JP7386383B2 - ノルエピネフリン輸送体を標的とする化合物 - Google Patents
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Description
a)以下の化合物14:
b)1-クロロ-3-ヨードプロパンを用いて化合物15のクロロアルキル化を行い、以下の化合物25:
c)(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムハロゲン化物及びカリウムtert-ブトキシド又は水素化ナトリウムを用いて化合物25とのウィッティヒ反応を行い、以下の化合物26:
d)酢酸水銀の添加により化合物26を2工程のワンポット反応において還元し、中間体を形成させ、続いてアルカリ金属水素化ホウ素、特に水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素カリウムを添加して、以下の化合物28:
e)トリフェニルホスフィン、アゾジカルボキシレート及び以下の化合物24:
f)工程b)~e)のいずれかによって得られる化合物のアルキル鎖の末端の塩素原子を、フィンケルシュタイン反応でヨウ素に置き換え、続いてp-トルエンスルホン酸銀を用いて暗所でトシル化を行い、本工程までに工程a)~e)のいずれかを行っていない場合に、本工程までに行わなかった工程a)~e)の全てを行い、以下の化合物30:
g)18F、特にK18Fのアルカリ金属塩を用いる求核置換によって化合物30を放射性標識し、続いて酸性条件下にて少なくとも70℃の温度で脱保護を行い、以下の化合物:
を含むか、又はそれらからなり、ハロゲン残基がF又はI残基、特にF残基である、方法に更に関する。
h)カルバミン酸ベンジル、N,N’-ジメチル尿素及び水を少なくとも80℃の温度で反応させ、以下の化合物23:
i)パラジウム活性炭によって触媒される化合物23と水素との反応により、化合物22:
j)化合物22と以下の化合物13:
を含む方法において合成することができる。
図1による合成の条件は、以下の通りであった:
(a)1-クロロ-3-ヨードプロパン、K2CO3、アセトン、60℃、14時間、87%;(b)(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド、カリウムtert-ブトキシド(KOtBu)、THF、0℃→室温、24時間、50%;(c)Hg(OAc)2、THF、H2O、0℃、15分;(d)NaBH4、K2CO3、H2O、0℃、30分、68%;(e)化合物24、トリフェニルホスフィン(PPh3)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)、THF、0℃→室温、16時間、84%;(f)NaI、アセトン、70℃、14時間、99%;(g)p-トルエンスルホン酸銀、CH3CN、0℃→室温、暗所、72時間、98%。
(a)H2O、100℃、14時間、77%;(b)CH3OH、H2O、100℃、14時間、35%;(c)H2、Pd/C、室温、14時間、88%;(d)化合物13、DIPEA、CH3CN、50℃、14時間、58%;(e)化合物23、HgCl2、DMF、N2、50℃、14時間。
溶媒を公開された方法に従って乾燥させ、使用前に新たに蒸留した。他の全ての試薬は、市販の化合物であり、特段の記載がない限り更に精製することなく使用した。全ての反応を窒素雰囲気下で行った。1H及び13C NMRスペクトルデータは、BrukerのAvance II 400 MHzによって得た。1H及び13C NMR化学シフト(δ)は、内部標準TMSに対するパーツパーミリオン(ppm)単位で報告し、結合定数(J)はHz単位である。
1,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-2-メチル-2-チオプソイド尿素及び5-クロロベンゾトリアゾールをジメチルホルムアミド及びトリエチルアミン(0.35g、3.45mol)に溶解した。塩化水銀(II)(HgCl2)を添加し、反応混合物を50℃で24時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム及び水で洗浄し、酢酸エチル(8×50ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、カラム(5:1→1:1の石油エーテル:酢酸エチル)によって精製し、標的化合物13を白色の固体(0.74g、18.7mmol、収率57%)として得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ESI-MS (m/z): 396.05 [M+H]+.
3-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド14(5.00g、32.5mmol)を48%HBr(30mL)と混合し、140℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で3時間撹拌した。混合物を水(150mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空で除去し、化合物15を褐色の固体(4.36g、30.2mmol、収率97%)として得た。NMRは文献に従う(Jiang 2014)。ESI-MS (m/z): 141.00 [M+H]+.
ベンジルアミン(9.81g、91.7mmol)をホルムアルデヒド(14.7g、183mmol、40%水溶液)に溶解し、アルゴン雰囲気下で100℃に加熱した。N,N’-ジメチル尿素(8.07g、91.7mmol)を添加し、混合物を14時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、ジクロロメタン(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(1:1の石油エーテル:酢酸エチル)によって精製して、表題化合物21を黄色の結晶(15.5g、70.9mmol、収率77%)として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 2.85 (s, 6 H), 3.90 (s, 2 H), 4.16 (s, 4 H), 7.28 (m, 5 H) ppm. 13C NMR (CDCl3, 101 MHz) δ = 32.47, 55.36, 67.72, 127.70, 128.60, 129.11, 137.49, 156.04 ppm. ESI-MS (m/z): 220.10 [M+H]+.
カルバミン酸ベンジル(1.00g、6.62mmol)をホルムアルデヒド(1.18g、14.6mmol、40%水溶液)及びメタノールに溶解した。混合物をアルゴン雰囲気下で100℃に加熱し、N,N’-ジメチル尿素(0.58g、6.62mmol)を添加し、混合物を14時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗生成物を水で洗浄し、ジクロロメタン(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(1:1の石油エーテル:酢酸エチル、次いで25:1のジクロロメタン:メタノール)によって精製して、表題化合物23を無色の液体(0.60g、2.29mmol、収率35%)として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 2.79 (s, 6H), 4.62 (s, 4H), 5.09 (s, 2H), 7.26-7.27 (5H) ppm. 13C NMR (CDCl3, 101 MHz) δ = 32.66, 60.34, 68.15, 128.04, 128.40, 128.58, 135.56, 154.39, 156.07 ppm. ESI-MS (m/z): 264.00 [M+H]+.
化合物23(603mg、2.29mmol)をメタノールに溶解し、パラジウム活性炭(30mg)を添加し、反応混合物を水素雰囲気下にて室温で14時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題化合物22を白色の固体(259mg、2.01mmol、収率88%)として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 2.77 (s, 1H), 2.85 (s, 5H), 4.16 (s, 4H) ppm.
アセトニトリル中の化合物22(137mg、1.06mmol)及び化合物13(420mg、1.06mmol)の溶液に、DIPEA(274mg、2.13mmol)を添加し、混合物を50℃で14時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×30ml)及びジクロロメタン(2×30ml)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(6:1、次いで2:1の石油エーテル:酢酸エチル、1:1:0.05の石油エーテル:酢酸エチル:トリエチルアミン)によって精製して、標的化合物24を白色の結晶(226mg、0.61mmol、収率58%)として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 1.47-1.48 (m, 18H), 2.01-2.02 (m, 1H), 2.90-2.91 (m, 6H), 4.69 (s, 6H) ppm. 13C NMR (CDCl3, 101 MHz) δ = 28.16, 33.18, 60.47, 62.31, 81.82, 154.01, 157.30 ppm. ESI-MS (m/z): 372.20 [M+H]+.
アセトン中の化合物15(2.50g、17.9mmol)及び炭酸カリウム(2.71g、19.6mmol)の溶液に、1-クロロ-3-ヨードプロパン(3.64g、17.9mmol)を添加し、反応混合物を60℃で14時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(5:1の石油エーテル:酢酸エチル)によって精製した。溶媒を真空で除去し、化合物25を淡黄色の液体(3.36g、15.6mmol、収率87%)として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 2.23-2.32 (m, 2 H), 3.74-3.78 (m, 2 H), 4.22-4.28 (m, 2 H), 7.58-7.80 (m, 3 H), 9,85 (s, 1 H) ppm. 13C NMR (CDCl3, 101 MHz) δ = 31.98, 41.14, 65.69, 113.62, 113.81, 115.94, 116.15, 123.30, 123.37, 130.20, 130.30, 147.54, 148.66, 150.66-153.12 (J(C-F) = 254.4 Hz), 189.96 ppm. ESI-MS (m/z): 217.10 [M+H]+.
(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(538mg、1.57mmol)を乾燥テトラヒドロフランに溶解し、0℃に冷却した。カリウムtert-ブトキシド(228mg、2.04mmol)を少量ずつ添加し、混合物を1時間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン中の化合物25(200mg、1.00mmol)を冷却下で滴加し、反応物を室温まで一晩温めた。混合物を水でクエンチした後、溶媒を真空で除去し、残渣を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(15:1の石油エーテル:酢酸エチル)によって精製して、標的化合物26を無色の油(192mg、0.78mmol、収率50%)として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 2.25 (m, 2 H), 3.37 (s, 2 H), 3.76-3.77 (m, 3 H), 4.16 (m, 2H), 5.13-5.14 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.70-5.73 (d, J = 13.0 Hz, 0.5 H), 6.08-6.10 (d, J = 7.0 Hz, 0.5 H), 6.87-6.89 (m, 3 H) ppm. 13C NMR (CDCl3, 101 MHz) δ = 32.47, 41.52, 41.55, 56.70, 60.78, 66.15, 66.29, 112.69, 112.88, 115.08, 115.10, 115.84, 115.86, 116.02, 116.21, 121.13, 121.17, 147.57, 148.78, 151.91-154.35 (J(C-F) = 245.1 Hz), 153.80 ppm.
化合物26(90mg、0.37mmol)をテトラヒドロフランに溶解し、水中の酢酸水銀(II)(129mg、0.41mmol)の溶液を氷/水浴において冷却下で添加した。反応混合物を15分間撹拌し、飽和炭酸カリウム溶液中の水素化ホウ素ナトリウム(56mg、1.48mmol)を滴加した。反応混合物を30分間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチル(4×10ml)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(4:1の石油エーテル:酢酸エチル)によって精製して、標的化合物28を無色の油(58.5mg、0.25mmol、収率68%)として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 2.22-2.28 (m, 2 H), 2.77-2.80 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.75-3.83 (m, 4 H), 4.15-4.18 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 6.91-6.98 (m, 3 H) ppm. 13C NMR (CDCl3, 101 MHz) δ = 31.27, 38.82, 41.32, 41.43, 62.64, 65.98, 113.39, 113.46, 116.63, 116.84, 125.48, 125.56, 133.36, 133.39, 144.45, 144.85, 153.22-156.17 (J(C-F) = 251.5 Hz) ppm.
化合物28(72mg、0.31mmol)、化合物24(172mg、0.46mmol)及びトリフェニルホスフィン(122mg、0.46mmol)を乾燥テトラヒドロフランに溶解した。乾燥テトラヒドロフラン中のDIAD(94mg、0.46mmol)の溶液を0℃で滴加し、反応混合物を室温までゆっくりと温め、16時間撹拌した。混合物を水(40mL)で希釈し、ジエチルエーテル(4×10ml)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(2.5:1.5:0.5の石油エーテル:アセトン:酢酸エチル)によって精製して、標的化合物29を無色の液体(152mg、0.26mmol、収率84%)として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 1.47 (s, 18 H), 2.22-2.25 (m, 2 H), 2.84 (m, 6 H), 3.57 (bs, 4 H), 3.74-3.77 (m, 2 H), 4.13-4.16 (m, 2 H), 4.52 (bs, 4 H), 6.89-6.95 (m, 3 H) ppm. 13C NMR (CDCl3, 101 MHz) δ = 28.14, 28.25, 41.43, 48.87, 60.49, 61.02, 66.02, 80.84, 83.00, 115.48, 116.55, 116.73, 124.40, 124.43, 131.50, 131.56, 145.60, 145.71, 150.98, 151.52-153.97 (J(C-F) = 246.8 Hz), 152.31, 156.98, 158.39 ppm. ESI-MS (m/z): 586.25, 588.25 [M+H]+.
化合物29(72mg、0.12mmol)及びヨウ化ナトリウム(37mg、0.25mmol)をアセトンに溶解し、反応混合物を70℃で14時間撹拌した。混合物を水(40mL)で希釈し、ジエチルエーテル(4×10ml)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空で除去し、標的化合物30aを黄色の液体(83mg、0.12mmol、収率99%)として得て、更に精製することなく直接次の工程に使用した。ESI-MS (m/z): 678.20 [M+H]+, 700.20 [M+Na]+.
化合物30a(72mg、0.11mmol)をアセトニトリル及びp-トルエンスルホン酸銀(148mg、0.53mmol)に暗所にて0℃で溶解した。反応混合物を室温で72時間撹拌した。粗生成物を水(40mL)で希釈し、酢酸エチル(4×10ml)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空で除去し、標的化合物30を黄色の液体(75mg、0.10mmol、収率98%)として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 1.48 (s, 18 H), 2.11-2.14 (m, 2 H), 2.14 (s, 3H), 2.85 (s, 6H), 3.85 (bs, 4H), 3.89-4.01 (m, 2H), 4.22-4.25 (m, 2H), 4.55 (bs, 4H), 6.77-6.93 (m, 3H), 7.26-7.28 (m, 2H), 7.75-7.77 (d, J = 8.3 Hz) ppm. 13C NMR (CDCl3, 101 MHz) δ = 28.15, 28.26, 29.05, 29.80, 33.22, 33.66, 60.50, 61.20, 64.87, 66.98, 80.93, 83.06, 115.32, 116.49, 116.67, 124.42, 127.98, 129.95, 131.55, 132.92, 144.92, 145.36, 145.47, 151.37, 152.28, 153.82, 156.95 ppm. ESI-MS (m/z): 722.35 [M+H]+, 744.30 [M+Na]+.
Sep-Pak QMAカートリッジに捕捉させた18F-フッ化物を初めに蒸留水(3mL)で洗浄し、18O-水を除去した。次いで、18F-フッ化物をK2CO3溶液(0.3mL、23μmol/mL)でカートリッジからKryptofix222(22.5mg、59.7μmol)の入ったバイアルに溶出させた。アセトニトリル(0.5mL×4)をバイアルに添加し、溶液をアルゴン下にて120℃で共沸乾燥させた。標識は、乾燥アセトニトリル(0.3mL)中の前駆体(4.8mg)の溶液を添加し、続いて加熱し、110℃で10分間撹拌することによって行う。塩酸(6N、0.3mL)を反応混合物に添加し、反応を100℃で20分間継続した。混合物を冷却し、1mLの水及びアセトニトリル(1:1)の混合溶液で希釈し、精製のために半分取HPLCに適用した。HPLC条件:カラム:9.4×250mm 5ミクロンZORBAX Eclipse XDB-C18(製品番号:990967-202)。移動相:A相:0.1%ギ酸を含むMillipore水;B相:0.1%ギ酸を含むメタノール。条件:0分~20分、30%→60%のB、20分~22分、60%→100%のB、22分~50分、100%のB;流量3mL/分。オートラジオグラフィーの条件:順相シリカゲル60を用いたTLC。溶媒系:3mLのメタノール+20μLのギ酸、Rf:0.6。131I-MIBGは、GE Healthcare(ドイツ、フライブルク・イム・ブライスガウ)から購入し、較正時間後2時間以内に使用した。131I-MIBGを、研究目的及び経済的理由で好都合である、その比較的長い半減期のために123I-MIBGの代わりに選んだ。
(E/Z)-2-ヨード-1-メトキシ-4-(2-メトキシビニル)ベンゼンC10H11O2I(107)
放射性フッ素化を、K18Fを用いて行い、前駆体123のトシレート基を18Fに置き換えた。6N HClの添加により、boc基及びトリアジナノン部分の切断が達成された(図6)。所望の放射性標識化合物18F-37が22%の全放射化学的収率(減衰補正した)及び99%を超える放射化学的純度で得られた。
NETを発現するSK-N-SH細胞を、供給業者(Sigma-Aldrich Chemie GmbH、ドイツ、ミュンヘン)からの指示に従って培養した。細胞を12ウェルプレートに移し、1mLのEMEM中でインキュベートすると、試験日に2×105細胞/ウェルの密度に達した。培地を除去し、細胞を1mLのEMEMで洗浄した。EMEM(700μL)中の18F-AF78(3.7kBq)の溶液を、阻害剤(各々100nM、1μM、10μM及び100μMのそれぞれの最終濃度のNE、MHPG、コールド(cold)AF78;デシプラミン10μM)を含む又は含まない各ウェルに添加した。プレートを37℃で60分間インキュベートした。非結合トレーサーを除去するために細胞を氷冷PBSバッファー(1mL×2)で洗浄した。NaOH溶液(0.1N、500μL)を各ウェルに添加し、続いて細胞ペレットを回収し、18F及び131Iについて差次的エネルギーウィンドウ(±20%)を用いるγ-カウンター(FH412、Frieseke & Hoepfner、ドイツ、エルランゲン)において測定した。
小動物の非侵襲的PET画像化のための標準的なプロトコル及びデータ分析法が、本発明者らの研究グループで確立されている(Rischpler C. et al., Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2013; 40(7): 1077-83)。各々体重200g~250gの健常な雄性Wistarラット(日本エスエルシー株式会社、日本)を使用した。ラットを2%イソフルランで麻酔する。10MBq~20MBqのトレーサーを尾静脈注射によって投与した。トレーサー投与の10分後に、動物を即座に安楽死させた。オートラジオグラフィー(Typhoon FLA 7000)によるex vivo分析及びγ-カウンター(1480 WIZARD(商標) 3’’)による組織計数のために心臓、肝臓及び血液を得た。組織計数の体重及び減衰補正後に、心臓対血液(H/B)及び心臓対肝臓(H/L)の計数比をそれぞれ算出した。オートラジオグラフィーについては、ラットに初めに、麻酔後に50mg/kgの(対照)NET遮断剤フェノキシベンザミンを用いて又は用いずに尾静脈注射した。10分後にトレーサー(10MBq~20MBq)を投与した。心臓を10分後に摘出し、凍結し、クライオスタット(Cryotome FSE、Thermo Fisher Scientific)を用いて20μmの短軸切片に切断した。トレーサーの分布を得るために、オートラジオグラフィープレート(Fuji SR型イメージプレート、富士フイルム株式会社、日本、東京)を即座に短軸切片に18時間曝露し、その後、デジタルオートラジオグラフィーシステム(Typhoon FLA 7000)を用いて画像化した。
ラットに由来する左室短軸(LVSA)切片のオートラジオグラフィー研究では、18F-AF78は、健常な心筋の左室壁全体にわたって均一なトレーサー取込みを示した。結果を図10に示す。18F-AF78は、心筋全体にわたって均等な分布を示し(対照)、これをトレーサー注射10分前のフェノキシベンザミン(PhB、50mg/kg i.v.注射)での前処理によって阻害することができた。右室壁は、その薄さ及び切断位置のために描写されない場合がある。
ラットを、2%イソフルランにより実験全体を通して麻酔したままにした。全てのスキャンは、専用の小動物PETシステム(microPET FOCUS 120、SIEMENS、ドイツ)を用いて得た。PET画像化プロトコルは、18F-AF78の全身及び心筋トレーサー分布を評定するように設計した。10MBq~20MBqの18F-AF78の尾静脈注射の直前に動態PETスキャンを開始した。トレーサーの心臓取込み機構を評価するために、ラットをフェノキシベンザミン(静脈内で50mg/kg、シグマアルドリッチジャパン合同会社、日本、東京)で前処理した。前処理の10分後に、10MBq~20MBqの18F-AF78を尾静脈投与した。10分間の動態PET期間をトレーサー注射の直前に開始した。PET像をリストモードフォーマットで取得した。データを三次元ソノグラムに分類し、その後フーリエアルゴリズムによって再結合し、二次元順序付けサブセット期待値最大化(OSEM)アルゴリズムを用いて動態画像を再構築した。全ての画像を18F減衰、ランダム及び不感時間に対して補正し、減衰補正は行わなかった(Higuchi JNM 2013)。得られるPET像を、公開ツールであるAMIDE画像化ソフトウェア(Medical Imaging Data Examiner、バージョン1.01)を用いて分析した。
全ての結果を平均±SDとして示す。対応のある両側スチューデントt検定を用いて、2つの関連群間の差を比較し、独立群間の差については対応のない両側スチューデントt検定を用いた。複数群比較は、分散分析(ANOVA)を用いて行った。0.05未満のp値を統計的に有意とみなした。統計分析は、StatMate III(株式会社アトムス)を用いて行った。
DIAD、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート;DIPEA、N,N-ジイソプロピルエチルアミン;DMF、N,N-ジメチルホルムアミド;DMI、デシプラミン;11C-HED、11C-(-)-m-ヒドロキシエフェドリン;iv、静脈内;18F-MHPG、18F-4-フルオロ-3-ヒドロキシフェネチルグアニジン;123/131I-MIBG、123/131I-メタ-ヨードベンジルグアニジン;NE、ノルエピネフリン;NET、ノルエピネフリン輸送体;PET、陽電子放射断層撮影;PhB、フェノキシベンザミン;18F-PHPG、18F-3-フルオロ-4-ヒドロキシフェネチルグアニジン;SPECT、単光子放射型コンピュータ断層撮影法;THF、テトラヒドロフラン
Claims (13)
- 生きているヒト又は動物の身体に対して行われる診断法に使用される、請求項1に記載の化合物。
- ヒト又は動物の身体におけるノルエピネフリン輸送体(NET)の生成、分解、分布又は機能の障害を診断するための生きているヒト又は動物の身体に対して行われる診断法に使用される、請求項1に記載の化合物。
- 前記診断法が前記ヒト又は動物の身体の陽電子放射断層撮影(PET)を含み、該PETを行う前に該身体に前記化合物を投与する、請求項3に記載の使用のための請求項3に記載の化合物。
- 前記NETの生成、分解、分布又は機能の障害が心血管疾患、血圧調節異常、腎障害、神経内分泌腫瘍性疾患又はパーキンソン病と関連する、請求項3に記載の使用のための請求項3又は4に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物を合成する方法であって、
a)以下の化合物14:
b)1-クロロ-3-ヨードプロパンを用いて化合物15のクロロアルキル化を行い、以下の化合物25:
c)(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムハロゲン化物及びカリウムtert-ブトキシド又は水素化ナトリウムを用いて化合物25とのウィッティヒ反応を行い、以下の化合物26:
d)酢酸水銀の添加により化合物26を2工程のワンポット反応において還元し、中間体を形成させ、続いてアルカリ金属水素化ホウ素を添加して、以下の化合物28:
e)トリフェニルホスフィン、アゾジカルボキシレート及び以下の化合物24:
f)工程b)~e)のいずれかによって得られる化合物のアルキル鎖の末端の塩素原子を、フィンケルシュタイン反応でヨウ素に置き換え、続いてp-トルエンスルホン酸銀を用いて暗所でトシル化を行い、本工程までに工程a)~e)のいずれかを行っていない場合に、本工程までに行わなかった工程a)~e)の全てを行い、以下の化合物30:
g)18Fのアルカリ金属塩を用いる求核置換によって化合物30を放射性標識し、続いて酸性条件下にて少なくとも70℃の温度で脱保護を行い、以下の化合物:
を含み、前記ハロゲン残基がF又はI残基である、方法。 - 工程c)の前記(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムハロゲン化物が(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリドである、請求項6に記載の方法。
- 工程e)の前記アゾジカルボキシレートが、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)又はジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)である、請求項6又は7に記載の方法。
- 工程d)の前記アルカリ金属水素化ホウ素が、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素カリウムである、請求項6~8のいずれか一項に記載の方法。
- 工程g)に使用される前記18Fのアルカリ金属塩がK18Fである、請求項6~9のいずれか一項に記載の方法。
- 工程g)の酸性条件下での脱保護を最高でも100℃の温度で行う、請求項6~10のいずれか一項に記載の方法。
- 工程j)の化合物13を、1,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-2-メチル-2-チオプソイド尿素と5-クロロベンゾトリアゾールとを塩化水銀(II)(HgCl2)の存在下で反応させることによって合成する、請求項12に記載の方法。
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