CN113301926A - 靶向去甲肾上腺素转运蛋白的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及根据下式的化合物：
Figure DDA0003164761940000011
其中R1是F或I残基。

Description

靶向去甲肾上腺素转运蛋白的化合物
本发明涉及化合物、用于在诊断方法中使用的该化合物、用于在用于诊断去甲肾上腺素转运蛋白(norepinephrine transporter，NET)的产生、降解、分布或功能中的障碍的诊断方法中使用的该化合物以及用于合成该化合物的方法。
去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)是一种神经递质。NE的功能包括脑和身体的一般活动以及心率和血压的增加。NET负责将释放到突触间隙中的NE再摄取到突触前神经元中。因此，NET调节突触间隙中NE的浓度。为了检测人体或动物体内的NET，已经开发了几种与NET结合并可在正电子发射断层显像(Positron Emission Tomography，PET)中检测到的示踪剂。
WO 2013/036869 A2公开了用于合成和使用包含18F的显像剂的组合物、方法和系统。该显像剂可用于对对象中的目的区域成像，所述目的区域包括心脏、心血管系统、心血管、脑和其他器官。在某些实施方案中，所公开的方法包括检测NET的方法。
从WO2008/083056中可知在核医学应用(PET成像)中用作显像剂用于对心脏神经支配成像的化合物和以放射性标记形式获得这些化合物的合成方法。
Vaidyanathan G.等.，Nucl Med Biol.2015年8月，42(8)，第673至684页公开了4-[18F]氟丙氧基-3-碘苄基胍的合成和评价。
Werner，R.A.，J Nucl Med.2015年9月，56(9)，第1429至1433页公开了18F-N-[3-溴-4-(3-氟-丙氧基)-苄基]-胍作为PET示踪剂用于心脏的交感神经支配的非侵入性评估。
根据Jung，Yong-Woon等，ACS Chem.Neurosci.2017，8，第1530至1542页，心脏交感神经支配的放射性示踪剂是已知的。放射性示踪剂是4-[18F]氟-间-羟基苯乙基胍([18F]4F-MHPG，[18F]1)及其结构异构体3-[18F]氟-对-羟基苯乙基胍([18F]3F-PHPG，[18F]2)，其具有下式：
Figure BDA0003164761920000021
根据该文献，氟-18具有足够长的半衰期，因此18F标记的放射性药物从中央生产设备到独立PET成像中心的生产和分销是可行的。该文献中进一步指出，PET研究显示[18F]1和[18F]2在非人灵长类动物心肌中的神经元保留时间非常长，这与示踪剂的迅速囊泡摄取和从储存囊泡中的扩散非常少一致。此外，[18F]1和[18F]2的侧链的胍基赋予针对神经元酶的稳定性。
Chen，X.等，EJNMMI Research(2018)8：12，第1至8页公开了18F-N-[3-溴-4-(3-氟-丙氧基)-苄基]-胍(18F-LMI1195)作为PET示踪剂。该示踪剂为评估心脏的交感神经支配而设计。据描述，对于18F-LMI1195存在一种简单且高产的标记程序，其方便且适合商业制备和应用。
本发明要解决的问题是提供与NET结合的替代示踪剂、用于在诊断方法中使用的该示踪剂以及用于合成该示踪剂的方法。
该问题由权利要求1、2、3和6的特征而解决。一些实施方案是权利要求4、5和权利要求7至13的主题。
根据本发明，提供了根据下式的化合物：
Figure BDA0003164761920000022
其中R1是F或I残基，特别是F残基。
本发明还涉及用于在对活的人体或动物体实施、即体内实施的诊断方法中使用的根据本发明的化合物。该诊断方法可以是用于诊断人体或动物体内NET的产生、降解、分布或功能中的障碍的诊断方法。本发明人发现，根据本发明的化合物表现出在体内特别缓慢地摄取且被肝快速排出。
该诊断方法可包括人体或动物体的正电子发射断层显像(PET)，在进行PET之前已向人体或动物体施用该化合物。NET的产生、降解、分布或功能中的障碍可与心血管疾病、血压失调、肾病、神经内分泌肿瘤疾病或帕金森病(Parkinson′s disease)有关。
本发明还涉及用于合成根据本发明的化合物的方法，其中该方法包括以下步骤或由以下步骤组成：
a)从以下化合物14中除去该化合物的甲基以得到以下化合物15：
Figure BDA0003164761920000031
其中R1是卤素残基，
b)通过使用1-氯-3-碘丙烷将化合物15氯烷基化以得到以下化合物25：
Figure BDA0003164761920000032
c)通过使用(甲氧基甲基)三苯基卤化
Figure BDA0003164761920000033
和叔丁醇钾或氢化钠与化合物25进行维蒂希反应(Wittig reaction)以得到以下化合物26：
Figure BDA0003164761920000041
d)在两步一锅反应中通过添加乙酸汞以允许形成中间体并随后添加碱金属硼氢化物、特别是硼氢化钠或硼氢化钾来使化合物26还原以得到以下化合物28：
Figure BDA0003164761920000042
e)在存在三苯基膦、偶氮二羧酸盐/酯和以下化合物24的情况下与化合物28进行光延反应(Mitsunobu reaction)以得到以下化合物29：
Figure BDA0003164761920000043
f)在芬克尔斯坦反应(Finkelstein reaction)中用碘代替由步骤b)至e)中任一步得到的化合物的烷基链末端的氯原子，然后使用对甲苯磺酸银在暗处进行甲苯磺酰化，并且如果步骤a)至e)中的任何步骤直到本步骤仍尚未进行，则进行直至本步骤仍尚未进行的步骤a)至e)中的所有步骤以得到以下化合物30：
Figure BDA0003164761920000051
g)使用18F的碱金属盐、特别是K18F通过亲核取代对化合物30进行放射性标记，随后在至少70℃的温度下在酸性条件下脱保护以得到以下化合物：
Figure BDA0003164761920000052
其中卤素残基是F或I残基，特别是F残基。
如果卤素残基是F残基，则所得化合物是本申请中命名为18F-AF78的化合物，如果卤素残基是I残基的话，所得化合物是在本申请中命名为18F-37的化合物。在本发明的一些实施方案中显示了这两种化合物的效率。
修饰化合物14的醛基和由该醛基直接或间接产生的基团的步骤可以部分或完全地在修饰化合物14的甲氧基和由该甲氧基直接或间接产生的基团的步骤中的全部或部分之前或之后进行。这意味着，以上步骤a)至f)可以以给定的顺序进行，但也可以以任何其他顺序进行，只要进行这些步骤产生化合物30即可。不同顺序的进行在根据图1和2及图4至6的反应方案中示出。如果步骤a)到f)以给定的顺序进行，步骤b)到f)的所有在各自情况下都使用前一步骤的产物进行，该产物在前一步骤中由数字标识。
在一个实施方案中，由e)产生的化合物的烷基链末端的氯原子在步骤f)中在芬克尔斯坦反应中由碘替代。
图1所示的根据本发明的方法的一个优点是，反应通常需要四个步骤的由一个或更多个亚甲基将苯甲醛残基扩展以获得苯乙基部分的反应仅需要两个步骤。这两个步骤是从苯甲醛25到烯醇醚26的维蒂希反应，以及通过推定中间体苯乙醛27到苯乙醇28的一锅反应。中间体27最初计划在酸性条件下由26制备。但是在应用例如盐酸或甲酸的多种脱甲基化条件之后，均未得到所期望化合物。化合物26在添加酸之后非常迅速地分解，即使在低温和无水条件下也如此，并且再次形成起始物质化合物25。最后，应用了使用乙酸汞(II)进行的一锅反应，因为该汞盐可稳定推定的苯乙醛中间体27，该中间体不被分离并且通过添加在碱性溶液中的NaBH4直接还原。结果，随着醇28的成功形成，合成方案显著缩短。尽管当在添加乙酸汞之后立即添加碱金属硼氢化物时甚至也形成化合物28，但在这种情况下化合物28的产率低。本发明人发现，当中间体27在添加乙酸汞与添加还原剂碱金属硼氢化物之间有足够的时间形成时，产率提高。如果添加乙酸汞与添加还原剂之间的时间过长，可发生水解回苯甲醛25。
添加乙酸汞与添加还原剂之间的时间可以为5分钟至25分钟，特别是6分钟至20分钟，特别是7分钟至15分钟，特别是8分钟至15分钟，特别是9分钟至12分钟。特别地，添加乙酸汞与添加还原剂之间的时间为10分钟或约10分钟。
此外，用一个或更多个亚甲基将苯甲醛残基扩展的反应应在0℃至5℃，特别是0℃至4℃，特别是0℃至2℃，特别是0℃至1℃的温度下，特别是在0℃的温度下发生。
化合物24用于光延反应中来在化合物28中引入完全受保护的胍部分以得到化合物29。在芬克尔斯坦反应中，烷基链末端的氯原子被碘替代，碘随后通过在暗处与甲苯磺酸银反应被甲苯磺酸残基替代，以进行放射性标记。总反应方案示于图1中。
放射性氟化是通过图2中所示的亲核方法进行的。甲苯磺酸部分是一个非常好的离去基团，其被[18F]氟替代。使用放射自显影术的TLC显示在脱保护之前形成了氟化中间体。去除两个Boc基团之后形成的中间体仍包含胍上的三嗪烷酮结构。这种结构证明比预期更稳定。因此，使用6NHCl使该部分分解。标记的总合成时间为约120分钟。平均总体放射化学产率为7.9±3.1％(根据起始放射性进行衰变校正，根据5次标记记录计算)和＞97％放射化学纯度。
步骤c)中的(甲氧基甲基)三苯基卤化
Figure BDA0003164761920000061
可以是(甲氧基甲基)三苯基氯化
Figure BDA0003164761920000062
。
在一个实施方案中，步骤e)中的偶氮二羧酸盐/酯是偶氮二羧酸二乙酯(diethylazodicarboxylate，DEAD)或偶氮二羧酸二异丙酯(diisopropyl azodicarboxylate，DIAD)。
步骤g)中在酸性条件下的脱保护可以在至多100℃的温度下进行。
化合物24可以在包括以下步骤的方法中合成：
h)在至少80℃的温度下使氨基甲酸苄酯、N，N′-二甲基脲和水反应以得到以下化合物23：
Figure BDA0003164761920000071
i)在活性炭上钯催化下使化合物23与氢反应以得到化合物22：
Figure BDA0003164761920000072
j)在存在N，N-二异丙基乙胺(N，N-diisopropylethylamine，DIPEA)的情况下使化合物22与以下化合物13反应以得到化合物24：
Figure BDA0003164761920000073
其中Boc是叔丁氧基羰基保护基。
在一个实施方案中，步骤j)中的化合物13是通过在存在氯化汞(II)(HgCl2)的情况下使1，3-双(叔丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲和5-氯苯并三唑反应来合成的。
合成化合物24的总反应方案示于图3中。为了合成化合物24，首先制备三嗪烷中间体22。当使用苄胺作为起始物质时，从其中Bn是苄基的所得化合物21
Figure BDA0003164761920000081
到化合物22的氢化步骤需要非常高的压力，这在实验室条件下难以实现，并且对于扩大制备也不可行。本发明的改进方法使用氨基甲酸苄酯代替苄胺来制备三嗪烷中间体23，其在去除保护基时经历更温和的条件。在由化合物22形成完全受保护的胍化合物24时，由于三嗪烷中间体分解，与假脲
Figure BDA0003164761920000082
的反应不起作用。然而，本发明人发现，当使用化合物13代替假脲时，可以获得化合物24。
本发明的一些实施方案：
图1示出了合成化合物30作为示踪剂2(＝18F-AF78)的前体的反应方案，
图2示出了合成18F-AF78的反应方案，
图3示出了合成化合物24的反应方案，
图4示出了合成化合物117的反应方案，
图5示出了合成化合物123作为示踪剂18F-37的前体的反应方案，
图6示出了合成化合物18F-37的反应方案，
图7示出了在存在递增浓度的非放射性化合物的情况下SK-N-SH细胞中131I-MIBG摄取的剂量-响应曲线，
图8示出了在具有和没有NET抑制剂地昔帕明(desipramine，DMI)的情况下SK-N-SH细胞中18F-AF78的摄取，
图9示出了在存在递增浓度的非放射性参考的情况下SK-N-SH细胞中18F-AF78摄取的剂量-响应曲线，
图10示出了在具有和没有预先NET阻断的情况下施用18F-AF78之后大鼠左心室短轴的切片的放射自显影术，
图11示出了在具有和没有预先NET阻断的情况下施用18F-AF78之后组织分布研究的结果，
图12示出了在具有和没有预先NET阻断的情况下健康大鼠中18F-AF78的心脏摄取的静态PET图像，
图13示出了在具有和没有预先NET阻断的情况下健康大鼠中18F-37的心脏摄取的静态PET图像，
图14示出了在具有和没有预先NET阻断的情况下由对照猴中的动态PET图像生成的18F-AF78的时间-活性曲线，
图15示出了由大鼠中动态PET图像生成的18F-37的时间-活性曲线(左图)，和大鼠(n＝4)中生物分布研究的结果，其显示了注射示踪剂10分钟之后的心脏∶血液(H/B)、心脏∶肝(H/L)和心脏∶肌肉比率(H/M)(右图)，
图16示出了在健康的大鼠、兔、猪和猴中18F-AF78的心脏摄取的静态PET图像，
图17示出了在猴中18F-AF78的生物分布研究的结果；和
图18示出了用18F-AF78在猴心脏中进行的动力学研究的结果。顶部的图示出了在具有(DMI阻断)和没有(CONT)NET阻断剂地昔帕明(DMI)的预处理下的心脏示踪剂摄取。中间的图示出了与对照(CONT)相比有DMI追踪(施用示踪剂之后的DMI注射)的示踪剂摄取。下面的图示出了与对照(CONT)相比有酪胺追踪(TYR追踪，酪胺，一种儿茶酚胺释放剂，在施用示踪剂后注射)的示踪剂摄取。
根据本发明的化合物的合成
根据图1的合成的条件如下：
(a)1-氯-3-碘丙烷，K2CO3，丙酮，60℃，14小时，87％；(b)(甲氧基甲基)三苯基氯化
Figure BDA0003164761920000091
，叔丁醇钾(KOtBu)，THF，0℃-＞r.t.，24小时，50％；(c)Hg(OAc)2，THF，H2O，0℃，15分钟；(d)NaBH4，K2CO3，H2O，0℃，30分钟，68％；(e)化合物24，三苯基膦(PPh3)，偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)，THF，0℃-＞r.t.，16小时，84％；(f)NaI，丙酮，70℃，14小时，99％；(g)对甲苯磺酸银，CH3CN，0℃-＞r.t.，黑暗，72小时，98％。
根据图3的合成的条件如下：
(a)H2O，100℃，14小时，77％；(b)CH3OH，H2O，100℃，14小时，35％；(c)H2，Pd/C，r.t.，14小时，88％；(d)化合物13，DIPEA，CH3CN，50℃，14小时，58％；(e)化合物23，HgCl2，DMF，N2，50℃，14小时。
图1至3的化合物的合成细节：
溶剂根据公布的方法干燥，并在使用之前新鲜蒸馏。所有其他试剂均为可商购的化合物，并且除非另有说明否则无需进一步纯化即可使用。所有反应均在氮气氛下进行。1H和13C NMR谱数据从Bruker Avance II 400MHz获得。1H和13C NMR化学位移(δ)以相对于内标TMS的百万分率(parts per million，ppm)报告，并且偶合常数(J)以Hz计。
在硅胶60上使用254nm荧光指示剂进行薄层色谱(thin layer chromatography，TLC)。使用UV光或碘蒸气进行检测。纯度在Shimadzu Products的LCMS系统上通过LCMS进行评价，其包含LC20AB液相色谱仪、SPD-20A UV/Vis检测器和DGU-20A3R除气装置。固定相是Synergi 4μm fusion-RP(150×4.6mm)柱(Phenomenex，Aschaffenburg，Germany)。质谱由Shimadzu LCMS-2020获得(确认纯度≥95％)。对于柱色谱，使用Merck的硅胶60，230至400目。对于制备型薄层色谱，使用了Merck的硅胶60PF254。
(E)-(((叔丁氧基羰基)亚氨基)(5-氯-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(13)
将1，3-双(叔丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲和5-氯苯并三唑溶解在二甲基甲酰胺和三乙胺(0.35g，3.45mol)中。添加氯化汞(II)(HgCl2)并将反应混合物在50℃下搅拌24小时。将混合物用碳酸氢钠和水洗涤并用乙酸乙酯(8×50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥。将粗制产物溶解在二氯甲烷中并通过柱(5∶1至1∶1石油醚∶乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的目标化合物13(0.74g，18.7mmol，57％产率)，其无需进一步纯化即可用于下一步。ESI-MS(m/z)：396.05[M+H]+.
3-氟-4-羟基苯甲醛(15)
将3-氟-4-甲氧基苯甲醛14(5.00g，32.5mmol)与48％HBr(30mL)混合，加热至140℃并在氩气氛下搅拌3小时。将混合物用水(150mL)稀释并用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤并经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到作为棕色固体的化合物15(4.36g，30.2mmol，产率97％)。NMR根据文献(Jiang 2014)。ESI-MS(m/z)：141.00[M+H]+.
5-苄基-1，3-二甲基-1，3，5-三嗪烷-2-酮(21)
将苄胺(9.81g，91.7mmol)溶解于甲醛(14.7g，183mmol，40％水溶液)中并在氩气氛下加热至100℃。添加N，N′-二甲基脲(8.07g，91.7mmol)并将混合物搅拌14小时。将混合物用水洗涤并用二氯甲烷(2×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤并经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，并将粗制产物通过柱色谱(1∶1石油醚∶乙酸乙酯)纯化，得到作为黄色晶体的标题化合物21(15.5g，70.9mmol，77％产率)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝2.85(s，6H)，3.90(s，2H)，4.16(s，4H)，7.28(m，5H)ppm.13C NMR(CDCl3，101MHz)δ＝32.47，55.36，67.72，127.70，128.60，129.11，137.49，156.04ppm.ESI-MS(m/z)：220.10[M+H]+.
3，5-二甲基-4-氧代-1，3，5-三嗪烷-1-羧酸苄酯(23)
将氨基甲酸苄酯(1.00g，6.62mmol)溶解在甲醛(1.18g，14.6mmol，40％水溶液)和甲醇中。在氩气氛下将混合物加热至100℃，添加N，N′-二甲基脲(0.58g，6.62mmol)并将混合物搅拌14小时。真空除去溶剂，将粗制产物用水洗涤并用二氯甲烷(2×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤并经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，并将粗制产物通过柱色谱(1∶1石油醚∶乙酸乙酯，然后25∶1二氯甲烷∶甲醇)纯化，得到作为无色液体的标题化合物23(0.60g，2.29mmol，35％产率)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝2.79(s，6H)，4.62(s，4H)，5.09(s，2H)，7.26-7.27(5H)ppm.13C NMR(CDCl3，101MHz)δ＝32.66，60.34，68.15，128.04，128.40，128.58，135.56，154.39，156.07ppm.ESI-MS(m/z)：264.00[M+H]+.
1，3-二甲基-1，3，5-三嗪烷-2-酮(22)
将化合物23(603mg，2.29mmol)溶解在甲醇中，添加活性炭上钯(30mg)，并在氢气氛下将反应混合物在室温(r.t.)下搅拌14小时。过滤混合物，并真空浓缩滤出物，得到作为白色固体的标题化合物22(259mg，2.01mmol，88％产率)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝2.77(s，1H)，2.85(s，5H)，4.16(s，4H)ppm.
(Z)-(((叔丁氧基羰基)亚氨基)(3，5-二甲基-4-氧代-1，3，5-三嗪烷-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(24)
向化合物22(137mg，1.06mmol)和化合物13(420mg，1.06mmol)在乙腈中的溶液中添加DIPEA(274mg，2.13mmol)并将混合物在50℃下搅拌14小时。真空除去溶剂。将残余物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2×30ml)和二氯甲烷(2×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空除去溶剂。将粗制产物经柱色谱(6∶1，然后2∶1石油醚∶乙酸乙酯，1∶1∶0.05石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺)纯化，得到作为白色晶体的目标化合物24(226mg，0.61mmol，58％产率)。
1H NMR(CDCl3400MHz)δ＝1.47-1.48(m，18H)，2.01-2.02(m，1H)，2.90-2.91(m，6H)，4.69(s，6H)ppm.13C NMR(CDCI3，101MHz)δ＝28.16，33.18，60.47，62.31，81.82，154.01，157.30ppm.ESI-MS(m/z)：372.20[M+H]+.
4-(3-氯丙氧基)-3-氟苯甲醛(25)
向化合物15(2.50g，17.9mmol)和碳酸钾(2.71g，19.6mmol)在丙酮中的溶液中添加1-氯-3-碘丙烷(3.64g，17.9mmol)并将反应混合物在60℃下搅拌14小时。蒸发溶剂，将残余物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，将粗制产物通过柱色谱(5∶1石油醚∶乙酸乙酯)纯化。真空除去溶剂，得到作为淡黄色液体的化合物25(3.36g，15.6mmol，87％产率)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝2.23-2.32(m，2H)，3.74-3.78(m，2H)，4.22-4.28(m，2H)，7.58-7.80(m，3H)，9，85(s，1H)ppm.13C NMR(CDCl3，101MHz)δ＝31.98，41.14，65.69，113.62，113.81，115.94，116.15，123.30，123.37，130.20，130.30，147.54，148.66，150.66-153.12(J(C-F)＝254.4Hz)，189.96ppm.ESI-MS(m/z)：217.10[M+H]+.
(E)-1-(3-氯丙氧基)-2-氟-4-(2-甲氧基乙烯基)苯(26)
将(甲氧基甲基)三苯基氯化
Figure BDA0003164761920000131
(538mg，1.57mmol)溶解在无水四氢呋喃中并冷却至0℃。分批添加叔丁醇钾(228mg，2.04mmol)并将混合物搅拌1小时。在冷却下逐滴添加在无水四氢呋喃中的化合物25(200mg，1.00mmol)并将反应温热至室温过夜。在将混合物用水淬灭之后，真空除去溶剂，将残余物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。真空除去溶剂并将粗制产物通过柱色谱(15∶1石油醚∶乙酸乙酯)纯化，得到作为无色油状物的目标化合物26(192mg，0.78mmol，50％产率)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝2.25(m，2H)，3.37(s，2H)，3.76-3.77(m，3H)，4.16(m，2H)，5.13-5.14(d，J＝6.9Hz，1H)，5.70-5.73(d，J＝13.0Hz，0.5H)，6.08-6.10(d，J＝7.0Hz，0.5H)，6.87-6.89(m，3H)ppm.13C NMR(CDCl3，101MHz)δ＝32.47，41.52，41.55，56.70，60.78，66.15，66.29，112.69，112.88，115.08，115.10，115.84，115.86，116.02，116.21，121.13，121.17，147.57，148.78，151.91-154.35(J(C-F)＝245.1Hz)，153.80ppm.
2-(4-(3-氯丙氧基)-3-氟苯基)乙-1-醇(28)
将化合物26(90mg，0.37mmol)溶解在四氢呋喃中，并在冰/水浴中冷却下添加乙酸汞(II)(129mg，0.41mmol)在水中的溶液。将反应混合物搅拌15分钟，逐滴添加在饱和碳酸钾溶液中的硼氢化钠(56mg，1.48mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，用水稀释并用乙酸乙酯(4×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，并将粗制产物经柱色谱(4∶1石油醚∶乙酸乙酯)纯化，得到作为无色油状物的目标化合物28(58.5mg，0.25mmol，68％产率)。
1H NMR(CDCI3，400MHz)δ＝2.22-2.28(m，2H)，2.77-2.80(t，J＝6.5Hz，2H)，3.75-3.83(m，4H)，4.15-4.18(t，J＝5.8Hz，2H)，6.91-6.98(m，3H)ppm.13C NMR(CDCI3，101MHz)δ＝31.27，38.82，41.32，41.43，62.64，65.98，113.39，113.46，116.63，116.84，125.48，125.56，133.36，133.39，144.45，144.85，153.22-156.17(J(C-F)＝251.5Hz)ppm.
(E)-(((叔丁氧基羰基)亚氨基)(3，5-二甲基-4-氧代-1，3，5-三嗪烷-1-基)甲基)(4-(3-氯丙氧基)-3-氟苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(29)
将化合物28(72mg，0.31mmol)、化合物24(172mg，0.46mmol)和三苯基膦(122mg，0.46mmol)溶解在无水四氢呋喃中。在0℃下逐滴添加DIAD(94mg，0.46mmol)在无水四氢呋喃中的溶液，并将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌16小时。将混合物用水(40mL)稀释并用乙醚(4×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，将粗制产物经柱色谱(2.5∶1.5∶0.5石油醚∶丙酮∶乙酸乙酯)纯化，得到作为无色液体的目标化合物29(152mg，0.26mmol，84％产率)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.47(s，18H)，2.22-2.25(m，2H)，2.84(m，6H)，3.57(bs，4H)，3.74-3.77(m，2H)，4.13-4.16(m，2H)，4.52(bs，4H)，6.89-6.95(m，3H)ppm.13C NMR(CDCl3，101MHz)δ＝28.14，28.25，41.43，48.87，60.49，61.02，66.02，80.84，83.00，115.48，116.55，116.73，124.40，124.43，131.50，131.56，145.60，145.71，150.98，151.52-153.97(J(C-F)＝246.8Hz)，152.31，156.98，158.39ppm.ESI-MS(m/z)：586.25，588.25[M+H]+.
(E)-(((叔丁氧基羰基)亚氨基)(3，5-二甲基-4-氧代-1，3，5-三嗪烷-1-基)甲基)(3-氟-4-(3-碘丙氧基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(30a)
将化合物29(72mg，0.12mmol)和钠碘(37mg，0.25mmol)溶解在丙酮中，并将反应混合物在70℃下搅拌14小时。将混合物用水(40mL)稀释并用乙醚(4×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到作为黄色液体的目标化合物30a(83mg，0.12mmol，99％产率)，其不经进一步纯化直接用于下一步。ESI-MS(m/z)：678.20[M+H]+，700.20[M+Na]+.
(E)-3-(4-(2-(N，N′-双(叔丁氧基羰基)-3，5-二甲基-4-氧代-1，3，5-三嗪烷-1-甲脒基)乙基)-2-氟苯氧基)丙基4-甲基苯磺酸酯(30)
在暗处在0℃下将化合物30a(72mg，0.11mmol)溶解在乙腈和对甲苯磺酸银(148mg，0.53mmol)中。将反应混合物在室温下搅拌72小时。将粗制产物用水(40mL)稀释并用乙酸乙酯(4×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到作为黄色液体的目标化合物30(75mg，0.10mmol，产率98％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.48(s，18H)，2.11-2.14(m，2H)，2.14(s，3H)，2.85(s，6H)，3.85(bs，4H)，3.89-4.01(m，2H)，4.22-4.25(m，2H)，4.55(bs，4H)，6.77-6.93(m，3H)，7.26-7.28(m，2H)，7.75-7.77(d，J＝8.3Hz)ppm.13C NMR(CDCl3，101MHz)δ＝28.15，28.26，29.05，29.80，33.22，33.66，60.50，61.20，64.87，66.98，80.93，83.06，115.32，116.49，116.67，124.42，127.98，129.95，131.55，132.92，144.92，145.36，145.47，151.37，152.28，153.82，156.95ppm.ESI-MS(m/z)：722.35[M+H]+，744.30[M+Na]+.
放射化学
将捕获在Sep-Pak QMA柱上的18F-氟化物首先用蒸馏水(3mL)洗涤以除去18O-水。然后用K2CO3溶液(0.3mL，23μmol/mL)将18F-氟化物从柱上洗脱到含有Kryptofix222(22.5mg，59.7μmol)的小瓶中。向小瓶中添加乙腈(0.5mL×4)，并将溶液在氩气下在120℃下共沸干燥。通过添加前体(4.8mg)在无水乙腈(0.3mL)中的溶液，然后在110℃下加热和搅拌10分钟进行标记。将盐酸(6N，0.3mL)添加到反应混合物中，并在100℃下继续反应20分钟。将混合物冷却，用水和乙腈的1mL混合物溶液(1∶1)稀释，并施加到半制备型HPLC进行纯化。HPLC条件：柱：9.4×250mm 5微米ZORBAX Eclipse XDB-C18(PN.：990967-202)。流动相：A相：含有0.1％甲酸的Millipore水；B相：含0.1％甲酸的甲醇。条件：0至20分钟，30％至60％B，20至22分钟60％至100％B，22至50分钟100％B；流速3mL/分钟。放射自显影术条件：TLC正相硅胶60。溶剂体系：3mL甲醇+20μL甲酸，Rf.：0.6。131I-MIBG购自GE Healthcare(Freiburg im Breigau，德国)，并在校准时间之后2小时内使用。131I-MIBG由于其半衰期相对较长而被选择代替123I-MIBG，这便于研究目的和经济原因。
图4至6的化合物的合成细节：
(E/Z)-2-碘-1-甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯C10H11O2I(107)
Figure BDA0003164761920000161
在惰性气体气氛下将(甲氧基甲基)三苯基氯化
Figure BDA0003164761920000162
(3.94g，11.50mmol，1.50当量)溶解在无水四氢呋喃(60mL)中，并在0℃下添加叔丁醇钾(1.47g，13.13mmol，1.71当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2分钟，之后添加可商购获得的3-碘-4-甲氧基苯甲醛106(2.01g，7.66mmol，1.00当量)。将溶液在室温下搅拌18小时并蒸发至干。将残余物在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)中之间分配，然后进行层分离。将水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，将合并的有机层用盐水(1×100mL)洗涤并经硫酸钠干燥。减压除去溶剂并通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝12∶1，Rf＝0.37)纯化粗制物质，得到作为淡黄色油状物的期望产物107(1.79g，81％产率)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝8.02(1H，d，J＝2.13Hz，Hh’)，7.66(1H，d，J＝2.18Hz，Hh)，7.50(1H，dd，J＝2.13Hz，8.54Hz，Hd’)，7.15(1H，dd，J＝2.25Hz，8.46Hz，Hd)，6.92(1H，d，J＝12.92Hz，Ha)，6.78-6.71(2H，m，He/e’)，6.07(1H，d，J＝6.94Hz，Ha’)，5.70(1H，d，J＝13.00Hz，Hb)，5.09(1H，d，J＝6.98Hz，Hb’)，3.86/3.85(6H，s，Hi/i’)，3.77(3H，s，Hj’)，3.66(3H，s，Hj)ppm.13C-NMR(CDCl3，101MHz)δ＝156.4(Cf)，156.1(Cf’)，148.5(Ca)，147.3(Ca’)，139.1(Ch’)，136.1(Ch)，131.3(Cc)，131.0(Cc’)，129.4(Cd’)，126.3(Cd)，111.2/110.7(Ce /e’)，103.9(Cb’)，103.4(Cb)，86.5(Cg)，86.0(Cg’)，60.8(Cj’)，56.7/56.6/56.5(Cj/i/i’)ppm.ESI-MS(m/z)：290.80[M+H]+.
2-(3-碘-4-甲氧基苯基)乙-1-醇C9HnO2I(108)
Figure BDA0003164761920000171
(E/Z)-2-碘-1-甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯107(1.79g，6.17mmol，1.00当量)悬浮在四氢呋喃(46mL)和水(74mL)中，之后在0℃下添加乙酸汞(2.18g，6.84mmol，1.10当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后添加50％碳酸钾水溶液(30mL)和硼氢化钠(942mg，24.90mmol，4.00当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2.5小时之后，滤出沉淀，并将滤液用乙酸乙酯(3×80mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并减压除去溶剂。将粗制产物经柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1∶1，Rf＝0.45)纯化，得到作为黄色油状物的醇108(1.36g，79％产率)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝7.65(1H，d，J＝2.13Hz，Hh)，7.16(1H，dd，J＝2.14Hz，8.35Hz，Hd)，6.76(1H，d，J＝8.35Hz，He)，3.85(3H，s，Hi)，3.81(2H，t，J＝6.55Hz，Ha)，2.76(2H，t，J＝6.53Hz，Hb)，1.69(1H，s，Hj)ppm.13C-NMR(CDCl3，101MHz)δ＝157.0(Cf)，139.9(Ch)，132.9(Cc)，130.2(Cd)，111.1(Ce)，86.2(Cg)，63.7(Ca)，56.5(Ci)，37.8(Cb)ppm.ESI-MS(m/z)：278.80[M+H]+.
3-碘-4-甲氧基苯乙基乙酸酯C11H13O3I(113)
Figure BDA0003164761920000172
将2-(3-碘-4-甲氧基苯基)乙-1-醇108(1.04g，3.74mmol，1.00当量)溶解在丙酮(20mL)中并在0℃下添加乙酰氯(800μL，11.21mmol，3.00当量)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后减压除去溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯(20mL)中并用饱和碳酸氢钠水溶液(1×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝3∶1，Rf＝0.54)纯化粗制物质，得到作为黄色油状物的乙酸酯113(1.07g，90％产率)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝7.63(1H，d，J＝2.15Hz，Hh)，7.15(1H，dd，J＝2.16Hz，8.39Hz，Hd)，6.75(1H，d，J＝8.38Hz，He)，4.22(2H，t，J＝7.01Hz，Ha)，3.85(3H，s，Hi)，2.83(2H，t，J＝7.01Hz，Hb)，2.03(3H，s，Hk)ppm.13C-NMR(CDCl3，101MHz)δ＝171.1(Cj)，157.1(Cf)，139.9(Ch)，132.2(Cc)，130.0(Cd)，111.0(Ce)，86.1(Cg)，64.9(Ca)，56.5(Ci)，33.8(Cb)，21.1(Ck)ppm.ESI-MS(m/z)：342.85[M+Na]+.
4-羟基-3-碘苯乙基乙酸酯C1oH11O3I(114)
Figure BDA0003164761920000181
在惰性气体气氛下，将3-碘-4-甲氧基苯乙基乙酸酯113(588mg，1.87mmol，1.00当量)溶解在无水二氯甲烷(12mL)中，并在-20℃下添加三溴化硼(445μL，4.69mmol，2.50当量)在无水二氯甲烷(12mL)中的溶液。将反应混合物搅拌2小时，并在乙酸乙酯(60rnL)和50％碳酸氢钠水溶液(60mL)之间分配。分离各层，并将水层用乙酸乙酯(2×60mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×180mL)洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂并通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝3∶1，Rf＝0.36)纯化得到作为黄色油状物的酚114(602mg，92％产率)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝7.51(1H，d，J＝2.08Hz，Hh)，7.08(1H，dd，J＝2.05Hz，8.28Hz，Hd)，6.91(1H，d，J＝8.29Hz，He)，5.47(1H，bs，Hi)，4.22(2H，t，J＝7.02Hz，Ha)，2.83(2H，t，J＝6.99Hz，Hb)，2.04(3H，s，Hk)ppm.13C-NMR(CDCl3，101MHz)δ＝171.2(Cj)，153.8(Cf)，138.5(Ch)，132.0(Cc)，130.8(Cd)，115.1(Ce)，85.6(Cg)，65.0(Ca)，33.8(Cb)，21.1(Ck)ppm.ESI-MS(m/z)：328.85[M+Na]+.
4-(3-氯丙氧基)-3-碘苯乙基乙酸酯C13H16O3ICl
Figure BDA0003164761920000191
将4-羟基-3-碘苯乙基乙酸酯114(330mg，1.08mmol，1.00当量)溶解在丙酮(17mL)中，然后添加3-氯-1-碘丙烷(177μL，1.65mmol，1.53当量)和碳酸铯(702mg，2.15mmol，2.00当量)。将反应混合物在70℃下搅拌18小时，然后添加水(85mL)。在用乙酸乙酯(3×85mL)萃取之后，将合并的有机层用盐水(1×215mL)洗涤并经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将粗制产物经柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5∶1，Rf＝0.42)纯化，得到作为黄色油状物的标题化合物(372mg，90％产率)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝7.63(1H，d，J＝2.16Hz，Hh)，7.13(1H，dd，J＝2.15Hz，8.33Hz，Hd)，6.76(1H，d，J＝8.35Hz，He)，4.22(2H，t，J＝6.99Hz，Ha)，4.14(2H，t，J＝5.68Hz，Hk)，3.84(2H，t，J＝6.33Hz，Hm)，2.83(2H，t，J＝6.99Hz，Nb)，2.23(2H，五重峰，J＝6.00Hz，Hi)，2.03(3H，s，Hj)ppm.13C-NMR(CDCl3，101MHz)δ＝171.1(Ci)，156.1(Cf)，139.8(Ch)，132.5(Cc)，130.0(Cd)，112.2(Ce)，86.8(Cg)，65.6(Ck)，64.9(Ca)，41.8(Cm)，33.8(Cb)，32.3(Ci)，21.1(Cj)ppm.ESI-MS(m/z)：404.80[M+Na]+.
2-(4-(3-氯丙氧基)-3-碘苯基)乙-1-醇C11H14O2ICl(117)
Figure BDA0003164761920000192
将4-(3-氯丙氧基)-3-碘苯乙基乙酸酯(189mg，0.49mmol，1.00当量)溶解在甲醇(9mL)中，之后添加碳酸钾(650mg，4.70mmol，9.60当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时并在水(60mL)和二氯甲烷(60mL)之间分配，随后分层。将水层用二氯甲烷(2×60mL)萃取，将合并的有机层用盐水(1×180mL)洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，获得作为黄色油状物的醇117(175mg，定量)，其直接用于下一步。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝7.65(1H，d，J＝2.15Hz，Hh)，7.16(1H，dd，J＝2.12Hz，8.32Hz，Hd)，6.77(1H，d，J＝8.36Hz，He)，4.14(2H，t，J＝5.72Hz，Hi)，3.87-3.78(4H，m，Ha ，k)，2.77(2H，t，J＝6.48Hz，Hb)，2.27(2H，五重峰，J＝6.00Hz，Hj)ppm.13C-NMR(CDCl3，101MHz)δ＝156.1(Cf)，139.9(Ch)，133.3(Cc)，130.2(Cd)，112.3(Ce)，87.0(Cg)，65.7(Ci)，63.7(Ca)，41.8(Ck)，37.9(Cb)，32.3(Cj)ppm.ESI-MS(m/z)：362.80[M+Na]+.
(((叔丁氧基羰基)亚氨基)(3，5-二甲基-4-氧代-1，3，5-三嗪烷-1-基)甲基)(4-(3-氯丙氧基)-3-碘苯乙基)氨基甲酸叔丁酯C27H41N5O6ICl(121)
Figure BDA0003164761920000201
将2-(4-(3-氯丙氧基)-3-碘苯基)乙-1-醇117(160mg，0.47mmol，1.00当量)、三苯基膦(185mg，0.71mmol，1.51当量)和24(175mg，0.47mmol，1.00当量)在惰性气体气氛下溶解在无水四氢呋喃(23mL)中。在0℃下添加DIAD(140μL，0.71mmol，1.51当量)并将反应混合物在室温下搅拌18小时。减压除去溶剂，将残余物在水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)之间分配，然后进行层分离。将水层用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，将合并的有机层用盐水(1×60mL)洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂并通过柱色谱(SiO2，石油醚/丙酮/乙酸乙酯＝5∶3∶1，Rf＝0.38)纯化得到作为淡绿色油状物的标题化合物121(272mg，83％产率)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝7.61(1H，d，J＝1.81Hz，Hh)，7.12(1H，dd，J＝1.71Hz，8.25Hz，Hd)，6.74(1H，d，J＝8.31Hz，He)，4.50(4H，bs，HP)，4.16-4.07(3H，m，Hi)，3.82(2H，t，J＝6.25Hz，Hk)，3.57(2H，bs，Ha)，2.88-2.80(8H，m，Hb，q)，2.26(2H，五重峰，J＝5.96Hz，Hj)，1.48(9H，s，Ho)，1.47(9H，s，Ho)ppm.13C-NMR(CDCl3，101MHz)δ＝156.3(Cf，r)，152.4/151.3(Cl，m)，139.6(Ch)，132.5(Cc)，129.9(Cd)，112.3(Ce)，87.0(Cg)，83.1/80.9(Cn)，65.7(Ci)，61.2(Cp)，49.0(Ca)，41.7(Ck)，33.2(Cq)，33.1(Cb)，32.2(Cj)，28.3/28.2(Co)ppm.ESI-MS(m/z)：694.20[M+H]+，716.05[M+Na]+.
(((叔丁氧基羰基)亚氨基)(3，5-二甲基-4-氧代-1，3，5-三嗪烷-1-基)甲基)(3-碘-4-(3-碘丙氧基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯C27H41N5O6I2(122)
Figure BDA0003164761920000211
将121(236mg，0.34mmol，1.00当量)溶解在丙酮(30mL)中并添加碘化钠(510mg，3.40mmol，10.00当量)。将反应混合物在70℃下搅拌18小时，并在减压下除去溶剂。由于LC-MS指示起始物质未完全转化，因此添加额外量的碘化钠(816mg，5.44mmol，16.00当量)。将反应混合物在70℃下再搅拌一天。添加另外量的碘化钠(816mg，5.44mmol，16.00当量)之后，将反应混合物在70℃下再搅拌18小时，然后在水(15mL)和乙醚(15mL)之间分配，然后进行层分离。将水层用乙醚(2×15mL)萃取，将合并的有机层用盐水(1×45mL)洗涤，并经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到作为黄色油状物的碘化物122(221mg，83％产率)，其直接用于下一步。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝7.62(1H，d，J＝2.16Hz，Hh)，7.13(1H，dd，J＝2.22Hz，8.31Hz，Hd)，6.75(1H，d，J＝8.33Hz，He)，4.51(4H，bs，Hp)，4.05(3H，t，J＝5.69Hz，Hi)，3.58(2H，bs，Ha)，3.46(3H，t，J＝6.60Hz，Hk)，2.90-2.75(8H，m，Hb，q)，2.32-2.24(2H，m，Hj)，1.48(9H，s，Ho)，1.47(10H，s，Ho)ppm.13C-NMR(CDCl3，101MHz)δ＝157.0(Cr)，156.2(Cf)，152.3/151.1(CI，m)，139.6(Ch)，132.6(Cc)，129.8(Cd)，112.4(Ce)，87.0(Cg)，83.1/81.0(Cn)，68.7(Ci)，61.2(Cp)，49.0(Ca)，33.3(Cq)，33.1(Cb)，32.9(cj)，28.3/28.2(Co)，3.1(Ck)ppm.ESI-MS(m/z)：786.00[M+H]+，807.90[M+Na]+.
3-(4-(2-(N，N’-双(叔丁氧基羰基)-3，5-二甲基-4-氧代-1，3，5-三嗪烷-1-甲脒基)乙基)-2-碘苯氧基)丙基4-甲基苯磺酸酯C34H48N5O9SI(123)
Figure BDA0003164761920000221
将122(191mg，0.24mmol，1.00当量)溶解在乙腈(10mL)中并添加对甲苯磺酸银(340mg，1.22mmol，5.00当量)。将反应混合物在室温下在暗处搅拌72小时，随后在减压下除去溶剂。将残余物在水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)之间分配，然后进行层分离。将水层用乙酸乙酯(2×15mL)萃取，将合并的有机层用盐水(1×40mL)洗涤并经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂并通过柱色谱(SiO2，石油醚/丙酮/乙酸乙酯＝6∶3∶1，Rf＝0.33)进行柱色谱纯化得到作为无色泡沫的目标化合物123(113mg，56％产率)。
1H-NMR(CDCI3，400MHz)δ＝7.75(2H，d，J＝8.33Hz，Ht)，7.58(1H，d，J＝2.06Hz，Hh)，7.23(2H，d，J＝8.32Hz，Hu)，7.10(1H，dd，J＝2.04Hz，8.33Hz，Hd)，6.62(1H，d，J＝8.22Hz，He)，4.52(3H，bs，Hp)，4.31(2H，t，J＝6.02Hz，Hk)，3.96(2H，t，J＝5.78Hz，Hi)，3.56(2H，bs，Ha)，2.88-2.79(8H，m，Hb，q)，2.36(3H，s，Hw)，2.19-2.10(2H，m，Hj)，1.48(9H，s，Ho)，1.47(9H，s，Ho)ppm.13C-NMR(CDCl3，101MHz)δ＝157.0(Cr)，156.0(Cf)，152.3/151.0(Cl，m)，144.9(Cv)，139.6(Ch)，132.9(Cs)，132.5(Cc)，130.0(Cu)，129.7(Cd)，127.9(Ct)，112.1(Ce)，86.8(Cg)，83.0/81.0(Cn)，67.2(Ck)，64.4(Ci)，61.2(Cp)，49.1(Ca)，33.3(Cq)，33.2(Cb)，29.0(Cj)，28.3/28.2(Co)，21.8(Cw)ppm.ESI-MS(m/z)：830.10[M+H]+，852.05[M+Na]+.
放射化学
使用K18F进行放射性氟化，以用18F代替前体123的甲苯磺酸基团。通过添加6NHCl，实现了boc基团和三嗪烷酮部分的裂解(图6)。获得所期望的放射性标记化合物18F-37，其中总放射化学产率为22％(经衰变校正)且放射化学纯度＞99％。
竞争性结合/细胞摄取研究
根据供应商(Sigma-Aldrich Chemie GmbH，慕尼黑，德国)的说明培养表达NET的SK-N-SH细胞。将细胞转移到12孔板中并在1mL EMEM中孵育，同时在测试当天达到2×105个细胞/孔密度。移除培养基，并用1mL EMEM洗涤细胞。将18F-AF78(3.7kBq)在EMEM(700μL)中的溶液添加到有或没有抑制剂(NE、MHPG、冷AF78，各自的终浓度分别为100nM、1μM、10μM和100μM；地昔帕明10μM))的每个孔中。将板在37℃下孵育60分钟。用冰冷的PBS缓冲液(1mL×2)洗涤细胞以去除未结合的示踪剂。将NaOH溶液(0.1N，500μL)添加到每个孔中，随后收集细胞沉淀并在γ计数器(FH412，Frieseke&
Figure BDA0003164761920000231
，Erlangen，德国)中使用差分能量窗(±20％)测量18F和131I。
合成了冷的、即非放射性的根据本发明的化合物的参考化合物AF78和以下化合物1：
Figure BDA0003164761920000241
这些化合物在表达NET的SK-N-SH细胞中进行了测试以评价它们对131I-MIBG的竞争性结合亲和力。图7示出了在存在递增浓度的以下非放射性化合物的情况下SK-N-SH细胞中131I-MIBG摄取的剂量-响应曲线：NE(●)、MHPG(■)、冷参考1(＝化合物1)(◆)、冷参考2(＝化合物AF78)(▲)。结果表示为对照MIBG摄取的百分比。NE、MHPG和冷参考2AF78的IC50分别为1.38±0.25μM、6.80±0.73μM和2.57±1.37μM。(AF78相对于MHPG的IC50，p值＜0.01)
NE和冷MIBG被用作参考。作为结果，冷参考2(AF78)可以以浓度依赖性方式抑制131I-MIBG的细胞摄取。相比之下，即使在测试的最高浓度下，冷参考1也无法阻断131I-MIBG的摄取。在100μM时抑制仅为40％。该结果为结构-活性关系提供了线索。在苯环的3位引入长烷基链显示不耐受，而在4位引入则显示良好耐受。
放射性标记成功之后，还在SK-N-SH细胞中测试了18F-AF78，以检查细胞摄取。抗抑郁剂地昔帕明(DMI)被用作NET的抑制剂。结果示于图8中。添加DMI阻断了细胞对由NET特异性转运的示踪剂的摄取。结果表明添加DMI抑制了94％的18F-AF78摄取，相比之下，作为参考，131I-MIBG为87％。
为了进一步确定示踪剂的结合亲和力，在竞争性抑制测定中使用了18F标记的AF78，其中添加了不同浓度的NE、MHPG和冷参考2(AF78)。图9示出了在存在递增浓度的下列非放射性化合物的情况下SK-N-SH细胞中18F-AF78摄取的剂量-响应曲线：NE(●)、MHPG(■)和冷AF78(▲)。结果表示为对照AF78摄取的百分比。NE、MHPG和冷AF78可抑制18F-AF78的摄取，IC50值分别为0.60±0.27、0.85±0.63和2.68±0.83μM。(MHPG相对于AF78的IC50，p值＜0.05)。这些结果与使用131I-MIBG作为参考获得的结果一致。因此，进一步确定，与原始参考和临床上使用的示踪剂131I-MIBG相比，结构修饰保留了被NET特异性摄取的特性。
离体放射自显影术和组织计数研究
本发明人的工作组已经建立了小动物非侵入性PET成像的标准方案和数据分析方法(Rischpler C.等，Eur J Nucl Med Mol Imaging.2013；40(7)：1077-83)。使用每只重200至250g的健康雄性Wistar大鼠(Japan SLC，Inc.，日本)。将大鼠用2％异氟醚麻醉。10至20MBq的示踪剂通过尾静脉注射施用。在示踪剂施用之后十分钟，立即对动物实施安乐死。获得心脏、肝和血液用于使用放射自显影术(Typhoon FLA 7000)进行离体分析和使用γ-计数器(1480WIZARDTM 3”)进行组织计数。在对组织计数进行重量和衰变校正之后，分别计算心脏∶血液(H/B)和心脏∶肝(H/L)的计数比。对于放射自显影术，大鼠在被麻醉后首先通过尾静脉注射或不注射(对照)NET阻断剂酚苄明(phenoxynezamine)50mg/kg。10分钟之后，施用示踪剂(10-20MBq)。10分钟之后收获心脏，冷冻，并使用低温恒温器(Cryotome FSE，Thermo Fisher Scientific)切成20μm短轴切片。为了获得示踪剂的分布，使放射自显影板(Fuji SR型成像板，Fujifilm Corporation，东京，日本)立即暴露于短轴切片18小时，然后使用数字放射自显影系统(Typhoon FLA 7000)成像。
大鼠和猴的心脏成像研究
在对大鼠的左心室短轴(left ventricular short axis，LVSA)切片进行的放射自显影术研究中，18F-AF78在健康心肌中显示在整个左心室壁具有均匀示踪剂摄取。结果示于图10中。18F-AF78表现出在整个心肌中均匀分布(对照)，这可以通过在示踪剂注射之前10分钟用酚苄明(PhB，50mg/kg静脉内注射)预处理来抑制。右心室壁的轮廓缺乏可能是由于其薄和切片位置。
离体组织计数研究显示，示踪剂在心脏中具有合理的摄取，如心脏∶血液(H/B)和心脏∶肝(H/L)比率计数分别为12.54和6.14显示的。这种摄取可以被PhB(50mg/kg)特异性阻断，并且导致H/B比率下降约6倍且H/L比率下降5倍，分别计数为2.41和1.30。组织分布研究的结果显示在图11中。柱是2只大鼠的平均值。数据是在注射之后10分钟确定的。Y轴代表心脏/组织分布比率。在注射示踪剂之前10分钟用PhB(50mg/kg，NET阻断)预处理之后，心脏∶血液比率(H/B)和心脏∶肝(H/L)比率均显著降低。相比之下，根据Raffel，D.等，J.Nucl.Med.2017，58(Suppl1)：96，MHPG和PHPG在50至60分钟成像的时间范围内显示组织浓度比率如下：MHPG为H/B 3.6和H/L 2.3；PHPG分别为5.4和1.1。因此，18F-AF78的低肝摄取促进了评价心脏的下壁活性的可能性。这种高度特异性的心脏摄取表明18F-AF78是一种几乎理想的心脏PET成像剂。
动物的心脏PET成像
在整个实验过程中，通过2％异氟醚使大鼠维持麻醉。所有扫描均使用专用的小动物PET系统(microPET FOCUS 120，SIEMENS，德国)获得。PET成像方案设计用于评估18F-AF78的全身和心肌示踪剂分布。在通过尾静脉注射10-20MBq的18F-AF78之前不久，启动了动态PET扫描。为了评价示踪剂的心脏摄取机制，用酚苄明(50mg/kg静脉内，Sigma-Aldrich，东京，日本)预处理大鼠。预处理之后十分钟，通过尾静脉施用10至20MBq的18F-AF78。在注射示踪剂之前不久开始10分钟的动态PET时期。以列表模式格式获取PET图像。将数据分类为3维声波图，然后将其与傅立叶(Fourier)算法重新结合，以使用2维有序子集最大期望(ordered-subset expectation maximization，OSEM)算法重建动态图像。所有图像都针对18F衰变、随机和死时间进行了校正；未进行针对衰减的校正(Higuchi JNM 2013)。使用公共域工具AMIDE成像软件(AMedical Imaging Data Examiner，1.01版)分析获得的PET图像。
在示踪剂注射之前10分钟使用NET阻断剂PhB(50mg/kg静脉内注射)进行(NET阻断)或不进行(无预处理)预处理的通过体内PET的18F-AF7818F-37在健康大鼠心肌中的全身分布示于图12和13中。静态PET图像显示在整个左心室壁的均匀且清晰的示踪剂摄取。用NET阻断剂PhB(50mg/kg，静脉内，通过尾静脉)进行预处理显著降低了心肌示踪剂摄取(图12和13，NET阻断)。
作为对照，食蟹猴(雄性，5.3kg)在成像研究期间使用3.3％的七氟醚(seboflurane)维持麻醉。在接受静脉内注射示踪剂(44MBq)之前不久，开始了120分钟的动态PET时期。此外，为了研究心脏神经元摄取-1的抑制，在示踪剂(18.2MBq)注射之前10分钟，将DMI(1mg/kg，静脉内)注射到食蟹猴(雌性，5.6kg)中，并开始PET评估。PET使用PCA-2000A正电子扫描仪(Toshiba Medical Systems Corporation，大田原，日本)进行。以以下模式收集正弦图：10秒×12、30秒×6、300秒×23。组织摄取作为任意单位(arbitraryunit，A.U.)确定，由此生成不同器官的时间-活性曲线。
可以观察到与在大鼠中观察到的一致的组织生物分布，其中在总共120分钟的扫描过程中，心脏摄取明显长期且稳定，而相邻的肝和肺中的摄取则较低。由扫描数据生成了由对照和交感神经阻断猴中18F-AF78动态图像获得的代表性时间活性曲线。图14显示了以任意单位A.U.与以分钟计的时间表示的时间活性曲线。18F-AF78心脏摄取在第一次清除之后显示出高示踪剂活性，并且在整个120分钟扫描时间内维持活性。在示踪剂注射之前10分钟用摄取-1抑制剂DMI(1mg/kg，静脉内)预处理显著降低了心脏摄取水平，其几乎立即下降到与血液中相同的水平。在对照中，肝中的活性在注射示踪剂之后达到峰值一小段时间，然后在60分钟之后缓慢下降至血液水平。结果显示出稳定的长期心脏特异性摄取且具有有利的心脏/血液和心脏/肝比率。肝中的示踪剂摄取不受DMI预处理影响。
在大鼠(n＝4)中在注射示踪剂18F-37之后10分钟进行了另外的生物分布研究，显示出有利的心脏∶血液(H/B，约6∶1)和心脏∶肝(H/L，约2∶1)比率(图15，右图)。心脏∶肌肉比率(H/M)非常高，值为约12∶1。时间活性曲线表明稳定的长期心脏摄取(以任意单位A.U.表示)，这示于图15(左图)中。注射了16MBq的示踪剂活性。
健康的大鼠、兔、猪和猴中18F-AF78的心脏摄取的静态PET图像(图16)显示18F-AF78在所有这些物种中都有效，因此可以认为其在包括人在内的所有哺乳动物中都有效。
已在猴中进行了18F-AF78的另外的生物分布研究。作为SUV(标准化摄取值)计算的结果显示在图17中。结果显示稳定的心脏摄取以及迅速的血池清除和相对迅速的肝摄取清除。在示踪剂施用之后35分钟，肝摄取下降且低于心脏摄取。
对猴心脏进行了18F-AF78的动力学研究。结果证实了18F-AF78通过NET进行特异性摄取和交感神经末梢中稳定的囊泡存储机制。当在施用示踪剂之前10分钟注射时，NET阻断剂地昔帕明(DMI)与对照相比特异性阻断示踪剂摄取且差异显著(p＜0.0001)(图18，上面的图)。相比之下，当进行DMI追踪(在示踪剂施用之后10分钟注射)时，与对照组相比未能观察到差异(图18，中间的图)。此外，在施用示踪剂之后进行连续酪胺(tyramine，TYR)追踪。已知的是，酪胺是引起儿茶酚胺释放从而增强示踪剂清除的药剂。18F-AF78的心脏摄取显著降低。与对照组相比，该降低具有统计学显著性(p＜0.005)(图18，下面的图)。
统计学分析
所有结果均显示为平均值±SD。双尾配对学生t检验用于比较两个依赖性组之间的差异，双尾独立学生t检验用于比较独立组之间的差异。使用方差分析(ANOVA)进行多组比较。认为小于0.05的p值具有统计学显著性。使用StatMate III(ATMS Co.，Ltd.)进行统计学分析。
本说明书中所用缩写的含义如下：
DIAD，偶氮二羧酸二异丙酯；DIPEA，N，N-二异丙基乙胺；DMF，N，N-二甲基甲酰胺；DMI，地昔帕明；11C-HED，11C-(-)-间-羟基麻黄碱；iv，静脉内；18F-MHPG，18F-4-氟-3-羟基苯乙基胍；123/131I-MIBG，123/131I-间-碘苄基胍；NE，去甲肾上腺素；NET，去甲肾上腺素转运蛋白；PET，正电子发射断层显像；PhB，酚苄明；18F-PHPG，18F-3-氟-4-羟基苯乙基胍；SPECT，单光子发射计算机断层显像；THF，四氢呋喃。

Claims (13)

1.根据下式的化合物：
Figure FDA0003164761910000011
其中R1是F或I残基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其用于在对活的人体或动物体实施的诊断方法中使用。
3.根据权利要求1所述的化合物，其用于在对活的人体或动物体实施的诊断方法中使用以用于诊断人体或动物体中去甲肾上腺素转运蛋白(NET)的产生、降解、分布或功能中的障碍。
4.根据权利要求3所述的化合物，其根据权利要求3所述使用，其中所述诊断方法包括人体或动物体的正电子发射断层显像(PET)，所述人体或动物体在进行所述PET之前已被施用了所述化合物。
5.根据权利要求3或4所述的化合物，其根据权利要求3所述使用，其中所述NET的产生、降解、分布或功能中的障碍与心血管疾病、血压失调、肾病、神经内分泌肿瘤疾病或帕金森病相关。
6.用于合成根据权利要求1所述的化合物的方法，其中该方法包括以下步骤：
a)从以下化合物14中除去该化合物的甲基以得到以下化合物15：
Figure FDA0003164761910000012
其中R1是卤素残基；
b)通过使用1-氯-3-碘丙烷将化合物15氯烷基化以得到以下化合物25：
Figure FDA0003164761910000021
c)通过使用(甲氧基甲基)三苯基卤化
Figure FDA0003164761910000025
和叔丁醇钾或氢化钠与化合物25进行维蒂希反应以得到以下化合物26：
Figure FDA0003164761910000022
d)在两步一锅反应中通过添加乙酸汞以允许形成中间体并随后添加碱金属硼氢化物来还原化合物26以得到以下化合物28：
Figure FDA0003164761910000023
e)在存在三苯基膦、偶氮二羧酸盐/酯和以下化合物24的情况下与化合物28进行光延反应以得到以下化合物29：
Figure FDA0003164761910000024
Figure FDA0003164761910000031
f)在芬克尔斯坦反应中用碘代替由步骤b)至e)中任一步得到的化合物的烷基链末端的氯原子，然后使用对甲苯磺酸银在暗处进行甲苯磺酰化，并且如果步骤a)至e)中的任何步骤直到本步骤仍尚未进行，则进行直至本步骤仍尚未进行的步骤a)至e)中的所有步骤以得到以下化合物30：
Figure FDA0003164761910000032
g)使用18F的碱金属盐通过亲核取代对化合物30进行放射性标记，随后在至少70℃的温度下在酸性条件下脱保护以得到以下化合物：
Figure FDA0003164761910000033
其中所述卤素残基是F或I残基。
7.根据权利要求6所述的方法，其中步骤c)中的所述(甲氧基甲基)三苯基卤化
Figure FDA0003164761910000034
是(甲氧基甲基)三苯基氯化
Figure FDA0003164761910000035
8.根据权利要求6或7所述的方法，其中步骤e)中的所述偶氮二羧酸盐/酯是偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)或偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的方法，其中步骤d)中的所述碱金属硼氢化物是硼氢化钠或硼氢化钾。
10.根据权利要求6至9中任一项所述的方法，其中步骤g)中使用的所述18F的碱金属盐是K18F。
11.根据权利要求6至10中任一项所述的方法，其中步骤g)中在酸性条件下的所述脱保护在至多100℃的温度下进行。
12.根据权利要求6至11中任一项所述的方法，其中化合物24的合成包括以下步骤：
h)在至少80℃的温度下使氨基甲酸苄酯、N，N′-二甲基脲和水反应以得到以下化合物23：
Figure FDA0003164761910000041
i)在活性炭上钯催化下使化合物23与氢反应以得到化合物22：
Figure FDA0003164761910000042
j)在存在N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)的情况下使化合物22与以下化合物13反应以得到化合物24：
Figure FDA0003164761910000043
其中Boc是叔丁氧基羰基保护基。
13.根据权利要求12所述的方法，其中步骤j)中的化合物13通过在存在氯化汞(II)(HgCl2)的情况下使1，3-双(叔丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲和5-氯苯并三唑反应来合成。
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