vagy 3, u értéke 1 vagy 2, v értéke 0, 1 vagy 2,
    R(68), R(70), R(54) és R(55) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy
    R(69) és R(70), illetve R(54) és R(55) a kapcsolódó szénatommal együtt 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot képez,
    R(63) jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy -CeH2e-R(73) képletú csoport, ahol e értéke 0, 1 vagy 2,
    R(56), R(57) és R(73) jelentése egymástól függetlenül « ·♦·
    - 71 fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy kettő fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal vagy -NR(74)R(75) képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol
    R(74) és R(75) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy
    R(56), R(57) és R(73) jelentése egymástól függetlenül
    1-9 szénatomos heteroarilcsoport, amely lehet pirolilcsoport, imidazolilcsoport, pirazolilcsoport és piridilcsoport, amelyek adott esetben a fenilcsoportnál megadott módon szubsztituálva lehetnek,
    R(58), R(59), R(60), R(61) és R(62) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R(4) további jelentése -SO2-NH-R(76) képletű csoport, ahol R(76) jelentése -(C=Y')-NR(77)R(78) képletű csoport, ahol
    Y' jelentése oxigénatom, kénatom vagy
    -NR(79) képletű csoport,
    R(77) és R(78) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-4 szénatomos alkenilcsoport, -CfH2f-R(80) képletű csoport, ahol f értéke 0 vagy 1,
    R(80) jelentése 5-7 szénatomos cikloalkil- csoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy-kettő fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metoxicsoporttal vagy metilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy
    R(77) és R(78) együtt négy vagy ót metiléncsoportot képeznek, ahol egy metiléncsoportot oxigénatom, kénatom, -NH-, -NCH3- vagy -N-benzil- képletü csoport helyettesíthet, R(79) jelentése valamely R(77) jelentésében megadott csoport,
    R(4) további jelentése -NR(84)R(85) képletü csoport, ahol R(84) és R(85) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy együtt négy vagy öt metiléncsoportot képeznek, ahol egy metiléncsoportot oxigénatom, kénatom, vagy -NH-, -NCH3- vagy -N-benzil- képletü csoport helyettesíthet, vagy egy vagy két metiléncsoportot CH-CH3 képletü csoport helyettesíthet .
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü heteroaroil-guanidin-származékok, a képletben R(l) jelentése -C0-N=C(NH2)2 képletü csoport, HA jelentése kénatom, oxigénaton, -NH- vagy -NCH3képletü csoport,
HU9501035A 1994-04-11 1995-04-10 Substituted n-heteroaroyl-guanidine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them HUT71616A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4412334A DE4412334A1 (de) 1994-04-11 1994-04-11 Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9501035D0 HU9501035D0 (en) 1995-06-28
HUT71616A true HUT71616A (en) 1996-01-29

Family

ID=6515052

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501035A HUT71616A (en) 1994-04-11 1995-04-10 Substituted n-heteroaroyl-guanidine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5698581A (hu)
EP (1) EP0676395B1 (hu)
JP (1) JP4171078B2 (hu)
CN (1) CN1073988C (hu)
AT (1) ATE248817T1 (hu)
AU (1) AU683722B2 (hu)
CA (1) CA2146707C (hu)
DE (2) DE4412334A1 (hu)
ES (1) ES2206471T3 (hu)
FI (1) FI951681A (hu)
HU (1) HUT71616A (hu)
IL (1) IL113310A (hu)
NO (1) NO304426B1 (hu)
NZ (1) NZ270894A (hu)
TW (1) TW349941B (hu)
ZA (1) ZA952930B (hu)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
DE19548708A1 (de) * 1995-12-23 1997-06-26 Merck Patent Gmbh Cyclische Sulfone
CA2195697A1 (en) * 1996-02-02 1997-08-03 Masahumi Kitano Novel substituted guanidine derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical uses thereof
DE19605610A1 (de) * 1996-02-15 1997-08-21 Hoechst Ag Substituierte Thiophenylalkenylcarbonsäureguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US6136984A (en) * 1996-04-22 2000-10-24 Novo Nordisk A/S Solid phase and combinatorial synthesis of substituted thiophenes and of arrays of substituted thiophenes
JPH09291076A (ja) * 1996-04-24 1997-11-11 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 置換グアニジン誘導体およびその製法
US6344476B1 (en) 1997-05-23 2002-02-05 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase activity by aryl ureas
US6187799B1 (en) 1997-05-23 2001-02-13 Onyx Pharmaceuticals Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas
US5994396A (en) * 1997-08-18 1999-11-30 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Furansulfonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US7329670B1 (en) 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
EA003603B1 (ru) * 1998-02-27 2003-06-26 Пфайзер Продактс Инк. N-[(замещенное пятичленное ди- или триазадиненасыщенное кольцо) карбонил] гуанидиновые производные для лечения ишемии
US7928239B2 (en) 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
WO2000042012A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Bayer Corporation φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS
EP1158985B1 (en) 1999-01-13 2011-12-28 Bayer HealthCare LLC OMEGA-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7351834B1 (en) 1999-01-13 2008-04-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
DE10061876A1 (de) 2000-12-12 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Arylierte Furan- und Thiophencarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7371763B2 (en) 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
PT1478358E (pt) 2002-02-11 2013-09-11 Bayer Healthcare Llc Tosilato de sorafenib para o tratamento de doenças caracterizadas por angiogénese anormal
US20030216396A1 (en) 2002-02-11 2003-11-20 Bayer Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline N-oxides as kinase inhibitors
AU2003209118A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas as kinase inhibitors
US6803379B2 (en) * 2002-06-04 2004-10-12 Jose A. Fernandez-Pol Pharmacological agents and methods of treatment that inactivate pathogenic prokaryotic and eukaryotic cells and viruses by attacking highly conserved domains in structural metalloprotein and metalloenzyme targets
FR2842524B1 (fr) * 2002-07-16 2005-04-22 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant un derive de 3-guanidinocarbonyl-1-heteroaryl-pyrrole, leur procede de preparation a titre de medicaments
US7196207B2 (en) * 2002-07-24 2007-03-27 Mitsui Chemicals, Inc. Method for producing 2-alkyl-3-aminothiophene derivative
DE60329030D1 (de) 2002-12-04 2009-10-08 Ore Pharmaceuticals Inc Melanocortin-rezeptormodulatoren
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
JP2007511203A (ja) 2003-05-20 2007-05-10 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション キナーゼ阻害活性を有するジアリール尿素
DE602004010407T2 (de) 2003-07-23 2008-10-16 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Fluorsubstituierter omega-carboxyaryldiphenylharnstoff zur behandlung und prävention von krankheiten und leiden
WO2005113534A2 (en) * 2004-05-12 2005-12-01 Schering Corporation Cxcr1 and cxcr2 chemokine antagonists
DE102006027229A1 (de) * 2006-06-09 2007-12-20 Grünenthal GmbH 1,3-Disubstituierte 4-Methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamide und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
WO2008054605A2 (en) * 2006-10-06 2008-05-08 Merck & Co., Inc. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
BR112012000254A2 (pt) 2009-07-08 2016-02-16 Dermira Canada Inc análogos de tofa úteis no tratamento de distúrbios ou condições dermatológicas.
EP2602248A1 (en) 2011-12-05 2013-06-12 University Of Leicester Novel pyrrole compounds
RU2631011C1 (ru) * 2016-07-12 2017-09-15 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Омский государственный технический университет" Устройство для получения направленной силы инерции

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1053674B (it) * 1968-01-31 1981-10-10 Istituto Farmacobiologico Sero N amidino carbossiamidi ossazoliche ad azione natriuretica
CA973883A (en) * 1968-12-29 1975-09-02 Dainippon Pharmaceutical Co. 4-nitropyrrole-2-carboxylic acid amide derivatives
BE758762A (fr) * 1969-11-12 1971-04-16 Shionogi & Cy Ltd Derives de l'isoxazole et leur preparation
FR2073284B1 (hu) * 1969-12-23 1973-07-13 Ferlux
SU380651A1 (ru) * 1971-05-11 1973-05-15 вители Саратовский государственный университет имени Н. Г. Чернышевского , Саратовский государственный медицинский институт Способ получения гуанидидов фуранкарбоновых или тетрагидрофуранкарбоновых кислот
US4894376A (en) * 1988-02-26 1990-01-16 Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by hyperexcitability of neurons
US5002965A (en) * 1989-05-09 1991-03-26 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Use of ginkgolides to prevent reperfusion injury in organ transplantation
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
TW213903B (hu) * 1991-08-16 1993-10-01 Boehringer Ingelheim Kg
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
ATE139526T1 (de) * 1992-02-15 1996-07-15 Hoechst Ag 3,5-substituierte benzoylguanidine, mit antiarrythmischer wirkung und inhibierender wirkung auf die proliferationen von zellen
EP0556673B1 (de) * 1992-02-15 1997-09-17 Hoechst Aktiengesellschaft Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE59304166D1 (de) * 1992-07-01 1996-11-21 Hoechst Ag 3,4,5-Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
ATE147375T1 (de) * 1992-09-22 1997-01-15 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als antiarrhythmika
DK0590455T3 (da) * 1992-09-28 2001-01-22 Hoechst Ag Antiarrytmiske og cardioprotektive substiuerede 1(2H)-isoquinoliner, fremgangsmåde til deres fremstilling, lægemiddel indeh
US5260091A (en) * 1992-10-21 1993-11-09 Interneuron Pharmaceuticals Inc. Salt taste enhancers
DE59306029D1 (de) * 1992-12-16 1997-05-07 Hoechst Ag 3,5-Substituierte Aminobenzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
CA2121391A1 (en) * 1993-04-28 1994-10-29 Atsuyuki Kojima Indoloylguanidine derivatives
EP0639573A1 (de) * 1993-08-03 1995-02-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
DE4327244A1 (de) * 1993-08-13 1995-02-16 Hoechst Ag Harnstoffsubstituierte Benzoylguandine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4344550A1 (de) * 1993-12-24 1995-06-29 Hoechst Ag Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen
TW415937B (en) * 1994-01-25 2000-12-21 Hoechst Ag Phenyl-substituted alkylcarboxylic acid guanidides bearing perfluoroalkyl groups, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
DE4417004A1 (de) * 1994-05-13 1995-11-16 Hoechst Ag Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4432101A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
JP4171078B2 (ja) 2008-10-22
EP0676395B1 (de) 2003-09-03
AU1635495A (en) 1995-10-19
US5698581A (en) 1997-12-16
NZ270894A (en) 1997-09-22
ATE248817T1 (de) 2003-09-15
IL113310A (en) 2000-06-29
ES2206471T3 (es) 2004-05-16
CA2146707C (en) 2008-10-21
CN1117044A (zh) 1996-02-21
FI951681A0 (fi) 1995-04-07
CN1073988C (zh) 2001-10-31
TW349941B (en) 1999-01-11
HU9501035D0 (en) 1995-06-28
EP0676395A3 (de) 1996-03-06
NO951405L (no) 1995-10-12
DE4412334A1 (de) 1995-10-19
IL113310A0 (en) 1995-07-31
ZA952930B (en) 1996-01-26
JPH07291927A (ja) 1995-11-07
DE59510782D1 (de) 2003-10-09
NO951405D0 (no) 1995-04-10
AU683722B2 (en) 1997-11-20
EP0676395A2 (de) 1995-10-11
CA2146707A1 (en) 1995-10-12
NO304426B1 (no) 1998-12-14
FI951681A (fi) 1995-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT71616A (en) Substituted n-heteroaroyl-guanidine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
JP3924028B2 (ja) 置換スルホンイミダミド、それらの製造法、薬剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する薬剤
JP3802582B2 (ja) ペルフルオロアルキル−置換ベンゾイルグアニジン類、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
HU217635B (hu) Orto-szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JP3790559B2 (ja) 置換１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリノイルグアニジン類及び１，１−ジオキソ−２ｈ−１，２−ベンゾチアジノイルグアニジン類
HU217634B (hu) Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
JP3828597B2 (ja) アミノ酸置換ベンゾイルグアニジン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれを含有する医薬
JPH06345643A (ja) 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれらを含有する医薬
HUT72089A (en) Substituted bicyclic heteroaryl-guanidine derivatives, pharmaceutical and diagnostical compositions containing them
CZ288332B6 (en) Substituted benzyloxycarbonyl guanidines and benzylaminocarbonyl guanidines, process of their preparation and medicaments in which they are comprised
JPH08259515A (ja) 塩基で置換されたベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
HUT72413A (en) Ortho-amine-substituted benzoyl-guanidine derivatives, process for producing them their pharmaceutical or diagnostical use, and pharmaceutical compositions containing them
JPH09124584A (ja) 置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
JPH0776566A (ja) 尿素置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
JPH0892215A (ja) ヘテロ環ｎ−オキシドにより置換されたベンゾイルグアニジン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用、それを含有する医薬およびその調製のための中間生成物
US5856344A (en) Sulfonylamino-substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic aid, and medicament containing them
JPH08225514A (ja) 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
HU221851B1 (hu) Fluor-alkil-csoporttal szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, gyógyszerként történő alkalmazásuk, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JPH09169719A (ja) 置換されたベンゼンジカルボン酸ジグアニジド、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
SK283934B6 (sk) Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva a liečivá, ktoré ich obsahujú
JPH09221465A (ja) 置換ジアリールジカルボン酸ジグアニジド、それらの製造法、薬剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する薬剤
JPH09328462A (ja) オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
JPH09169718A (ja) 置換されたベンゼンジカルボン酸ジグアニジド、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬