JP6021860B2 - 心臓の神経支配を画像化するためのリガンド - Google Patents
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Description
心臓の交感神経ニューロンを研究するために使用される放射性標識したカテコールアミンおよびカテコールアミン類似体、およびグアニジン
MIBGおよび陽電子放出類似体
a) 安定性、
b) NE放出を引き起こさない(それによって副作用を減らす)、
c) 定量的情報を提供し、および/または
d) VMATに対する高い親和性
m=0、1、または2であり;n=0、1、2であり、およびAはOまたは存在しない。R、R1、R2、およびR3は独立して、H、OR4、F、Cl、CF3、Br、I、アルキル(C1−C4)、アリール、ヘテロアリール、C(=O)R4、CO2R4、N(R4)2、CN、C(=NH)NHR5、C(=O)NHR5、NHC(=O)NR5、NHNR5、SO2OR5、および画像化部Imからなる群から選択される。QはYとZの間およびR2との間に存在しうる架橋基を構成する。該Q架橋基は独立して、CH2、CH、CR5、N、NH、NR5、OおよびSからなる群から、化学的に安定な構造を形成するような組み合わせで選択されることができる。該置換基W、X、YおよびZは独立して、H、OR4、NR4、F、Cl、Br、I、Im、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され得る。R4およびR5は、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリール置換基であり得る。別の実施形態において、該アルキル、アリールまたはヘテロアリール置換基は後述の種々の官能基で置換され得る。]。
連結基B、D、E、F、およびGは独立して、結合、アルキル(C1−C5;好ましくはC2)、アリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アルコキシアルキル、チオアルキル、およびヘテロサイクリルからなる群から選択される。R6からR12は独立して、H、OR4、F、Cl、CF3、Br、I、アルキル(C1−C4)、アリール、ヘテロアリール、C(=O)R4、CO2R4、N(R4)2、CN、C(=NH)NHR5、C(=O)NHR5、NHC(=O)NR5、NHNR5、SO2OR5、および画像化部Imからなる群から選択される。R4およびR5は、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリール置換基であり得る。および、Imは、18F、76Br、124I、131I、99mTc、153Gd、111In、および90Yからなる群から選択される。]。
n=0、1、2、3であり、およびAはOまたは存在しない。R、R1、R2およびR3は独立して、H、OR4、F、Cl、Br、I、CF3、アルキル(C1−C4)、アリール、ヘテロアリール、C(=O)R4、CO2R4、N(R4)2、CN、C(=NR4)OR5、NR4(C(=NR5)NHR6、C(=NR4)NHR5、C(=O)NHR4、NR4C(=O)NR5、NR4NR5、SO2OR4、およびImからなる群から選択される。該置換基W、X、YおよびZは、独立してH、OR4、N(R4)2、F、Cl、Br、I、CF3、Im、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されることができる。R4、R5、およびR6は、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリール置換基である。および、該画像化部、Imは、18F、76Br、124I、131I、99mTc、153Gd、または111Inからなる群から選択されることができる。
n=0、1、2、3であり、およびA=Oまたは存在しない。R、R1、R2およびR3は独立して、H、OR4、F、Cl、Br、I、CF3、アルキル(C1−C4)、アリール、ヘテロアリール、C(=O)R4、CO2R4、N(R4)2、CN、C(=NR4)OR5、NR4(C(=NR5)NHR6、C(=NR4)NHR5、C(=O)NHR4、NR4C(=O)NR5、NR4NR5、SO2OR4、およびImからなる群から選択される。該置換基WおよびXは独立して、H、OR4、N(R4)2、F、Cl、Br、I、CF3、Im、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されることができる。YおよびZは、CH、CH2、O、N、NR7、およびCH=CHからなる群から選択されることができる。架橋基Qは存在しないか、またはCH、CR4、CH2、N、NR4、NH、S、およびOからなる群から選択される。R4、R5、およびR6は、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリール置換基である。]。
RからR2は独立して、H、OR3、F、Cl、Br、I、CH2F、OCH2CH2F、アルキル(C1−C4)、アリール、ヘテロアリール、C(=O)R3、CO2R3、およびImからなる群から選択される。Imは画像化部であり、かつ18F、76Br、124I、および131Iからなる群から選択される。R3はH、アルキル、アリールまたはヘテロアリール置換基であることができる。]。
連結基B、D、E、FおよびGは独立して、結合、アルキル(C1−C5;好ましくはC2)、アリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アリールオキシ、およびアルコキシアルキルからなる群から選択される。R8からR14は独立して、H、OR3、F、Cl、Br、I、CH2F、OCH2CH2F、アルキル(C1−C4)、アリール、ヘテロアリール、C(=O)R3、CO2R3、およびImからなる群から選択される。R3、R4、R5、およびR6は独立して、H、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、アルキルオキシ、およびアリールオキシからなる群から選択されることができる。該画像化部、Imは、18F、76Br、124I、131I、99mTc、153Gd、および111Inからなる群から選択されることができる。]。
有効量の上記に開示される該化合物の1つ以上を患者に投与する工程;
該化合物から放出されたガンマ放射線を検出する工程;および
それらから画像を形成する工程;
を含む、心臓の神経支配を画像化する方法を記載する。
定義
特に断らない限り、本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用される用語「低級アルキル」は、直鎖および分岐鎖両方の、1〜8個の炭素を含む炭化水素であって、本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用される該用語「アルキル」および「アルク(alk)」は、1〜20個の炭素(好ましくは1〜10個の炭素、より好ましくは1〜8個の炭素)を該ノルマル(normal)鎖中に含有する、直鎖および分岐鎖の両方の炭化水素であって、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4−ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、およびそれらの種々の分岐鎖異性体など、ならびに例えばハロ(例えばF、Br、ClまたはI)またはCF3、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール(アリール)またはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルカノイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロヘテロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキルおよび/またはアルキルチオなどの1〜4個の置換基を含有する前記の基などが挙げられる。
さらに、これらの基はいずれも、例えばハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび/またはアルキルチオおよび/または前記アルキル置換基のいすれかなどの1〜4個の置換基で適宜置換され得る。
式中、
m=0、1、または2であり;n=0、1、2であり、およびAはOまたは存在しない。R、R1、R2、およびR3は独立して、H、OR4、F、Cl、CF3、Br、I、アルキル(C1−C4)、アリール、ヘテロアリール、C(=O)R4、CO2R4、N(R4)2、CN、C(=NH)NHR5、C(=O)NHR5、NHC(=O)NR5、NHNR5、SO2OR5、および画像化部Imからなる群から選択される。QはYとZの間およびR2との間に存在することができる架橋基を構成する。該Q架橋基は独立して、CH2、CH、CR5、N、NH、NR5、OおよびSからなる群から、化学的に安定な構造を形成するような組み合わせで選択されることができる。該置換基W、X、YおよびZは独立して、H、OR4、NR4、F、Cl、Br、I、Im、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され得る。R4およびR5は、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリール置換基であり得る。別の実施形態において、該アルキル、アリールまたはヘテロアリール置換基は、これらに限定されないが、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、OH、NH2、COOH、Im、COOR13、CON(R13)2、SR13、OR13、NHC(=NH)NH2、NHC(=O)NH2、NHC(=O)N(R13)2、C(=NH)NH2、C(=NR13)N(R13)2およびN(R13)2からなる群から選択される種々の官能基で置換され得、R13は水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり得る。;
に示されるPETベース放射性トレーサーを提供する。
式中、
連結基B、D、E、FおよびGは独立して、結合、アルキル(C1−C5;好ましくはC2)、アリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、およびヘテロ環からなる群から選択される。R6からR12は独立して、H、OR4、F、Cl、CF3、Br、I、アルキル(C1−C4)、アリール、ヘテロアリール、C(=O)R4、CO2R4、N(R4)2、CN、C(=NH)NHR5、C(=O)NHR5、NHC(=O)NR5、NHNR5、SO2OR5、およびImからなる群から選択され得る。R4およびR5は、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリール置換基であり得、およびImは、18F、76Br、124I、131I、99mTc、153Gd、111In、および90Yからなる群から選択され得る画像化部である。ただし、R6〜R10のいずれか1つがImに等しい場合、該画像化部と該フェニル環を結合する該連結基B、D、E、FまたはGは、少なくとも1つの原子を含む。;
に示されるPETベース放射性トレーサーを提供する。
アルファ構造および実施例:
ベータ構造および実施例:
キー構造:
デルタ構造:
イプシロン構造:
1H NMRスペクトルをBruker Avance DRX 600 MHz スペクトロメーターまたはBruker Avance 300 MHz スペクトロメーターで報告した。化学シフトを不完全ジュウテリウム化から得られる該残留溶媒共鳴と共に該内部標準としてのテトラメチルシランからのppmで報告する(CDCl3:δ 7.25 ppm, CD3CN:δ 1.94 ppm, DMSO-d6:δ 2.50 ppm)。データを下記のように報告する:化学シフト、多重度(s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、quin=五重線、bまたはbr=ブロード、m=多重線)、結合定数、および積分。13C NMRスペクトルをBruker Avance DRX 150 MHzまたはBruker Avance 75 MHz スペクトロメーターで、完全プロトンデカップリングで報告した。化学シフトを該溶媒と共に該内部標準としてのテトラメチルシランからのppmで報告する(CDCl3:δ 77.0 ppm, CD3CN:δ 118.1 ppm, DMSO-d6:δ 39.5 ppm)。19F NMRスペクトルをBruker Avance DRX 565 MHz スペクトロメーターで報告した。化学シフトを外部標準に対するppmで報告する(CCl3F;δ=0.00ppm)。低分解能質量分析をAgilent Technologies 1100 Series LC/MS ESI-MS(正モード)で行った。高分解能質量分析をIonspec Ultima FTMS;ESI-MS(正モード)、またはAgilent MSD-TOF;ESI-MS(正モード)で行った。融点をThomas-Hoover融点装置を用いて測定した。訂正はしない。
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾール−2−アミンの合成
パートB− N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾール−2−アミンの製造
実施例2
1−(2−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)グアニジニウム クロリドの合成
パートB− 1−(2−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−2,3−ビス(tert−ブトキシカルボニル)グアニジンの製造
パートC− 1−(2−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)グアニジニウム クロリドの製造
実施例3
1−(4−(2−フルオロエトキシ)フェネチル)グアニジニウム クロリドの合成
実施例4
4−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−イミニウム クロリドの合成
実施例5
(E)−1−(4−(2−フルオロエトキシ)スチリル)グアニジニウム クロリドの合成
実施例6
5−(2−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)−2−(2−フルオロエトキシ)ベンゼン−1,3−ジオール ヒドロクロリドの合成
パートB− メチル 4−(2−フルオロエトキシ)3,5−ビス(メトキシメチルオキシ)ベンゾエートの製造
パートC− 4−(2−フルオロエトキシ)−3,5−ビス(メトキシメチルオキシ)−ベンズアルデヒドの製造
パートD− 1−(4−(2−フルオロエトキシ)−3,5−ビス(メトキシメトキシ)−フェニル)−2−ニトロプロパン−1−オールの製造
パートE− 1−(4−(2−フルオロエトキシ)−3,5−ビス(メトキシメトキシ)フェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−アミニウム トリフルオロアセテートの製造
パートF− 5−(2−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)−2−(2−フルオロエトキシ)−ベンゼン−1,3−ジオール ヒドロクロリドの製造
実施例7
3−メトキシ−4−フルオロベンジルグアニジニウム クロリドの合成
パートB− 3−メトキシ−4−フルオロベンジル−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−グアニジンの製造
パートC− 3−メトキシ−4−フルオロベンジルグアニジニウム クロリドの製造
実施例8
3−ブロモ−4−(2−フルオロエトキシ)ベンジルグアニジニウム クロリドの合成
パートB− 3−ブロモ−4−(2−フルオロエトキシ)ベンジルアンモニウム ホルメートの製造
パートC− 3−ブロモ−4−(2−フルオロエトキシ)ベンジル−ビス(tert−ブトキシカルボニル)グアニジンの製造
パートD− 3−ブロモ−4−(2−フルオロエトキシ)ベンジルグアニジニウム クロリドの製造
実施例9
3−(2−フルオロエトキシ)ベンジルグアニジニウム トリフルオロアセテートの合成
パートB− 3−(2−フルオロエトキシ)ベンジルアミンの製造
パートC− 3−(2−フルオロエトキシ)ベンジルビス(tert−ブトキシカルボニル)グアニジンの製造
パートD− 3−(2−フルオロエトキシ)ベンジルグアニジニウム トリフルオロアセテートの製造
実施例10
3−クロロ−4−(2−フルオロエトキシ)フェネチルグアニジニウム トリフルオロアセテートの合成
パートA− 3−クロロ−4−ヒドロキシフェネチルアンモニウム トリフルオロアセテートの製造
パートB− N−(tert−ブトキシカルボニル)−3−クロロ−4−ヒドロキシフェネチルアミンの製造
パートC− 3−クロロ−4−(2−フルオロエトキシ)フェネチルアンモニウム トリフルオロアセテートの製造
パートD− 3−クロロ−4−(2−フルオロエトキシ)フェネチルグアニジニウム トリフルオロアセテートの製造
実施例11
1−(4−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル)−1−ヒドロキシ−N−メチルプロパン−2−アミニウム トリフルオロアセテートの合成
パートA− 1−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−ニトロプロパン−1−オールの製造
パートB− 1−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−アミノプロパン−1−オールの製造
パートC− 1−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)プロパン−1−オールの製造
パートD− 1−(4−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル)−1−ヒドロキシ−N−メチルプロパン−2−アミニウム トリフルオロアセテートの製造
実施例12
ノルエピネフリントランスポーター結合アッセイ
実施例 13−15
[18F]2−フルオロエチル トシレートによる[18F]フッ素化のための一般的方法
パートA− [18F]2−フルオロエチル トシレートの製造
パートB− [18F]2−フルオロエチル トシレートよる[18F]フッ素化
実施例16−22 フッ素化ピペラジンの合成
フッ素化CAAP類似体の一般的な合成
実施例16
4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−カルボキシミドアミドの合成
実施例17
4−(3−(フルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシミドアミドの合成
tert−ブチル 4−(3−フルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの合成
4−(3−(フルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシミドアミドの合成
実施例18
4−[4−(2−フルオロ−エトキシ)−フェニル]−ピペラジン−1−カルボキサミジンの合成
4−[4−(2−フルオロ−エトキシ)−フェニル]−ピペラジン−1−カルボキサミジンの合成
実施例19
4−(3−クロロ−4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシミドアミドの合成
4−(3−クロロ−4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシミドアミドの合成
tert−ブチル (4−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル)メタンジイリデンジカルバメートの合成
該有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、未精製油状物を得た。該未精製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント:20〜100%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、tert−ブチル (4−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル)メタンジイリデンジカルバメートを油状物として得、これは放置して結晶化した(186mg、収率43%)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ 9.61(s, 1H), 9.48(s, 1H), 6.91(d, 1H, J=2.8 Hz), 6.86(m, 1H), 6.79(dd, 1H, J=8.9, 2.8 Hz), 3.50(dd, 4H, J=5.2, 4.3 Hz), 2.99(dd, 4H, J =5.0, 4.8 Hz), 1.42(s, 9H), 1.37(s, 9H);13C NMR(75.5 MHz, DMSO-d6):δ 159.7, 151.2, 150.8, 146.6, 144.5, 119.8, 117.9, 116.9, 116.7, 80.1, 77.1, 49.2, 45.3, 27.9(2C);HRMS C21H31ClN4O5の計算値:455.20557 実測値 455.20573.
tert−ブチル (4−(3−クロロ−4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)メタンジイリデンジカルバメートの合成
4−(3−クロロ−4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシミドアミドの合成
実施例20
4−(3−ブロモ−4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシミドアミドの合成
tert−ブチル (4−(3−ブロモ−4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)メタンジイリデンジカルバメートの合成
4−(3−ブロモ−4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシミドアミドの合成
実施例21
4−(4−((2−フルオロエトキシ)メチル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシミドアミドの合成
tert−ブチル 4−(4−((2−フルオロエトキシ)メチル)フェニル)ピペラジン−1カルボキシレートの合成
1−(4−((2−フルオロエトキシ)メチル)−フェニル)ピペラジン ヒドロクロリドの合成
4−(4−((2−フルオロエトキシ)メチル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシミドアミドの合成
実施例22
4−(4−(3−フルオロプロピル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシミドアミドの合成
tert−ブチル 4−(4−ヨードフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレートの合成
tert−ブチル 4−(4−(3−ヒドロキシプロパ−1−イニル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレートの合成
tert−ブチル 4−(4−(3−ヒドロキシプロピル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレートの合成
tert−ブチル 4−(4−(3−フルオロプロピル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレートの合成
1−(4−(3−フルオロプロピル)フェニル)ピペラジンの合成
4−(4−(3−フルオロプロピル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシミドアミドの合成
実施例 23および24
N−[3−ブロモ−4−(3−フルオロ−プロポキシ)−ベンジル]−グアニジン ヒドロクロリドおよびN−[3−ブロモ−4−(3−[18F]フルオロプロポキシ)−ベンジル]−グアニジン ヒドロクロリドの合成
パートA− 3−ブロモ−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ベンズアルデヒドの合成
パートB− [3−ブロモ−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−フェニル]−メタノールの合成
パートC− 1,3−ビス(tert−ブトキシ−カルボニル)−[3−ブロモ−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ベンジル]−グアニジンの合成
パートD− 1,3−ビス(tert−ブトキシ−カルボニル)−[3−ブロモ−4−ヒドロキシ−ベンジル]−グアニジンの合成
パートE− 1,3−ビス(tert−ブトキシ−カルボニル−[3−ブロモ−4−(3−フルオロ−プロポキシ)−ベンジル]−グアニジンの合成
パートF− 実施例23− N−[3−ブロモ−4−(3−フルオロ−プロポキシ)−ベンジル]−グアニジン ヒドロクロリドの合成
パートG− 実施例24− N−[3−ブロモ−4−(3−[18F]フルオロプロポキシ)−ベンジル]−グアニジン ヒドロクロリドの合成
実施例25−動物調製
ラットおよびウサギの組織生体内分布
動物における心臓のPET画像化
画像の再構築および解析
Claims (17)
- R1がHである、請求項1に記載の化合物。
- ZがH、Cl、またはBrである、請求項1に記載の化合物。
- ZがHである、請求項1に記載の化合物。
- YがOR4であり、ここでR4が画像化部で置換されたアルキル(C1−C8)であり、前記画像化部は18Fである、請求項7に記載の化合物。
- ZがH、Cl、またはBrである、請求項8に記載の化合物。
- ZがOR4であり、ここでR4は画像化部で置換されたアルキル(C1−C8)であり、前記画像化部は18Fである、請求項7に記載の化合物。
- YがH、Cl、またはBrである、請求項10に記載の化合物。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物の塩。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物、または請求項15に記載の塩、および1またはそれ以上の賦形剤を含む組成物。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物、請求項15に記載の塩、または請求項16に記載の組成物の、心臓の神経支配を画像化するための剤を製造するための使用。
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