BRPI0808301A2 - composto, composiÇço farmacÊutica, mÉtodo para tratamento de distérbio de cÉlula proliferativa, mÉtodo para tratamento ou profilaxia de cÂncer e mÉtodo para tratamento ou profilaxia de uma doenÇa neurodegenarativa - Google Patents

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA TRATAMENTO DE DISTéRBIO DE CÉLULA PROLIFERATIVA, MÉTODO PARA TRATAMENTO OU PROFILAXIA DE CÂNCER E MÉTODO PARA TRATAMENTO OU PROFILAXIA DE UMA DOENÇA NEURODEGENERATIVA A presente invenção refere-se aos inibidores de HSP90 contendo o núcleo de piridina amino fundida que são úteis como inibidores de HSP90 e seu uso no tratamento de HSP90 relacionada com doenças e distúrbios tais como câncer, uma doença autoimune, ou uma doença neurodegenerativa

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA TRATAMENTO DE DISTÚRBIO DE CÉLULA PROLIFERATIVA, MÉTODO PARA TRATAMENTO OU PROFILAXIA DE CÂNCER E MÉTODO PARA TRATAMENTO OU PROFILAXIA DE UMA DOENÇA

NEURODEGENERATIVA". Campo da invenção

As HSP90s são proteínas chaperona ubíquas que estão envolvidas no enovelamento e na estabilização da própria proteína de uma ampla faixa de proteínas, incluindo as proteínas chaves envolvidas na tradução de sinais, no controle do ciclo celular e na regulação da transcrição. Os pesquisadores que relataram que as proteínas chaperonas HSP90 estão associadas com importantes proteínas de sinalização, tais como receptores de hormônios esteróides e proteína quinase, incluindo, por exemplo, a família quinase Raf-1, EGFR, v-Src, Cdk4, e ErbB-2, muitas das quais são super-expressas ou mutadas em vários cânceres (Bucher J. TIBS, 1999, 24, 136-141; Etapaanova, L., et al., "Genes Dev.", 1996, 10, 1491-502; Daí, K., et al., "J. Biol. Chem.", 1996, 271, 22030-4). Estudos adicionais indicam que determinadas co- chaperonas, pro exemplo, HSP70, p60/Hop/Stil, Hip, Bagl, HSP40/Hdj2/Hsjl, imunofilinas, p23, e p50, podem assistir HSP90 em suas funções (Caplan, "A. Trends in Cell Biol.", 1999, 9, 262-68).

HSP90 tem demonstrado pela análise mutacional ser necessária para a sobrevivência de células eucarióticas normais. Entretanto, HSP90 é superexpressa em muitos tipos de tumores indicando que ela pode participar de uma regra significante na sobrevivência de células do câncer e que as células do câncer podem ser mais sensíveis à inibição de HSP90 do que as células normais. Por exemplo, as células do câncer têm tipicamente um grande número de mutações e oncoproteínas superexpressas que são dependentes de HSP90 para dobra. Em adição, devido ao meio de um tumor que é tipicamente hostil devido a hipoxia, privação de nutrientes, acidose, etc., as células do tumor podem ser especialmente dependentes da HSP90 para sobreviver. Além disso, a inibição de HSP90 causa a inibição simultânea de um grande número de oncoproteinas cliente, bem como receptores hormonais e fatores de transcrição tornando ela um alvo atrativo para um agente anti-cancer. De fato, a ansamicinas de benzoquinona, uma família de produtos naturais que inibem HSP90, tem demonstrado evidente atividade terapêutica no exame clínico. Muitas ansamicinas promissoras, relacionas aos inibidores de HSP90, são atualmente designadas no exame clínico, 17-alilamino,17-demetoxigeldanamicina (17- AAG), 17-dimetilaminoetilamino-17-demetoxigeldanamicina (17-DMAG) e IPI-504. Uma outra classe de inibidores de HSP90 é uma pequena molécula sintética de purina-suporte ("scaffold"). Atualmente, muitos dos inibidores de HSP90 purina-suporte têm demonstrado resultados pré-clínicos positivos; com o candidato com as melhores chances sendo CNF-2024, o qual está atualmente na fase 1 de exame clínico.

Estudos recentes sugerem que as proteínas de choque térmico (HSPs) participam de uma regra importante nos distúrbios neurodegenerativos, tais como, doença de Parkinson (PD), doença de Alzheimer (AD), esclerose lateral amiotrófica (ALS), doença de Huntington (HD) (luo, G-r. "Int. J. Biol. Sci.", 2007, 3(1), 20-26; Dickey, C., X,J. Clin. Invest.", 2007, 117(3), p. 648- 658). Foi demonstrado que a manipulação de HSPs, tais como a baixa regulação de HSP90 ou uma alta regulação de HSP70, provê efeitos benéficos em muitos distúrbios neurodegenerativos tanto por redução da agregação da proteína quanto por facilitar a propriedade de dobra das proteínas para restaurar sua função.

Os fármacos alvos da proteína HSP90 são totalmente novos no câncer e em terapias para doenças neurodegenerativas. As pesquisas relacionadas a HSP90 são rapidamente desenvolvidas e, portanto, a necessidade para novos e existentes compostos ativos. Como tal, esta invenção refere-se aos compostos aminopiridinas fundidos úteis como inibidores de HSP90. Sumário da invenção

A presente invenção refere-se aos inibidores de HSP90 contendo o núcleo de aminopiridinas fundido que são úteis como inibidores de HSP90 e seu uso no tratamento de HSP90 relacionados com doenças e distúrbios tais como câncer, uma doença autoimune, ou uma doença neurodegenerativa. Consequentemente, a presente invenção provê um composto tendo a fórmula geral:

(I)

ou seus isômeros geométricos, enantiômeros,

diasterômeros, racematos, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-farmacos e solvatos dos mesmos, onde: U é N ou CH;

W é hidrogênio, halogênio, amino, hidróxi, tiol, alquila, alquila substituído, alcoxi substituído ou não substituído, alquilamino substituído ou não substituído, dialquilamino substituído ou não substituído, alquiltio substituído ou não substituído, alquilsulfonila substituído ou não substituído, CF3, NO2, CN, N3, sulfonila, acila, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalquila, ou cicloalquila substituído; X é ausente, 0, S, S(O), S(O)2, N(R8), C(O), CF2, C(R8) ou alquila C2-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, no qual um ou mais metilenos podem ser interrompidos ou terminados por 0, S, SO, SO2, N(R8), C(O), onde R8 é hidrogênio, acila, alifático ou alifático substituído;

Y é independentemente hidrogênio, halogênio, NO2, CN, ou alquila inferior;

Z é amina, alquilamino substituído ou não substituído, dialquilamino substituído ou não substituído, alquilcarbonilamino substituído ou não substituído; Q é arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, cicloalquila, ou heterocicloalquila; V é hidrogênio, linear ou ramificado, alquila substituído ou não substituído, alquenila substituído ou não substituído, alquinila substituído ou não substituído, o qual um ou mais metilenos podem ser interrompidos ou terminados por O, S, S(O), SO2, N(R8), C(O), arila substituído ou não substituído, heteroarila substituído ou não substituído, heterocíclico substituído ou não substituído; cicloalquila substituído ou não substituído; onde R8 é hidrogênio, acila, alifática ou alifática substituído.

Descrição detalhada da invenção Em uma primeira configuração dos compostos da presente invenção estão os compostos representados pela fórmula

(I) como ilustrada acima, ou seus isômeros geométricos, enantiômeros, diasterômeros, racematos, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e solvatos dos

mesmos.

Em uma segunda configuração dos compostos da presente invenção estão os compostos representados pela fórmula

(II) como ilustrada abaixo, ou seus isômeros geométricos, enantiômeros, diasterômeros, racematos, sais

farmaceuticamente aceitáveis, pró-farmacos e solvatos dos mesmos.

M2-M3-M4 (jj)

Onde X2 e X5 são independentemente CR2I ou N; R2i~R23 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, amina, amino substituído, hidroxi, hidroxi substituído, tiol, tiol substituído, alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, alcoxi substituído ou não substituído, alquilamino substituído ou não substituído, dialquilamino substituído ou não substituído, alquiltio substituído ou não substituído, alquilsulfonila substituído ou não substituído, CF3, NO2, CN, N3, carbonila substituído, sulfonila, acila, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalquila, ou cicloalquila substituído; R22 e R23 podem ser tomados juntos a partir do carbono ao qual eles estão ligados para formar um anel cíclico saturado ou insaturado fundido de 5-8 membros, opcionalmente, substituído com 0-3 heteroátomo; Mi está ausente, alquila Ci-Cg, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, arila ou heteroarila; M2 está ausente, 0, S, SO, SO2, N(R8), ou C=O; M3 está ausente, C=O, 0, S1 SO, SO2 ou N(R8); M4 é hidrogênio, halogênio, CN, N3, Hidroxi, hidroxi substituído, amina, amino substituído, CF3, alquila Ci-Cg, alquenila C2-Cg, alquinila C2-Ce, cicloalquila, heterocíclico, arila ou heteroarila; e X, Y e Z, são como previamente definidos.

Em um exemplo, X2 e X5 são independentemente CH ou N, R2i- R23 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, amina, hidroxi, tiol, alquila, alquila substituído, alcoxi substituído ou não substituído, alquilamino substituído ou não substituído, dialquilamino substituído ou não substituído, alquiltio substituído ou não substituído, alquilsulfonila substituído ou não substituído, CF3, NO2, CN, N3, sulfonila, acila, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalquila ou cicloalquila substituído; R22 e R23 podem ser tomados juntos a partir do carbono ao qual eles estão ligados para formar um anel cíclico de 5-8 membros fundido saturado ou não saturado, opcionalmente, substituído com 0-3 heteroátomos; Mi está β ausente, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, arila ou heteroarila; M2 está ausente, 0, S, SO, SO2, N(R8), ou C=O; M3 está ausente, C=O, 0, S, SO, SO2 ou N(R8); M4 é hidrogênio, halogênio, CN, N3, Hidroxi, amino, CF3, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila, heterociclico, arila ou heteroarila; e X, Y e Z são como previamente definidos.

Em uma terceira configuração, os compostos da presente invenção são compostos representados pela fórmula (III) como ilustrada abaixo, ou seus isômeros geométricos, enantiômeros, diasterômeros, racematos, sais

farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e solvatos dos mesmos:

onde X1-X5 são independentemente N ou CR2i, onde R2i é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, amina, amino substituído, hidroxi, hidroxi substituído, tiol, tiol substituído, alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, alcoxi substituído ou não substituído, alquilamino substituído ou não substituído, dialquilamino substituído ou não substituído, alquiltio substituído ou não substituído, alquilsulfonila substituído ou não substituído, CF3, NO2, CN, N3, carbonila substituído, sulfonila, acila, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterociclico, heterociclico substituído, cicloalquila, ou cicloalquila substituído; Mi está ausente, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, arila ou heteroarila; M2 está ausente, 0, S, SO, SO2, N(R8), ou C=O; M3 está ausente, C=O, 0, S, SO, SO2 ou

M1^

M2-M3-M4 (J11) N(Rs); M4 é hidrogênio, halogênio, CN, N3, Hidroxi, hidroxi substituído, amina, amino substituído, CF3, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-Cer cicloalquila, heterocíclico, arila ou heteroarila; e X, Y e Z são como previamente definidos. Em um exemplo, X é S;

Y é hidrogênio; Z é amina; Mi-M4 e X1-X5 são como definidos acima.

Em um exemplo, X1-X5 são, independentes, N ou CR21, onde R21 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, amino, hidroxi, tiol, alquila, alquila substituído, alcoxi substituído ou não substituído, alquilamino substituído ou não substituído, dialquilamino substituído ou não substituído, alquiltio substituído ou não substituído, alquilsulfonil substituído ou não substituído, CF3, NO2, CN, N3, sulfonila, acila, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalquila, ou cicloalquila substituído; Mi está ausente, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, arila ou heteroarila; M2 está ausente, 0, S, S0, SO2, N(R8), ou C=O; M3 está ausente, C=O, 0, S, SO, SO2 ou N(R8); M4 é hidrogênio, halogênio, CN, N3, Hidroxi, amina, CF3, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila, heterocíclico, arila ou heteroarila; e X, Y e Z são como previamente definidos. Em um exemplo, X é S;

Y é hidrogênio; Z é amina; Mi-M4 e X1-X5 são como definidos acima.

Em uma quarta configuração, os compostos da presente invenção são compostos representados pela fórmula (IV) como ilustrada abaixo, ou seus isômeros geométricos, enantiômeros, diasterômeros, racematos, sais

farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e solvatos dos mesmos: 10

15

20

25

'M2-M3-M4 QYj

onde X2 e X5 são independentemente CH ou N; R2X é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, amina, amino substituído, hidroxi, hidroxi substituído, tiol, tiol substituído, alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, alcoxi substituído ou não substituído, alquilamino substituído ou não substituído, dialquilamino substituído ou não substituído, alquiltio substituído ou não substituído, alquilsulfonil substituído ou não substituído, CF3, NO2, CN, N3, carbonila substituído, sulfonila, acila, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalquila, ou cicloalquila substituído; Cy é um anel cíclico saturado ou insaturado fundido de 5- 8 membros, opcionalmente, substituído com 0-3 heteroátomos; Mi está ausente, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-Cg, arila ou heteroarila; M2 está ausente, O, S, SO, SO2, N(R8), ou C=0; M3 está ausente, C=0, 0, S, S0, SO2 ou N(R8); M4 é hidrogênio, halogênio, CN, N3, Hidroxi, hidroxi substituído, amina, amino substituído, CF3, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila, heterocíclico, arila ou heteroarila; e X, YeZ são como previamente definidos acima. Em um exemplo, X é S; Y é hidrogênio; Z é amina; R21, Mi-M4 e X2, X5 são como definidos acima. Em um exemplo, X2 e X5 são independentemente CH ou N; R2i é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, amino, hidroxi,

30

tiol, alquila, alquila substituído, al

í—nv -

substituído ou 10

15

20

25

não substituído, alquilamino substituído ou não substituído, dialquilamino substituído ou não substituído, alquiltio substituído ou não substituído, alquilsulfonil substituído ou não substituído, CF3, NO2, CN, N3, sulfonila, acila, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalquila, ou cicloalquila substituído; Cy é ura anel cíclico saturado ou insaturado fundido de 5-8 membros, opcionalmente, substituído com 0- 3 heteroátomos; Mi está ausente, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, arila ou heteroarila; M2 está ausente, O, S, SO, SO2, N(R8), ou C=O; M3 está ausente, C=O, 0, S, S0, SO2 ou N(R8); M4 é hidrogênio, halogênio, CN, N3, hidroxi, amino, CF3, alquila Ci-C6, alquenila C2- C6, alquinila C2-C6, cicloalquila, heterocíclico, arila ou heteroarila; e X, YeZ são como previamente definidos acima. Em um exemplo, X é S; Y é hidrogênio; Z é amina; R2I, Mi-M4 e X2, X5 são como definidos acima. Em uma quinta configuração, os compostos da presente invenção são os compostos representados pela fórmula (V) como ilustrada abaixo, ou seus isômeros geométricos, enantiômeros, diasterômeros, racematos, sais

farmaceuticamente aceitáveis, pró-farmacos e solvatos dos mesmos:

M3-M4

(V)

onde X2 e X5 são independentemente CH ou N; independentemente selecionado a partir do consistindo de hidrogênio, halogênio, amina, substituído, hidroxi, hidroxi substituído, tiol,

R2I é grupo amino tiol substituído, alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, alcoxi substituído ou não substituído, alquilamino substituído ou não substituído, dialquilamino substituído ou não substituído, alquiltio substituído ou não substituído, alquilsulfonil substituído ou não substituído, CF3, NO2, CN, N3, carbonila substituído, sulfonila, acila, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalquila, ou cicloalquila substituído; Yi e Y3 são independentemente 0, S N(R8), CH(R2i); η é 1, 2, ou 3; Mi está ausente, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, arila ou heteroarila; M2 está ausente, O, S, SO, SO2, N(R8), ou C=O; M3 está ausente, C=O, O, S, SO, SO2 ou N(R8); M4 é hidrogênio, halogênio, CN, N3, hidroxi, hidroxi substituído, amina, amino substituído, CF3, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila, heterocíclico, arila ou heteroarila; Rio e R20 são independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila ou arila substituído; e X, YeZ são como previamente definidos. Em um exemplo, X é S; Y é hidrogênio; Z é amino; n, R2i, Mx-M4 e X2, X5 , Yi e Y3 são como definidos acima.

Em um exemplo, X2 e X5 são independentemente CH ou N; R2i é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, amino, hidroxi, tiol, alquila, alquila substituído, alcoxi substituído ou não substituído, alquilamino substituído ou não substituído, dialquilamino substituído ou não substituído, alquiltio substituído ou não substituído, alquilsulfonil substituído ou não substituído, CF3, NO2, CN, N3, sulfonila, acila, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalquila, ou cicloalquila substituído; Yi e Y3 são independentemente 0, S N(R8), CH(R2i) ; η é 1, 2, ou 3; Mi está ausente, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, arila ou heteroarila; M2 está ausente, O, S, SO, SO2, N(R8), ou C=O; M3 está ausente, C=O, O, S, SO, SO2 ou N(R8); M4 é hidrogênio, halogênio, CN, N3, hidroxi, hidroxi substituído, amina, amino substituído, CF3, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila, heterocíclico, arila ou heteroarila; Ri0 e R2O são independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila ou arila substituído; e X, YeZ são como previamente definidos. Em um exemplo, X é S; Y é hidrogênio; Z é amino; n, R2i, Mx-M4 e X2, X5, Y1 e Y3 são como definidos acima.

Compostos representativos de acordo com a invenção são aqueles selecionados da tabela A abaixo ou seus isômeros geométricos, enantiômeros, diasterômeros, racematos, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-farmacos e solvatos dos mesmos.

Tabela A

Composto # Estrutura 1 0^0 Br 2 /V 0 0 NH2 3 OxvO NH2 (VVs^1 ^Sch 9 O NH2 ry) NH2 ry$ Z=7 11 Γ ^Jch' .ArI Yj CXhs ■S^CH 12 r.—Λ CH, NH2 V-O7 Cc^s 13 Λ—Λ CH3 NH2 ^^ ^CH 14 Λ ' Λ OHg NH2 \_0/ O-CH3 """SSrCH 16 NH2 17 η—^ ch3 Vh* o2H-J W CXr^_ 18 Λ—Sv CH3 NH2 ^q' IXV 19 / 0 IjJH2 Ljí^N 0 NH2 , l JLV8-O ^CH 21 NH2 I-Z-V- F &H 22 23 0 NH2 l JL ^s CH 24 NH2 àyr NH2 ,/"C^O Z=7 26 —CN 33 34 0 NH2 O ÕcK^ hSc CH, IjiH2 α-Τθ «Λ HcA-CH3 hSl CH3 36 && S Μ-, 37 O-1 ΝΗ2 ,-Ty/ S Ν—. 43 NH2 ^O άκ N—/ 44 NH2 N-V-N )=/ GQ^s 45 NH2 Br_/y-.0 άπ S N—. / 46 NH2 ,^-V-O S N—. / 47 JJH2 Br S Ν—». H 48 NH2 S H 49 Λ—ϊν CH3 NH2 Br-P J-O _ / S N—. H A^CH3 / CH3 H3C 50 NH2 \t\ CH3 /^CH3 H3C 51 NH2 Bf-Zy-O Ocp^ V.H 52 NH2 y_J C^-O mi ^"-CH3 H3C 53 λ Λ CHg NH2 Br__</ \-ο' V !L CH3 H3C 54 A Λ CH3 NH2 , V-Q' / CH3 H3C 55 NH2 Br—fy^O V 56 V 57 NH2 Br-^fV0 ÓZr 58 NH2 N-4VV Z=7 V^H X 59 NH1 60 NH2 Í&H h 61 0 NH2 62 NH2 H-^y-O άΐ^ V CH3 63 Π—λ CH3 ΝΗ, ΒγΑ ^ -'''W^--N V=^ ^ \ ,CH3 CH3 64 NH2 ^rycT CH3 65 C NH2 BfZ-V-O άκ vV NH2 66 NH2 Ni^N V NH2 67 NH2 ο —NH2 O 68 NHj UlV/ J—m, 0 69 NH2 Br_/~y-0 NH2 70 NHi 0 NArN )=/ NH2 71 CV NH2 CH3 72 0 thf CH1 73 cS NH2 Br_/y-0 /-CH3 74 άκ ^CH1 75 Í0 > ^a-f0 CH, 76 NH2 απ CHs 77 NH2 Cl-/"V0 hSc CH3 78 NH2 —fy~~0 ^Vch3 HsC CHs 79 NH2 ακ S ^CH3 HSc CH3 80 NH2 S >VCH3 H3C CH3 81 Η o A { N H2 V ff o H /V-CH5 hSc CH9 82 0vS NH2 /Vch3 H3C CH3 83 NH2 'Τ CH3 H3C CH3 84 NH2 -V^Oo αν-r Η*~λ HCjV0h' hSc CH3 85 νη2 O^s hSc CH3 86 &V-=- hV- /^CH3 H3C CH3 87 NH2 ^3-Z-CTo η "Λ HC^0h' hSl CH3 88 NH2 NolTp TO-· /Y^CH3 Η3° CH3 89 NH2 NC /JpO /^CH3 H3C CH3 90 NC yr—/ f NH2 O σκ S H "Λ A-CH3 hSg CHj 91 "Υ- /VCH3 HjC CHs 92 NH2 \_ç y^c, Ari r S /^CH3 H3C C H3 93 H /V CH= hSc CH3 94 NH2 V-Z-C--O n^r-N y=/ S /Y~CHS HsC CH3 95 ( W0vI NH2 \_fí V-O /V-CH5 HsC CHj 96 NH2 XeZ-Cjo S /V-CH3 H3C CH3 97 NHj-KZ-CJO S /VCHs HSC CHs 98 \) /cS NH2 \_/"y-0 ócp^ S /V-CH3 H3C CH3 99 NH2K_/""C-O S ΝΎ /γ· CH3 hSc CH3 100 NH2 V-^-5Clo S H C^ch3 H3C CH3 101 NH2 ,α y^o απ S /^C H3 hSc CHj 102 \^ 103 NH2 Y^O N--/ "Χ 104 ο>· S N—. / 105 NH2 V-O O^s S N--- / 106 NH2 V-O CJM >- 107 /V NH2 er_/ry-0 >- 108 NH2 \—O <5Ç 109 W0^ NH2 Br—(/ V-O 110 O^O NH2 NjVV^ S h> 111 OxsO NH2 M N-4W ^ νμθ2 S Ν—, , H> 112 O^O NH2 M nVv. W / S n-\ / h> 113 O^O ««, M KXts NOi S 114 O^O NH2 N V. H. ^Vs ^NH2 S / 115 (/sO NH2 Vk S N-\ / 116 ο^ο ΝΗ2 ν% NxVl /"Κ H Os ν» S r Ν—. , 117 O^O NH2 Vk S ^ Η> 118 O^O NH2 Vk ü>s Η- S Ν~-ν / 119 O^O NH2 M NVv r~\ S 120 0H S Ν-\ / Η> 121 0A T f\ S N—l / 122 0M τ- O «VvM, CO"8 /"Λ S Ν—» , 123 Λ O 0 NH2 kX;>-s ΐ> S 124 0^0 NH2 y% NxV-Iiv W C7 "Τ- 125 Α" NH2 /Λ η s ^ 126 O 0>s q N--, ,

A invenção provê ainda métodos para a prevenção ou tratamento de doenças ou condições envolvendo proliferações anormais, diferenciação ou sobrevivência de células. Em uma configuração, a invenção provê ainda o uso de um ou mais compostos da invenção na fabricação de um medicamento para parar ou diminuir as doenças envolvendo proliferação anormal, diferenciação, ou sobrevivência de células. Em uma configuração preferida, a doenças é câncer ou doença neurodegenerativa. Em uma configuração, a invenção refere-se a um método para tratamento de câncer em um indivíduo necessitando de tratamento, que compreende a administração ao referido indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção. Em uma configuração, a invenção refere-se a um método para tratamento de uma doença neurodegenerativa em um indivíduo necessitando de tratamento compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto da invenção.

O termo "câncer" refere-se a qualquer câncer causado pela proliferação de células neoplásicas malignas, tais como tumores, neoplasmas, carcinomas, sarcomas, leucemias, Iinfornas e do gênero. Por exemplo, cânceres incluem, mas não estão limitados a, mesoteliomas, leucemias e linfomas tais como linfoma de célula T cutânea (CTCL), linfomas de célula T periférica não-cutânea, linfomas associados com o vírus linfotrópico de célula T humana (HTLV) tais como leucemia de célula T do adulto/linfoma (ATLL), linfoma de célula B, leucemia não linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielogenosa crônica, leucemia mielogenosa aguda, linfomas, e mieloma múltiplos, linfoma não - Hodgkin, leucemia linfática aguda (ALL), leucemia linfática crônica (CLL), linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt, linfoma de leucemia de célula T do adulto, leucemia mielóide aguda (AML), leucemia mielóide crônica (CML), ou carcinoma hepatocelular. Exemplos adicionais incluem síndrome de mielodisplasia, tumores sólidos na infância tais como tumores cerebrais, neuroblastoma, retinoblastoma, tumor de Wilms, tumores ósseos, e sarcoma de tecidos moles, tumores sólidos comuns em adultos tais como cânceres de cabeça e pescoço (por exemplo, oral, laringeal, nasofaringeal e esofageal), cânceres genito-urinário (por exemplo, próstata, bexiga, renal, uterino, ovariano, testicular), câncer de pulmão (por exemplo, células pequenas e células não pequenas), câncer de mama, câncer pancreático, melanoma e outros cânceres de pele, câncer de estomago, tumores cerebrais, tumores relacionados à sindrome de Gorlin (por exemplo, meduloblastoma, meningioma, etc.), e câncer de figado. Formas exemplificativas adicionais de cânceres que podem ser tratados pelos compostos objetos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, câncer do esqueleto, e do músculo liso, câncer de estômago, câncer do intestino delgado, carcinoma do reto, câncer da glândula salivar, câncer endometrial, câncer adrenal, câncer anal, câncer retal, câncer da paratireóide, e câncer pituitário. Cânceres adicionais que os compostos descritos aqui podem ser úteis na prevenção, tratamento e estudo são, por exemplo, carcinoma de cólon, carcinoma poliposi adenomatoso familiar (pólipos adenomatosos) e câncer coloretal não-poliposi hereditário, ou melanoma. Adicionalmente, os cânceres incluem, mas não estão limitados a, carcinoma labial, carcinomas da laringe, carcinoma hipofaringeal, carcinoma de língua, carcinoma da glândula salivar, carcinoma gástrico, adenocarcinoma, câncer de tiróide (câncer de tiróide medular e papilar) , carcinoma renal, carcinoma do parênquima renal, carcinoma da cérvix, carcinoma de corpo uterino, carcinoma do endométrio, carcinoma de córion, carcinoma dos testículos, carcinoma urinário, melanoma, tumores cerebrais, tais como, glioblastoma, astrocitoma, meningioma, meduloblastoma e tumores neuroectodérmico periférico, carcinoma da vesícula biliar, carcinoma bronquial, mieloma múltiplos, basalioma, tetratoma, retinoblastoma, melanoma coróide, seminoma,

rabdomiosarcoma, liposarcoma, fibrosarcoma, sarcoma de Ewing, e plasmocitoma. Em um aspecto da invenção, a presente invenção provê para o uso de um ou mais compostos da invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.

Em uma configuração, a presente invenção inclui o uso de um ou mais compostos da invenção na fabricação de um medicamento que previne ainda a proliferação anormal, diferenciação, ou sobrevivência das células. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser úteis na prevenção de tumores a partir do aumento de tamanho ou a partir da chegada de um estado de metástase. Os compostos objetos da invenção podem ser administrados para parar a progressão ou o avanço do câncer. Em adição, o exemplo da invenção inclui o uso do composto objeto da invenção para prevenir uma recorrência de câncer.

Esta invenção abrange ainda o tratamento ou a prevenção de distúrbios de células proliferativas, tais como, hiperplasia, displasia e lesões pré-cânceres. A displasia é a forma precoce de lesão pré-cânceres reconhecida em uma biópsia por um patologista. Os compostos objetos da presente invenção podem ser administrados para o propósito da prevenção da referida hiperplasia, displasias ou lesões pré-cânceres a partir da continuidade da expansão ou a partir do próprio câncer. Exemplos de lesões pré-cânceres podem ocorrer na pele, tecido esofageal, mama e tecido intra-epitelial cervical. "Terapia combinada" inclui a administração dos compostos em questão em combinação adicional com outros ingredientes biologicamente ativos (tais como, mas não limitados a, um segundo e diferente agente antineoplásico) e terapias não de fármacos (tais como, mas não limitadas a, cirurgia ou tratamento com irradiação). Por exemplo, os compostos da invenção podem ser usados em combinação com outros compostos farmaceuticamente ativos, preferivelmente compostos que sejam capazes de intensificar o efeito dos compostos da invenção. Os compostos da invenção podem ser administrados simultaneamente (como uma preparação única ou preparação separada) ou seqüencialmente com a outra terapia com fármaco. Em geral, uma terapia de combinação prevê a administração de dois ou mais fármacos durante um único ciclo ou curso de terapia.

Em um aspecto da invenção, os compostos em questão podem ser administrados em combinação com um ou mais agentes separados que modulem quinases protéicas envolvidas em vários estados de doença. Exemplos de tais quinases podem incluir, mas não estão limitados a: serina/treonina quinases especificas, tirosina quinases especificas de receptor e tirosina quinases especificas de não receptor. Serina/treonina quinases de incluem quinases protéicas ativadas por mitógeno (MAPK), quinase especifica de meiose (MEK), RAF e aurora quinase. Exemplos de familias de quinase do receptor incluem receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR) (por exemplo HER2/neu, HER3, HER4, ErbB, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Xmrk, DER, Let23); receptor de fator de crescimento de fibroblasto (FGF) (por exemplo, FGF-Rl, GFF-R2/BEK/CEK3, FGF-R3/CEK2, FGF- R4/TKF, KGF-R); receptor de fator de

crescimento/dispersão de hepatócito (HGFR) (por exemplo, MET, RON, SEA, SEX); receptor de insulina (por exemplo, IGFI-R) ; Eph (por exemplo, CEK5, CEK8, EBK, ECK, EEK, EHK-I, EHK-2, ELK, EPH, ERK, HEK, MDK2, MDK5, SEK) ; Axl (por exemolo, Mer/Nyk, Rse); RET, e receptor de fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR) (por exemplo, PDGFa-R, PDGFp-R, CSF1-R/FMS, SCF-R/C-K1T, VEGF-R/FLT, NEK/FLK, FLT3/FLK2/STK-1). Familias de tirosina quinase de não receptor incluem, mas não estão limitadas a, BCR- ABL (por exemplo, p43abl, ARG) ; BTK (por exemplo ITK/EMT, TEC); CSK, FAK, FPS, JAK, SRC, BMX, FER, CDK e SYk. Em um outro aspecto da invenção, os compostos em questão podem ser administrados em combinação com um ou mais agentes que modulem alvos ou processos biológicos não quinase. Tais alvos incluem deacetilases de histona (HDAC), metiltransferase de DNA (DNMT), proteínas de choque térmico (por exemplo, HSP90), e proteossomos. Em uma configuração preferida, os compostos em questão podem ser combinados com agentes antineoplásicos (por exemplo, moléculas pequenas, anticorpos monoclonais, RNA anti-sentido, e proteínas de fusão) que inibam um ou mais alvos biológicos tais como Zolinza, Tarceva, Iressa, Tykerb, Gleevec, Sutent, Sprycel, Nexavar, Sorafinib, CNF2024, RG108, MBS387032, Affinitak, Avastin, Herceptin, Erbitux, AG24 322, PD325901, ZD6474, PD184322, Obatodax, ABT737 e AEE788. Tais combinações podem intensificar a eficácia terapêutica em relação à eficácia alcançada por qualquer dos agentes sozinhos e podem impedir ou retardar o surgimento de variantes mutacionais resistentes. Em certas configurações preferidas, os compostos da invenção são administrados em combinação com um agente quimioterápico. Os agentes quimioterápicos abrangem uma ampla faixa de tratamentos terapêuticos no campo de oncologia. Estes agentes são administrados em vários estágios da doença com o propósito de encolher tumores, destruir células de câncer remanescentes deixadas após cirurgia, induzir a remissão, manter a remissão e/ou aliviar sintomas relacionados com o câncer ou seu tratamento. Exemplos de tais agentes incluem, mas não estão limitados a, agentes alquilantes tais como derivados de gás mostarda (Mecloretanima, cilofosfamida, clorambucil, melfalan, ifosfamida), etileniminas (tiotepa, hexametilmelamina), sulfonatos de alquila (Busulfan), hidrazinas e triazinas (Altretamina, Procarbazina, Dacarbazina e Temozolomida), Nitrouréias (Carmustina, Lomustina e Estreptozocina), Ifosfamida e sais metálicos (Carboplatina, Cisplatina, e

Oxaliplatina), alcalóides de plantas tais como Podofillotoxinas (Etoposídeo e Tenisopide), Taxanas (Paclitaxel e Docetaxel), Vinca alcalóides (Vincristina, Vinblastina, Vindesina e Vinorelbine), e análogos de Camptotecan (Irinotecan e Topotecan); anticorpos antitumorais tais como Cromomicinas (Dactinomicina e Plicamicina), Antraciclinas (Doxorubicina, Daunorubicina, Epirubicina, Mitoxantrona, Vlarubicina e Idarubicina), e anticorpos miseelâneos tais como Mitomicina, Actinomicina e Bleomicina; antimetabólitos tais como antagonistas de ácido fólico (Metotrexato, Pemetrexed, Taltitrexed, Aminopterina), antagonistas de pirimidina (5- Fluorouracila, Floxuridina, Citarabina, Capcitabina, e Gemcitabina), antagonistas de purina (6-Mercaptopurina e 6-tioguanina) e inibidores de adenosina deaminase (Cladribina, Fludarabina, Mercaptopurina, Clofarabina, Tioguanina, Nelarabina e Pentostatina); inibidores de topoisomerase tais como inibidores de topoisomerase I (Ironotecan, topotecan) e inibidores de topoisomerase II (Amsacrina, etoposide, fosfato de etoposide, teniposide); anticorpos monoclonais (Alemtuzumab, Gemtuzumab

ozogamicina, Rituximab, Trastuzumab, Ibritumomab Tioxetan, Cetuximab, Panimumab, Tositumomab,

Bevaeizumab), e antineoplásicos miseelâneos tais como inibidores de ribonucleotideo reduetase (Hidroxiuréia); inibidor de esteróide adrenocortical (Mitotane); enzimas (Asparaginase e Pegaspargase); agentes antimicrotubulares (Estramustina); e retinóides (Bexaroteno, Isotretinoina, Tretinoina (ATRA).

Em certas configurações preferidas, os compostos da invenção são administrados em combinação com um agente quimioprotetor. Agentes quimioprotetores atuam para proteger o corpo ou minimizar os efeitos laterais de quimioterapia. Exemplos de tais agentes incluem, mas não estão limitados a, amfostine, mesna, e dexrazoxana. Em um aspecto da invenção, os compostos em questão são administrados em combinação com terapia de radiação. A radiação é comumente liberada internamente (implantação de material radioativo próximo do sitio do câncer) ou externamente a partir de uma máquina que emprega radiação de fótons (raio-x ou raio gama) ou de partículas. Onde a terapia de combinação compreende adicionalmente tratamento de radiação, o tratamento de radiação pode ser conduzido a qualquer momento adequado desde que um efeito benéfico conseguido a partir da ação conjunta da combinação dos agentes terapêuticos e tratamento de radiação. Por exemplo, em casos apropriados, o efeito benéfico ainda é conseguido quando o tratamento de radiação é temporariamente removido da administração dos agentes terapêuticos, talvez por dias ou até mesmo semanas.

Será apreciado que os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de distúrbios tais como, mas não limitados a: distúrbios anti-proliferativos (por exemplo, cânceres); doenças neurodegenerativas incluindo Doença de Huntington, doença de Poliglutamina, Doença de Parkinson, Doença de Alzheimer, Crises/epilepsia, degeneração estriatonigral, Paralisia supranuclear progressiva, Distonia de torsão, Torcicolo espasmódico e disquinesia, Tremor familiar, Sindrome de Gilles de La Tourette, doença de corpo difuso de Lewy, Paralisia supranuclear progressiva, doença de Pick, Hemorragia intracerebral, Esclerose lateral primária, Atrofia muscular espinal, Esclerose lateral amiotrófica, Polineuropatia

intersticial hipertrófica, Retinite pigmentosa, Atrofia ótica hereditária, Paraplegia espástica hereditária, Ataxia progressiva de Sindrome de Shy-Drager; Doenças metabólicas incluindo diabetes do tipo 2; Doenças degenerativas do olho incluindo Glaucoma, degeneração muscular relacionada com a idade, glaucoma rubeótico; doenças inflamatórias e/ou perturbações do sistema imune incluindo Artrite Reumatóide (RA), Osteoartrite, Artrite crônica juvenil, Doença de enxerto versus hospedeiro, Psoriase, Asma, Espondiloartropatia, Doença de Crohn, Doenças inflamatórias intestinais, Colite ulcerosa, Hepatite alcoólica, Diabetes, Sindrome de Sjoegren, Esclerose múltipla, Espondilite anquilosante,

Glomerulopatia membranosa, Dor discogênica, Lúpus eritematoso sistêmico; Doença envolvendo angiogenese incluindo câncer, psoriase, artrite reumatóide; distúrbios psicológicas incluindo doença bipolar, esquizofrenia, mania, depressão e demência; Doenças cardiovasculares incluindo falha do coração, restenose e arteriosclerose; Doenças fibróticas incluindo fibrose do fígado, fibrose cística e angiofibroma; Doenças infecciosas incluindo infecções fúngicas, tais como candidíases ou Cândida Albicans, Infecções bacterianas, Infecções virais, tais como Herpes Simplex, poliovírus, rinovírus e vírus Coxsacke (intestinal), Infecções protozoárias, tais como Malária, Infecção por Leishmania, Infecção por tripanosoma brucei, Toxoplasmose e coccidiose e distúrbios hematopoiéticos incluindo talassemia, anemia e anemia de células falciformes. Em uma configuração, os compostos da invenção podem ser utilizados para induzir ou inibir apoptose, um processo fisiológico de morte celular crítico para o desenvolvimento normal e homeostase. As alterações de trajetórias apoptóticas contribuem para a patogênese de uma variedade de doenças humanas. Os compostos da invenção, como moduladores de apoptose, serão úteis no tratamento de uma variedade de doenças humanas com alterações em apoptose incluindo câncer (particularmente, mas não limitado a, linfomas foliculares com mutações p53, tumores de mama, de próstata e de ovário dependentes de hormônios, e lesões pré-cancerosas tais como polipose adenomatosa familiar), infecções virais (incluindo, mas não limitadas a, herpes vírus, vírus de varíola ou sífilis, vírus de Epstein-Barr, vírus Sindbis e adenovirus), doenças autoimunes (incluindo, mas não limitadas a, lúpus eritomatoso sistêmico,

glomerulonefrite mediada imune, artritre reumatóide, psoríase, doenças inflamatórias dos intestinos, e diabetes mellitus autoimune), distúrbios

neurodegenerativas (incluindo, mas não limitadas a, doença de Alzheimer, demência relacionada com AIDS, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, retinite pigmentosa, atrofia muscular espinal e degeneração cerebelar), AIDS, síndromes mielodisplásicas, anemia aplásica, infartos do miocárdio associados com ferimento isquêmico, derrame e ferimento por reperfusão, arritmia, aterosclerose, doenças do fígado induzidas por toxina ou induzidas por álcool, doenças hematológicas (incluindo, mas não limitadas a, anemia crônica e anemia aplásica), doenças degenerativas do sistema

musculoesquelético (incluindo mas não limitadas a, osteoporose e artrite), rinosinusite sensível à aspirina, fibrose cística, esclerose múltipla, doenças do rim, e dor de câncer.

Em adição a atividade anti-cancer e antitumorigênica, os inibidores de HSP90 tem também implicado em uma ampla variedade de outras utilidades, incluindo o uso como agentes anti-inflamatórios, agentes anti-infecciosos de doenças, agentes para tratamento de auto-imunidade, agentes para tratamento de choque, isquemia, esclerose múltipla, distúrbio cardíaco, distúrbios relacionados ao sistema nervoso central e agentes úteis na promoção de regeneração dos nervos (Ver, por exemplo, Rosen et al, WO 02/09696 (PCT/US01/23640); Degranco et al., WO 99/51223 (PCT/US99/07242) ; Gold, Patente norte-americana No. US 6,210,974 BI; DeFranco et al, Patente norte-americana No: US 6,174,875). Estes são relatórios na literatura sobre distúrbios fibrogenéticos incluindo, mas não limitados a escleroderma, polimiosite, lúpus sistêmico, artrite reumatóide, cirrose de fígado, formação de quelóide, nefrite intersticial, e fibrose pulmonar também podem ser tratadas com os inibidores de HSP90. Em um aspecto a invenção provê o uso de compostos da invenção para o tratamento e/ou prevenção de resposta imune ou respostas mediadas imune e doenças, tais como a prevenção ou tratamento de rejeição seguindo o transplante de material, órgãos ou tecido de enxerto sintético ou orgânico, para substituir todas ou parte das funções de tecidos, tais como coração, rim, fígado, medula óssea, pele, córnea, vasos, pulmão, pâncreas, intestino, membro, músculo, tecido nervoso, duodeno, intestino delgado, células das ilhotas pancreáticas, incluindo xenotransplantes, etc.; para tratar ou evitar doença de enxerto versus hospedeiro, doenças autoimune, tais como artrite reumatóide, lúpus sistêmico eritematoso, tiroidite, tiroidite de Hashimoto, esclerose múltipla, miastenia grave, diabetes do tipo I, uveite, diabetes mellitus de inicio juvenil ou recente, uveite, doença de Graves, psoriase, dermatite atópica, doença de Crohn, colite ulcerativa, vasculite, doenças mediadas por auto-anticorpos, anemia aplásica, sindrome de Evan, anemia hemolitica autoimune, e similares; e adicionalmente para tratar doenças infecciosas causando a resposta e/ou ativação imune anormal, tal como a desregulação imune traumática ou induzida por patógeno, incluindo, por exemplo, aquelas que são provocadas por infecções por hepatite B e C, infecção por Staphylococus aureus, encefalite viral, sepse, doenças parasiticas onde dano é induzido por uma resposta inflamatória (por exemplo, leprose); e para evitar ou tratar doenças circulatórias, tais como arteriosclerose, aterosclerose, vasculite, poliartrite nodosa e miocardite. Em adição, a presente invenção pode ser usada para impedir/suprimir uma resposta imune associada com um tratamento por terapia de gene, tal como a introdução de genes estranhos em células autológos e a expressão do produto codificado. Assim em uma configuração, a invenção relaciona-se com um método para tratar uma doença ou perturbação de resposta imune ou uma resposta ou perturbação mediada imune em um sujeito necessitando do tratamento compreendendo administrar ao citado sujeito uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da invenção. Em um aspecto, a invenção provê o uso de compostos da invenção no tratamento de uma variedade de doenças neurodegenerativas, uma lista não exaustiva das quais inclui:

I. Distúrbios caracterizadas por demência progressiva na ausência de outros sinais neurológicos proeminentes, tais como doença de Alzheimer; demência senil do tipo Alzheimer; e doença de Pick (atrofia lobar); II. Sindromes combinando demência progressiva com outras anormalidades neurológicas proeminentes, tais como: A) sindromes aparecendo principalmente em adultos (por exemplo, doença de Huntington, atrofia sistêmica múltipla combinando demência com ataxia e/ou manifestações de doença de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva (Steel-Richardson-Olszewski) , doença difusa dos corpos de Lewy, e degeneração corticodentatonigral); e B) sindromes aparecendo principalmente em crianças ou jovens adultos (por exemplo, doença de Hallervorden-Spatz e epilepsia mioclônica familiar progressiva); III. Sindromes de anormalidades de postura e movimento se desenvolvendo gradualmente tal como paralisia agitante (doença de Parkinson's), degeneração estriatonigral, paralisia supranuclear progressiva, distonia de torção (espasmo de torção; distonia muscular deformante), torcicolo espasmódico e outras discinesias, tremor familiar, e sindrome de Gilles de La Tourette;

IV. Sindromes de ataxia progressiva tal como degenerações cerebelares (por exemplo, degeneração cortical cerebelar e atrofia olivopontocerebelar (OPCA)); e degeneração

espinocerebelar (ataxia de Friedreich e perturbações relacionadas);

V. Sindrome de falha do sistema nervoso autonômico central (sindrome de Shy-Drager);

VI. Sindromes de fraqueza e debilitação muscular sem mudanças sensoriais (doença do moto-neurônio tais como

esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal (por exemplo, atrofia muscular espinal infantil (Werdnig- Hoffman), atrofia muscular espinal juvenil (Wohlfart- Kugelberg-Welander) e outras formas de atrofia muscular espinal), esclerose lateral primária, e paraplegia espástica hereditária;

VII. Sindromes combinando fraqueza e debilitação muscular com mudanças sensoriais (atrofia muscular neural progressiva; polineuropatias familiares crônicas) tais como atrofia muscular peroneal (Charcot-Marie-Tooth), polineuropatia intersticial hipertrófica (Dejerine- Sottas), e formas miscelâneas de neuropatia progressiva crônica;

VIII. Sindromes de perda visual progressiva tais como degeneração de pigmentação da retina (retinite pigmentosa), e atrofia ótica hereditária (doença de Leber). Adicionalmente, os compostos da invenção podem estar implicados na remodelagem da cromatina. A invenção abrange composições farmacêuticas compreendendo sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção como descrito acima. A invenção também abrange composições farmacêuticas compreendendo hidratos dos compostos da invenção. O termo "hidrato" inclui, mas não está limitado a hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato e do gênero. A invenção compreende ainda composições farmacêuticas compreendendo qualquer forma física sólida ou líquida do composto da invenção. Por exemplo, os compostos podem estar em uma forma cristalina, na forma amorfa, e ter qualquer tamanho de partícula. As partículas podem ser micronizadas, ou podem ser aglomeradas, grânulos particulados, pós, óleos, suspensões oleosas ou qualquer outra forma, forma física líquida ou sólida.

Os compostos da invenção, e derivados, fragmentos, análogos, homólogos, sais farmaceuticamente aceitáveis ou hidratos dos mesmos podem ser incorporados em composições farmacêuticas adequadas para administração, junto com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Tais composições compreendem tipicamente uma quantidade terapeuticamente efetiva de qualquer dos compostos acima, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Preferivelmente, a quantidade efetiva quando tratando de um câncer é uma quantidade efetiva para seletivamente induzir diferenciação terminal de células neoplásicas adequadas e menos que uma quantidade que provocaria toxicidade em um paciente.

Será apreciado que os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com um agente imunoterapêutico. Uma forma de imunoterapia é a geração de uma resposta ativa imune tumor-especifico sistêmica do hospedeiro de origem por administração de uma composição de vacina em um sitio distante do tumor. Vários tipos de vacinas foram propostos, incluindo vacinas tumor-antígeno isolada e vacinas anti-idiotipo. Uma outra pesquisa é para uso de células de tumor do indivíduo a ser tratado, ou um derivado das referidas células (revisado por Schirrmacher et al., (1995), "J. Câncer Res. Clin. Oncol.", 121:487). Na patente norte-americana No.: 5,484,596, Hanna Jr. Et a., reivindica um método para tratamento de um carcinoma amputável/operável para prevenir a recorrência ou metástases, compreendendo a remoção cirúrgica do tumor, dispersando as células com colagenase, irradiando as células, e vacinando o paciente com pelo menos três doses consecutivas de cerca de IO7 células.

Será apreciado que os compostos da invenção podem ser vantajosamente utilizados em conjunto com um ou mais outros agentes terapêuticos. Exemplos de agentes apropriados para terapia secundária incluem um agonista 5HTi, tal como um triptano (por exemplo, sumatriptano ou naratriptano); um agonista de adenosina Al; um ligante EP; um modulador NMDA, tal como um antagonista de glicinal; um bloqueador de canal de sódio (por exemplo, lamotrigina); um antagonista de substância P (por exemplo, um antagonista NKi) ; um canabinóide; acetaminofeno ou fenacetina; um inibidor de lipoxigenase- 5; um antagonista de receptores de leucotrienos; um DMARD (por exemplo, metotrexato); gabapentina e compostos relacionados; um antidepressivo tricíclico (por exemplo, amitriptilina); um fármaco anti-epilético estabilizador de neurônio; um inibidor de admissão de mono-aminérgico (por exremplo, venlafaxina); um inibidor de matriz metaloproteinase; um inibidor de síntese de óxido nítrico (NOS), tal como um iNOS ou um inibidor de nNOS; um inibidor da liberação, ou ação, de fator de necrose tumoral-alfa; uma terapia de anticorpos, tal como uma terapia de anticorpos monoclonais; um agente antiviral, tal como um inibidor de nucleosídeo (por exemplo, lamivudina) ou um modulador do sistema imune (por exemplo, interferon); um analgésico opióide; um anestésico local; um estimulante, incluindo cafeína; um antagonista H2 (por exemplo, ranitidina); um inibidor de bomba de prótons (por exemplo, omeprazol); um antiácido (por exemplo, hidróxido de alumínio ou de magnésio; um anti-flatulência (por exemplo, simeticona); um descongestionante (por exemplo, fenilefrina,

fenilpropanolamina; pseudoefedrina, oximetazolina,

epinefrina, nafazolina, xilemetazolina, propilhexedrina, ou levo-desoxiefedrina); um antitussígeno (por exemplo, codeína, hidrocodona, carmifen, carbetapentano, ou dextrametorfan); um diurético; ou um anti-histamínico sedativo ou não sedativo.

Os compostos da invenção podem ser administrados por quaisquer meios adequados, incluindo, sem limitações, administrações parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutânea, implantação, oral, sublingual, bucal, nasal, pulmonar, transdérmica, tópica, vaginal, retal, e transmucosal ou similares. A administração tópica pode também envolver o uso de administração transdérmica tal como emplastros transdérmicos ou dispositivos de iontoforese. As preparações farmacêuticas incluem uma preparação sólida, semissólida ou líquida (comprimido, pelotas, pastilha, cápsula, supositório, creme, ungüento, aerossol, pó, líquido, emulsão, suspensão, xarope, injeção, etc.) contendo um composto da invenção como um ingrediente ativo, que seja adequado para o modo selecionado de administração. Em uma configuração, as composições farmacêuticas são administradas oralmente, e são, portanto, formuladas em uma forma adequada para a administração oral, isto é, como um sólido ou uma preparação liquida. As formulações orais sólidas adequadas incluem comprimidos, cápsulas, pílulas, grânulos, pelotas, saches e efervescentes, pós, e similares. As formulações orais líquidas adequadas incluem soluções, suspensões, dispersões, emulsões, óleos e similares. Em uma configuração da presente invenção, a composição é formulada em uma cápsula. De acordo com esta configuração, as composições da presente invenção compreendem em adição ao composto ativo e ao portador ou diluente inerte, uma cápsula de gelatina dura. Qualquer excipiente inerte que é comumente usado como um veículo ou diluente pode ser usado nas formulações da presente invenção, tal como, por exemplo, uma goma, um amido, um açúcar, um material celulósico, um acrilato, ou misturas dos mesmos. Um diluente preferido é celulose microcristalina. As composições podem compreender adicionalmente um agente desintegrante (por exemplo, croscarmelose sódica) e um lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio), e podem adicionalmente compreender um ou mais aditivos selecionados de um ligante, um tamponador, um inibidor de protease, um surfactante, um agente solubilizante, um plastificante, um emulsificante, um agente estabilizante, um agente aumentador de viscosidade, um adoçante, um agente formador de película, ou qualquer combinação dos mesmos. Adicionalmente, as composições da presente invenção podem estar na forma de formulações de liberação controlada ou de liberação imediata.

Para formulações líquidas, os veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser soluções aquosas ou não aquosas, suspensões, emulsões ou óleos. Exemplos de solventes não aquosos são propileno glicol, polietileno glicol, e ésteres orgânicos injetáveis, tais como, oleato de etila. Os veículos aquosos incluem água, soluções aquosas/alcoólicas, emulsões ou suspensões, incluindo meio salino e tamponado. Exemplos de óleos são aqueles de petróleo, animal, vegetal, ou de origem sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, azeite de oliva, óleo de girassol, e óleo de fígado de peixe. As soluções ou suspensões também podem incluir os seguintes componentes: um diluente estéril tal como água para injeção, solução salina, óleos fixos, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes sintéticos; agentes anti-bactericidas tais como álcool benzílico ou metil parabéns; antioxidantes tais com ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes tais como ácido etilenodiaminatetraacético (EDTA);

tamponadores tais como acetatos, citratos ou fosfatos, e agentes para o ajuste de tonicidade tais como cloreto de sódio ou dextrose. 0 pH pode ser ajustado com ácidos ou bases, tais como ácido clorídrico ou hidróxido de sódio. Em adição, as composições podem compreender adicionalmente ligantes (por exemplo, acácia, amido de milho, gelatina, carbômero, etil celulose, goma guar, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, povidona), agentes desintegrantes (por exemplo, amido de milho, amido de batata, ácido algínico, dióxido de silício, croscarmelose sódica, crospovidona, goma guar, glicolato de amido sódico, Primogel), tamponadores (por exemplo, tris-HCl, acetato, fosfato) de vários pHs e potências iônicas, aditivos tais como albumina ou gelatina para impedir a absorção a superfícies, detergentes (por exemplo, Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, sais de ácido biliar), inibidores de protease, tensoativos (por exemplo, sulfato sódico de laurila), intensificadores de permeação, agentes solubilizantes (por exemplo, glicerol), polietileno glicerol), um agente de deslizamento (por exemplo, dióxido de silício coloidal), antioxidantes (por exemplo, ácido ascórbico, metabissulfito de sódio, hidroxianisol butilado), estabilizantes (por exemplo, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose), agentes aumentadores de viscosidade (por exemplo, carbômero, dióxido de silício coloidal, etil celulose, goma guar), adoçantes (por exemplo, sacarose, aspartame, ácido cítrico) , agentes aromatizantes (por exemplo, menta, salicilato de metila, ou aromatizante de laranja), conservantes (por exemplo, Thimerosal, álcool benzilico, parabenos), lubrificantes (por exemplo, ácido esteárico, estearato de magnésio, polietileno glicol, sulfato sódico de laurila), auxiliares de fluxo (por exemplo, dióxido de silício coloidal), plastificantes (por exemplo, ftalato de dietila, citrato de trietila), emulsificantes (por exemplo, carbômero, hidroxipropil celulose, sulfato sódico de laurila), revestimentos poliméricos (por exemplo, poloxâmeros ou poloxaminas), agentes formadores de revestimento e película (por exemplo, etil celulose, acrilatos, polimetacrilatos) e/ou adjuvantes. Em uma configuração, os compostos ativos são preparados com veículos que protegerão o composto contra a eliminação rápida do corpo, tal como uma formulação de liberação controlada, incluindo implantes e sistemas de liberação microencapsulados. Polímeros biocompatíveis, biodegradáveis, podem ser usados, tais como acetato de etileno vinila, polianidridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres, e ácido poliláctico. Métodos para a preparação de tais formulações serão aparentes aos técnicos no assunto. Os materiais também podem ser obtidos comercialmente de Alza Corporation e Nova Pharmaceuticals, Inc. Suspensão lipossomal (incluindo lipossomos alvejados para infectar células com anticorpos monoclonais para antígenos virais) também podem ser utilizados como veículos farmaceuticamente aceitáveis. Estes podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos pelos técnicos no assunto, por exemplo, como descrito na patente norte-americana US n° 4.522.811. É especialmente vantajoso formular composições orais em forma unitária de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma unitária de dosagem como usada aqui se refere a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para o sujeito a ser tratado; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de composto ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veiculo farmacêutico requerido. As especificações para as formas unitárias de dosagem da invenção são ditadas por e diretamente dependentes das características únicas do composto ativo e do efeito terapêutico particular a ser conseguido, e das limitações inerentes na técnica de compor tal composto ativo para o tratamento de indivíduos.

As composições farmacêuticas podem ser incluídas em um recipiente, pacote, ou dispensador junto com instruções para a administração.

A administração diária pode ser repetida continuamente por um período de vários dias a vários anos. O tratamento oral pode continuar por entre uma semana e a vida do paciente. Preferivelmente a administração pode ocorrer por cinco dias consecutivos depois deste período o paciente pode ser avaliado para determinar se uma administração adicional é requerida. A administração pode ser contínua ou intermitente, por exemplo, um tratamento por um número de dias consecutivos seguido por um período de descanso. Os compostos da presente invenção podem ser administrados intravenosamente no primeiro dia de tratamento, com administração oral no segundo dia e todos os dias consecutivos depois deste.

A preparação de composições farmacêuticas que contêm um composto ativo é bem entendida na técnica, por exemplo, por mistura, granulação, ou por processos de formação de comprimidos. O ingrediente terapêutico ativo é freqüentemente misturado com excipientes que sejam farmaceuticamente aceitáveis e compatíveis com o ingrediente ativo. Para administração oral, os agentes ativos são misturados com aditivos usuais para este propósito, tais como veículos, estabilizantes, ou diluentes inertes, e convertidos por métodos usuais em formas adequadas para a administração, tais como comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas de gelatina dura ou macia, soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas e similares como detalhado acima.

A quantidade de composto administrada para o paciente é menor que uma quantidade que provocaria toxicidade no paciente. Em certas configurações, a quantidade do composto que é administrada ao paciente é menor que a quantidade que provoca uma concentração do composto no plasma do paciente igual a ou excedente ao nivel tóxico do composto. Preferivelmente, a concentração do composto no plasma do paciente é mantida em cerca de 10 nM. Em uma configuração, a concentração do composto no plasma do paciente é mantida em cerca de 25 nM. Em uma configuração, a concentração do composto no plasma do paciente é mantida em cerca de 50 nM. Em uma configuração, a concentração do composto no plasma do paciente é mantida em cerca de 100 nM. Em uma configuração, a concentração do composto, no plasma do paciente é mantida em cerca de 500 nM. Em uma configuração, a concentração do composto no plasma do paciente é mantida em cerca de 1.000 nM. Em uma configuração, a concentração do composto no plasma do paciente é mantida em cerca de 2.500 nM. Em uma configuração, a concentração do composto no plasma do paciente é mantida em cerca de 5.000 nM. A quantidade ótima do composto que deve ser administrada ao paciente na prática da presente invenção dependerá do particular composto usado e do tipo de câncer sendo tratado. Definições

São listadas abaixo as definições de vários termos usados para descrever esta invenção. Estas definições se aplicam aos termos como eles são usados através de todo este relatório e nas reivindicações, a menos que de outra forma limitados em exemplos específicos, individualmente ou como parte de um grupo maior. Um "grupo alifático" ou "alifático" é uma porção não aromática que pode ser saturada (por exemplo, ligação simples) ou conter uma ou mais unidades de insaturação, por exemplo, ligações dupla e/ou tripla. Um grupo alifático pode ter cadeia reta, ser ramificado ou cíclico, conter carbono, hidrogênio ou, opcionalmente, um ou mais heteroátomos e pode ser substituído ou não substituído. Um grupo alifático, quando utilizado como um ligante, contém, preferivelmente entre cerca de 1 e cerca de 24 átomos, mais pref erivelmente entre cerca de 4 a cerca de 24 átomos, mais preferivelmente entre cerca de 4-12 átomos, mais tipicamente entre cerca de 4 e cerca de 8 átomos. Um grupo alifático, quanto utilizado como um substituinte, contém preferivelmente, cerca de 1 a cerca de 24 átomos, mais preferivelmente, cerca de 1 a cerca de átomos, mais preferivelmente entre cerca de 1-8 átomos, mais tipicamente entre cerca de 1 a cerca de 6 átomos. Em adição, aos grupos hidrocarbonos alifáticos, grupos alifáticos incluem, por exemplo,

polialcoxialquila, tais como polialquileno glicol, poliaminas, e poliiminas, por exemplo, Os referidos grupos alifáticos podem ser ainda substituídos. Deve ser entendido que os grupos alifáticos incluem grupos alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído descritos aqui.

0 termo "carbonila substituído" inclui compostos e porções que contém um carbono ligado com uma dupla ligação com um átomo de oxigênio, e formas tautomérica dos mesmos. Exemplos de porções que contém um carbonila substituído incluem, aldeídos, cetonas, ácidos carboxílicos, amidas, ésteres, anidridos, etc. O termo "porções de carbonila" refere-se aos grupos tais como grupos "alquilcarbonila" onde um grupo alquila é covalentemente ligado a um grupo carbonila, grupos "alquenilcarbonila", onde um grupo alquenila é covalentemente ligado a um grupo carbonila, grupo "alquinilcarbonila' onde ura grupo alquinila é covalentemente ligado a um grupo carbonila, grupo "arilcarbonila" onde um grupo arila é covalentemente ligado ao grupo carbonila. Além disso, o termo também refere-se aos grupos onde um ou mais heteroátomos são covalentemente ligados à porção carbonila. Por exemplo, o termo inclui porções tais como, por exemplo, porções aminocarbonila (onde um átomo de nitrogênio é ligado ao carbono do grupo carbonila, por exemplo, uma amida). 0 termo "acila" se refere a hidrogênio, alquila, cicloalquila parcialmente saturado ou totalmente saturado, heterociclo parcialmente saturado ou completamente saturado, arila, e grupos carbonila substituídos com heteroarila. Por exemplo, acila inclui grupos tais como alcanoila (Ci-C6) , (por exemplo, formila, acetila, propionila, butirila, valerila, caproila, t-butilacetila, etc.), cicloalquilcarbonila (C3-C6) (por exemplo, ciclopropilcarbonila,

ciclobutilcarbonila, ciclopentilcarbonila,

ciclohexilcarbonila, etc.), carbonila heterocíclico (por exemplo, pirrolidinilcarbonila, pirrolid-2-ona-5-

carbonila, piperidinilcarbonila, piperazinilcarbonila, tetrahidrofuranilcarbonila, etc.), aroila (por exemplo, benzoila) e heteroaroila (por exemplo, tiofenil-2- carbonila, tiofenil-3-carbonila, furanil-2-carbonila, furanil-3-carbonila, lH-pirroil-2-carbonila, lH-pirroil- 3-carbonila, benzo[b]tiofenil-2-carbonila, etc.). Em adição, a porção alquila, cicloalquila, heterociclo, porção arila e heteroarila do grupo acila pode ser qualquer um dos grupos descritos nas respectivas definições. Quando indicado como sendo "opcionalmente substituído", o grupo acila pode ser não substituído ou opcionalmente substituído com um ou mais substituintes (tipicamente, um a três substituintes) selecionados independentemente do grupo de substituintes listados abaixo na definição para "substituído" ou a porção alquila, cicloalquila, heterociclo, arila e heteroarila do grupo acila pode ser substituído como descrito acima na lista de substituintes preferidos e mais preferidos, respectivamente.

0 termo "alquila" abrange radicais lineares ou ramificados tendo um a cerca de 20 átomos de carbono ou, preferivelmente, um a cerca de doze átomos de carbono. Os radicais de alquila mais preferidos são radicais de "alquila inferior" tendo um a cerca de dez átomos de carbono. Os mais preferidos são radicais de alquila inferior tendo um a cerca de oito átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, ter-butila, pentila, iso-amila, hexila e do gênero. 0 termo "alquenila" abrange radicais lineares ou ramificados tendo pelo menos uma ligação dupla carbono- carbono de dois a cerca de vinte átomos de carbono ou, preferivelmente dois a cerca de doze átomos de carbono. Os radicais alquenila mais preferidos são radicais de "alquenila inferior" tendo dois a cerca de dez e mais preferivelmente cerca de dois a cerca de oito átomos de carbono. Exemplos de radicais alquenila incluem etenila, alila, propenila, butenila e 4-metilbutenila. Os termos "alquenila" e "alquenila inferior" abrangem radicais tendo orientações "eis" e "trans", ou alternativamente, orientações "E" e "Z".

0 termo "alquinila" abrange radicais lineares ou ramificados tendo pelo menos uma ligação tripla carbono- carbono de dois a cerca de vinte átomos de carbono ou preferivelmente, dois a cerca de doze átomos de carbono. Os radicais alquinila mais preferidos são radicais de "alquinila inferior" tendo dois a cerca de dez e mais preferivelmente dois a cerca de oito átomos de carbono. Exemplos de radicais alquinila incluem propargila, 1- propinila, 2-propinila, 1-butina, 2-butinila e 1- pentinila.

0 termo "cicloalquila" abrange radicais carbocíclicos saturados tendo três a cerca de doze átomos de carbono. 0 termo "cicloalquila" abrange radicais carbociclicos saturados tendo três a cerca de doze átomos de carbono. Os radicais cicloalquila mais preferidos são radicais de "cicloalquila inferior" tendo três a cerca de oito átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila. 0 termo "cicloalquenila" abrange radicais carbociclicos parcialmente insaturados tendo três a doze átomos de carbono. Os radicais cicloalquenila que são radicais carbociclicos parcialmente insaturados que contêm duas ligações duplas (que podem ou não ser conjugadas) podem ser chamados "cicloalquildienila". Os radicais cicloalquenila mais preferidos são radicais de "cicloalquenila inferior" tendo quatro a cerca de oito átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem ciclobutenila, ciclopentenila e ciclohexenila. 0 termo "alcoxi" abrange radicais contendo oxi lineares ou ramificados cada um tendo porções alquila de um a cerca de vinte átomos de carbono ou, preferivelmente, um a cerca de doze átomos de carbono. Os radicais alcoxi mais preferidos são radicais de "alcoxi inferior" tendo um a cerca de dez e mais preferivelmente tendo um a cerca de oito átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem metoxi, etoxi, propoxi, butoxi e ter-butoxi. 0 termo "alcoxialquila" abrange radicais alquila tendo um ou mais radicais alcoxi ligados ao radical alquila, isto é, para formar radicais monoalcoxialquila e dialcoxialquila.

0 termo "arila", sozinho ou em combinação, significa um sistema aromático carbociclico contendo um, dois ou três anéis sendo que tais anéis podem ser ligados juntos de uma maneira pendente ou podem ser fundidos. 0 termo "arila" abrange radicais aromáticos tais como fenila, naftila, tetrahidronaftila, indano e bifenila. Os termos "heterociclila", "heterociclo", "heterociclico" ou "heterociclo" abrangem radicais com formato de anel contendo heteroátomos saturados, parcialmente insaturados e insaturados, os quais também podem ser chamados "heterociclila", "heterocicloalquenila" e "heteroarila" correspondentemente, onde os heteroátomos podem ser selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Exemplos de radicais heterociclila saturados incluem grupo heteromonociclico de 3 a 6 membros saturado contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio (por exemplo, pirrolidinila, imidazolidinila, piperidino, piperazinila, etc.); grupo heteromonociclico de 3 a 6 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio (por exemplo, morfolinila, etc.); grupo heteromonociclico de 3 a 6 membros contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio (por exemplo, tiazolidinila, etc.). Exemplos de radicais heterociclila parcialmente insaturados incluem dihidrotiofeno, dihidropirano, dihirofurano e dihidrotiazol. Os radicais heterociclila podem incluir um nitrogênio pentavalente, tal como em radicais tetrazolio e piridinio. 0 termo "heterociclo" também abrange radicais onde radicais heterociclila são fundidos com radicais arila ou cicloalquila. Exemplos de radicais biciclicos incluem benzofurano, benzotiofenos, e similares.

O termo "heteroarila" abrange radicais heterociclila insaturados. Exemplos de radicais heteroarila incluem grupo heteromonociclico de 3 a 6 membros insaturado contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio, por exemplo, pirrolila, pirrolinila, imidazolila, pirazolila, piridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila,

triazolila (por exemplo, 4H-1,2,4-triazolila, 1H-1,2,3- triazolila, 2H-1,2,3-triazolila, etc.) tetrazolila (por exemplo, ΙΗ-tetrazolila, 2H-tetrazolila, etc.); grupo heterociclico condensado insaturado contendo 1 a 5 átomos de nitrogênio, por exemplo, indolila, isoindolila, indolizinila, benzimidazolila, quinolila, isoquinolila, indazolila, benzotriazolila, tetrazolopiridazinila (por exemplo, tetrazolo[1,5-b]piridazinila, etc.), etc.; grupo heteromonociclico de 3 a 6 membros insaturado contendo um átomo de oxigênio, por exemplo, piranila, furila, etc. ; grupo heteromonociclico de 3 a 6 membros insaturado contendo um átomo de enxofre, por exemplo, tienila, etc.; grupo heteromonociclico de 3 a 6 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio, por exemplo, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila (por exemplo, 1,2,4-oxadiazolila, 1, 3,4-oxadiazolila, 1,2,5- oxadiazolila, etc.); grupo heterociclila condensado insaturado contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio (por exemplo, benzoxazolila, benzoxadiazolila, etc.); grupo heteromonociclico de 3 a 6 membros insaturado contendo 1 a 2 átomos de enxofre ela 3 átomos de nitrogênio, por exemplo, tiazolila, tiadiazolila (por exemplo, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4- tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, etc.) etc.; grupo heterociclila condensado insaturado contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio (por exemplo, benzotiazolila, benzotiadiazolila, etc.) e similares. O termo "heterocicloalquila" abrange radicais alquila substituído com heterociclo. Os radicais

heterocicloalquila mais preferidos são radicais de "heterocicloalquila inferior" tendo um a seis átomos de carbono nos radicais heterociclo.

0 termo "alquiltio" abrange radicais contendo um radical alquila linear ou ramificado de um a cerca de dez átomos de carbono ligados a um átomo de enxofre divalente. Os radicais alquiltio preferidos têm radicais alquila de um a cerca de vinte átomos de carbono ou, preferivelmente, um a cerca de doze átomos de carbono. Os radicais alquiltio mais preferidos têm radicais alquila que são radicais de "alquiltio inferior" tendo um a cerca de dez átomos de carbono. São os mais preferidos os radicais alquiltio tendo radicais de alquila inferior de um a cerca de oito átomos de carbono. Exemplos de tais radicais de alquiltio inferior são metiltio, etiltio, propiltio, butiltio e hexiltio.

Os termos "aralquila" ou "arilalquila" abrangem radicais alquila substituídos com arila tais como benzila, difenilmetila, trifenilmetila, feniletila, e

difeniletila.

O termo "ariloxi" abrange radicais arila ligados por um átomo de oxigênio a outros radicais.

Os termos "aralcoxi" ou arilalcoxi" abrangem radicais ligados por um átomo de oxigênio a outros radicais. 0 termo "aminoalquila" abrange radicais alquila substituído com radicais amino. Os radicais aminoalquila preferidos têm radicais alquila tendo cerca de um a cerca de vinte átomos de carbono ou, preferivelmente, um a cerca de doze átomos de carbono. Os radicais aminoalquila mais preferidos são "aminoalquila inferior" que têm radicais alquila tendo um a cerca de dez átomos de carbono. Os mais preferidos são os radicais aminoalquila tendo radicais de alquila inferior tendo um a oito átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem aminometila, aminoetila e similares.

0 termo "alquilamino" denota grupos amino que são substituídos com um ou dois radicais alquila. Os radicais alquilamino preferidos têm radicais alquila tendo cerca de um a cerca de vinte átomos de carbono ou, preferivelmente, um a cerca de doze átomos de carbono. Os radicais alquilamino mais preferidos são "alquilamino inferior" que têm radicais alquila tendo um a cerca de dez átomos de carbono. Os mais preferidos são os radicais alquilamino tendo radicais de alquila inferior tendo um a cerca de oito átomos de carbono. Alquilamino inferior adequado pode ser N-alquilamino monossubstituído ou N,N- alquilamino dissubstituído, tal como N-metilamino, N- etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino ou

similares.

0 termo "substituído" refere-se à substituição de um ou mais radicais de hidrogênio em uma determinada estrutura com o radical de um substituinte especificado incluindo, mas não limitado a: halo, alquila, alquenila, alquinila, arila, heterociclila, tiol, alquiltio, oxo, tioxi, ariltio, alquiltioalquila, ariltioalquila,

aIquilsulfonila, alquilsulfonilalquila,

arilsulfonilalquila, alcoxi, ariloxi, aralcoxi,

aminocarbonila, alquilaminocarbonila, arilaminocarbonila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, haloalquila, amino, trifluorometila, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquila, arilaminoalquila, aminoalquilamino, hidróxi, alcoxialquila, carboxialquila,

alcoxicarbonilalquila, aminocarbonilalquila, acila, aralcoxicarbonila, ácido carboxilico, ácido sulfônico, sulfonila, ácido fosfórico, arila, heteroarila, heterociclico, e alifático. Deve ser entendido que o substituinte pode ser adicionalmente substituído. Para simplicidade, as parcelas químicas que são definidas e referidas por toda parte podem ser porções químicas univalentes (por exemplo, alquila, arila, etc.) ou parcelas multivalentes sob as circunstâncias estruturais apropriadas claras para aqueles experientes na técnica. Por exemplo, uma porção "alquila" pode ser referida como um radical monovalente (p.ex., CH3-CH2-), ou em outros exemplos, uma porção ligante bivalente pode ser "alquila", em cujo caso aqueles experientes na técnica entenderão que a alquila pode ser um radical divalente (por exemplo, -CH2-CH2-) , que é equivalente ao termo "alquileno". Similarmente, em circunstâncias nas quais as porções divalentes são requeridas e são registradas como sendo "alcoxi", "alquilamino", "ariloxi", "alquiltio", "arila", "heteroarila", "heterociclico", "alquila", "alquenila", "alquinila", "alifático", ou "cicloalquila", aqueles experientes no assunto entenderão que os termos "alcoxi", "alquilamino", "ariloxi", "alquiltio", "arila", "heteroarila", "heterociclico", "alquila", "alquenila", "alquinila", "alifático", ou "cicloalquila" se referem à correspondente porção divalente. Os termos "halogênio" ou "halo" como usados aqui se referem a um átomo selecionado de flúor, cloro, bromo e iodo. Como usado aqui, o termo "proliferação anormal" se refere ao crescimento anormal de células.

A frase "terapia secundária" abrange o tratamento de um sujeito com agentes que reduzem ou evitam efeitos laterais associados com a terapia de combinação da presente invenção, incluindo, mas não limitados a, aqueles agentes, por exemplo, que reduzem o efeito tóxico de fármacos anti-câncer, por exemplo, inibidores de reabsorção óssea, agentes cardioprotetores; impedem ou reduzem a incidência de náusea e vômito associados com quimioterapia, radioterapia ou operação; ou reduzem a incidência de infecção associada com a administração de fármacos anti-câncer mielosupressivos.

O termo "angiogenese" como usado aqui se refere à formação de vasos sangüíneos. Especificamente, a angiogenese é um processo múltiplas etapas no qual células endoteliais focadamente se degradam e invadem através de sua própria membrana base, migram através de estroma intersticial contra um estímulo angiogênico, proliferam proximais à ponta migratória, se organizam em vasos sangüíneos, e se religam a membrana base recentemente sintetizada (veja Folkman e outros, Adv. Câncer Res. Vol. 43, páginas. 175-203(1985)). Agentes antiangiogênicos interferem com este processo. Exemplos de agentes que interferem com várias destas etapas incluem trombospondina-1, angiostatina, endostatina, interferón alfa e compostos tais como inibidores de metaloproteinase de matriz (MMP) que bloqueiam as ações de enzimas que limpam e criam trajetórias para vasos sangüíneos recém formados seguirem; compostos, tais como inibidores alfa versus beta 3, que interferem com moléculas que as células de vasos sangüíneos usam para cruzar entre um vaso sangüíneo de origem e um tumor; agentes, tais como inibidores COX-2 específicos, que impedem o crescimento de células que formam novos vasos sangüíneos, e compostos baseados em proteína que simultaneamente interferem com vários destes alvos. O termo "apoptose" como usado aqui se refere a uma morte programada de células como sinalizado pelo núcleo em células de humanos e animais funcionando normalmente onde a idade ou estado da saúde e condição da célula predominam. Um "agente indutor de apoptose" aciona o processo de morte programada de células.

0 termo "câncer" como usado aqui denota uma classe de doenças ou perturbações caracterizadas por divisão descontrolada de células e a capacidade destas células para invadir outros tecidos, seja por crescimento direto em tecido adjacente por invasão ou pela implantação em sítios distantes por metástases.

O termo "composto" é definido aqui para incluir sais, solvatos, hidratos, polimorfos, enantiômeros,

distereoisômeros, racematos e similares do composto tendo a fórmula representada aqui.

O termo "dispositivo" refere-se a qualquer utensílio, usualmente mecânico ou elétrico, projetado para executar uma função particular. Como usado aqui, o termo "displasia" refere-se a um crescimento anormal de células.

O termo "hiperplasia", como usado aqui, refere-se a uma divisão ou crescimento excessivo de células. A frase um "agente imunoterapêutico" se refere a agentes usados para transferir a imunidade de um doador imune, por exemplo, uma outra pessoa ou um animal, a um hospedeiro por inoculação. O termo abrange o uso de soro ou gama globulina contendo anticorpos pré-formados produzidos por outro indivíduo ou um animal; estimulo sistêmico não específico; adjuvantes; imunoterapia específica ativa; e imunoterapia adotiva. A imunoterapia adotiva se refere ao tratamento de uma doença por uma terapia ou agentes que incluem a inoculação de hospedeiro de linfócitos sensibilizados, fator de transferência, RNA imune, ou anticorpos em soro ou gama globulina.

O termo "inibição" no contexto de neoplasia, crescimento de tumor ou crescimento de células tumorais, pode ser avaliado pelo surgimento retardado de tumores primários ou secundários, o desenvolvimento mais devagar de tumores primários ou secundários, a ocorrência diminuída de tumores primários ou secundários, a gravidade mais devagar ou diminuída de efeitos secundários da doença, crescimento de tumor interrompido e regressão de tumores, entre outros. No extremo, a inibição completa é referida aqui como prevenção ou quimioprevenção.

O termo "metástase", como usado aqui se refere à migração de células cancerosas do sítio tumoral original pelo sangue e vasos linfáticos para produzir cânceres em outros tecidos. Metástase também é o termo usado para o crescimento de câncer secundário em um sítio distante. 0 termo "neoplasma", como usado aqui, se refere a uma massa anormal de tecido que resulta de divisão excessiva de células. Os neoplasmas podem ser benignos (não cancerosos), ou malignos (cancerosos) e também podem ser chamados de um tumor. 0 termo "neoplasia" é o processo patológico que resulta na formação de tumor. Como usado aqui, o termo "pré-cancerosa" se refere a uma condição que não é maligna, mas é provável que se torne maligna se deixada sem tratar.

0 termo "proliferação" se refere a células passando por mitose.

A frase "doença ou distúrbio relacionado com HSP90" refere-se a uma doença ou distúrbio caracterizado por atividade inapropriada de HSP90 ou super-atividade da HSP90. A atividade inapropriada se refere a qualquer de, (i) expressão de HSP90 em células que normalmente não expressam HSP90; (ii) expressão aumentada de HSP90 levando a indesejada proliferação, diferenciação e/ou crescimento de células; ou, (iii) expressão diminuída de HSP90 levando a indesejadas reduções em proliferação, diferenciação e/ou crescimento de células. A super- atividade de HSP90 se refere à amplificação do gene codificando uma particular HSP90 ou produção de um nível de atividade de HSP90 que pode se correlacionar com um distúrbio da proliferação, diferenciação e/ou do crescimento de células (isto é, à medida que o nivel da HSP90 aumenta, a gravidade de um ou mais dos sintomas do distúrbio celular aumenta).

A frase um "agente radioterapêutico" se refere ao uso de radiação eletromagnética ou particulada no tratamento de neoplasia.

0 termo "recorrência" como usado aqui se refere ao retorno de câncer após um período de remissão. Isto pode ser devido à remoção incompleta de células do câncer inicial e pode ocorrer localmente (o mesmo sítio do câncer inicial), regionalmente (na vizinhança do câncer inicial, possivelmente nos nódulos linfáticos ou em tecidos), e/ou distalmente como resultado de metástase. O termo "tratamento" se refere a qualquer processo, ação, aplicação, terapia, ou similar, onde um mamífero, incluindo um ser humano, é submetido a auxílio médico com o objetivo de melhorar a condição do mamífero, diretamente ou indiretamente. O termo "vacina" inclui agentes que induzem o sistema imune do paciente a montar uma resposta imune contra o tumor, atacando as células que expressem antígenos associados com o tumor (Teas).

Como utilizado aqui, o termo "quantidade efetiva do composto em questão", com relação ao método de trabamento submetido, refere-se a uma quantidade do composto que, quanto liberado como parte do regime de dose desejado, produza, por exemplo, uma mudança na taxa de proliferação de células e/ou estado de diferenciação e/ou taxa de sobrevivência de uma célula para um padrão clinicamente aceitável. Esta quantidade pode aliviar uma certa extensão em um ou mais dos sintomas de um distúrbio de neoplasia, incluindo, mas não limitado a: 1) redução do número de células de câncer; 2) redução no tamanho do tumor; 3) inibição (ou seja, diminuição de uma certa extensão, preferivelmente, interrupção) da infiltração da célula do câncer dentro de órgãos periféricos; 4) inibição (ou seja, diminuição de uma certa extensão, preferivelmente interrupção) da metástase do tumor; 5) inibição, de uma certa extensão, do crescimento do tumor; 6) alivio ou redução de uma certa extensão de uma certa extensão em um ou mas dos sintomas associados com o distúrbio; e/ou 7) alivio ou redução dos efeitos colaterais associados com a administração dos agentes anti-cânceres.

Como usado aqui, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" se refere àqueles sais que são, dentro do escopo de julgamento médico perfeito, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem a indevida toxicidade, irritação, resposta alérgica e similares, e são comensurados com uma razão razoável de beneficio/risco. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S.M.Berge e outros, descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em "J. Pharmaceutical Sciences", 66: 1-19(1977). Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e a purificação final dos compostos da invenção, ou separadamente reagindo à função de base livre com um ácido orgânico ou ácido inorgânico adequado. Exemplos de sais de adição de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido lactobiônico ou ácido malônico ou usando outros métodos usados na técnica tal com troca de ions. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilssulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hidroiodeto, 2-hidroxi-etanossulfonato,

alctobionato, lactato, laurato, sulfato de laurila, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2- naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 2- fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p- toluenossulfonato, undecanoato, valerato, e similares. Sais metálicos alcalino ou alcalino terrosos incluem sódio, litio, potássio, cálcio, magnésio, e similares. Sais farmaceuticamente aceitáveis adicionais incluem, quando apropriado, amônio não-tóxico, amônio quaternário, e cátions de amina formados usando contraions tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono, sulfonato e sulfonato de arila.

Como usado aqui, o termo "éster farmaceuticamente aceitável" refere-se a ésteres que hidrolizam in vivo e incluem aqueles que se decompõem prontamente no corpo humano para deixar o composto de origem ou um sal do mesmo. Grupos ésteres adequados incluem, por exemplo, aqueles derivados de ácidos carboxilicos alifáticos farmaceuticamente aceitáveis, particularmente ácidos alcanóicos, alquenóicos, cicloalcanóicos e alcanodióicos, nos quais cada porção alquila ou alquenila vantajosamente não tem mais que 6 átomos de carbono. Exemplos de ésteres particulares incluem, mas não estão limitados a, formatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos, e etilsuccinatos.

0 termo "pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis" como usado aqui se refere àqueles pró-fármacos dos compostos da presente invenção os quais são, dentro do escopo de julgamento médico preciso, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores com indevida toxicidade, irritação, resposta alérgica, e similares, comensurados com uma razão razoável de benefício/risco, e efetivos para seu uso pretendido, bem como as formas zwiteriônicas, onde possível, dos compostos da presente invenção. "Pró-fármaco", como usado aqui significa um composto que é conversível in vivo por meios metabólicos (por exemplo, por hidrólise) para um composto da invenção. Várias formas de pró-fármacos são conhecidas na técnica, por exemplo, como discutido em Bundgaard (Ed.), Design of Prodrugs [Construção de pró- fármacos], Elsevier (1985); Widder e outros (Ed.), Methods in Enzymology [Métodos em enzimologia], vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, e outros, (Ed.) "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development [Construção e aplicação de pró- fármacos, livro texto de projeto e desenvolvimento de fármaco], capítulo 5, 113-191(1991); Bundgaard e outros, "Journal of Drug Deliver Reviews" [Jornal de exames de liberação de fármaco], 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences [Jornal de ciências

farmacêuticas], 77:285 e seq. (1988); Higuchi e Stella (Eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems [Pró- fármacos como novos sistemas de liberação de fármaco], American Chemical Society (1975); e Bernard Testa e Joachim Mayer, "Hydrolisis in Drug And Prodrug Metabolism, Chemistry, Biochemistry And Enzymology" [Hidrólise no metabolismo, química, bioquímica e enzimologia de fármaco e pró-fármaco] John Wiley and Sons, Ltd. (2002) .

Como usado aqui, "portador farmaceuticamente aceitável" é intencionado a incluir qualquer um e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes anti- bactericidas e antifúngicos, agentes isotônicos e retardadores de absorção e similares, compatíveis com administração farmacêutica, tal com água estéril livre de pirogênio. Veículos adequados são descritos na edição a mais recente de Remington's Pharmaceutical Sciences [Ciências farmacêuticas de Remington], um texto de referência padrão na técnica, que é incorporado aqui por referência. Exemplos preferidos de tais veículos ou diluentes incluem, mas não estão limitados a, água, salmoura, soluções de Finger, solução de dextrose, e albumina de soro humano a 5%. Lipossomos e veículos não aquosos tais como óleos fixos também podem ser usados. O uso de tal meio e agentes para ativar farmaceuticamente substâncias é bem conhecido na técnica. Exceto até o ponto em que qualquer meio ou agente convencional seja incompatível com o composto ativo, o uso do mesmo nas composições é contemplado. Compostos ativos suplementares também podem ser incorporados nas composições. Como usado aqui, o termo "pré-canceroso" se refere a uma condição que não é maligna, mas é provável que se torne maligna se deixada sem tratar. O termo "indivíduo" como usado aqui se refere a um animal. Preferivelmente o animal é um mamífero. Mais preferivelmente o mamífero é um humano. Um indivíduo também se refere a, por exemplo, cachorros, gatos, cavalos, vacas, porcos, porcos da Guiné, peixe, pássaros e similares.

Os compostos desta invenção podem ser modificados anexando funcionalidades apropriadas para reforçar propriedades biológicas seletivas. Tais modificações são conhecidas na técnica e podem incluir aquelas que aumentem a penetração biológica em um dado sistema biológico (por exemplo, sangüíneo, sistema linfático, sistema nervoso central), aumentem a disponibilidade oral, aumentem a solubilidade para permitir a administração por injeção, alterem o metabolismo e alterem a taxa de excreção.

Os compostos sintetizados podem ser separados de uma mistura da reação e purificados adicionalmente por um método tal como cromatografia de coluna, cromatografia líquida de alta pressão ou recristalização. Como pode ser apreciado pelo técnico experiente, métodos adicionais para sintetizar os compostos das fórmulas aqui serão evidentes àqueles de experiência ordinária na técnica. Adicionalmente, as várias etapas sintéticas podem ser executadas em uma seqüência alternada ou em ordem para proporcionar os compostos desejados. Transformações químicas sintéticas e metodologias de grupo protetor (proteção e desproteção) úteis na síntese dos compostos descritos aqui são conhecidas na técnica e incluem, por exemplo, aquelas tais como descritas em R. Larock, Comprehensive Organic Transformations [Transformações orgânicas compreensivas], VCH Publishers (1989); T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis [Grupos protetores em síntese orgânica], 2a Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser e M. Fieser, Fieser and Fieser' s Reagents for Organic Synthesis [Fieser e reagentes de Fieser para síntese orgânica], John Wiley and Sons (1994); e L. Paquette, Ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis [Enciclopédia de reagentes para síntese orgânica], John Wiley and Sons (1995), e edições subseqüentes dos mesmos. Os compostos descritos aqui contêm um ou mais centros assimétricos e, portanto, dão surgimento a enantiômeros, diasterômeros, e outras formas esteroisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)-, ou como (D)- ou (L)- para aminoácidos. A presente invenção é intencionada a incluir todos os possíveis isômeros, bem como suas formas racêmicas e oticamente puras. Isômeros óticos podem ser preparados a partir de seus respectivos precursores oticamente ativos pelos procedimentos descritos acima, ou por separação das misturas racêmicas. A resolução pode ser executada na presença de um agente de separação, por cromatografia ou por cristalização repetida ou por alguma combinação destas técnicas que são conhecidas por aqueles experientes na técnica. Detalhes adicionais com relação às resoluções podem ser encontrados em Jacques, e outros, Enantiomers, Racemates, and Resolutions [Enantiômeros, racematos, e resoluções] (John Wiley & Sons, 1981). Quando os compostos descritos aqui contêm ligações duplas olefínicas, outra insaturação, ou outros centros de assimetria geométrica, e a menos que especificado de outra forma, é intencionado que os compostos incluam os isômeros geométricos tanto E quanto Z e/ou isômeros cis- e trans-. Do mesmo modo, todas as formas tautoméricas também são intencionadas a estarem incluídas. A configuração de qualquer ligação dupla carbono-carbono aparecendo aqui é selecionada por conveniência somente e não é intencionado designar uma particular configuração a menos que o texto assim o registre; portanto uma ligação dupla carbono-carbono ou ligação dupla carbono- heteroátomo representada arbitrariamente aqui como trans pode ser eis, trans, ou uma mistura das duas em qualquer proporção. Composições farmacêuticas

As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção formulada junta com um ou mais portadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Como usado aqui, o termo "veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um material encapsulador ou formulação auxiliar não tóxico, sólido inerte, semissólido ou carga líquida, diluente de qualquer tipo. Alguns exemplos de materiais que servem como veículos farmaceuticamente aceitáveis são açúcares tais como lactose, glicose e sacarose; ciclodextrinas tais como alfa (α) , beta (β) e gama (γ) ciclodextrinas; amidos tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados tais como carboximetil celulose sódica, etil celulose e acetato de celulose; tragacanto em pó, malte; gelatina; talco; excipientes tais como manteiga de cacau e supositórios de cera; óleos tais como óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de cártamo, óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de milho e óleo de soja; glicóis tais como propileno glicol; ésteres tais como oleato de etila e laurato de etila; Agar; agentes tamponadores tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água sem pirogênio; salmoura isotônica; solução de Ringer; álcool etilico, e soluções tamponadoras de fosfato, bem como outros lubrificantes compatíveis não tóxicos tais como sulfato sódico de laurila e estearato de magnésio, bem como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, adoçantes, aromatizantes e agentes aromatizantes, conservantes e antioxidantes também podem estar presentes na composição de acordo com o julgamento do formulador.

As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas oralmente, parenteralmente, por

pulverização de inalação, topicamente, retalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente ou via um reservatório implantado, preferivelmente por

administração oral ou administração por injeção. As composições farmacêuticas desta invenção podem conter quaisquer veículos, adjuvantes ou portadores

farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos convencionais. Em alguns casos, o pH da formulação pode ser ajustado com ácidos, bases ou tamponadores farmaceuticamente aceitáveis, para reforçar a estabilidade do composto formulado ou sua forma de liberação. O termo parenteral como usado aqui inclui técnicas subcutâneas, intracutâneas, intravenosas, intramusculares,

intraarticulares, intraarteriais, intrassinoviais,

intrasternais, intratecais, intralesionais e de injeção intracranial ou por técnica de infusão.

As formas de dosagem líquida para administração oral incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Em adição aos compostos ativos, as formas de dosagem líquida podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica tal como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes tais como álcool etilico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de algodão, de amendoim, milho, de sementes, de oliva, de ricino e de gergelim), glicerol, álcool tetrahidrofurfurilico, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano, e misturas dos mesmos. Além de diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes tais como agentes umedecedores, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes adoçantes, aromatizantes e perfumantes. As preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis, podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes umedecedores ou de dispersão adequados. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico, parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, U.S.P. e solução de cloreto de sódio isotônica. Em adição, óleos fixos, estéreis, são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerideos sintéticos. Em adição, ácidos graxos tais como ácido oléico são usados na preparação de inj etáveis.

As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro retentor de bactérias, ou incorporando agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.

Para prolongar o efeito de um fármaco, é freqüentemente desejável reduzir a velocidade de absorção do fármaco a partir de injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser acompanhado pelo uso de uma suspensão líquida de um material cristalino ou material amorfo com fraca solubilidade em água. A taxa de absorção do fármaco então dependerá de sua taxa de dissolução, a qual, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de um fármaco administrado parenteralmente é realizada por dissolução ou suspensão do fármaco em um veiculo oleoso. Formas de depósito injetáveis são produzidas formando matrizes de micro-cápsulas do fármaco em polímeros biodegradáveis tais como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da razão de fármaco para polímero e da natureza do particular polímero empregado,, a taxa de liberação de fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(orto- ésteres) e poli(anidridos). As formulações de depósito injetáveis também são preparadas por aprisionamento do fármaco em lipossomos ou micro-emulsões que sejam compatíveis com o tecido do corpo.

As composições para administração retal ou vaginal são preferivelmente supositórios que podem ser preparados misturando os compostos desta invenção com excipientes ou portadores não irritantes adequados tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera supositória que seja sólida a temperatura ambiente, mas líquida na temperatura corporal e, portando, se funda na cavidade retal ou vaginal e que libere o composto ativo.

As formas de dosagem sólida para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólida, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou portador farmaceuticamente aceitável, inerte, tal como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou: a) cargas ou extensores tais como amidos, lactose, subcrose, glucose, manitol, e ácido silícico, b) ligantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina,

polivinilpirrolidinona, sacarose, e acácia, c) umectantes tais como glicerol, d) agentes desintegrantes tais como Agar-agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio, e) agentes retardantes de solução tais como parafina, f) aceleradores de absorção tais como compostos de amônio quaternário, g) agentes umedecedores tais como, por exemplo, álcool cetilico e monoestearato de glicerol,

h) absorventes tais como caulim e argila de bentonita, e

i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, sulfato sódico de laurila, e misturas dos mesmos. No caso

de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem também pode compreender agentes tamponadores. As composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina enchidas macias e duras usando tais excipientes como lactose ou açúcar de leite bem como polietileno glicóis de alto peso molecular, e similares.

As formas de dosagem sólida de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Elas podem conter opcionalmente agentes de opacidade e pode também ser de uma composição que libere o(s) ingrediente(s) ativo(s) somente, ou preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada. Exemplos de composições de incrustação que podem ser usadas incluem substâncias e ceras poliméricas. As formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção incluem ungüentos, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou emplastros. 0 componente ativo é misturado sob condições estéreis com um portador farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tamponadores necessários que possam ser requeridos. As formulações oftálmicas, gotas para ouvido, ungüentos, pós e soluções oculares também são contemplados como estando dentro do escopo desta invenção. Os ungüentos, pastas, cremes e géis podem conter, em adição a um composto ativo desta invenção, excipientes tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silicico, talco e óxido de zinco, ou misturas dos mesmos. Pós e sprays podem conter, em adição aos compostos desta invenção, excipientes tais como lactose, talco, ácido silicico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas destas substâncias. Sprays podem conter adicionalmente propelentes usuais tais como clorofluorohidrocarbonos.

Os emplastros transdérmicos têm a vantagem adicionada de prover a liberação controlada de um composto para o corpo. Tais formas de dosagem podem ser produzidas dissolvendo ou dispensando o composto no meio apropriado. Intensificadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada ou provendo uma membrana controladora de taxa ou dispersando o composto em uma matriz polimérica ou gel.

Para liberação pulmonar, uma composição terapêutica da invenção é formulada e administrada ao paciente em forma particulada sólida ou líquida por administração direta, por exemplo, inalação dentro do sistema respiratório. As formas particuladas sólidas ou líquidas do composto ativo preparadas para praticar a presente invenção incluem partículas de tamanho respirável: isto é, partículas de um tamanho suficientemente pequeno para passar pela boca e laringe mediante a inalação e para dentro dos brônquios e alvéolos dos pulmões. A liberação de terapêuticos em aerossol, particularmente antibióticos em aerossol, é conhecida na técnica (veja, por exemplo, na patente norte-americana US n° 5.767.068 para VanDevanter e outros, patente norte-americana US n° 5.508.269 para Smith e outros, e a publicação internacional WO 98/43.650 por Montgomery, todas as quais são incorporadas aqui por referência). Uma discussão de liberação pulmonar de antibióticos também é encontrada na patente norte- americana US n° 6.014.969, incorporada aqui por referência.

Por uma "quantidade terapeuticamente efetiva" de um composto da invenção entende-se uma quantidade do composto que confira um efeito terapêutico ao indivíduo sendo tratado, em uma razão razoável de benefício/risco aplicável a qualquer tratamento médico. O efeito terapêutico pode ser objetivo (isto é, mensurável por algum teste ou marcador) ou subjetivo (isto é, o sujeito dá uma indicação de ou sente um efeito). Uma quantidade efetiva do composto descrita acima pode variar de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 500 mg/kg, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 50 mg/kg. Doses efetivas também variarão dependendo da rota de administração, bem como da possibilidade de co-utilização com outros agentes. Será entendido, entretanto, que a utilização diária total dos compostos e composições da presente invenção será decidida pelo médico prestando atendimento dentro do escopo de julgamento médico preciso. 0 nível de dose terapeuticamente efetiva específico para um particular paciente dependerá de uma variedade de fatores incluindo um distúrbio sendo tratado e a gravidade do distúrbio; da atividade do composto específico empregado; da composição específica empregada; da idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; do tempo de administração, rota de administração, e da taxa de excreção do composto específico empregado; da duração do tratamento; fármacos usados em combinação ou contemporaneamente com o composto específico empregado; e fatores similares bem conhecidos nas técnicas médicas.

A dose diária total dos compostos desta invenção administrados a um humano ou outro animal em doses únicas ou divididas pode ser em quantidades, por exemplo, de 0,01 a 50 mg/kg por peso corporal ou mais usualmente de 0,1 a 25 mg/kg por peso corporal. As composições de dose única podem conter tais quantidades ou submúltiplos das mesmas para constituir a dose diária. Em geral, os regimes de tratamento de acordo com a presente invenção compreendem a administração a um paciente necessitando tal tratamento de cerca de 10 mg a cerca de 1.000 mg do(s) composto(s) desta invenção por dia em doses únicas ou múltiplas.

Os compostos das fórmulas descritas aqui podem, por exemplo, ser administrados por injeção, intravenosamente, intraarterialmente, subdérmicamente,

intraperitonealmente, intramuscularmente, ou

subcutâneamente; ou oralmente, bucalmente, nasalmente, transmucosalmente, topicamente, em uma preparação oftálmica, ou por inalação, com uma dosagem variando de cerca de 0,1 a cerca de 500 mg/kg por peso corporal, alternativamente dosagens entre 1 mg e 1.000 mg/dose, a cada 4 a 120 horas, ou de acordo com os requisitos do particulares do fármaco. Os métodos aqui contemplam a administração de uma quantidade efetiva de um composto ou composição de composto para conseguir o efeito desejado ou declarado. Tipicamente, as composições farmacêuticas desta invenção serão administradas de cerca de 1 a cerca de 6 vezes por dia ou alternativamente, como uma infusão continua. Tal administração pode ser usada como uma terapia crônica ou aguda. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com excipientes ou portadores farmaceuticamente aceitáveis para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado com o particular modo de administração. Uma preparação tipica conterá de cerca de 5% a cerca de 95% de composto ativo (p/p)· Alternativamente, tais preparações podem conter de cerca de 20% a cerca de 80% de composto ativo. Doses mais baixas ou mais altas que aquelas receitadas aqui podem ser requeridas. As dosagens e regimes de tratamento específicos para qualquer particular paciente dependerão de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto especifico empregado, a idade, peso corporal, status de saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos, da gravidade e curso da doença, condição ou sintomas, da disposição do paciente para a doença, condição ou sintomas, e do julgamento do médico prestando tratamento. Mediante a melhora da condição de um paciente, uma dose de manutenção de um composto, composição ou combinação desta invenção pode ser administrada, se necessário Subseqüentemente, a dosagem ou freqüência de administração, ou ambas, podem ser reduzidas, como uma função dos sintomas, para um nivel no qual a condição de melhora seja mantida quando os sintomas tiverem sido aliviados para um nivel desejado. Os pacientes podem, entretanto, requerer tratamento intermitente em uma base em longo prazo com qualquer recorrência de sintomas da doença.

Métodos sintéticos Os compostos da invenção, ou um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo, podem ser preparados por qualquer processo conhecido a ser aplicável para a preparação de compostos relacionados quimicamente. Os processos adequados para produzir certos intermediários incluem, por exemplo, aqueles ilustrados nos pedidos de patente internacional PCT WO 02/36075, W003/037860 e WO 2006/084030. A preparação dos referidos materiais de partida é descrita dentro dos exemplos não limitantes anexos. Alternativamente os materiais de partida necessários são obteniveis por procedimentos análogos àqueles ilustrados que estejam dentro da experiência ordinária de um químico.

Os compostos e processos da presente invenção serão melhor entendidos em conjunto com os esquemas sintéticos representativos a seguir, os quais ilustram os métodos pelos quais os compostos da invenção podem ser preparados, os quais são intencionados a ser uma ilustração somente e não limitantes do escopo da invenção.

Esquema 1

H2NNH2

O 0101

0102

Pj

V VÓ

0103

0104

ξ-^γΐ cs2, Aici3 ^

I

0103

I

0104-4

0106

R / V0X

I

0107

H2N-1)NaN°2 I I

0105

0104-5

2) NaC N, CuCN

NC

I

0104-6

OH

M-L-NO, POCI3

C^c

-OH

NO2 Cl

0108

0109

Cl

CX

0110

NO,

NH

Fe/H Cl

Ct-

NH2 NH

Cl

CS2, KOH N Asr-N

NaNH2, NH3

0111

0112

0113

NaOtBu,Neocuproina,

CuI r.—v^Y -► JH2 X-(J

Composto 0104 ou ν"^V 1A )

OV~8 Esquema 2

Cl

n\n

OC

0109

NO0

Cl

OC

0201

NH PMB

Fe/HCI

cc

CS2, KOH

0202

NH \

PMB

0203

PMB

NaNH2, NH3

NH-

OC^s

0204

N PMB

Composto 0104

ou 0107 -»

NaOtBu,Neocu- proina, CuI

NH-

u JL Vs

H

0206

ROH1 Ph3P, DIAD

Or RBr, Cs2CO3, DMF

NH

o Xj-

\ NH.

2 X

»-C,hs

H

0206

Esquema 3

NH0 NH.

2 X

<2

«'Vk J

y-*

N

0303

RW ^O

Y

R2

NaBHXN

CH0COCI

vH

R1-

NH

R2 NH.

2 X

rry^

mA

,-ry

Cs2CO3, DMF y ^T^^—s

HH" 0

Ή

0302 NH2 χ_

IiiYvV7 + Br-Wrii

\ / - Cs2CO31DMF N ^

boc -^ fsj

H

H^n

0304 N-boc 0206 ____ H

0305

TFA . .N

NH2 χ.

y I W

N

Hi

NH2 0303

Esquema 4

NH0

^vH t ^v Çcy r^n.

hV

-N o

H

0401 O-

0206

0402

«H, x_f>V NK1 f NH, ,jtx:

Hi Hi vH

OH OMs

0403 0404

Esquema 5

N—/ H \ R4

_ γ NH2

0502

NH2 χ.

H

0206

0501

άχ

ν y=7

o^nh2 Esquema 6

OH OH

OH ?H ? W UN I1

Λ H2SO41HNO3 νΛ^Ν02 POC3 „\N02 H2N^ -boc Λ^Ν02

C^OH -" C^OH -~ Oo -" ^lVh

0601 0108 0109

Çl H

bo<

0602

IXh

Fe, FeSO4 M-W-NH2 CS2, KOH nVV TFA ' N)=S

ki DfifM H"~boc 0605

0603 N-boc 0604 H

μ CF1COOH NH0

NH,

Y/r^S

U V' '2 11QUUDU, IICU^LI- I < /

1 H .,Ai^N proina, CuI ν^^-Λ / ^

R2 .,-Λ^-Ν NaNH_ NH. N ^T^ \ « v\ J

NaBH0CN

N^VV NaNH2, NH3 N ^ ν _ « -Γ y£

O^rts -~ Composto OlCM k^V,,

VOJ MHn ou 0107 Hn

Π" NH Nl·

NH 0607 R1—/ R1—^

V_ R2 R2

0606 R1

R2

R2

EXEMPLOS

Os compostos e processos da presente invenção serão mais bem entendidos em conjunto com os exemplos a seguir, os quais são intencionados a ser somente uma ilustração e não limitantes do escopo da invenção. Várias mudanças e modificações das configurações divulgadas serão aparentes àqueles experientes na técnica e tais mudanças e modificações, incluindo, sem limitações, aquelas relacionadas com as estruturas químicas, substituintes, derivativos, formulações e/ou métodos da invenção podem ser feitas sem se desviar do espírito da invenção e do escopo das reivindicações anexas.

Exemplo 1: Preparação de 2-(6-bromobenzol[d] [1,3]dioxol- 5-iltio)-1-(pent-4-inila)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4- amina (composto 1)

Etapa la: Pent-4-in-l-amina (Composto 0102) Para a solução do composto 0101 (6,0 g, 28,14) em uma mistura de solventes de cloreto de metileno e etanol (10:1, 220 mL) foi adicionado monohidrato de hidrazina (14,1 g, 281,4 mmol). A mistura de reação foi refluxada durante 5 horas e foi então resfriada e filtrada. Água (200 mL) foi adicioanda e o pH foi ajustado para 2 com 6 N de HCl. A mistura foi agitada adequadamente e a camada de cloreto de metileno foi separada. A camada aquosa foi ajustada para pH 13 e foi extraída com duas porções de cloreto de metileno. A fase orgânica foi colhida e evaporada sob pressão atmosférica para resultar no produto do título 0102 como um óleo marrom (4,4 g) que foi utilizado diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional. LCMS: 84 [M+l]+. Etapa lb: 2,4-Dicloro-3-nitropiridina (Composto 0109) O composto 0108 (10,0 g, 64,0 mmol) foi dissolvido em POCl3 (70 mL) e aquecido durante a noite a 85°C. 0 excesso de POCI3 foi evaporado em pressão atmosférica. 0 resíduo foi neutralizado (pH 7) com NaHCO3 saturado. 0 precipitado foi filtrado e seco para resultar no composto do título 0109 como um sólido amarelo (9,95 g, 80,5%):

1H NMR (CDCl3) δ 7.47 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H).

Etapa lc: 2-Cloro-N4- (pent-4-inil) piridina-3, 4-diamina (Composto 0111)

Para uma solução do composto 0109 (8,9 g, 46,12 mmol) em DMF (177 mL) foi adicionado ao composto 0102 (5,8 g) e trietilamino (5,6 g, 55,34 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi evaporado para remover DMF e purificado por cromatografia em coluna em sílica gel. (EtOAc/petróleo = 10:1) para obter o composto do título 0110 como um sólido amarelo (8.6 g, 77.8%): LCMS: 240 [M+l]+; 1H NMR (CDCl3) δ 1.89 (m, 2H) , 2.06 (t, J = 2.7 Hz, 1H) , 2.35 (m, 2H) , 3.45 (m, 2H) , 6.63 (s, 1H) , 6.69 (d, J = 6.3 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 6.3 Hz, 1H).

Etapa ld: 2-Cloro-N4- (pent-4-inil) piridina-3, 4-diamina (Composto 0111)

Para uma solução do composto 0110 (8,6 g, 35,88 mmol) em metanol (430 mL) foi adicionada água (43 mLO, pó de ferro (20,04 g) e soluções de HCl concentrado (3 mL). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos e então aquecido para refluxar durante a notie. A mistura foi ajustada a um pH 11 com 6N de NaOH e filtrado e lavada com metanol (50 mL). 0 filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de silica gel (5.5 g, 73.1%). LCMS: 210 [M+l]+; 1H NMR (DMS0-d6) δ 1.75 (m, 2H), 2.29 (m, 2H) , 2.83 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 3.19 (m, 2H) , 4.78 (s, 2H) 5.73 (t, J = 5.1 Hz, 1H) 6.41 (d, J = 5.4 Hz ,1H), 7.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H).

Etapa_Ie : 4-Chloro-l-(pent-4-ynyl)-lH-imidazo[4,5-

c]pyridine-2(3H)-thione (Composto 0112) Uma mistura de composto 0111 (3,54 g, 17,36 mmol), dissulfeto de carbono (6,6 g, 86,8 mmol), hidróxido de potássio (4,87 g, 86,8 mmol) em etanol (22 mL) , e água (3,3 mL) foi aquecido para refluxo durante a noite. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e a água (60 mL) foi adicionada. A mistura foi ajustada ao pH 7 com ácido acétido e então extraída com cloreto de metileno (100 mL χ 2). A fase orgânica foi concentrada em pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna de silica gel (EtOAc/petróleo a 5:1) para obter o composto do título 0112 como um sólido amarelo claro (3.9 g, 89%): LCMS: 252 [M+l]+; 1H NMR (DMS0-d6) δ 1.91 (m, 2H) , 2.26 (m, 1H) , 2.83 (t, J = 2.7 Hz, 2H) , 4.28 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 13.64 (s, 1H) .

Etapa_lfj_ 4-Amino-l-(pent-4-inil)-lH-imidazo[4,5-

c]piridina-2(3H)-tione (Composto 0113)

Uma mistura do composto 0112 (1,0 g, 4,0 mmol) e amido sódico (3,0 g, 77,0 mmol) em 25 mL de amônia líquida foi carregado em um tubo selado livre de ar e agitado a 0°c durante 30 horas. 0 tubo foi aberto após o resfriamento a -40°C e etanol foi adicionado cuidadosamente para terminar a reação até nenhum gás ser produzido. 200 mL de água foram adicionados e ajustados a mistura com um pH de 7 com ácido acético e então extraído com duas porções de cloreto de metileno. A fase orgânica combinada foi concentrada a pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna de silica gel (cloreto de metileno/metanol = 50:1) para obter o composto do título 0113 como um sólido cinza (497 mg, 54%). LCMS: 233 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.89 (m, 2H) , 2.23 (m, 2H) , 2.86 (s, 1H) , 4.19 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 6.12 (s, 2H) , 6.75 (d, J = 5.4 Hz , 1H) , 7.74 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 12.50 (s, 1H).

Etapa lg: 5-Bromo-6-iodobenzo[d][1,3]dioxol (Composto 0107-1)

Uma solução do composto 0106 (10,0 g, 50,0 mmol), acetonitrila anidra (150 mL), TFA (11,4 g, 100,00 mmol) e NIS (33,7 g, 150,0 mmol) foi agitado a temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (petróleo) para resultar em um composto do título 0107-1 como um sólido branco (18,5 g, 91%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 5.99 (s, 2H) , 7.10 (s, 1H), 7.26 (s, 1H).

Etapa lh: 2-(6-Bromobenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-1-(pent- 4-inil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 1) Uma mistura do composto 0113 (150,0 mg, 0,65 mmol), 5- 0bromo-6-iodobenzo[d][1,3]dioxol (Composto 0107) (633,0 mg, 1,94 mmol), hidrato de neocuproína (13,0 mg, 0,065 mmol), CuI (12,0 mg, 0,065 mmol) e NaOt-Bu (124,0 mg, 1,29 mmol) em DMF anidro (6, mL) foi agitado durante 24 horas a IlO0C (banho de óleo) sob atmosfera de nitrogênio. O solvente foi removido sob alto teor de vácuo e o purificado cru por cromatografia em coluna de sílica gel (CH2Cl2/MeOH = 100/1 para obter o composto do título 1 como um sólido laranja (117 mg, 42%): m.p. 52.9-60.5°C, η LCMS: 432 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.81 (m, 2H) , 2.19 (m, 2H) , 2.83 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 4.25 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 6.07 (s, 2H) , 6.38 (s, 2H), 6.71 (s 1H), 6.83 (d, J = 6.0 Hz, IH,), 7.35 (s, 1H), 7.72 (d, J = 5.4 Hz , 1H) . Exemplo 2: Preparação de 2-(6-clorobenzo[d][1,3]dioxol-5- iltio)-l-(pent-4-inil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 2)

Etapa 2a: 5-Cloro-6-iodobenzo[d][1,3]dioxol (Composto 0107)

Uma solução do composto 0106 92,0 g, 12,77 mmol), acetonitrila (80 mL) , TFA (2,9 g) e NIS (8,6 g, 38,3 mmol) foi agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. 0 solvente foi removido sob alto teor de vácuo e o produto cru foi purificada por cromatografia em coluna de silica gel (petróleo) para resultar o composto do titulo 0107 como um sólido branco (3,27 g, 90,6%) (3.27 g, 90.6%): 1H NMR (DMS0-d6) δ 6.10 (s, 2H) , 7.25 (s, 1H) , 7.45 (s, 1H).

Etapa 2b: 2-(6-Clorobenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-1-(pent- 4-inil)-ΙΗ-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 2) Uma mistura do composto 0113 (100 mg, 0,43 mmol), 5- cloro-6-iodobenzo[d] [l,3]dioxol (composto 0107) (364 mg, 1,29 mmol), hidrato de neocuproina (9 mg, 0,043 mmol), CuI (8 mg, 0,043 mmol) e não-t-Bu (83 mg, 0,86 mmol) em DMF anidro (4,6 mL) foi agitado durante 24 horas a 110°c (banho de óleo) sob atmosfera de nitrogênio. 0 solvente foi removido sob alto conteúdo de vácuo e o purificado cru por cromatograf ia em coluna de silica gel (CH2Cl2/MeOH at 100/1) para obter o compost do titulo 1 como um sólido amarelo claro (52 mg, 31%): LCMS: 387 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.81 (m, 2H) , 2.19 (m, 2H) , 2.85 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 4.25 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 6.09 (s, 2H) , 6.37 (s, 2H), 6.76 (s 1H), 6.82 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.25 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 5.7 Hz). Exemplo 3: Preparação de 2-(6-iodobenzo[d][1,3]dioxol-5- iltio)-1-(pent-4-inil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amine (Composto 3)

Etapa 3a: 5,6-Diiodobenzo[d][1,3]dioxol (Composto 0107)

Uma solução do composto 0106 (l,0g, 8,19 mmol), acetonitrila (51 mL) , TFA (1, 867 g) e NIS (4,05 g, 18,02 mmol) foi agitado a temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi removido sob alto conteúdo de vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (petróleo) para resultar no composto do titulo 0107 como um sólido branco (1,48 g, 48%):^ NMR (DMSO-de) δ 6.05 (s, 2H) , 7.46 (s, 2H) .

Etapa 3b: 2-(6-Iodobenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-1-(pent- 4-inil)-ΙΗ-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 3) Uma mistura do composto 0113 (200 mg, 0,86 mmol) , 5,6- diiodobenzo[d][1,3]dioxol (Composto 0107) (483 mg, 1,29 mmol), hidrato de neocuproina (18 mg, 0,086 mmol), CuI (16 mg, 0,086 mmol) e não-t-Bu (83 mg, 0,86 mmol) em DMF anidro (8 mL) foi agitado durante 24 horas a 110° (banho de óleo) sob atmosfera de nitrogênio. 0 solvente foi removido sob alto conteúdo de vácuo e produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (CH2Cl2/MeOH at 100/1) para obter o composto do titulo 3 como um sólido branco (82 mg, 20%): LCMS: 479 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.81 (m, 2H) , 2.20 (m, 2H) , 2.84 (t, 1H, J= 2.4 Hz), 4.23 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 6.05 (s, 2H), 6.37 (s, 2H) , 6.69 (s 1H) , 6.82 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 5.7 Hz).

Exemplo_3_(Método 2) : Preparação de 2-(6-

Iodobenzo[d][1,3]dioxol-5-iItio)-1-(pent-4-inil)-IH- imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 3)

Etapa 3a': 2-Cloro-N-(4-metoxibenzil)-3-nitropiridin-4- amina (Composto 0201)

Para uma solução do composto 0109 (1 g, 5,18 mmol) em DMF (8,6 mL) foi adicionado (4-metoxifenil)metanamina (0,71 g, 5,18 mmol) e trietilamina (0,644 mL). A solução foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi evaporada para remover DMF. A mistura resultante foi purificada por cromatografia em coluna de silica gel (EtOAc/petróleo a 10:1) para obter o composto do titulo 0201 como um sólido branco (1,32 g, 87%): %): LCMS: 294 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.72 (s, 3H) , 4.40 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.02 (t, 1H, J = 5.7 Hz). Etapa 3b' : 2-Cloro-N4-(4-methoxibenzil)piridina-3,4- diamina (Composto 0202)

Para uma mistura do composto 0201 (1,32 g, 4,49 mmol) em metanol (66 mL) e água (6,6 mL) foi adicionado era pó de ferro 92,51 g, 44,9 mmol) e uma HCl concentrado (1 mL). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos, e então em refluxo durante a noite. A mistura foi ajustada a um pH de 11 com 6N NaOH e filtrada. 0 precipitado foi lavado com metanol (10 mL). O filtrado combinado e a solução de lavagem foram concentrados e purificados em cromatografia em coluna de silica gel (EtOAc/petróleo a 2:1) para obter o composto do titulo 0202 como um sólido verde claro (712 mg, 60%) : LCMS: 264 [M+l]+; 1H NMR (DMS0-d6) δ 3.73 (s, 3H) , 4.31 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 4.81 (s, 2H), 6.33 (m, 2H), 6.90 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 5.1 Hz). Etapa 3c' : 4-Cloro-I-(4-methoxibenzil)-lH-imidazo[4,5- c]piridina-2(3H)-tiona (Composto 0203)

Uma mistura de 0202 (2 g, 7,6 mmol), dissulfeto de carbono (2,88 g, 37,9 mmol), hidróxido de potássio (2,112 g, 37,9 mmol) em etanol. (11, 5 mL) e água (1,5 mL) foi aquecida em refluxo durante a noite. Água (100 mL foi adicionada após a mistura ter sido deixada para resfriar a temperatura ambiente. A mistura foi a ajustada a um pH 7 com ácido acético e então extraída com duas porções de cloreto de metileno. A camada orgânica foi coletada e concentrada em pressão reduzida para deixar um resíduo que foi purificado em cromatografia em coluna de silica gel (EtOAc/petróleo a 5:1) para obter o composto do título 0203 como um sólido branco (2 g, 86%) : LCMS: 306 [M]+; 1H NMR (DMS0-d5) δ 3.68 (s, 3H) , 6.41 (s, 2H) , 6.86 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.36 (m, 3H) , 8.07 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 13.74 (s, 1H).

Etapa 3d' : 4-Amino-I-(4-metoxibenzil)-lH-imidazo[4,5- c]piridina-2(3H)-tiona (Composto 0204)

Uma mistura de 0203 (1 g, 3,25 mmol) e amida sódica (3g, 77 mmol) em 25 mL de amônia líquida foi caregada em um tubo selado livre de ar. A mistura foi então agitada a temperatura ambiente durante 30 horas. A mistura foi resfriada a -40°C e então o tupo foi aberto. Etanol foi adicionado cuidadosamente para terminar a reação até nenhum gas ser produzido. Agua (200 mL) foi adicionado e a mistura foi ajustada a um pH 7 com ácido acético. O sólido resultante foi filtrado para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (cloreto de metileno/metanol a 50:1) para obter o composto do titulo 0204 como um sólido branco (718 mg, 77%): LCMS: 287 [M]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.68 (s, 3H) , 5.31 (s, 2H) , 6.06 (s, 2H) , 6.59 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 12.53 (s, 1H) .

Etapa 3e' : 2-( 6-Iodobenzo[d] [1,3]dioxol-5-iltio)-1-(4- metoxibenzil)-ΙΗ-imidazo[4 , 5-c]piridin-4-amina (Composto 0205-3)

Uma mistura de 0204 (725 mg, 2,53 ramol) , 5,6- diidobenzo[d] [1,3]dioxol (0107) (1, 189 g, 5,06 mmol), hidrato de neocuproina (53 mg, 0, 253 mmol), CuI (48 mg, 0,253 mmol) e NaOt-Bu (365 mg, 3,80 mmol) em DMF anidro (32 mL) foi agitado durante 24 horas a IlO0C (banho de óleo) sob atmosfera de nitrogênio. O solvente foi removido sob vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatograf ia em coluna de silica gel (CH2Cl2/MeOH a 100/1) para obter o composto do titulo 0205-3 como um sólido marrom (734 mg, 55%): LCMS: 533 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.69 (s, 3H) , 5.35 (s, 2H) , 6.01 (s, 2H) , 6.47 (s, 1H), 6.80 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.06 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.41 (s, 1H).

Etapa 3f : 2-(6-Iodobenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-IH- imidazo[4,5-c]piridin-4-amine (Composto 0206-3) Uma solução do composto 0205-3 (730 mg, 1,37 mmol) em TFA (4,8 mL) foi agitada durante 2 horas a 80°C. O TFA foi então evaporado e o óleo resultante foi ajustado a um pH 7 com NaHC03 saturado. 0 precipitado resultante foi colhido por filtração e adicionalmente purificado por cromatograf ia em coluna de silica gel (CH2Cl2ZMeOH a 30/1) para obter o composto do titulo 0206-3 como um sólido amarelo (526 mg, 93%): LCMS: 413 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-Ci6) δ 6.09 (s, 2Η) , 6.73 (m, 3Η) , 7.03 (s, 1Η) , 7.52 (m, 2Η), 12.45 (s, 1Η) .

Etapa 3g': 2-(6-Iodobenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-1-(pent- 4-inil)-ΙΗ-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 3) Uma mistura de 0206-3 91 g, 2,426 mmol), 5-cloropent-l- ina (373 mg, 3,639 mmol) e Cs2CO3 (1,34 g, 4,124 mmol) em DMF (35 raL) foi agitado a 85°C durante 4 horas. DMF foi evaporado sob vácio, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna de sílica gel (cloreto de metileno/metanol a 100:1) para resultar no composto do título 3 como um sólido branco (564 mg, 49%): m. p. 142 ~ 145 0C. 479 [M+l]1H NMR (DMSO-d6) δ 1.81 (m, 2H) , 2.20 (m, 2H) , 2.85 (t, 1H, J = 2.7 Hz), 4.23 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 6.05 (s, 2H) , 6.36 (s, 2H) , 6.68 (s 1H) , 6.81 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.48 (s, 1H) , 7.72 (d, 1H, J = 5.7 Hz). Exemplo 4 : Preparação de 2-(6-iodobenzo[d] [1,3]dioxol-5- iltio)-1-pentil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 4)

Uma mistura do composto 0206 (200 mg, 0, 485 mmol), 1- broraopentano (110 mg, 0, 728 mmol) e Cs2CO3 (268 mg, 0,825 mmol) em DMF (7 mL) foi agitrada a 85°C durante 2 horas. DMF foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (cloreto de metileno/ mentanol a 100:1) para resultar no composto do título 4 como um sólido branco (40 mg, 17%): m. p. 155 ~ 160 °C. LCMS: 483 [M+l ]+; 1H NMR (DMS0-d6) δ 0.783 (t, 3H, J = 6.6 Hz), 1.22 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 4.15 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 6.04 (s, 2H) , 6.39 (s, 2H) , 6.66 (s, 1H) , 6.79 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.49 (s, 1H) , 7.71 (d, 1H, J = 6.0 Hz) .

Exemplo_5j_ Preparação de 2-(7-iodo-2,3-

dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-iltio)-1-(pent-4-inil)-IH- imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 7)

Etapa_5a : 6,7-Diiodo-2,3-dihidrobenzo[b] [l,4]dioxina

(Composto 0107-7)

Para uma solução do composto 0106 (R = Η, η = 1) (2 g, 14,7 mmol) em acetonitrila (60 mL) foi adicionado NIS (9,92 g, 44,1 mmol) seguido por CF3COOH (3,35 g, 29,4 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de silica gel (Éter de Petróleo) para prover o composto do titulo 0107- 7 como um sólido branco (0,7 g, 12%): 1H NMR (DMSO-Cl6) δ 4.21 (s, 4H), 7.34 (s, 2H).

Etapa 5b: 2-(7-Iodo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6- iltio)-1-(pent-4-inil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 7)

Uma mistura do composto 0113 (150 mg, 0,65 mmol), 6,7- diiodo-2,3-dihidrobenzo[b](1,4]dioxina (0107-7) (Composto 0107) (500 mg, 1,29 mmol), Na)t-Bu (93 mg, 0,97 mmol), hidrato de neocuproina (13 mg, 0, 065 mmol) e CuI (12 mg, 0, 065 mmol) em DMF seco (6 ml) foi agitado a IlO0C durante a noite. A mistura foi concentrada e purificad primeiro por cromatografia em coluna de silica gel (CH2Cl2/MeOH=100/l) e seguido por preparação de HPLC para resultar no composto do titulo 7 como um sólido branco (45 mg, 14%): m.p. 110-118 0C1H NMR (DMS0-d6) δ 1.88 (m, 2H) , 2.25 (m, 2H) , 2.85 (t, J = 2.9 Hz, 1H) , 4.24 (m, 4H), 4.36 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 6.92 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.44 (s, 1H), 7.76 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 8.47 (s, 2H), 13.01

Exemplo 6: Preparação de 2-(2,3-dihidrobenzofuran-5- iltio)-1-(pent-4-inil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 9)

Etapa 6a: 4-Amino-I-(4-metoxibenzil)-lH-imidazo[4,5- c]piridina-2(3H)-tiona (Composto 0205-9) Uma mistura do composto 0204 (l,0g, 3,5mmol), 5-iodo-2,3- dihidrobenzofurano (0,86g, 3,5 mmol), hidrato de neocruproina (74mg, 0,35 mmol), CuI (67 mg, 0,35 mmol) e NaOt-Bu (403 mg, 4,2 mmol) em DMF anidro (20 mL) foi agitada durante 24 horas a IlO0C (banho de óleo) sob atmosfera de nitrogênio. O solvente foi removido sob alto vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (CH2Cl2/MeOH=50/l) para resultar no composto do título 0205-9 como um sólido amarelo (0.38 g, 27%): LCMS: 405 [M+l]+.

Etapa_6b: 2-(2, 3-Dihidrobenzofuran-5-iltio)-IH-

imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 0206-9) Uma mistura do composto 0205-9 (370 mg, 0,915 mmol) e ácido trifluoroacético (10 mL) foi agitado em um refluxo durante 5 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi suspenso em uma solução de NaHCO3 aquoso saturado. 0 sólido resultante foi colhido e seco para resultar no composto do título 0206-9 como um sólido amarelo (210 mg, 81%): LCMS: 285 [M+l]+. (210 mg, 81%): LCMS: 285 [M+l]+. Etapa 6c: 2-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-iltio)-1-(pent-4- inil)-ΙΗ-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 9) Uma mistura do composto 0206-9 (204mg, 0,72 mmol), C32CO3 (469 mg, 1,44 mmol), 5-cloropent-l-ina(lllmg, l,08mol) e DMF anidro (5 mL) foi agitado durante 2 horas a 80°C. 0 solvente foi removido sob alto vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (CH2Cl2/MeOH=100/l) para resultar no composto do título 9 como um sólido amarelo pálido (41 mg, 16%) : m.p. 150-157 0C, LCMS: 351 [M+l] + . 1H NMR (DMSO- d6õ 1.70) (m, 2H) , 2.17 (m, 2H) , 2.87 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.22 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 4.52 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.31 (s, 2H), 6.77 (m, 2H) , 7.20 (dd, Ji = 1.8 Hz, J2= 8.1 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.65 (d, J = 4.2 Hz, 1H). Exemplo 7 : Preparação de 2-(benzofuran-5-iltio)-1-(pent- 4-inil)-ΙΗ-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 10) Etapa. 7a: 2-(Benzofuran-5-iltio)-1-(4-metoxienzil)-IH- imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 0205-10) Uma mistura do composto 0204 (1, 0, 3, 5mmol), 5- iodobenzofuran(1,2 g, 4,92 mmol), hidrato de neocuproína (73 mg, 0,35 mmol, CuI (67 mg, 0,35 mmol) e não-t-Bu (403 mg, 4,2mmol) em DMF anidro (20 mL) foi agitado durante 24 horas a IlO0C (banho de óleo) sob atmosfera de nitrogênio. O solvente foi removido sob alto vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (CH2Cl2/MeOH=5Q/l) para resultar no composto do titulo 0205-10 como um sólido amarelo (0.44 g, 31%): LCMS: 403 [M+l]+.

Etapa_7b: 2- (Benzofuran-5-iltio) -IH-imidazo [4,5-

c]piridin-4-amina (Composto 0206-10) Uma mistura do composto 0205-10 (430 mg, l,07mmol) e ácido trifluoroacético (10 mL) foi agitado sob refluxo durante 5 horas. 0 solvente foi removido e o resíduo foi suspenso em uma solução de NaHCO3 aquoso saturado. O sólido resultante foi cohido e seco para resultar no composto do título 0206-10 como ums ólido amarelo (270mg, 89%): LCMS: 283 [M+l]+.

Etapa 7c: 2-(Benzofuran-5-iltio)-1-(pent-4-inil)-IH- imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 10) Uma mistura do composto 0206-10 (270 mg, 0.96 mmol), Cs2CO3 (623 mg, 1.91 mmol), 5-cloropent-l-ina (147 mg, 1.44 mol) e DMF anidro (10 mL) foi agitada durante 2 horas a 80°C. O solvente foi removido sob alto vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (CH2Cl2/MeOH=100/l) para resultar no composto do título 10 como um sólido amarelo pálido (21 mg, 6%). LCMS: 349 [M+l]+. 1H NMR (DMSO-d65 1.73 (m, 2H) , 2.17 (m, 2H), 2.87) (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.32 (s, 2H), 6.78 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, Jx = 1.8 Hz, J2= 8.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H). Exemplo 8 : Preparação de 2-(3-metoxifeniltio)-1-(pent-4- inil)-IH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 11) Uma mistura do composto 0113 (300mg, 1,29 mmol), 1-iodo- 3-metoxibenzeno (0103) (907mg, 3,87mmol), hidrato de neocuproína (27mg, 0,129 mmol), CuI (25 mg, 0,129 mmol) e NaOt-Bu (248 mg, 2,58) mmol) em DMF anidro (12 mL) foi agitado durante 24 horas a IlO0C (banho de óleo) sob atmosfera de nitrogênio. O solvente foi removido sob alto vácuo e o produto bruto foi purificado em cromatografia de sílica gel (CH2Cl2/MeOH = 100/1) para obter o composto bruto que foi purificado por preparação de HPLC para resultar o produto do titulo 11 como um sólido branco (190 mg, 43.5%): m.p. 139.2-140.6 °C, LCMS: 339 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-de) δ 1.74 (m, 2H) , 2.16 (m, 2H), 2.85 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.24 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.39 (s, 2H), 6.85 (m, 4H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz ,1H), 7.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H) .

Exemplo 9: Preparação de 2-(2-iodo-5-metoxifeniltio)-1- (pent-4-inil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 12)

Etapa 9a: 1,2-Diiodo-4-metoxibenzeno (Composto 0104-12)

Uma mistura do composto 103 (2,Og, 8,5 mmol), TFA (1,94 g) e NIS (5,74g, 25,5mmol) em acetonitrila (60 mL) foram agitadas a temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi removido sob alto vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (éter de petróleo) para resultar no composto do titulo 104-12 como um liquido colorido (1.2 g, 38%) . 1H NMR (DMS0-d6) δ 3.75 (s, 3H) , 6.77(m, 1H) , 7.49 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.760 (d, J = 8.7 Hz, 1H). Etapa 9b: 2-(2-Iodo-5-metoxifeniltio)-1-(pent-4-inil)- lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 12) Uma mistura do composto 0113 (230,Omg, 0,99 mmol), compsoto 104-12 (535,Omg, 1,49 mmol), hidrato de neocuproina (21,Omg, 0,10mmol), CuI (19,Omg, 0,10 mmol) e NaOt-Bu 995, 0 mg, 1,0 mmol) em DMF anidro (,2 mL) foi agitada durante 24 horas a IlO0C (banho de óleo) sob atmosfera de nitrogênio. O solvente foi removido sob alto vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (CH2Cl2/MeOH= 100/1) para obter o composto do titulo 12 como um sólido branco (75 mg, 16.3%): m.p. 114.5-115.2 °C, LCMS: 465 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-de) δ 1.80 (m, 2H) , 2.17 (m, 2H), 2.81 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 4.24 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H) 6.45 (s, 2H) , 6.68 (m 1H) , 6.84 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H).

Exemplo 10: Preparação de 2-(2-bromo-5-metoxifeniltio)-1- (pent-4-inil)-ΙΗ-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 13)

Etapa 10a: l-Bromo-2-iodo-4-metoxibenzeno (Composto 0104- 13)

Bromina (0,206mL, 4,0mmol) foi adicionado gota a gota dentro de uma solução do composto 0103 (l,0g, 23,20 mmol) em ácido acético (4,5mL) com agitação constante durante a noite. Água (15 mL) foi então adicionada à mistura de reação, e o produto foi extraído dentro de hexano ( 3 χ 7,5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavados com 5% de sulfeto de sódio (7,5mL) e salmoura &,5 mL) , seco sobre sulfeto de magnésio, filtrado e concentrado para separar um sólido gorduroso que foi purificado por cromatografia em sílica gel (petróleo) para resultar no produto do título 0104-13 como um óleo colorido (0.5 g, 37%): 1H NMR (CDCl3) δ 3.769 (s, 3H) , 6.77 (dd, 1H, J1 = 3.0 Hz, J2 = 8.7 Hz), 7.39 (d, 1H, J=3.0 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 9.0 Hz).

Etapa 10b: 2-(2-Bromo-5-metoxifeniltio)-1-(pent-4-inil)- ΙΗ-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 13)

Uma mistura do composto 0113 (174mg, 0,75mmol), composto 0104-13 (469 mg, 1,5 mmol), hidrato de neocuproína (16 mg, 0,075 mmol), CuI (14 mg, 0,075 mmol), e NaOt-Bu (96 mg, 1,0 mmol) em DMF anidro (8 mL) foi agitado durante 24 horas a IlO0C (banho de óleo) sob atmosfera de nitrogênio. 0 solvente foi removido sob alto vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (CH2Cl2/MeOH at 100/1) para obter o composto do título 13 como um sólido amarelo (60 mg, 19%): LCMS: 417 [M+l]+; 1H NMR (DMS0-d6) δ 1.88 (m, 2H) , 2.23 (m, 2H) , 2.81 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 3.68 (s, 3H) , 4.39 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 6.91 (dd, 1H, Ji = 2.7 Hz, J2 = 9.3 Hz), 7.31 (d 1H, J = 6.9 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.63 (s, 2H), 13.248 (s, 1H).

Exemplo 11: Preparação de 2-(2-cloro-5-metoxifeniltio)-1- (pent-4-inil)-ΙΗ-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 14)

Etapa 11a: l-Cloro-2-iodo-4-metoxibenzeno (Composto 0104-

14)

Uma solução de 0103 (lg, 4,27 mmol) e NCS (2,25g, 17,09 mmol) em DMF anidro (24 mL) foi agitado a temepratura ambiente durante 2,5 horas. Após a reação, o solvente foi removido e o produto bruto foi purificado por purificação em coluna de silica gel (petróleo) para resultar no produto bruto 0104-14 como um óleo coloridao oil (440 mg, 38%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.76 (s, 3H), 7.00 (dd, 1H, Ji = 2.7 Hz, J2 = 8.4 Hz), 7.47 (m, 2H).

Etapa 11b: 2-(2-Cloro-5-metoxifeniltio)-1-(pent-4-inil) - lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 14) Uma mistura do composto 0113 (150mg, 0,646 mmol), composto 0104-14 (260 mg, 0,969 mmol), hidrato de neocuproina (13 mg, 0,065 mmol), CuI (12 mg, 0,065 mmol) e NaOt-Bu (62 mg, 0, 646 mmol) em DMF anidro (6 mL) foi agitada durante 24 horas a IlO0C (banho de óleo) sobre atmosfera de nitrogênio. O solvente foi removido sob alto vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (CH2Cl2ZMeOH at 100/1) para obter o composto do titulo 14 como um sólido branco (25 mg, 10%). LCMS: 373 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.80 (m, 2H) , 2.16 (m, 2H), 2.83 (s, 1H) , 3.62 (s, 3H), 4.26 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 6.38 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.48 (s, 2H) , 6.85 (d 1H, J = 6.6 Hz), 6.91 (dd, 1H, J1 = 1.8 Hz, J2 = 7.8 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 5.7 Hz).

Exemplo_12 : Preparação de 2-(2-iodo-4 , 5-

dimetoxifeniltio)-1-(pent-4-inil)-lH-imidazo[4,5- c]piridin-4-amina (Composto 15)

Etapa 12a: 1,2-Diiodo-4,5-dimetoxibenzeno (Composto 0104-

15)

Para uma solução de 1,2-dimetoxibenzeno (2g, 14,5 mmol) em DMF anidro (60 mL) foi adicionado NCS (9,67g, 43,4 mmol) seguido por ácido trifluoroacético (3,3 g, 28,9 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A solução foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de silica gel (éter de petróleo) para prover o composto do titulo 0104-15 como um sólido branco (1,9 g, 34%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.71 (s, 6H) , 7 .31 (s, 2H) .

Etapa 12b: 2-(2-Iodo-4,5-dimetoxifeniltio)-1-(pent-4- inil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 15) Uma mistura de 0113 (150 mg, 0,65mmol), composto 0104-15 (503mg, 1,29 mmol), NaOt-Bu (93 mg, 0,97 mmol), hidrato de neocuproina (13 mg, 0,065 mmol), e CuI 912 mg, 0,065 mmol), em DMF seco (6 mL) foi agitado a 100°c durante a noite. A mistura foi concentrada e primeiro purificada por cromatograf ia em coluna de silica gel (gel (CH2Cl2/MeC)H=100/l) e então por preparação HPLC para resultar no produto do titulo 15 como um sólido branco (40 mg, 13%): m.p. 134-140 0C. 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.88 (m, 2H) , 2.26 (m, 2H) , 2.86 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 3.67 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H) , 4.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.13 (s, 1H), 7.29 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.75 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.42 (s, 2H), 13.13 (s, 1H) . Exemplo 13: Preparação de 4-(4-amino-l-(pent-4-inil)-IH- imidazo[4,5-c]piridin-2-iltio)-5-iodobenzeno-l,2-diol (Composto 16)

Para uma solução do composto 3 (120 mg, 0,251 mmol) em diclorometano (24 mL) foi adicionado gota a gota a solução de BC13 em diclorometano (0,755 mL, 1M) a temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura foi agitada durante 30 minutos e o metanol (50 mL) foi agitado. A mistura foi aquecida à temperatura de refluxo durante 1 hora. A reação foi evaporada e o resíduo resultante foi purificado por pre-HPLC para obter o composto do título 16 como um sólido branco (35 mg, 30%): m.p. 107 -115 °C. LCMS: 467 [M+l]+; 1H NMR (DMSOd6) δ 1.88 (m, 2H) , 2.25 (m, 2H) , 2.84 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 4.33 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 6.81 (s, 1H) , 7.27 (m, 2H) , 7.75 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.48 (s, 2H) , 9.56 (s, 1H) , 9.82 (s, 1H), 13.16 (s, 1H).

Exemplo 14: Preparação de 2-(5-metoxi-2-nitrofeniltio)-1- (pent-4-inil)-ΙΗ-imidazo[ 4,5-c]piridin-4-amina (Composto 17)

Uma mistura do composto 0113 (150 mg, 0,646mmol), 1-iodo- 5-metoxi-2-nitrobenzeno (199 mg, 0,713 mmol), hidrato de neocuproina 913 mg, 0,065 mmolO, CuI (12 mg, 0,065 mmol) e NaOt-Bu (62mg, 0, 646 mmol) em DMF anidro (6 mL) foi agitado durante 24 horas a IlO0C (banho de ólo) sob atmosfera de nitrogênio. 0 sovlente foi removido sob alto vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (CH2Cl2/MeOH at 100/1) para obter o composto alvo 17 como um sólido amarelo claro (60 mg, 24%): LCMS: 384 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.77 (m, 2H) , 2.14 (m, 2H) , 2.73 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 3.69 (s, 3H) , 4.24 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 6.04 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.63 (s, 2H) , 6.88 (d 1H, J = 6.0 Hz), 7.07 (dd, 1H, Ji = 2.4 Hz, J2 = 9.3 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.37 (d, 1H, J= 9.3 Hz).

Exemplo 15: Preparação de 2-(4-amino-l-(pent-4-inil)-IH- imidazo[4,5-c]piridin-2-iltio)-4-metoxibenzonitrila (Composto 18)

O composto do titulo 18 foi preparado como um sólido branco (25 mg, 11%) a partir do composto 0113 (150 mg, 0,646 mmolO, 2-iodo-4-metoxibenzonitrila (251 mg, 0,969mmol), hidrato de neocuproina (13mg, 0,0646mmol), CuI (12 mg, 0,0646 mmol) e NaOt-Bu (62 mg, 0,0646 mmol) em DMF anidro (6 mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 17 (Exemplo 14) : LCMS: 364 [M+l]1H NMR (DMSO-d6) δ 1.84 (m, 2H) , 2.20 (m, 2H) , 2.83 (t, 1H, J = 2.7 Hz), 3.76 (s 3H), 4.29 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 6.41 (s, 2H) , 6.77 (s, 2H J = 2.4 Hz), 6.86 (m, 1H) , 7.08 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 9.0 Hz), 7.75 (m, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 8.1 Hz).

Exemplo 16: Preparação de 1-(2-(4-amino-l-(pent-4-inil)- ΙΗ-imidazo[4,5-c]piridin-2-iltio)-4-etoxifenil)etanona (Composto 19)

Etapa 16a: 1-(2-Iodo-4-metoxifenil)etanona (Composto 0104-19) AlCl3 anidro (l,284g, 9,6 mmol) foi adicionado á mistura de 0103 (1,Og, 4,28 mmol) e CS2 (4 ml). A mistura resultante foi aquecida em refluxo (56°C) e então Ac2O (0,35 g, 3,42 mmol) foi adicionado lentamente dentro da mistura. A mistura foi mantida sob refluxo durante 1,5 horas e então CS2 foi removido sob pressão reduzida. O resíduo escuro foi derramado em HCl concentrado em gelo, e extraído com éter três vezes. O extrato foi lavado com H2O (100 ml χ 2), 10% de NaOH (100 ml χ 2) , e lavado novamente com água até que a camada de água ficasse colorida. A camada orgânica foi então lavada com salmoura, seca sobre NaSO4 anidro e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (AcOEt/petróleo=l:5) para resultar no composto do título 0104-19 como um óleo vermelho pálido (160 mg, 14%): 1H NMR (CDCl3) δ 2.60 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 6.92 (dd, 1H, Ji = 2.4 Hz, J2 = 8.7 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 8.7 Hz).

Etapa 16b: 1-(2-(4-Amino-I-(pent-4-inil)-lH-imidazo[4,5- c]piridin-2-iltio)-4-metoxifenil)etanona (Composto 19)

0 composto do título 19 foi preparado como um sólido amarelo (78 mg, 31,7%) a partir do composto 0113 (150 mg, 0,646 mmol), composto 0104-19 (160mg, 0,579 mmol), hidrato de neocuproína (15 mm, 0,0715 mmol), CuI (14mg, 0,0715 mmol) e NaOt-Bu (69 mg, 0,715 mmol), em DMF anidro (6 mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 17 (Exemplo 14): LCMS: 381 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-dg) δ 1.75 (m, 2H) , 2.12 (m, 2H) , 2.619 (s 3H) , 2.77 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 3.63 (s, 3H), 4.18 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 5.92 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.49 (s, 2H) , 6.85 (d 1H, J = 6.0 Hz), 6.93 (dd, 1H, Ji = 2.4 Hz, J2 = 8.4 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 8.4 Hz). Exemplo 17: Preparação de 2-(5-fluoro-2-iodofeniltio)-1- (pent-4-inil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 20)

Etapa_17a: 2- (5-Fluoro-2-iodofeniltio) -1- (4-

metoxibenzil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 0205-20)

Uma mistura do composto 0204 (286 mg, 1,01 mmol), 4- fluoro-1,2-diidobenzeno (447 mg, 1,2 mmol), NaOt-Bu (96 mg, 1 mmol), hidrato de neocurproina (21 mg, 0,1 mmol), e CuI (19 mg, 0,1 mmol), em DMF seco (9 mL) foi agitado a IlO0C durante a notie. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna de silica gel (CH2Cl2/MeOH =100/1) para resultar no composto do titulo 0205-20 como um sólido branco (260 mg, 51%): LCMS: 507 [Mtl]+; 1H NMR (DMS0-d6) : δ 3.68 (s, 3 Η) , 5.40 (s, 2 Η) , 6.32 (dd, 1 H, Ji= 2.7 Hz, J2 = 9.9 Hz), 6.56 (s, 2 Η) , 6.75 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 6.85 (m, 1 Η) , 6.90 (d, 1 H, J = 5.7 Hz), 7.07 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.76 (d, 1 H, J = 5.7 Hz), 7.85 (m, 2 H). Etapa 17b: 2-(5-Fluoro-2-iodofeniltio)-ΙΗ-imidazo [4,5- c]piridin-4-amina (composto 0206-20)

Uma mistura do composto 0205-20 (330 mg, 0,65 mmol), ácido trifluoroacético (3 mL) foi agitado em refluxo durante 2 horas. 0 solvente foi removido e o resíduo foi suspenso em uma solução NaHCO3 aquoso saturado. O sólido resultante foi colhido e seco para resultar no composto do título 0206-20 como um sólido branco (250 mg, 98%) : LCMS: 387 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 6.91 (d, 2 H, J = 6.3 Hz), 6.96 (m, 1 Η), 7.09 (dd, 1 H, Ji = 3 Hz, J2= 8.4 Hz), 7.56 (d, 1 H, J = 6.9 Hz), 7.85 (s, 2 Η), 7.92 (m, 1 H) .

Exemplo 17c: 2-(5-Fluoro-2-iodofeniltio)-1-(pent-4-inil)- ΙΗ-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 20) Uma mistura do composto 0206-20 (100 mg, 0,26 mmol), CS2CO3 (169 mg, 0,52 mmol), 5-cloropent-l-ino (40 mg, 0,39 mmol) e DMF anidro (5 mL) foi agitado durante 24 horas a 80°C. O solvente foi removido sob alto vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (CH2Cl2/MeOH =20/1) para resultar no produto bruto como um sólido branco pálido que foi adicionalmente purificado por prep-HPLC para resultar no composto do título 20 como um sólido branco (15 mg, 13%): LCMS: 453 [M+l]+; 1H NMR (DMSO- d6) : δ 2.04 (m, 2 Η), 2.18 (t, 2 Η, J = 7.2 Hz), 2.80 (s, 1 Η), 4.26 (t, 2 Η, J = 7.5 Hz), 6.48 (s, 2 Η), 6.61 (dd, 1 Η, J1 = 3 Hz, J2 = 9.6 Hz,), 6.86 (d, 1 Η, J = 6 Hz), 6.94 (m, 1 Η), 7.76 (d, 1 Η, J = 6 Hz), 7.93 (s, 2 Η) .

Exemplo_18 : Preparação de 2-(4 , 5-dif luoro-2-

iodofeniltio)-1-(pent-4-inil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4- amina (Composto 21)

Etapa_18a : 2- (4 , 5-Dif luoro-2-iodof eniltio) -1- (4-

metoxibenzil)-lH-imidazo[4, 5-c]piridin-4-amina (Composto 0205-21)

O composto do titulo 0205-21 foi preparado (130 mg, 14%) a partir do composto 0204 (500 mg, 1,75 mmolO, 1,2- difluoro-4,5-diidobenzeno 91277 mg, 3,49 mmol), NaOt-Bu (251 mg, 2,62 mmol), hidrato de neocruproina (36 mg, 0,175 mmol), e CuI (33 mg, 0,175 mmol) em DMF seco (12 mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0205-20 (Exemplo 17): LCMS: 525 [M+l]+.

Etapa_18b: 2- (4, 5-Difluoro-2-iodofeniltio) -IH-

imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 0206-21)

O composto do titulo 0206-21 foi preparado (140 mg, 76%) a partir do composto 0205-21 (240 mg, 0,46 mmol) e CF3COOH (4mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0206-20 (Exemplo 17): LCMS: 405 [M+l]\

Etapa 18c: 2-(4,5-Difluoro-2-iodofeniltio)-1-(pent-4- inil)-IH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina(Composto 21) 0 composto do titulo 21 foi preparado (25 mg, 18%) a partir do composto 0206-21 9120 mg, 0,30 mmol), 5- cloropent-l-ina (46 mg, 0,45 mmol), CS2CO3 (164 mg, 0,50 mmol) e KI (5 mg) em DMF (5 mL) usando um procedimento similar àquele descrita para o composto 20 (Exemplo 17): m.p: 105-110 0C. LCMS: 471 [M+l]+. IH NMR: (DMSO-d6) δ 1.83 (m, 2H) , 2.19 (m, 2H) , 2.83 (t, J = 2.7 Hz, 1H) , 4.25 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 6.43 (s, 2H), 6.84 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.73 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.06 (m, 1H) . Exemplo 19: Preparação de 2-(6-bromobenzo[d][1,3]dioxol- 5-iltio)-l-(but-3-inil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 22)

Etapa 19a: 2-(6-Bromobenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-1-(4- metoxibenzil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 0205-22)

O composto do titulo 0205-22 foi preparado como um sólido marrom (584 mg, 49%) a partir do composto 0204 (700 mg, 2,44 mmol), 5-bromo-6-iodobenzo[d][1,3]dioxol 91,20 g, 3,66mmol), hidrato de neocuproina (51 mg, 0,244 mmol), CuI (46 mg, 0,244 mmolO e NaOt-Bu (234 mg, 2,44 mmol) em DMF anidro (31 mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0205-20 (Exemplo 17): LCMS: 485 [M+l ]1H NMR (DMS0-d6) δ 3.69 (s, 3H) , 5.35 (s, 2H) , 6.04 (s, 2H) , 6.54 (s, 1H) , 6.81 (m, 4H), 7.06 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.29 (s, 1H) .

Etapa 19b: 2-(6-Bromobenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-IH- imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 0206-22) O composto do titulo 0206-22 foi preparado como um sólido amarelo (308 mg, 74%) a partir do composto 0205-22 (557 mg, 1,15 mmol) e TFA (4 mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0206-20 (Exemplo 17): LCMS: 365 [M+l]+; 1H NMR (DMS0-d6) δ 6.07 (s, 2H) , 6.58 (s, 2H) , 6.69 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.98 (s, 1H) , 7.34 (s, 1H), 7.47 (d, 1H, J = 6.0 Hz).

Etapa 19c: 2-(6-Bromobenzo[d] [1,3]dioxol-5-iltio)-1-(but- 3-inil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 22) Uma solução de 0206-22 (200 mg, 0, 548 mmol), PPh3 (287 mg, 1,10 mmol), but-3-in-l-ol (50 mg, 0,712 mmol), DIAD (332 mg, 1, 644 mmol) em tolueno (4 mL) e CH2Cl2 (1 mL) foi agitado a temperatura ambiente durante 2.0 minutos. 0 solvente foi removido sob vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (CH2Cl2/MeOH em 30/1) e seguido por pre-HPLC para resultar no produto do titulo 22 como um sólido branco (82 mg, 36%): m. p. 154 ~ 158 °C. LCMS: 417 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.64 (m, 2H) , 2.86 (m, 1H) , 4.38 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 6.07 (s, 2Η), 6.40 (s, 2Η) , 6.66 (s, 1Η) , 6.87 (d, 1Η, J = 5.7 Hz), 7.35 (s, 1Η) , 7.71 (d, 1Η, J = 5.4 Hz) .

Exemplo 20: Preparação de 1-(but-3-inil)-2-(6- iodobenzo[d] [1, 3]dioxol-5-iltio)-lH-imidazo[4,5-c] piridin-4-amina (Composto 23)

O composto do titulo 23 foi preparado como um sólido branco (134 mg, 39,6%) a partir do composto 0206-3 (300 mg, 0,727 mmol), PPh3 (381 mg, 1,46 mmol), but-3-in-l-ol (66 mg, 0,946 mmol), DIAD (441 mg, 2,18 mmol) em tolueno (6 mL) e CH2Cl2 (l,5mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 22 (Exemplo 19): m. p. 201 ~ 204 °C. LCMS: 465 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.73 (m, 2H) , 2.92 (t, 1H, J = 2.7 Hz), 4.50 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 6.10 (s, 2H), 6.97 (s, 1H) , 7.37 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.52 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.58 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 13.29 (s, 1H) .

Exemplo 21: Preparação de 2-(6-bromobenzo[d][1,3]dioxol- 5-iltio)-1-(hex-5-inil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 24)

O composto do titulo 24 foi preparado como um sólido branco (67 mg, 27%) a partir do composto 0206-22 (200 mg, 0,548 mmol), PPh3 (287 mg, 1,10 mmol), hex-5-in-l-ol (70 mg, 0,712 mmol), DIAD (332 mg, 1,643 mmol) em tolueno (5 mL) e CH2Cl2 (l,5mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 22 (Exemplo 19): LCMS: 445 [M+l]+; 1H NMR (DMS0-d6) δ 1.44 (m, 2H) , 1.78 (m, 2H) , 2.17 (m, 2H), 2.77 (t, 1H, J = 2.7 Hz), 4.32 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 6.13 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.30 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.42 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 8.54 (s, 2H), 13.26 (s, 1H).

Exemplo 22: Preparação de 1-(hex-5-inil)-2-(6- iodobenzo[d] [1, 3] dioxol-5-iltio)-lH-imidazo [4,5-c] piridin-4-amina (Composto 25) O composto do titulo 25 foi preparado como um sólido branco (90 mg, 25%) a partir do composto 0206-3 (300 mg, 0,727 mmol), PPh3 (381 mg, 1,46 mmol), hex-5-in-l-ol (93 mg, 0,946 mmol), DIAD (441 mg, 2,18 mmol) em tolueno (6 mL) e CH2CI2 (l,5mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 22 (Exemplo 19) : m. p. 158 ~ 162 0C. LCMS: 493 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.45 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.77 (t, 1H, J = 2.7 Hz), 4.31 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 6.10 (s, 2H) , 7.00 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.54 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.56 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 13.25 (s, 1H). Exemplo 23: Preparação de 4-(4-amino-2-(2-iodo-5- metoxifeniltio)-ΙΗ-imidazo[4,5-c]piridin-l-il) butanonitrila (Composto 26)

Etapa_23a : 2- (2-Iodo-5-metoxifeniltio) -1- (4-

metoxibenzil)-ΙΗ-imidazo[4,5- c]piridin-4-amina (Composto 0205-26)

0 composto do titulo 0205-26 foi preparado como um sólido marrom (734 mg, 55%) a partir do composto 0204 (lg, 3,5 mmol), 1,2-diiodo-3-metoxibenzeno (1,5 g, 4,2 mmol), hidrato de neocuproina (73 mg, 0,35 mmol), CuI (66 mg, 0,35 mmol) e NaOt-Bu (335 mg, 3,5 mmol), em DMF anidro (33 mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0205-20 (Exemplo 17): LCMS: 519[M+1]+. Etapa 23b: 2-(2-Iodo-5-metoxifeniltio)-lH-imidazo[4,5- c]piridin-4-amina (Composto 0206-26)

0 composto do titulo 0206-26 foi preparado como um sólido amarelo (181 mg, 53%) a partir do composto 0205-26 (443 mg, 0,85 mmol) e TFA (4 mL usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0206-20 (Exemplo 17): LCMS: 399 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.61 (s, 3H) , 6.72 (m, 5H) , 7.51 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 8.7 Hz) .

Etapa 23c: 4-(4-Amino-2-(2-iodo-5-metoxifeniltio)-IH- imidazo[4,5-c]piridin-l-il)butanonitrila (Composto 26) Uma mistura do composto 0206-26 (150 mg, 0,38 mmol), 4- bromobutanonitrila (83,6 mg, 0,565 mmol), CS2C03 (208 mg, 0, 64 mmol) em DMF (5 mL) foi agitado a 80°C durante 2 horas. A mistura foi evaporada para remover DMF e purificá-lo primeiro por cromatografia em coluna de silica gel (CH2Cl/MeOH a 100/1) e então por pre-HPLC para resultar no composto do titulo 26 como um sólido branco (20 mg, 11,3%): m. p.146 ~ 150 °C. LCMS: 466 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.95(m, 2H) , 2.54 (m, 2H), 3.59 (s, 3H) , 4.24 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 6.31 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 6.48 (s, 2H), 6.69 (dd, 1H, Ji= 2.7 Hz, J2= 8.7 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.77 (m, 2H).

Exemplo_2A: Preparação de 4-(4-amino-2-( 6-

bromobenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-lH-imidazo[4,5- c]piridin-l-il)butanonitrila (Composto 27)

O composto do titulo 27 foi preparado como um sólido amarelo claro (43 mg, 24%) a partir do composto 02060-22 (150 mg, 0,411 mmol), 4-bromobutanonitrila (91 mg, 0,616 mmol) , Cs2CO3 (227 mg, 0.699 mmol) em DMF (6 mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o compost 26 (Exemplo 23): m. p. 140 ~ 149 °C. LCMS: 432 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-de) δ 1.96 (m, 2H) , 2.56 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.25 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 6.08 (s, 2H), 6.39 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.36 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 5.7 Hz).

Exemplo_Z5: Preparação de 4-(4-amino-2-(6-

iodobenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-lH-imidazo[4,5-c] piridin-l-il)butanonitrila (Composto 28)

0 composto do titulo 28 foi preparado como um sólido branco (82 mg, 39%) a partir do composto 0206-3 (180 mg, 0,437 mmol), 4-bromobutanonitrila (97 mg, 0,655 mmol), Cs2CO3 (241 mg, 0.743 mmol) em DMF (6,3 mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 26 (Exemplo 23): m. p. 210 ~ 222 °C. LCMS: 480 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-de) δ 2.05 (m, 2H) , 2.62 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.36 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 6.10 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.30 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 8.52 (s, 2H), 13.07 (s, 1H) .

Exemplo_26: Preparação de 5-(4-amino-2-(6-

bromobenzo[d] [1, 3] dioxol-5-iltio)-lH-imidazo[4,5- c]piridin-l-il)pentanonitrila (Composto 29) 0 composto do titulo 2 9 foi preparado como um sólido amarelo claro (68 mg, 37%) a partir do composto 0206-22 (150 mg, 0,411 mmol), 5-bromopentanonitrila (lOOmg, 0,616 mmol), Cs2CO3 (227 mg, 0.699 mmol) em DMF (6 mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 26 (Exemplo 23): m. p. 133 ~ 135 °C. LCMS: 446 [M+l]+; 1H NMR (DMS0-d6) δ 1.51 (m, 2H) , 1.73 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 4.21 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 6.07 (s, 2H) , 6.38 (s, 2H) , 6.69 (s, 1H) , 6.84 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.36 (s, 1H) , 1.12 (d, 1H, J = 6.0 Hz).

Exemplo_2_7: Preparação de 5- (4-amino-2-( 6-

iodobenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-lH-imidazo[4,5- c]piridin-l-il)pentanonitrila (Composto 30) 0 composto do titulo 30 foi preparado como um sólido branco (92 mg, 48%) a partir do compsoto 0206-3 (162 mg, 0,393 mmol), 5-bromopentanonitrila (96 mg, 0,590 mmol), Cs2CO3 (217 mg, 0.668 mmol) em DMF (5,7 mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 26 (Exemplo 23): m. p. 179 ~ 191 °C. LCMS: 494 [M+l]1H NMR (DMS0-d6) δ 1.58 (m, 2H) , 1.80 (m, 2H) , 2.53 (m, 2H) , 4.33 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 6.10 (s, 2H) , 7.02 (s, 1H) , 7.33 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.54 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.55 (s, 2H), 13.21 (s, 1H).

Exemplo 28: Preparação de 1-(2-aminoetil)-2-(6- iodobenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-lH-imidazo[4,5-c] piridin-4-amina (Composto 32)

Etapa 28a: 2-(2-(4-Amino-2-(6-iodobenzo[d] [1,3]dioxol-5- iltio)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)etil)isoindolina- 1,3-diona (Composto 0302-32)

Uma mistura do composto 0206-3 (500 mg, 1,2 mmol), 2 — (2 — bromoetil)isoindolina-1,3-diona (457 mg, 1,8 mmol), e Cs2CO3 (672 mg, 2.1 mmol) em DMF anidro (8 mL) foi agitado a 50 °C durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e filtrada. 0 filtrado foi evaporado sob alto vácuo para resultar no produto bruto como um sólido laranja que foi purificado por cromatograf ia em coluna de silica gel (CH2Cl2/MeOH=100/l) para prover o composto do titulo 0302-32 como um sólido amarelo pálido (390 mg, 56%): LC-MS: 586 [M+l]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.92 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 4.50 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 6.00 (s, 2H) , 6.38 (s, 2H) , 6.49 (s, 1H), 6.75 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.19 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.73 (m, 4H).

Etapa 28b: 1-(2-Aminoetil)-2-(6-iodobenzo[d][l,3]dioxol- 5-iltio)-IH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 32) Uma mistura do composto 0302-32 (5 g, 8,55 mmol) e N2H4- H2O (4.28 g, 85.5 mmol) em CH2Cl2 (150 mL) e EtOH (15 mL) foi agitado a 500C durante 2 horas. O sólido foi removido por filtragem e o filtrado foi lavado com salmoura 9100 mL χ 2), seco sobre Na2SO4, filtrado e evaporado para resultar no composto do titulo 32 como um sólido branco (3 g, 77%): m. p. 111 -121 °C. LC-MS: 456 [M+l]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (s, 2H) 2.80 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 4.16 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 6.05 (s, 2H) , 6.29 (s, 2H) , 6.69 (s, 1H) , 6.84 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 5.7 Hz).

Exemplo 29: Preparação de 2-(6-bromobenzo[d][1,3]dioxol- 5-iltio)-1-(2-(neopentilamino)etil)-IH-imidazo[4,5-c] piridin-4-amina(Composto 33)

Etapa 29a: 2-(2-(4-Amino-2-(6-bromobenzo[d][1,3]dioxol-5- iltio)-IH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)etil)isoindolina- 1,3-diona (Composto 0302-33) 0 composto do titulo 0302-33 foi preparado como um sólido amarelo pálido (720 mg, 50%) a partir do composto 0206-22 (975 mg, 2,67 mmol), 2-(2-bromoetil)isoindolina-1,3-diona (1,017 g, 4,00 mmol), CS2CO3 (1, 475 g, 4,54 mmol) em DMF anidro (38 mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0302-32 (Exemplo 28): LCMS: 538 [M+l]+.

Etapa 2 9b: 1-(2-Aminoetil)-2-(6-bromobenzo[d][l,3]dioxol- 5-iltio)-IH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 0303- 33)

0 composto do titulo 0303-33 foi preparado como um sólido amarelo pálido (495 mg, 91%) a partir do composto 0302-33 (720 mg, 1, 337 mmol) e N2H4-H2O (886 mg, 14,71 mmol) em CH2Cl2 (27 mL) e EtOH (3 mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0303-32 (Exemplo 28): LCMS:408 [M+l]+.

Etapa 29c: 2-(6-Bromobenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-1-(2- (neopentilamino)etil)-ΙΗ-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 33)

Para uma solução do composto 0303-33 (150 mg, 0,613 mmol) em matanol (10 mL) foi adicionado pivalaldehído (63 mg, 0,736 mmol). Em seguida a mistura foi agitada durante 30 minutos a temperatura ambiente, NaBH3CN (154 mg, 2,452 mmol) foi adicionada lentamente, e a mistura foi agitada por 30 minutos adicionais. A reação foi terminada por adição de NaHCO3 saturado 910 mL) e a mistura resultante foi diluída com água 9100 mL) e extraída com diclorometano (50 χ 2). A camada orgânica combinada foi concentrada para separar um resíduo que foi purificado por pre-HPLC para resultar no composto do título 33 como um sólido branco (60 mg, 20%) : m.p. 181 ~ 187 °C. LCMS: 478 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.76 (s, 9 Η) , 1.61 (s, 1H), 2.18 (s, 2H), 2.76 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 4.24 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 6.06 (s, 2H), 6.31 (s, 2H) , 6.62 (s, 1H) , 6.83 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.34 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 5.7 Hz).

Exemplo 30: Preparação de 2-(6-iodobenzo[d][1,3]dioxol-5- iltio)-1-(2-(neopentilamino)etil)-lH-imidazo[4,5-c] piridin-4-amina (Composto 34)

0 compost do título 34 foi preparado como um sólido branco (2,718 g, 26%) a partir do composto 32 (9,1 g, 19,9 mmol), pivalaldehído (2,06 g, 24 mmol) e NaBH3CN (5,027 g, 80 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 33 (Exemplo 29): m.p. 203 ~ 207 °C. LCMS: 526 [M+l]+; 1H NMR (DMS0-d6) δ 0.77 (s, 9 Η) , 1.60 (s, 1H) , 2.18 (s, 2H) , 2.75 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 4.23 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 6.04 (s, 2H) , 6.33 (s, 2H) , 6.58 (s, 1H) , 6.83 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.46 (s, 1H) , 7.77 (d, 1H, J = 5.7 Hz).

Exemplo 30_(Método 2) : Preparação de 2-(6- iodobenzo[d][1,3]dioxol-5-ylthio)-1-(2-(neopentilamino) etil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 34) Etapa 30a' : 2-(4-Amino-2-(6-iodobenzo[d] [1,3]dioxol-5- ylthio)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)etilacetate (Composto 0402-34)

Uma mistura do composto 0206-3 (300 mg, 0,728 mmol), acetato de 2-bromoetil (182 mg, 1,092 mmol) e CS2CO3 (402 mg, 1,24 mmol) em DMF (10 mL) foi agitado a 85°C durante 2 horas. DMF foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (cloreto de metileno/metanol a 100:1) para resultar no composto do título 0402-34 como um sólido branco (188 mg, 50.4%): LCMS: 499 [M+l]+; 1H NMR (DMS0-d6) δ 1.86 (s, 3H) , 4.26 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 4.45 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 6.03 (s, 2H), 6.35 (s, 2H) , 6.68 (s, 1H), 6.81 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.76 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 6.0 Hz). Etapa 30b' : 2-(4-Amino-2-(6-iodobenzo[d] [1,3]dioxol-5- iltio)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)etanol (Composto

0403-34)

Uma suspensão do composto 0402-34 (180 mg, 0,36 mmol) em MeOH (3 mL) foi tratada com K2CO3 (60 mg, 0,43 mmol) a 50°C durante 1 hora. A mistura foi diluída com água (15 mL) e filtrada para prover o composto do título 0403-34 como um sólido branco (150 mg, 91%): LCMS: 457 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-O6) δ 3.63 (m, 2H) , 4.27 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 4.98 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 6.05 (s, 2H) , 6.31 (s, 2H) , 6.69 (s, 1H) , 6.80 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.46 (s, 1H) , 7.69 (d, 1H, J = 5.7 Hz).

Etapa 30c' : 2-(4-Amino-2-(6-iodobenzo[d] [1,3]dioxol-5- iltio)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)etil metanosulfonato (Composto 0404-34)

0 composto 0403-34 (133 mg, 0,292 mmol) foi dissolvido em dioxano anidro quente (4 mL) . A solução foi resfriada a 40°C e foi então tratada com Net3 (89 mg, 0,876 mmol) e MsCl (50 mg, 0,438 mmol) durante 20 minutos. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (CH2Cl2/Me0H = 50/1) para prover o composto do titulo 0404-34 como um sólido branco (122 g, 78,3%): LCMS: 535 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.07 (s, 3H) , 4.46 (t, 2H, J = 4.5 Hz), 4.59 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 6.05 (s, 2H) , 6.59 (s, 2H) , 6.71 (s, 1H) , 6.90 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 6.6 Hz).

Etapa 30d' : 2-(6-Iodobenzo[d] [1,3]dioxol-5-iltio)-1-(2- (neopentilamino)etil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 34)

Uma mistura do composto 0404-34 9170 mg, 0,318 mmol) hidrocloreto de 2,2-dimetilpropan-1-amina (786 mg, 6,36 mmol) e K2CO3 (1,318 g, 9,54 mmol) em tolueno (10 mL) foi aquecido a 600C durante 1 hora. 0 solvente foi removido e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (CH2Cl2/MeOH = 40/1) e em seguida pre-HPLC para prover o composto do titulo 34 como um sólido amarelo pálido (25 mg, 15%) : m.p. 193 ~ 201 °C. LCMS: 526 [M+l]+; 1H NMR (DMS0-d6) δ 0.77 (s, 9 Η) , 1.60 (s, 1H), 2.18 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 4.23 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 6.04 (s, 2H) , 6.33 (s, 2H) , 6.58 (s, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.77(d, 1H, J = 5.7 Hz).

Exemplo_31: Preparação de 2-(7-iodo-2 , 3-

dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-iltio)-1-(2-(neopentilamino) etil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 37) Etapa 31a: 2-(7-Iodo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6- iltio)-1-(4-metoxibenzil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4- amina (Composto 0205-37)

0 composto do titulo 0205-37 foi preparado como um sólido marrom (2,2 g, 38%) a partir do composto 0204 (3 g, 10,5 mmol), 6,7-diiodo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (0107- 7) (8,1 g, 21 mmol), hidrato de neocuproina (0,2 g, 1,05 mmol), CuI (0,2 g, 1,05 mmol) e NaOt-Bu (1,5 g, 15,7 mmol) em DMF anidro (100 mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0205-20 (Exemplo 17): LCMS: 547 [M+1]+; 1H NMR (DMS0-d6) δ 3.69 (s, 3H) , 4.19 (m, 4H), 5.49 (s, 2H), 6.68 (s, 1H) , 6.83 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 7.28 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.35 (s,1Η), 7.71 (d, 1Η, J = 7.2 Hz), 8.42 (s, 2H), 13.36 (s, 1H) .

Etapa 31b: 2-(7-Iodo-2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- iltio)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 0206- 37)

O composto do título 0206-37 foi preparado como um sólido amarelo (1,5 g, 88%) a partir do composto 0205-37 (2,2 g, 4 mmol) foi dissolvido em TFA (210 mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0206-20 (Exemplo 17): LCMS: 427 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 4.29 (m, 4H) , 6.96 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.20 (s, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.63 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 8.42 (s, 2H) , 13.36 (s, 1 H) .

Etapa_31c: 2-(2-(4-Amino-2-(7-iodo-2,3-dihidrobenzo

[b][1,4]dioxin-6-iltio)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il) etil)isoindolina-1,3-diona(Composto 0302-37) O composto do título 0302-37 foi preparado como um sólido branco (1,2 g, 57%) a partir do composto 0206-37 (1,5 g, 3,5 mmol), 2-(2-bromoetil)isoindolina-1,3-diona (1,34 g, 5, 3 mmol), CS2CO3 (1,94 g, 6,0 mmol) e DMF (50 mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0302-32 (Exemplo 28): LCMS: 600 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.92 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 4.16 (m , 4H) , 4.48 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 6.38 (s, 2H) , 6.41 (s, 1H) , 6.75 (d, 1H, J= 6 Hz), 7.15 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J= 5.7 Hz), 7.77 (m, 4H). Etapa 31d: 1-(2-Aminoetil)-2-(7-iodo-2,3-dihidrobenzo [b][1,4]dioxin-6-iltio)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 0303-37)

0 composto do título 0303-37 foi preparado como um sólido amarelo pálido (790 mg, 84%) a partir do composto 0302-37 (1,2 g, 2 mmol) e N2H4-H2O (1 g, 20 mmol) em CH2Cl2 (28 mL) e EtOH (3 mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0303-32 (Exemplo 28): LC-MS: 470 [M+l]\ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.51 (m, 2H) , 2.77 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 4.16 (m, 6H) , 6.27 (s, 2H) , 6.53 (s, 1H), 6.81 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.35 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J = 5.7 Hz). Etapa 31e: 2-(7-Iodo-2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- iltio)-1-(2-(neopentilamino)etil)-lH-imidazo[4,5-c] piridin-4-amina(Composto 37)

0 composto do titulo 37 foi preparado como um sólido branco (128 mg, 14%) a partir do composto 0303-37 (790 mg, 1,7 mmol) , pivalaldeído (217 mg, 2,5 mmol) e NaBH3CN (423 mg, 6,7 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 33 (Exemplo 29) : m.p. 193-200 °C. LCMS: 540 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.793 (s, 9 Η) , 2.32 (s, 2H) , 2.88 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 4.18 (m , 4H) , 4.32 (t, 2H, J= 6.6 Hz) , 6.50 (s, 1H) , 6.76 (s, 2H) , 6.94 (d, 1H, J = 6Hz), 7.37 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 6.3 Hz) .

Exemplo 32: Preparação de 1-(2-(tert-butilamino)etil)-2- (6-iodobenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-lH-imidazo[4,5-c] piridin-4-amina (Composto 40)

Uma solução do composto 0404-34 (250 mg, 0,47 mmol) em terc-butilamino (30 mL) foi agitado a 60°C durante 24 horas em um recipiente de pressão. O solvente foi removido e o produto bruto foi purificado por cromatograf ia em coluna de silica gel (CH2Cl2/MeOH = 50/1) e seguido por pré-HPLC para prover o composto do titulo 40 como um sólido branco (34 mg, 15%): m.p. 194 ~ 197 °C. LCMS: 512 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.88 (s, 9 Η) , 1.60 (s, 1H) , 2.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 6.05 (s, 2H) , 6.35 (s, 2H) , 6.70 (s, 1H) , 6.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.72(d, J = 6.0 Hz, 1H).

Exemplo 33: Preparação de 2-(6-iodobenzo[d][1,3]dioxol-5- iltio)-1-(2-(isopropilamino)etil)-lH-imidazo[4,5-c] piridin-4-amina (Composto 42)

O composto do titulo 42 foi preparado como um sólido branco (40 mg, 17%) a partir do composto 0404-34 (252 mg, 0,47 mmol) em isopropilamina (30 mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 40 (Exemplo 32): m.p. 170 ~ 172°C. LCMS: 498 [M+l]+; 1H NMR (DMS0-d6) δ 0.86 (d, J = 6.3 Hz, 6 Η) , 1.68 (s, 1H) , 2.62 (m, 1Η) , 2.74 (t, J= 6.6 Hz, 2Η) , 4.21 (t, J= 6.6 Hz, 2Η), 6.04 (s, 2Η) , 6.36 (s, 2Η) , 6.67 (s, 1Η) , 6.82 (d, J = 6.0 Hz, 1Η) , 7.47 (s, 1Η) , 7.71(d, J = 6.0 Hz, IH) .

Exemplo 34: Preparação de 2-(6-iodobenzo[d][1,3]dioxol-5- iltio)-l-(2-(pentan-3-ilamino)etil)-lH-imidazo[4,5-c] piridin-4-amina (Composto 44)

Para uma solução do composto 32 (228 mg, 0,5 mmol) em metanol (9 mL) foi adicionado 3-pentanona (65 mg, 0,75 mmol) . Após a reação foi agitada durante 30 minutos na temperatura ambiente, NaBH3CN (125 mg, 2 mmol) foi adicionado lentamente. Traços de CH3COOH foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite.. A reação foi terminada por adição de NaHCO3 saturado (20 mL) . A mistura foi diluída com água (100 mL) e extraído com diclorometano (50 mL χ 3) . O extrato foi concentrado e purificado por pre-HPLC para resultar no composto do título 44 como um sólido branco (139 mg, 53%): m.p. 142 ~ 147 °C. LCMS: 526 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 0.75 (t, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.31 (m, 4 Η), 2.42 (m, 1 Η), 2.85 (t, J = 7.2 Hz, 2 Η) , 4.33 (t, J = 7.2 Hz, 2 Η) , 6.06 (s, 2 Η) , 6.52 (s, 2 Η) , 6.66 (s, 1 Η) , 6.92 (d, J = 6.3 Hz, 1 Η) , 7.49 (s, 1 Η), 7.74 (d, J = 6.0 Hz, 1 H).

Exemplo 35: Preparação de 1-(2-(dimetilamino)etil)-2-(6- iodobenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-lH-imidazo[4,5-c] piridin-4-amina (Composto 46)

Para uma solução do composto 32 9150 mg, 0,32 mmol) em metanol (6 mL) foi adicionado a uma solução de HCHO aquosa (52 mg, 0,64 mmol). Após agitação por 30 minutos a temperatura ambiente, NaBH3CN (81 mg, 1,28 mmol) foi adicionada lentamente, e a mistura foi agitada durante a noite. A reação foi terminada por adição de NaHCO3 saturado (10 ml). A mistura foi diluída com água (100 ml) e extraída com diclorometano (50 mL χ 2) . O extrato foi concentrado e purificado por pre-HPLC para resultar no composto do título 46 (30 mg, 19%) como um sólido branco . m.p. 170 ~ 172 °C; LCMS: 484 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 2.14 (s, 6 Η), 2.48 (t, J = 6.3 Hz, 2 Η), 4.27 (t, J = 6.3 Hz, 2 Η), 6.05 (s, 2 Η), 6.38 (s, 2 Η), 6.67 (s, 1 Η), 6.81 (d, J = 6.0 Hz, 1 Η), 7.48 (s, 1 Η), 7.72(d, J = 6.0 Hz, 1 Η).

Exemplo 36: Preparação de 2-(6-iodobenzo[d][1,3]dioxol-5- iltio)-1-(2-(metilamino)etil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4- amina (Composto 48)

O composto do título 48 foi preparado como um sólido branco (40 mg, 18%) a partir do composto 0404-34 (250 mg, 0, 47 mmol) em uma solução alcoólica de metilamina (30 mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 40 (Exemplo 32) : m.p. 145 ~ 155°C. LCMS: 470 [Mtl]+; 1H NMR (DMS0-d6) δ 1.85 (s, 1 Η) , 2.23 (s, 6H) , 2.73 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.05 (s, 2H), 6.34 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.82 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.47 (s, 1H), 7.71 (d, J= 6.0 Hz, 1H) . Exemplo 37: Preparação de 2-(2-iodo-5-metoxifeniltio)-1- (2-(neopentilamino)etil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amine (Composto 50)

Etapa 37a: 2-(2-(4-Amino-2-(2-iodo-5-metoxifeniltio)-IH- imidazo[4,5-c]piridin-l-il)etil)isoindolina-1,3-diona (Composto 0302-50)

0 composto do título 0302-50 foi preparado como um sólido branco (315 mg, 44%) a partir do composto 2-(2-iodo-5- metoxifeniltio)-lH-imidazol[4,5-c]piridin-4-amina

(Composto 0206-26) (500 mg, 1,256 mmol), 2-(2- bromoetil)isoindolina-1,3-diona (478 mg, 1,884 mmol) e CS2CO3 (694 mg, 2,135 mmol) em DMF anidro (18 mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0302-32 (Exemplo 28): LCMS: 572 [M+l]+.

Etapa 37b: 1-(2-Aminoetil)-2-(2-iodo-5-metoxifeniltio)- lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 0303-50) O composto do título 0303-50 foi preparado como um sólido branco (206 mg, 86%) a partir do composto 0302-50 (310 mg, 0, 543 mmol), e N2H4-H2O (320 mg, 5,43 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) e EtOH (2 mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0303-32 (Exemplo 28): LCMS: 442 [M+l]+.

Etapa_37c: 2- (2-Iodo-5-metoxifeniltio) -1- (2-

(neopentilamino)etil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 50)

O composto do titulo 50 foi preparado como um sólido branco (45 mg, 28%) a partir do composto 0303-50 (140 mg, 0,317 mmol), pivalaldeído (33 mg, 0,381 mmol) e NaBH3CN (80 mg, 1,268 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 33 (Exemplo 29): m.p. 155 ~ 167°C. LCMS: 512 [M+l]+; 1H NMR (DMS0-d6) δ 0.76 (s, 9 Η) , 2.15 (s, 2H), 2.74 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.58 (s, 3H) , 4.22 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.43 (s, 2H) , 6.67 (dd, 1H, J1 = 3.0 Hz, J2 = 9.0 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 6.07 Hz), 7.74 (m, 2H). Exemplo 38: Preparação de 2-(6-bromobenzo[d][1,3]dioxol- 5-iltio)-1-(3-(isopropilamino)propil)-lH-imidazo[4,5-c] piridin-4-amina (Composto 51)

Etapa 38a: 3-(4-Amino-2-(6-bromobenzo[d] [1, 3]dioxol-5- iltio)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il) acetato de propila (Composto 0402-51)

Uma mistura do composto 0206-22 (500 mg, 1,37 mmol), 3- acetato de bromopropila (372 mg, 2,05 mmol) e CS2CO3 (757 mg, 2,33 mmol) em DMF (17 mL) foi agitada a 85°C durante 2horas. DMF foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (cloreto de metileno/metanol a 100:1) para resultar no composto do título 0402-51 como um sólido branco (340 mg, 53%): LCMS: 4 65 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.92 (m, 5H) , 3.94 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 4.27 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 6.07 (s, 2H), 6.39 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.36 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 5.7 Hz). Etapa 38b: 3-(4-Amino-2-(6-bromobenzo[d][1,3]dioxol-5- iltio)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)propan-l-ol (Composto 0403-51) Uma suspensão do composto 0402-51 (340 mg, 0,73 mmol) em MeOH (7 mL) foi tratado com K2CO3 (122 mg, 0,88 mmol) a 50 0C durante 1 hora. A mistura foi diluída em água (24 mL) e filtrada para prover o composto do titulo 0403-51 como um sólido branco (264 mg, 85%): LCMS: 423 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.78 (m, 2H) , 3.39 (m, 2H) , 4.24 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.65 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 6.08 (s, 2H) , 6.35 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.36 (s, 1H) , 7.71 (d, 1H, J = 6. 0 Hz) .

Etapa 38c: 3-(4-Amino-2-(6-bromobenzo[d][1,3]dioxol-5- iltio)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)propil metano-

sulfonato (0404-51) 0 composto 0403-51 (264 mg, 0,624 mmol) foi diluído em dioxano anidro quente (8,6 mL). A solução foi resfriada a 400C e foi tratada com Net3 (189 mg, 1,87 mmol) e MsCl (107 mg, 0,935 mmol) durante 20 minutos. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de siIica gel (CH2Cl2/MeOH = 50/1) para resultar no composto do título 0404-51 como um sólido branco (143 g, 50%) : LCMS: 501 [M+l]+.

Etapa 38d: 2-(6-Bromobenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-1-(3- (isopropilamino)propil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 51)

Uma solução do composto 0404-51 (113 mg, 0,225 mmol) em isopropilamino (5 mL) foi agitado a 60°C durante 1 hora em um vaso de pressão. O solvente foi removido e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (CH2Cl2/MeOH = 40/1) para prover o composto do título 51 como um sólido branco (31 mg, 30%): m.p. 140 ~ 149 °C. LCMS: 464 [M+l]+; 1H NMR (DMS0-d6) δ 1.05 (m, 6 H), 1.91 (m, 2H), 2.67 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.89 (m, 1H), 4.27 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 6.08 (s, 2H) , 6.38 (s, 2H) , 6.68 (s, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.37 (s, 1H) , 7.73 (d, 1H, J = 6.0 Hz) .

Exemplo 39: Preparação de 2-(6-iodobenzo[d][1,3]dioxol-5- iltio)-l-(3-(isopropilamino)propil)-lH-imidazo[4,5-c] piridin-4-amine (Composto 52) Etapa 39a: 3-(4-Amino-2-(6-iodobenzo[d][1,3]dioxol-5- iltio)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il) acetato de propila (Composto 0402-52) O composto do título 0402-52 foi preparado como um sólido branco (310 mg, 50%) a partir do composto 2-(6- iodobenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-lH-imidazo[4,5- c]piridin-4-amina (Composto 0206-3) (500 mg, 1,213 mmol), acetato de 3-bromopropil (329 mg, 1,819 mmol) e CS2CO3 (67 0 mg, 2, 0 62 mmol) em DMF (17 mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0402-51 (Exemplo 38).

Etapa 39b: 3-(4-Amino-2-(6-iodobenzo[d][1,3]dioxol-5- iltio)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)propan-l-ol (Composto 0403-52)

O composto do título 0403-52 foi preparado como um sólido branco (250 mg, 88%) a partir do composto 0402-52 (310 mg, 0,605 mmol) e K2C03 (100 mg, 0,727 mmol) em MeOH (5 mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0403-51 (Exemplo 38):

LCMS: 471 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.78 (m, 2H) , 3.39 (m, 2H) , 4.22 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 4.64 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 6.05 (s, 2H) , 6.33 (s, 2H) , 6.66 (s, 1H) , 6.79 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 5.7 Hz). Etapa 39c: 3-(4-Amino-2-(6-iodobenzo[d][1,3]dioxol-5- iltio)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)propil metanosulfonato (Composto 0404-52)

O composto do título 0404-52 foi preparado como um sólido branco (181 g, 62%) a partir do composto 0403-52 (250 mg, 0, 532 mmol), Net3 9161 mg, 1, 596 mmol) e MsCl (91 mg, 0,798 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0404-51 (Exemplo 38) : LCMS: 549 [M+l]1H NMR (DMSO-d5) δ 2.08 (m, 2H) , 3.16 (s, 3H) , 4.25 (m, 4H) , 6.05 (s, 2H) , 6.39 (s, 2H) , 6.67 (s, 1H) , 6.82 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 5.7 Hz).

Etapa 39d: 2-(6-Iodobenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-1-(3- (isopropilamino)propil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 52)

0 compost do título 52 foi preparado como um sólido branco (54 mg, 32%) a partir do composto 0404-52 (180 mg, 0, 328 mmol) em isopropilamino (5 mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 51 (Exemplo 38): m.p. 185 ~ 193 °C. LCMS: 512 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-dg) δ 0.97 (m, β Η) , 1.81 (m, 2H) , 2.55 (m, 2H) , 2.73 (m, 1H), 4.24 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 6.05 (s, 2H) , 6.38 (s, 2H) , 6.65 (s, 1H) , 6.84 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.72(d, 1H, J = 5.7 Hz).

Exemplo 40: Preparação de 2-(2-bromo-5-metoxifeniltio)-1- (3-(isopropilamino)propil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4- amina (Composto 53)

Etapa_40a : 2- (2-Bromo-5-metoxifeniltio) -1- (4-

metoxibenzil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 0205-53)

Uma mistura do composto 0204 91, 549 g, 5,41 mol) , 1- bromo-2-iodo-4-metoxibenzeno (Composto 0104-13) (2,54 g, 8,115 mol), hidrato de neocuproina (113 mg, 0,541 mmol), CuI (103 mg, 0,541 mmol) e NaOt-Bu (519 mg, 5,41 mmol) em DMF anidro (50 mL) foi agitado durante 24 horas a IlO0C (banho de óleo) sob atmosfera de nitrogênio. O solvente foi removido sob alto vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (CH2Cl2/MeOH at 100/1) para resultar no composto do titulo 0205-53 como um sólido marrom (1.67 g, 65%): LCMS: 471 [M+l]+.

Etapa 4 0b: 2-(2-Bromo-5-metoxifeniltio)-lH-imidazo[4,5-c] piridin-4-amina (Composto 0206-53)

0 composto 0205-53 (1,67 g, 3,55 mmol) foi dissolvido em TFA (12 mL) e agitado durante 2 horas a 80°C. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi ajustado a um pH 7 com NaHCO3 saturado. O precipitado resultante foi colhido por filtração e purificado adicionalmente por cromatografia em coluna de silica gel (CH2Cl2/MeOH a 30/1) para resultar no composto do título 0206-53 como um sólido amarelo (1.105 g, 88%): LCMS: 351 [M+l]+; 1H NMR (DMS0-d6) δ 3.65 (s, 3H), 6.78 (m, 3H), 7.08 (s, 2H), 7.55 (m, 2H). Etapa 40c: 3-(4-Amino-2-(2-bromo-5-metoxifeniltio)-IH- imidazo[4,5-c]piridin-l-il)acetate de propila (Composto 0402-53)

O composto do titulo 0402-53 foi preparado como um sólido amarelo claro (750 mg, 53%) a partir do composto 0206-53 (1,105 g, 3,15 mmol), acetato de 3-bromopropil (855 mg, 4, 72 mmol) e CS2C03 (1,74 g, 5,35 mmol) em DMF (57 mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0402-51 (Exemplo 38): LCMS: 451 [M+l]+. Etapa 4 0d: 3-(4-Amino-2-(2-bromo-5-metoxifeniltio)-IH- imidazo[4,5-c]piridin-l-il)propan-l-ol (Composto 0403-53) 0 composto do titulo 0403-53 foi preparado como um sólido branco (560 mg, 82%) a partir do composto 0402-53 (750 mg, 1,66 mmol) e K2CO3 (276 mg, 1,99 mmol) em MeOH (13 mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0403-51 (Exemplo 38): LCMS: 409 [M+l]+; 1H NMR (DMS0-d6) δ 1.78 (m, 2H) , 3.37 (m, 2H) , 3.61 (s, 3H) , 4.25 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.63 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 6.32 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.44 (s, 2H), 6.83 (m, 2H), 7.60 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 5.7 Hz).

Etapa 4Oe : 3-(4-Amino-2-(2-bromo-5-metoxifeniltio)-IH- imidazo[4,5-c]piridin-l-il)propil metanosulfonato

(Composto 0404-53)

0 composto do titulo 0404-52 foi preparado como um sólido branco (300 g, 47%) a partir do composto 0403-53 (560 mg, 1, 368 mmol), Net3 (415 mg, 4,105 mmol) e MsCl (235 mg, 2,052 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0404-51 (Exemplo 38) : LCMS: 487 [M+l] +.

Etapa_40f : 2- (2-Bromo-5-metoxifeniltio) -1- (3-

(isopropilamino)propil)-IH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (53)

0 composto do titulo 53 foi preparado como um sólido branco (54 mg, 32%) a partir do composto 0404-53 (300 mg, 0,639 mmol), em isopropilamina (20 mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 51 (Exemplo 38): m.p. 125 ~ 129 0C. LCMS: 450 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.89 (d, 6 H, J = 5.4 Hz), 1.51 (s, 1H) , 1.74 (m, 2H), 2.38 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.55 (m, 1H), 3.60 (s, 3Η), 4.24 (t, 2Η, J = 7.2 Hz), 6.33 (d, 1Η, J = 2.4 Hz), 6.46 (s, 2H) , 6.84 (m, 2H) , 7.60 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.72(d, 1H, J= 5.4 Hz).

Exemplo 41: Preparação de 2-(2-iodo-5-metoxifeniltio)-1- (3-(isopropilamino)propil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4- amina(Composto 54)

Etapa_41a : 2- (2-Iodo-5-metoxifeniltio) -1- (4-

metoxibenzil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 0205-54)

O composto do título 0205-54 foi preparado como um sólido marrom (734 mg, 55%) a partir do composto 0204 (1 g, 3,5 mmol), 1,2-diido-4-metoxibenzeno (composto 0104-12) (1,5 g, 4,2 mmol), hidrato de neocuproína (73 mg, 0,35 mmol), CuI (66 mg, 0,35 mmol) e NaOt-Bu (335 mg, 3,5 mmol) e DMF anidro usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0205-53 (Exemplo 40): LCMS: 519[M+1]+. Etapa 41b: 2- (2-Iodo-5-metoxifeniltio)-lH-imidazo[4,5- c]piridin-4-amina (Composto 0206-54)

0 composto do título 0206-54 foi preparado como um sólido amarelo (181 mg, 53%) a partir do composto 0205-54 (443 mg, 0,85 mmol), e TAF (4 mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0206-53 (Exemplo 40): LCMS: 399 [M+l]+; 1H NMR (DMS0-d6) δ 3.61 (s, 3H) , 6.72 (m, 5H), 7.51 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 8 . 7 Hz) .

Etapa 41c: 3-(4-Amino-2-(2-iodo-5-metoxifeniltio)-IH- imidazo[4,5-c]piridin-l-il)acetato de propila (Composto 0402-54)

O composto do título 0402-54 foi preparado como um sólido amarelo claro (531 mg, 53%) a partir do composto 0206-54 (800 mg, 2,01 mmol), acetato de 3-bromopropil (546 mg, 3,02 mmol) e Cs2CO3 (1,11 g, 3,42 mmol) em DMF (36 mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0402-51 (Exemplo 38): LCMS: 499 [M+l]+. Etapa 41d: 3-(4-Amino-2-(2-iodo-5-metoxifeniltio)-IH- imidazo[4,5-c]piridin-l-il)propan-l-ol (Composto 0403-54) 0 composto do título 0403-54 foi preparado como um sólido branco (412 mg, 85%) a partir do composto 0402-54 (531 mg, 1, 066 mmol) , e K2CO3K2CO3 (177 mg, 1, 279 mmol) em MeOH (8,3 mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0403-51 (Exemplo 38): LCMS: 457 [M+l]+. Etapa 41e: 3-(4-Amino-2-(2-iodo-5-metoxifeniltio)-IH- imidazo[4,5-c]piridin-l-il)propil metanosulfonato

(Composto 0404-54)

O composto do titulo 0404-53 foi preparado como um sólido branco (260 mg, 54%) a partir do composto 0403-54 (412 mg, 0,905 mmol), e NEt3 (275 mg, 2,716 mmol) e MsCl (156 mg, 1,358 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0404-51 (Exemplo 38): LCMS: 535 [M+l] +.

Etapa_4If: 2- (2-Iodo-5-metoxifeniltio) -1- (3-

(isopropilamino)propil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 54)

O composto do titulo 54 foi preparado como um sólido branco (18 mg, 165%) a partir do composto 0404-54 (120 mg, 0,225 mmol), em isopropilamina (20 mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 51 (Exemplo 38): LCMS: 498 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.91 (d, 6 H, J = 6.3 Hz), 1.75 (m, 2H), 2.43 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.59 (m, 1H) , 3.58 (s, 3H) , 4.23 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 6.32 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 6.44 (s, 2H) , 6.68 (dd, 1H, Ji = 3.0 Hz, J2 = 9.0 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 7.75(m, 2H).

Exemplo 42: Preparação de 2-( 6-iodobenzo[d] [1,3]dioxol-5- iltio)-l-(3-(neopentilamino)propil)-lH-imidazo[4,5- c]piridin-4-amina(Composto 56) Etapa 42a: 2-(3-(4-Amino-2-(6-iodobenzo[d][1,3]dioxol-5- iltio)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)propil)isoindolina- 1,3-diona (Composto 0302-56)

0 composto do titulo 0302-56 foi preparado como um sólido amarelo pálido (410 mg, 57%) a partir do composto 2-(6- iodobenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-lH-imidazo[4,5-

c]piridin-4-amina (Composto 0206-3) (500 mg, 1,2 mmol), 2-(3-bromopropil)isoindolina-1,3-diona(610 mg, 2,4mmol) e CS2C03 (652 mg, 2,0 miriol) em DMF anidro (8,5 mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0302-32 (28): LC-MS: 599.7 [M+l] +; 1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.93 (m, 2 H), 3.61 (t, J= 6.6 Hz, 2 Η), 4.21 (t, J= 8.1 Hz, 2 H), 6.04 (s, 2 Η) , 6.40 (s, 2 Η) , 6.50 (s, 1 Η) , 6.87 (d, J= 6.0 Hz, 1 Η) , 7.21 (s, 1 Η) , 7.70 (d, J= 6.0 Hz, 1 Η), 7.85 (s, 4 H).

Etapa 42b:1-(3-Aminopropil)-2-(6-iodobenzo[d][1,3]dioxol- 5-iltio)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amine (Composto 0303- 56)

0 composto do titulo 0303-56 foi preparado como um sólido amarelo pálido (200 mg, 74%) a partir do composto 0302-56 (350 mg, 0,58 mmol) , e N2H4-H2O (580 mg, 11,6 mmol) em CH2Cl2 (7,0 mL) em EtOH (0,6 mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0303-32 (Exemplo 28): LC-MS: 469.7 [M+l]+.

Etapa 42c. 2-( 6-Iodobenzo[d] [1,3]dioxol-5-iltio)-1-(3- (neopentilamino)propil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 56)

0 composto do titulo 54 foi preparado como um sólido branco (110 mg, 37%) a partir do composto 0303-56 (257 mg, 0,55 mmol), e pivalaldehído (60 mg, 0,70 mmol), usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 33 (Exemplo 29): m.p. 170 ~ 174 °C. LCMS: 540 [M+l]+; 1H NMR (DMS0-d6): δ 0.84 (s, 9 Η) , 1.76 (m, 2 Η) , 2.14 (s, 2 H), 2.43 (t, J = 6.9 Hz, 2 Η) , 4.23 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.04 (s, 2 Η) , 6.36 (s, 2 Η) , 6.63 (s, 1 Η) , 6.80 (d, J = 6.0 Hz, 1 Η), 7.47 (s, 1 Η), 7.71 (d, J = 6.0 Hz, 1 H).

EXEMPLO 43: Preparação de 1-(3-(terc-butilamino)propil)- 2-(6-iodobenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-lH-imidazo[4,5- c]piridin-4-amina (Composto 58)

O composto do titulo 58 foi preparado como um sólido branco (64 mg, 37%) a partir do composto 3-(4-amino-2(6- iodobenzo[d][1,3]ioxol-5-iltio)-ΙΗ-imidazol[4,5-

c]piridin-l-ila)propil metanosulfonato (0404-52 (180 mg, 0, 328 mmol) em terc-butilamina (20 mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 51 (Exemplo 38): m.p. 224 ~ 227 °C. LCMS: 526 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.95 (s, 9 Η) , 1.71 (m, 2 Η) , 2.38 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.23 (t, J = 7.2 Hz, 2 Η) , 6.04 (s, 2H) , 6.37 (s, 2 Η) , 6.64 (s, 1 Η) , 6.82 (d, J = 6.0 Hz, 1 Η) , 7.48 (s, 1 Η), 7.72(d, J = 6.0 Hz, 1 H).

EXEMPLO 44: Preparação de 2-(6-iodobenzo[d] [1, 3]dioxol-5- iltio)-l-(3-(pentan-3-ilamino)propil)-lH-imidazo[4,5-c] piridin-4-amina (Composto 60) Para uma solução de 1-(3-aminopriol)-2-(6-iodobenzo[d] [1,3]dioxol-5-iltio)-1-(3-(pentan-3-ilamino)propil)-IH- imidazo[4,5-c] piridin-4-amina (Composto 0303-56) (150 mg, 0,32 mmol) em mentaol (6 mL) foi adicionado 3- pentanona (33 mg, 0,38 mmol). Após agitação durante 30 minutos a temperatura ambiente, NaBH3CH (80 mg, 1,28 mmol) foi adicionado lentamente. Traços de CH3COOH foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite. A reação foi finalizada por adição de NaHCO3 saturado (10 mL) . A mistura foi diluída com água (100 mL) e extraída com diclorometano (50 mL χ 2) . O extrato foi concentrado e purificado por pre-HPLC para resultar no composto do título 60 como um sólido branco (34 mg, 20%): m.p. 164 ~ 166 °C. LCMS: 540 [M+l]+; 1H NMR (DMS0-d6): δ 0.80 (s, 9 Η) , 1.29 (m, 4H) , 2.21 (m, 1 Η) , 2.43 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.24 (t, J = 6.9 Hz, 2 Η), 6.05 (s, 2 Η), 6.40 (s, 2 Η) , 6.64 (s, 1 Η), 6.83 (d, J = 5.7 Hz, 1 Η), 7.49 (s, 1 Η), 7.72 (d, J = 5.7 Hz, 1 H).

EXEMPLO 45: Preparação de 2-(6-bromobenzo[d][1,3]dioxol- 5-iltio)-1-(2-isopropoxietil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4- amina (Composto 61)

Para uma solução de 2-(6-bromobenzo[d][1,3]dioxol-5- iltio)-l-(2-isopropoxietil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4- amina (Composto 0206-22) (500 mg, 1,37 mmol), PPh3 (718 mg, 2,74 mmol), 2-isopropoxietanol (185 mg, 1,78 mmol) e DIAD (830 mg, 4,11 mmol) em tolueno (12 mL) e CH2Cl2 (3 mL), foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. 0 solvente foi removido sob vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (CH2Cl2/MeOH a 30/1) e seguido por pre-HPLC para resultar no composto do titulo 61 como um sólido branco (113 mg, 18%): m. p. 183 ~ 190 °C. LCMS: 451 [M+1 ]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.94 (d, 6H, J = 5.4 Hz), 3.45 (m, 1H), 3.64 (t, 2H, J = 7.5 Hz ), 4.51 (t, 2H, J = 3.9 Hz), 6.12 (s, 2H) , 7.02 (s, 1H) , 7.28 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.40 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 8.57 (s, 2H), 13.28 (s, 1H). EXEMPLO 46: Preparação de 2-(6-iodobenzo[d][1,3]dioxol-5- iltio)-l-(2-isopropoxietil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4- amina (Composto 62)

O composto do titulo 62 foi preparado como um sólido branco (100 mg, 28%) a partir do composto 2— (.6 — iodobenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-1-(2-isopropoxietil)-IH- imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 0206-3) (300 mg, 0,727 mmol), PHh3 (381 mg, 1,46 mmol), 2-isopropoxietanol (98,5 mg, 0, 946 mmol) e DIAD (441 mg, 2,18 mmol) em tolueno (6 mL) e CH2Cl2 (1,5 mL) , usando um procedimento similar àquele descrito para o composto do titulo 61 (Exemplo 45): m. p. 195 ~ 201 °C. LCMS: 499 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.95 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 3.45 (m, 1H) , 3.64 (t, 2H, J = 5.1 Hz ), 4.49 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 6.09 (s, 2H) , 6.99 (s, 1H) , 7.27 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.52 (s, 1H) , 7.73 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.49 (s, 2H) , 13.12 (s, 1H) .

EXEMPLO 47: Preparação de 2-(2-iodo-5-methoxyphenylthio)- 1-(2-isopropoxietil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 64)

Para o composto do titulo 64 foi preparado como um sólido branco (20 mg, 8,2%) a partir do composto 2-(2-iodo-5- methoxyphenylthio)-1-(2-isopropoxietil)-lH-imidazo[4,5- c]piridin-4-amina (Composto 0206-54) (200 mg, 0,50 mmol), PPH3 (263 mg, 1,00 mmol), 2-isopropoxietanol (68 mg, 0,65 mmol) e DIAD (304 mg, 1,51 mmol) em tolueno (5 mL) e CH2Cl2 (1 mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o compost 61 (Exemplo 45) : m. p. 102 ~108 °C. LCMS: 485 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.89 (d, 6Η, J = 6.9 Hz), 3.38 (m, 1H), 3.56 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.60 (s, 3H) , 4.35 (t, 2H, J = 4.5 Hz), 6.39 (m, 3H) , 6.67 (dd, 1H, Ji = 2.1 Hz, J2 = 8.1 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.74 (m, 2H).

EXEMPLO 48: Preparação de 4-(4-amino-2-(6-iodobenzo [d][1,3]dioxol-5-iltio)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-ila) butanamida (Composto 66)

Etapa 48a: Etil 4-(4-amino-2-(6-iodobenzo[d][1,3]dioxol- 5-iltio)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-ila)butanoato (Composto 0502-66)

Uma mistura de 2-(6-iodobenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-IH- imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 0206-3) (200 mg, 0,485 mmol), etil-4-bromobutanoato (142 mg, 0,728 mmol), Cs2CO3 (268 mg, 0, 825 mmol) em DMF (7 mL) foi agitado a 85 0C durante 2 horas. DMF foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (cloreto de metileno/metanol a 100:1) para resultar no composto do título 0502-66 como um sólido branco (168 mg, 66%): LCMS: 527 [M+l]+.

Etapa 48b: 4-(4-Amino-2-(6-iodobenzo[d][1,3]dioxol-5- iltio)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-ila)butanamida(Composto 66)

O composto 0502-66 (180 mg, 0,342 mmol) foi dissolvido em 5 mL de amônia em metanol (40%, p/p) e a mistura foi agitada a 50°C em um tubo selado durante a noite. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida eo resíduo foi purificado em cromatografia em coluna de sílica gel (cloreto de metileno/metanol a 40:1) para resultar no composto do título 66 como um sólido branco (68 mg, 40%): m.p. 227 ~ 232 °C, LCMS: 498 [M+l]+; 1H NMR (DMS0-d6) δ 1.84 (m, 2H), 2.06 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.17 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 6.05 (s, 2H) , 6.39 (s, 2H) , 6.68 (s, 1H) , 6.81 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 6.0 Hz) .

EXEMPLO 49: Preparação de 5-(4-amino-2-(6-iodobenzo [d] [1,3]dioxol-5-iltio)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-ila) pentanamida (Composto 68)

Etapa 49a: Metil 5-(4-amino-2-(6-iodobenzo[d][1,3]dioxol- 5-iltio)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-ila)pentanoato (Composto 0502-68) O composto do titulo 0502-68 foi preparado como um sólido branco 9131 mg, 51%) a partir do composto 2-(6- iodobenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-lH-imidazo[4,5-c] piridin-4 amina (Composto 0206-3) (200 mg, 0,485 mmol), metil-5-bromopentanoato 9142 mg, 0,728 mmol), Cs2CO3 (268 mg, 0, 825 mmol) em DMF (8 mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0502-66 (Exemplo 48): LCMS: 527 [M+l]+; 1H NMR (DMS0-d6) δ 1.47 (m, 2H) , 1.63 (m, 2H) , 2.28 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.54 (s, 3H) , 4.17 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 6.05 (s, 2H) , 6.38 (s, 2H) , 6.66 (s, 1H) , 6.80 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.48 (s, 1H) , 7.71 (d, 1H, J= 5.7 Hz).

Etapa 4 9b: 5-(4-Amino-2-(6-iodobenzo[d][1,3]dioxol-5- iltio)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-ila)pentanamida (Composto 68)

0 composto do titulo 68 foi preparado como um sólido branco (38 mg, 30%) a partir do composto 0502-68 (131 mg, 0, 249 mmol) e 10 mL de amônia em metanol (40%, p/p) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0502-66 (Exemplo 48): m.p. 203 ~ 210 °C, LCMS: 512 [M+1 ]+; 1H NMR (DMS0-d6) δ 1.44 (m, 2H) , 1.62 (m, 2H) , 2.02 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.16 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 6.06 (s, 2H), 6.52 (s, 2H), 6.70 (m, 2H), 6.84 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.23 (s, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 7.71 (d, 1H, J = 6.0 Hz) .

EXEMPLO 50: Preparação de 6-(4-amino-2-(6-iodobenzo[d] [1,3]dioxol-5-iltio)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-ila) hexanamida (Composto 70)

Etapa 50a: Etil 6-(4-amino-2-(6-iodobenzo[d][1,3]dioxol- 5-iltio)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-ila)hexanoato (Composto 0502-70)

O compost do titulo 0502-70 foi preparado como um sólido branco (200 mg, 30%) a partir do composto 2-(6- iodobenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-lH-imidazo[4,5- c]piridin-4-amina (Composto 0206-3) (500 mg, 1,2 mmol), etil metila-6-bromohexanoato (401 mg, 1,8 mmol), CS2C03 (670 mg, 2,1 mmol) em DMF (18 mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0502-66 (Exemplo 48): LCMS: 555 [Mtl]+.

Etapa 50b: 6-(4-Amino-2-(6-iodobenzo[d][1,3]dioxol-5- iltio)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-ila)hexanamida(Composto 70)

0 composto do titulo 70 foi preparado como um sólido branco 935 mg, 18%) a partir do composto 0502-70 (200 mg, 0,36 mmol) e 28 mL de amônia em metanol (40%, p/p) usando um procedimento àquele descrito para o composto 0502-66 (Exemplo 48): m.p. 194 ~ 198 °C, LCMS: 526 [M+l]+; 1H NMR (DMS0-d6) δ 1.20(m, 2H) 1.41 (m, 2H) , 1.57 (m, 2H) , 1.96 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 4.14 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 6.05 (s, 2H) , 6.38 (s, 2H) , 6.68 (2, 2H) , 6.81 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.19 (s, 1H), 7.48 (s, 1H) , 7.71 (d, 1H, J = 6.0 Hz) .

EXEMPLO 51: Preparação de N-(2-(4-amino-2-(6-iodobenzo [d][1,3]dioxol-5-iltio)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-ila) etil)acetamida (Composto 72)

O composto 32 (200 mg, 0,44 mmol) em Net3 (0,1 mml, 0,66 mmol) foi disolvido em diclorometano (10 ml) e resfriado á 0°C com um banho em água gelada. Para estra solução resfriada foi adicionada cloreto de acetila (38 mg, 0,48 mmol) gota a gota. A solução foi agitada a 0°C durante 0,5 horas e então o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por pre-HPLC para resultar no composto do título 72 como um sólido branco (47 mg, 22%): m.p. 193-197 °C, LC-MS: 498 [M+l] + . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 (s, 3H) , 3.32 (m, 2H), 4.21 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 6.02 (s, 2H) , 6.29 (s, 2H) , 6.70 (s, 1H), 6.71 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.43 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J= 5.7 Hz), 7.97 (t, 1H, J = 6.0 Hz).

EXEMPLO 52: Preparação de N-(3-(4-amino-2-(6- iodobenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-lH-imidazo[4,5-c] piridin-l-ila)propil)acetamida (Composto 74) Uma suspensão de 1-(3-aminopropil)-2-(6-

iodobenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-lH-imidazo[4,5- c]piridin-4-amina (Composto 0303-56) (190 mg, 0,41 mmol) em ácido acético (1,4 mL) foi resfriado a 0°C. A esta solução resfriada foi adicionada anidrido acético (124 mg, 1,23 mmol). A mistura de reação foi deixada para aquecer a temperatura ambiente e agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com CH2CI2 (8 mL) e o solvente foi removido sob pressão reduzida para deixar um resíduo que foi purificado por pre-HPLC para resultar o produto do título 74 como um sólido branco (90 mg, 43%): m.p. 102-104 °C, LC-MS: 512.0 (M+H+) . 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 1.77 (m, 5H) , 3.01 (m, 2H), 4.16 (t, 2H, J= 7.5 Hz), 6.05 (s, 2H) , 6.36 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.80 (d, 1H, J= 5.7 Hz), 7.47 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 7.90 (t, 1H, J= 4.5 Hz). EXEMPLO 53: Preparação de N-(4-(4-amino-2-(6-iodobenzo[d] [1,3]dioxol-5-iltio)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-ila) butil)acetamida (Composto 76)

Etapa 53a: 2-(4-(4-Amino-2-(6-iodobenzo[d][1,3]dioxo-5- iltio)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-ila)butil)isoindolina- 1,3-diona (Composto 0302-76)

Uma mistura de 2-(6-iodobenzo[d][1,3]dioxo-5-iltio)-IH- imidazo[4,5-c]piridin-l-ila)butil)isoindolina-1,3-diona

(Composto 0206-3)(412 mg, 1,0 mmol), 2-(4-bromobutil) isoindolina-1,3-diona (620 mg, 2,2 mmol), CS2C03 (814 mg, 2,5 mmol) em DMF anidro (6 mL) foi aquecido a 85°C e agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada. 0 solvente de DMF foi removido sob alto vácuo para resultar no produto bruto como um sólido laranja que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (CH2Cl2/MeOH/Net3=100/l/0, 05) para resultar no composto do título 0302-76 como um sólido amarelo pálido(482 mg, 79%): LC-MS: 614 [M+l]+.

Etapa 53b: 1-(4-Aminobutil)-2-(6-iodobenzo[d][l,3]dioxol- 5-iltio)-ΙΗ-imidazo[4, 5-c]piridin-4-amine (Composto 0303- 76)

Uma mistura do composto 0302-76 (470 mg, 0,77 mmol) e N2H4-H2O (767 mg, 15,34 mmol) em CH2Cl2 (10,0 mL)e etanol (1,0 mL) foi aquecido à 50°C e agitado durante 1,5 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e H2O (25mL) foi adicionada. A mistura foi extraída com CH2Cl2 (30 mL χ 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com H2O (12 mL χ 2), seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para resultar no composto do título 0303-76 como um sólido amarelo pálido (240 mg, 65%): LC-MS: 483.7 (MtH+) . Etapa 53c: N-(4-(4-Amino-2-(6-iodobenzo[d] [1,3]dioxol-5- iltio)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-ila)butil)acetamida (Composto 76)

Uma suspensão de 0303-76 (240 mg, 0,5 mmol) em ácido acético 91,6 mL) foi resfriada a 0o. À esta solução resfriada foi adicionada anidrido acético (204 mg, 2,0 mmol) . A mistura de reação foi deixada para aquecer à temepratura ambiente e agitrada durante a notie. A mistura de reação foi diluída com CH2Cl2 (10 mL) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por pre-HPLC para resultar no composto do título 76 como um sólido branco (70 mg, 27%): m.p. 198-201 °C, LC-MS: 526.0 (MtH+) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 1.33 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 4.16 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 6.05 (s, 2H), 6.36 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.80 (d, 1H, J= 5.7 Hz), 7.48 (s, 1H) , 7.70 (d, 1H, J= 5.7 Hz), 7.78 (t, 1H, J= 4.5 Hz).

EXEMPLO 54: Preparação de 2-(6-chlorobenzo[d][1,3]dioxol- 5-iltio)-1-(2-(neopentilamino)etil)-lH-imidazo[4,5-c] piridin-4-amina(Composto 77)

Etapa 54a: 2-(2-(4-Amino-2-(6-clorobenzo[d][1,3]dioxol-5- iltio)-ΙΗ-imidazo[4,5-c]piridin-l-ila)etil)isoindolina- 1,3-diona (Composto 0302-77) Uma mistura de 0206 (2, 5 g, 7,8 mmol), 2-(2- bromoetil)isoindolina-1, 3-diona (0301) (3, 0 mg, 11,7 mmol) e CS2C03 (4,3 g, 2,1 mmol) em DMF anidro (28 mL) foi agitada a 85°C durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob alto vácuo para resultar no produto bruto como um sólido laranja que foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel CH2Cl2/MeOH=100/l) para prover o composto 0302-77 (1.5 g, 39%) como um sólido amarelo pálido : LC-MS: 494 [M+l]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.93 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 4.52 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 6.05 (s, 2H) , 6.60 (m, 3H) , 6.83 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.99 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.76 (m, 4H) .

Etapa 54b: 1-(2-Aminoetil)-2-(6-clorobenzo[d][l,3]dioxol- 5-iltio)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (0303-7 7) Uma mistura de 0302-77 (1,5 mg, 3 mmol) e N2H4-H2O (1,8 g, 85%, 85,5 mmol) CH2Cl2 (50 mL) e EtOH (5 mL) foi aquecido a 50°C e agitado durante 3 horas. 0 sólido foi removido por filtragem e o filtrado foi lavado com salmoura (100 mL χ 2) . A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para resultar no produto do titulo 0303-77 (850 mg, 77%) como um sólido laranja: LC-MS: 364 [M+l]+ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.98 (s, 2H) 2.80 (m, 2H), 4.18 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 6.09 (s, 2H) , 6.31 (s, 2H) , 6.76 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.24 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 5.6 Hz). Etapa 54c: 2-(6-Clorobenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-1-(2- (neopentilamino)etil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 77)

Para uma solução de 0303-77 (850 mg, 2,34 mmol) em metanol (33 mL) foi adicionado pivalaldehído (242 mg, 2,8 mmol). Após agitação durante 30 minutos a temperatura ambiente, NaBH3CN (588 g, 9,36 mmol) foi adicionado lentamente, e a mistura foi agitada durante outros 30 minutos. A mistura foi diluída com água (500 mL) e extraída com diclorometano (100 mL χ 2) . O extrato foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (CH2Cl2/MeOH=50/l) e cristalização

(CH2C12/Et 20=1 / 4) para resultar no composto do título 77 (195 mg, 19%) como um sólido amarelo claro: m.p. 160 ~ 161 °C. LCMS: 434 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.76 (s, 9 Η) , 1.60 (s, 1H) , 2.17 (s, 2H) , 2.76 (m, 2H) , 4.24 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 6.07 (s, 2H) , 6.32 (s, 2H) , 6.68 (s, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.24 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 5.6 Hz).

Exemplo 55: Preparação de 2-(6-metilbenzo[d][1,3]dioxo-1- 5-iltio)-l-(2-(neopentilamino)etil)-lH-imidazo[4,5-c] piridin-4-amina (Composto 78) Etapa 55a: 5-Iodo-6-metilbenzo[d][1,3]dioxol (Composto 0107-78)

NIS (6.6 g, 29.4 mmol) foi adicionado dentro de uma solução do Composto 3,4-metilene-dioxil)tolueno (5 g, 36.7 mmol) em MeCN (250 ml). Para esta mistura foi adicionado TFA (8,35 g, 73,4mmol). A mistura foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. A solução foi concentrada para seaprarar um resíduo que foi purificado por cromatografia emcoluna em sílica para prover o composto 0107-78 (12.3 g, 63%) como um líquido vermelho.. IH NMR (DMSO-d6): δ 2.26 (s, 3H) , 5.99 (s, 2H) , 6.94 (s, 1H) , 7 . 30 (s, 1H) .

Etapa 55b: 1-(4-Metoxibenzil)-2-(6-metilbenzo [d] [1,3]dioxo-5-iltio)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 0205-78) Uma mistura do composto 0204 (12,86g, 10 mmol), o composto 0107-78 (3,14 g, 12 mmol), NaOt-Bu (960 mg, 10 mmol), hidrato de neocuproína (208 mg, 1 mmol) e CuI (190 mg, 1 mmol) em DMF seco (60 ml) foi agitado a IlO0C durante a noite. A mistura foi concentrada e purificada por cromatograf ia em coluna de sílica gel (CH2Cl2/MeOH = 100/1) para prover o composto 0205-78 (2, 0 g, 48%) como um sólido laranja. LCMS: 421 [M+l]+; IH NMR(DMSO-d6) : δ 2.26 (s, 3H) , 3.69 (s, 3H) , 5.38 (s, 2H) , 5.98 (s, 2H) , 6.80 (m, 7H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.66 (s, 1H) . Etapa 55c: 2-(6-Metilbenzo[d] [1, 3]dioxo-5-iltio)-IH- imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 0206-78) Uma mistura do composto 0205-78 (2,Og, 4,76 mmol) e CF3COOH (20 ml) foi agitado a 85°C durante 4 horas. A mistura foi concentrada e diluída com água (50 ml) . 0 sólido resultante foi colhido para prover o composto do título 0206-78 (1,4 g, 78%) como um sólido marrom: LCMS: 301 [M+l ]IH NMR (DMSO-d6) : δ 2.28 (s, 3H) , 6.06 (s, 2H) , 6.87 (s, 2H) , 7.02 (s, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H), 12.98 (s, 1H) .

Etapa 55d: 2-(2-(4-Amino-2-(6-metilbenzo[d] [1,3]dioxo-5- iltio)-ΙΗ-imidazo[4,5-c]piridin-l-ila)etil)isoindoIina- 1,3-diona (Composto 0302-78)

Uma mistura do composto 0206-78 (1,4 g, 7,00 mmol), e Cs2CO3 (2,58 g, 7,93 mmol) em DMF (40 ml) foram agitadas durante 4 horas a 80°. A reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. 0 produto foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 20/1) para prover o composto do título 0302-78 (760 mg, 34%) como um sólido marrom: LCMS: 474 [M+l]+; IH NMR(DMSO-d6) : δ 2.12 (s, 3H), 3.90 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 5.96 (s, 2H) , 6.59 (s, 2H) , 6.78 (t, 3H) , 7.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (m, 4 H).

Etapa 55e: 1-(2-Aminoetil)-2-(6-metilbenzo[d][l,3]dioxo- 5-iltio)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 0303- 78)

Para uma mistura de H2NNH2 H2O (800 mg, 16,1 mmol) em diclorometano/metanol (30 ml, 10:1) foi adicionado o composto 0302-78 (760 mg, 1,61 mmol) . A mistura foi agitada durante 4 horas a temperatura ambiente e então filtrada. 0 filtrado foi lavado com salmoura e a fase orgânica foi concentrada para prover o composto do título 0303-78 (500 mg, 90%) como um sólido laranja: LCMS: 344 [M+l ]+; IH NMR (DMSO-d6): δ 1.93 (br, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 2.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 4.11 (t, J= 6.8 Hz, 2H) , 5.99 (s, 2H) , 6.16 (s, 2H), 6.79 (m, 2H) , 6.93 (s, 1H) , 7.64 (d, J= 5.6 Hz, 1H). Etapa 55f: 2-(6-Metilbenzo[d] [1,3]dioxo-5-iltio)-1-(2- (neopentilamino) etil) -lfí-imidazo [ 4 , 5-c] piridin-4-amina (Composto 78) NaBH3CN (366 mg, 5,82 mmol) foi adicionado à uma solução do composto 0303-78 (500 mg, 1,46 mmol) e pivalaldehído (151 mg, 1,75 mmol) em metanol (20 ml). A mistura foi agitada durante 0,5 hora a temperatura ambiente.

Diclorometano (40 ml) foi adicionado dentro da mistura acima e lavado com salmoura por 3 vezes. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada para resultar no produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (diclormetano/metanol = 20/1) e seguido por recristalização com diclorometano e éter para prover o composto do titulo 78 (30 mg, 5%) como um sólido branco: mp 155-15 6°C; LCMS: 344 [Mtl]+; IH NMR (DMSO-d6) δ 0.76 (s, 9H) , 2.17 (s, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 2.70 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 4.18 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 5.98 (s, 2H) , 6.20 (s, 2H) , 6.78 (t, 2H) , 6.93 (s, 1H) , 7.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H) .

EXEMPLO 56: Preparação de 2-(6-(metiltio)benzo[d] [1,3]dioxo-5-iltio)-1-(2-(neopentilamino)etil)-IH- imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 87) Etapa 56a: 5-(Metiltio)benzo[d][1,3]dioxol (Composto 0106-87)

Para uma suspensão de magnésio de retorno ("magnesium turnings") (2,225 g, 93,7 mmol) em THF anidro (50 mL) foi adicionado gota a gota 5-bromo-l,3-benzodioxol (15,03 g, 75,1 mmol) durante 1,5 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Após ser aquecida sobre refluxo durante 1 hora, a mistura foi resfriada a -45°C e acionada com enxofre (2,43 g, 75 mmol) foi adiconado a esta última. A mistura foi agitada a -45°c durante 1,5 hora e então a temperatura ambiente por 1,5 hora, neste período água (4,1 mL) e 6M HCl (22,5 mL) foram adicionado á esta solução. Então sem purificação foi ajustado o pH da reação para 7,5, e então CH3Cl2, e o produto bruto foi purificado por cromatografia da coluna de sílica gel (PE = 100%) to provide the title product 0106-87 (7.034g, 55.8%) as a white soil: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2 . 41 (s, 3H) , 5. 99 (s, 2H) , 6.75(q,lH , J= 2 Hz, 8 Hz), β.86(d,1Η,J = 8 Hz), 6.92(d, 1H, J= 1.6 Hz).

Etapa_56b: 5-iodo-6-(metiltio)benzo[d] [l,3]dioxol

(Composto 0107-87)

Uma mistura de 0106-87 (9, 034 g, 53,8 mmol) , HN03 (5,4 ml), (CH3CO)2 ° (108 ml) foi agitada a -IO0C durante 2 horas. A reação foi então derramada sobre água gelada durante 0,5 horas. O sólido amarelo resultante foi colhido para prover 5-(metotio)-6-

nitrobenzo[d][1,3]dioxol (6,2 g, 54,3%): LCMS: 214 [M+l ]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.49(s,3H), 6.25(s,2H), 7.12 (s, 1H), 7.79(s, 1H) .

Uma mistura de 5-(metotio)-6-nitrobenzo[d][1,3]dioxol (6,2, 29,2 mmol), Fe 916,36 g, 29,2 mmol), HCl (11,68 ml) em EtOH (73 ml) e H20 (180 ml) foi agitada a IlO0C durante 2 horas. A mistura de reação foi ajustadaa um pH de 11 e filtrada. 0 filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de silica gel (éter de petróleo/acetato etilico = 10/1) para resultar em 6- (metiltio)benzo[d](1,3]dioxol-5-amina como um liquido escuro (3.6 g, 67.3%): LCMS: 184 [M+l]+ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 2.3 (s, 3H) , 5.05(s,2H), 5.86(s, 2H) 6.39 (s, 1H), 6.83 (s, 1H) .

Para o preparado acima de 6-

(metiltio)benzo[d](1,3]dioxol-5-amina 3,6 g) foi adicionado dentro da mistura de H2SO4 (8,07 ml), CH3CN (150 ml) e AcOH (225 ml) em água 9150 ml) a 0°C. A misutra foi agitada até começar uma solução clara. Para esta solução foi adicionado NaNO2 (1,495 g) a 0°C. a mistura foi aquecida a temepratura ambiente e deixada para agitação a temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução foi lentamente gotejada dentro de uma solução de KI (9,811 g) em água 9150 ml) a 50°C, resfriada a temepratura ambiente para deixar um sólido preto que foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (éter de petróleo) pra obter o composto do titulo 0107-87 (3. 4g, 58.8%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.3(s,3H), 6.05 (s, 2H), 6.94(s, 1H), 7.38 (s, 1H). Etapa 56c: 1-(4-Metoxibenzil)-2-(6-(metiltio) benzo [d] [1,3]dioxol-5-iltio)-IH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 0205-87)

O composto do título 0205-87 foi preparado (1,1 g, 65,3%) como um sólido marrom a partir do composto 0204 (943 mg, 3,4 mmol), 0107-87 (2 g, 6,8 mmol), hidrato de neocuproína (71 mg, 3,4 mmol), CuI (64,7 mg, 3,4 mmol) e NaOt-Bu (490 mg, 5,1 mmol) em DMF anidro (50 mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0205-78 (Exemplo 55): LCMS: 453 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.68 (s, 3H) , 5.37 (s, 2H) , 6.00 (s, 2H) , 6.45 (s, 2H ) ,6.64 (s, 1H) , 6.81 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 6.94(s, 1H) , 7.04 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.65 (s, 1H).

Etapa 56d: 2-(6-(Metiltio) benzo[d] [1,3]dioxol-5-iltio)- IH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 0206-87)

O composto do título 0206-87 foi preparado (879 mg, 100%) como um sólido amarelo a partir do composto 0205-87 (l,lg, 2,45 mmol) e TFA (15 mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0206-78 (Exemplo 55): (Exemplo 55): LCMS: 333 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.4 0 (s,3H), 6.09 (s, 2H) , 6.74 (d, 1H, J =6.8 Hz,), 7.03 (s, 1H), 7.11 (s, 3H), 7.53 (d, 1H, , J = 5.6 Hz). Etapa 56e: terc-Butil-2-(4-amino-2-(6-(metiltio)benzo [d] [1,3]dioxol-5-iltio)-IH-imidazo[4,5-c]piridin-l-ila) etilcarbamato (Composto 0305-87)

Uma mistura de 0206-87 (879 g, 2,65 mmol), terc-butil-2- bromoetilcarbamato (891 mg, 3,975 mmol) e CS2C03 (1,464 g, 4,5 mmol) em DMF anidro (25 ml) foi aquecido a 80°C e agitado durante 2 hora. Ά mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado para remover o DMF sob alto vácuo para resultar no produto bruto como um sólido laranja que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (CH2Cl2/MeOH=50/l) to provide the title Composto 0305-87 (372mg, 29.5%) como um sólido amarelo: LC-MS: 476 [M+l]+ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26(s,9H), δ 2.43 (s, 3H) , 3.22 (t,2H, J = 6.6 Hz) 4.18 (t, 2H, J= 6.6 Hz), 6.03 (s, 2Η), 6.83 (t, 2Η, J = 5 Hz), 6.96(s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.67(d, 1H, J = 5 Hz).

Etapa 56f: 1-(2-Aminoetil)-2-(6-(metiltio)benzo [d] [1,3] dioxol-5-iltio)-lH-imidazo[ 4,5-c]piridin-4-amina (Composto 0303-87)

Uma mistura de TFA (1,8 ml) e do composto 0305-87 (372 mg, 995 mmol) em CH2CL2 (10 mL) foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Uma solução de NaHCC>3 saturada foi adicionada e foi então extraída com diclorometano. A fase orgânica foi isolada e evaporada para obter o composto do título 0308-87 como um sólido (260 mg, 88,7%): LCMS: 376 [M+l]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.45 (s, 3H), 2.793(t,3H, J = 6.6Hz) 4.18 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 6.04 (s, 2H) , 6.24 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.82 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.02 (s, 1H), 7.67(d, 1H, J= 6 Hz).

Etapa 56g: 2-(6-(Metiltio)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-1- (2-(neopentilamino)etil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 87)

Para uma solução do compost 0303-87 (245 mg, 65,3 mmol) em methanol (15 mL) foi adicionada pivalaldehído (84,41 g, 980 mmol). Após agitação durante 30 minutos a temperatura ambiente, NaBH3CN (164,14 mg, 2,612 mmol) foi adicionado lentamente, e a mistura foi agitada por outros minutos. A misutra foi diluída com água (500 mL) e extraída com diclorometano (500 mL χ 2) . O extrato foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (CH2Cl2/MeOH = 50/1) and cristalização (CH2Cl2 / Et2O =1/4) para resultar no composto do título 87 (52 mg, 17.9%) como um sólido branco: m.p. 170 ~ 170 °C. LCMS: 446 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.75 (s, 9 Η) , 1.56 (s, 1H), 2.16 (s, 2H), 2.43 (s, 2H) , 2.72(s, 2H), 4.22 (t, 2H) , 6.02 (s, 2H) , 6.25 (s, 2H) , 6.68 (s, 1H) , 6.79 (d, 1H, J= 5.2 Hz), 7.01 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J= 5.2 Hz). EXEMPLO 57: Preparação de 2-(6-metoxibenzo[d][l,3]dioxol- 5-iltio)-l-(2-(neopentilamino)etil)-lH-imidazo[4,5-c] piridin-4-amina (Composto 79)

Etapa 57a: 5-Metoxibenzo[d][1,3]dioxol (Composto 0106-79) NaOH (1,2 g, 30 mmol) foi adicionado dentro de uma solução de sesamol (2,76 g, 20 mmol) em metanol (15 ml) a 0°C. A mistura foi agitadadurante 1 hora a 0°C e então MeI (3,41 g, 24 mmol) foi adicionado dentro da solução acima gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante 3 horas a temperatura ambiente. A solução foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna (éter de petróleo) para resultar no composto 0106-79 (2,5 g, 82%) como um liguido colorido:(1H NMR (DMSO-d6) δ 3.67 (s, 3H) , 5.94 (s, 2H) , 6.33 (dd, 1H) , 6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 8.4 Hz, 1H).

Etapa 57b: 5-Iodo-6-metoxibenzo[d][1,3]dioxol (Composto 0107-79)

Para uma mistura de NIS (3,38 g, 15 mmol) e o composto 0106-79 (2,28 g, 15 mmol) em MeCN (100 ml) foi adicionado TFA (3,42 g, 30 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. A reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de siica (éter de petróleo) para prover o composto do titulo 0107-79 (3.3 g, 79%) como um sólido branco: 1H NMR (DMSO- d6) δ 3.74 (s, 3H) , 5.60 (s, 2H) , 6.85 (s, 1H) , 7.27 (s, 1H) .

Etapa 57c: 2-(6-Metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-1-(4- metoxibenzil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 0205-79)

O composto do titulo 0205-79 foi preparado (800 mg, 26%) como um sólido marrom a partir do composto 0204 (2,0 g, 7 mmol), o composto 0107-79 (2,33 g, 8,4 mmol), NaOt-Bu (672 mg, 7 mmol), hidrato de neocuproina (146 mg, 0,7 mmol) e CuI (133 mg, 0,7 mmol) em DMF seco (40 ml) usando um procedimento similar àguele descrito para o composto 0205-78 (Exemplo 55): LCMS: 437 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.70 (s, 6H) , 5.43 (s, 2H) , 5.99 (s, 2H) , 6.79 (s, 1H) , 6.84 (d, 3H) , 7.01 (s, 1H) , 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.43 (s, 2H), 7.69 (s, 1H).

Etapa 57d: 2-(6-Metoxibenzo[d] [1,3]dioxol-5-iltio)-1H- imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 0206-79) O composto do título 0206-79 foi preparado (570 mg, 98%) como um sólido marrom a partir do composto 0205-79 (0,8 g, 1,83 itunol) e CF3COOH (10 ml) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0206-78 (Exemplo 55): LCMS: 317 [M+l ]+ ; 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.74 (s, 3H) , 6.07 (s, 2H) , 6. 82 (d, 2H) , 7.01 (s, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 7.60 (m, 2H), 12.71 (br, 1H).

Etapa 57e: tect-Butil 2-(4-amino-2-(6-metoxibenzo[d] [1,3]dioxol-5-iltio)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-ila) etilcarbamato (Composto 0305-79)

0 composto do título 0305-79 foi preparado 9200 mg, 25%) como um sólido marrom a partir do composto 0206-79 (570 mg, 1,8 mmol), terc-butil-2-bromoetilcarbamato (605 mg, 2,7 mmol) e C32CO3 (997 mg, 3,1 mmol) em DMF (15 ml) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0305-87 (Exemplo 56): LCMS: 460 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.29 (s, 9H) , 3.20 (m, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 4.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 5.98 (s, 2H) , 6.33 (s, 2H) , 6.72 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H) .

Etapa 57f: 1-(2-Aminoetil)-2-(6-metoxibenzo[d] [1,3] dioxol-5-iltio)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 0303-79)

Uma solução do composto 0305-79 (l,0g, 2,18 mmol) e TFA (4 mL) em CH2CL2 (50 mL) foi agitada a temepratura ambiente durante 2 horas. A mistura foi ajustada a um pH de 8~9 com uma solução aquosa de Na2CO3 saturada e extraída por CH2CL2. A camada orgânica foi spearada e seca sobre Na2SO4, concentrada para obter o composto do título 0303-79 (734 mg, 93%) que foi utilizado diretamente para a próxima etapa sem a purificação adicional: LCMS: 360 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.78 (t , J = 6.4 Hz, 2H), 3.71 (m,2H), 3.75 (s, 3H), 5.99 (s, 2H), 6.23 (s, 2H) , 6.70 (s, 1H) , 6.80(d, J= 6.0 Hz, IH,), 6.91 (s, 1H), 7.66 (d, J= 6.0 Hz, 1H).

Etapa 57g: 2-(6-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-1-(2- (neopentilamino)etil)-IH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 79)

Para uma solução do composto 0303-79 (734 mg, 2,04 mmol) em metanol (40 mL) foi adicionado pivalaldehído (352 mg, 4,08 mmol). Após agitração durante 30 minutos a temperatura ambiente, NaBH3CN (423 mg, 6,7 mmol) foi adicionada lentamente, e a mistura foi agitada por 30 minutos adicionais. A mistura foi diluída com água (100 mL) e extraída com diclorometano (100 mL χ 2) . O extrato foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (CH2Cl2/MeOH = 50/1) and crystallization (CH2Cl2 / Et2O =1/4) to give the title Composto 79 (151 mg, 17%) como um sólido amarelo: m.p. 164 ~ 167 °C. LCMS: 430 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.78 (s, 9 Η) , 2.19 (s, 2H), 2.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 4.25 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 5.99 (s, 2H) , 6.25 (s, 2H) , 6.66 (s, 1H) , 6.81 (d, J = 6.0 Hz ,1H), 6.92 (s, 1H) , 7.68 (d, J= 6.0 Hz, 1H).

EXEMPLO 58: Preparação de 2-(6-terc-butilbenzo [d] [1,3] dioxol-5-iltio)-1-(2- (neopentilamino)etil)-lH-imidazo [4,5-c]piridin-4-amina (Composto 86)

Etapa 58a: 5-terc-Butilbenzo[d][1,3]dioxol (Composto 0106-86)

NaOH aquoso (8 g, 100 mmol) foi adicionado lentamente dentro de uma solução de 4-terc-butilcatecol (8,3 g, 50 mmol) em DMSO (100 mL) a 90°C. A solução foi agitada durante 1 hora a 90°C e então CH2I2 (10 ml) foi adicionado agota a gota dentro da solução acima. A mistura foi agitrada durante 2 horas a 90° e foi destilado sob pessão reduzida para resultar no composto do título 0106-84 (4 g, 45%) como um líquido colorido: 1H NMR(400M) : (DMSO-d6) δ 1.23 (s, 9H) , 5.95 (s, 2H), 6.80 (s, 2H), 6.98 (s, 1H).

Etapa_58b: 5-terc-Butil-6-iodobenzo[d] [1,3]dioxol

(Composto 0107-86) HNO3 (4,5 ml) foi adicionado dentro de uma solução do composto 0106-86 (8g, 45 mmol) em Ac2O (90 ml) a -10°C. a mistura foi agitada durante 2 horas a -10°C. o pH da mistua foi ajustado para 7-8 com 10% de NaOH. Diclorometano (200 ml) e água (100 ml) foram adicionados dentro da mistura acima e foi extraído com diclorometano por três vezes. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para resultar no 5-terc-butil-6- nitrobenzo[d][1,3]dioxol (9,5 g, 95%)como um líquido amarelo.IH NMR(400M): (DMS0-d6) δ 1.29(s, 9H) , 6.13 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.24 (s, 1H).

Para o preparado acima de 5-terc-butil-6- nitrobenzo [d] [l,3]dioxol (1,1 g, 5 mmol) , Fe (5,5 g, 100 mmol) e HCl (2 ml) foram adiconado dentro de etanol (6 ml) e água 918 ml). A mistura foi agitada durante 2 horas a temperatura de refluxo. 0 pH foi ajustado para 7-8 e a mistura foi filtrada e lavada com metanol. 0 filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila l%-5%) para resultar em 6-terc-butilbenzo[d][1,3]dioxol-5-amina (240 mg, 25%) como um sólido vermelho. LCMS: 194 [M+l]+; IH NMR(400M): (DMSO-d6) δ 1.28(s, 9H) , 4.46 (s, 2H) , 5.77 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.63 (s, 1H).

6-terc-butilbenzo[d][1,3]dioxol-5-amina (1.55 g, 8.03 mmol) foi adicionado para uma solução de H2SO4 (5,51 g, 56, 22 mmol) em MeCN (60 ml) e água (60 ml) a 0°C. NaNO2 (0,61 g, 8,83 mmol) foi então adicionado para a mistura acima. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora a O0C e então uma solução de KI (4 g, 24,1 mmol) em água (60 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. 0 sólido resultante foi colhido e purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo) para resultar no composto do título 0107-86 (2.2 g, 90%) como um sólido branco. IH NMR(400M): (DMSO-d6) δ 1.44 (s, 9H), 6.00 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.46 (s, 1H).

Etapa 58c: 2-(6-terc-Butilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-1- (4-metoxibenzil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 0205-86)

0 composto do título 0205-78 foi preparado (1,8 g, 56%) como um sólido marrom a partir do composto 0204 (2,0 g, 7 mmol), composto 0107-86 (2, 13 g, 7 mmol) , NaOt-Bu (672 mg, 7 mmol), hidrato de neocuproina (146 mg, 0,7 mmol), e CuI ( 133 mg, 0,7 mmol) em DMF seco (40 ml) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0205-78 (Exemplo 55): LCMS: 463 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.41 (s, 9H) , 3.71 (s, 3H) , 5.43 (s, 2H) , 6.01 (s, 2H) , 6.66 (s, 1H) , 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.02 (s, 1H) , 7.13 (m, 3H), 7.55 (s, 2H) , 7.70 (s, 1H) . Etapa 58d. 2-(6-terc-Butilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)- lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 0206-86) O composto do titulo 0206-86 foi preaprado (1,3 g, 98%) como um sólido marrom a partir do composto 0205-86 91,8 g, 3,9 mmol) e CF3COOH (20 ml) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0206-78 (Exemplo 55): LCMS: 343 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.43 (s, 9H) , 6.08 (s, 2H) , 6.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.10 (d, 1H) , 7.59 (d, J= 6.8 Hz, 1H) , 8.40 (s, 2H) , 13.11 (s, 1H) . Etapa 58e: terc-Butil 2-(4-amino-2-(6-terc-butilbenzo[d] [1, 3] dioxol-5-iltio) -lfí-imidazo [ 4 , 5-c] piridin-l-ila) etilcarbamato (Composto 0305-86)

O composto do titulo 0305-86 foi preparado (440 mg, 24%) como um sólido marrom a partir do composto 0206-86 91,3 g, 3,8 mmol), terc-butil-2-bromoetilcarbamato 91,3 g, 5,7 mmol), e CS2C03 (2,1 g, 6,5 mmol) em DMF (40 ml) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0305-87 (Exemplo 56): LCMS: 486 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.27 (s, 9H) , 1.50 (s, 9H) , 3.25 (d, 2H) , 4.20 (s, 2H) , 5.98 (s, 2H) , 6.32 (s, 2H) , 6.67 (s, 1H) , 6.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.67 (d, J= 5.2 Hz, 1H).

Etapa 58f: 1-(2-Aminoeti)-2-(6-terc-butilbenzo[d] [1,3] dioxol-5-iltio)-ΙΗ-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 0303-86)

O composto do titulo 0303-86 foi preparado (349 mg, 95%) a partir do composto 0305-86 (445 g, 0,92 mmol) e TFA (4 mL) em CH2Cl2 (50 mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 0303-79 (Exemplo 57): LCMS: 386 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.50 (s, 9Η) , 2.78 (t , J = 6.4 Hz, 2Η) , 3.17 (s, 2Η), 4.10 (t, J = 6.4 H ,3Η), 5.98 (s, 2Η) , 6.20 (s, 2Η) , 6.57 (s, 1Η) , 6.84(d, J= 6.0 Hz, IH,), 7.02 (s, 1H), 7.69 (d, J= 6.0 Hz, 1H).

Etapa 58g: 2-( 6-terc-Butilbenzo[d] [1,3]dioxol-5-iltio)-1- (2-(neopentilamino)etil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 86)

O composto do título 86 foi preparado 9190 mg, 46%) como um sólido amarelo a partir do composto 0303-86 (349 mg, 0,9 mmol), pivalladehído (156 mg, 1,8 mmol) e NaH3CN (226 mg, 3,6 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 79 (Exemplo 57): m.p. 142 ~ 148 °C. LCMS: 456 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.77 (s, 9 Η) , 1.52 (s, 9H) , 2.18 (s, 2H) , 2.76 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.22 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 5.97 (s, 2H) , 6.34 (s, 2H) , 6.51 (s, 1H) , 6.84 (d, J = 8.0 Hz , 1H) , 7.02 (s, 1H) , 7.70 (d, J= 8.0 Hz ,1H).

EXEMPLO 59: Preparação de 1-(2-(neopentilamino)etil)-2- (6-vinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-lH-imidazo[4,5-c] piridin-4-amina (Composto 84)

Etapa 59a: 2,4-Dihidroxi-3-nitropiridina (Composto 0108) HNO3 vaporizado (90 mL) foi adicionado a uma solução em agitação de 2,4-dihidroxipiridina (0601) (100 g, 0,9 mol) em H2SO4 concentrado (300 mL) a 0o. Após 45 minutos, a solução foi derramada dentro de gelo comprimido e a mistura foi resfriada em um freezer. Precipitado

resultante foi filtrado, lavado com água fria, e seco para resutlar no composto do título 0108 (135 g, 96%) como um sólido amarelo claro: LCMS: 157 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 6.05 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 7.47(d, 1H, J= 7.2 Hz), 11.91 (s, 1H) , 12.47 (s, 1H) .

Etapa 59b: 2,4-Dicloro-3-nitropiridina (Composto 0109) O coposto 0108 (10 g, 64 mmol) foi dissolvido em POCI3 (70 mL) e aquecido durante anoite a 85°C. O POCl3 em excesso foi evaporado a pressão atmosférica. O precipitado foi filtrado e seco para resultar o composto do título 0109 (9,95 g, 80,5%) como um sólido amarelo: 1H NMR (CDCl3) δ 7.47 (d, J = 5.7 Hz, 1Η) , 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H).

Etapa 59c: terc-Butil 2-(2-cloro-3-nitropiridin-4- ilamino)etilcarbamato (Composto 0602-84) Uma mistura do composto 0109 (55 g, 0, 285 mol) , terc- butil-N-(2-aminoteil)carbamato (59,3 g, 0,37 mol) e Et3N (43,2 g, 0,427 mol) em DMF (450 mL) foi aquecido a 65°C e agitado ruante 2,5 horas. O DMF foi removido sob pressão resuzida e o residuo foi derramado dentro de salmoura, extraído com EtOH-água para prover o composto do título 0602-84 (65 g, 72%) como um sólido amarelo: LCMS: 317 [M+l]1H NMR (DMSO-d6) δ 1.36 (s, 9H) , 3.10(q, 2H, J1 = 8.0 Hz , J2 = 16 Hz), 3.30 (q, 2H, J1 = 8.0 Hz, J2 = 16 Hz) , 6.98 (d, 2H, J= 8 Hz), 7.38 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 8.04 (d, 1H, J= 8.0 Hz) .

Etapa 59d: terc-Butil 2-(3-amino-2-cloropiridin-4- ilamino)etilcarbamato (Composto 0603-84)

Uma mistura do cmoposto 0602-84 (70 g, 0,221 mol), pó de ferro (62 g, 1,105 mol) e FeSO4 7H20 (18,5 g, 66 mmol) em uma solução aquosa de NH4Cl saturada (750 mL) e MeOH (1400 mL) foi aquecida à 80°C durante 3 horas. A reação foi então filtrada e lavada com MeOH. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi dissolvido em diclorometano. A solução de diclorometano foi lavada com água e concentrada para resultar no composto do título 0603-84 (55 g, 87%) como um sólido vermelho. LCMS: 287 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.37 (s, 9H) , 3.13(m, 4H) , 4.69 (s, 2H) , 5.76 (d, 1H, J= 5.2 Hz), 6.45 (d, 1H, J= 5.6 Hz), 6.92 (d, 1H, J= 5.2 Hz), 7.41 (d, 1H, J= 5.2 Hz).

Etapa_59e: terc-Butil 2-(4-cloro-2-tioxo-2,3-

dihidroimidazo[4,5-c]piridin-l-ila)etilcarbamato(Composto 604-84)

Uma mistura do composto 0603-84 (55 g, 0,192 mol), KOH (54 g, 0, 959 mol), CS2 (73 g, 0, 959 mol) em EtOH ( 500 mL) e H2O (50 mL) foi agitada durante 12 horas a 85°C. Então a mistura foi resfriada a temperatura ambiente e diluída com água. A mistura foi ajustada para um pH 7 com AcOH, filtrada para resultar no composto do título 604-84 (54.5 g, 87%) como um sólido amarelo: LCMS: 329 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.20 (s, 9H) , 3.33(s, 2H) , 4.24 (t, 2H, J = 4.8 Hz) , 6.89 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 13.59 (s, 1H).

Etapa 59f: 1-(2-Aminoetil)-4-cloro-lH-imidazo[4,5-c] piridina-2(3H)-sal tiona (Composto 0605-84) Uma mistura do composto 0604-84 (63,8 g, 0,194 mol) e TFA (150 mL, 1,94 mol) em diclorometano (750 mL) foi agitada durante 2 horas a 25 °C. 0 solvente foi removido e seco para resultar no composto do título 0605-84 (163 g) como um sólido amarelo que foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional: LCMS: 229 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.27 (q, 2H, J1 =5.2 Hz, J2 = 11.2 Hz), 4.47 (t, 2H, J= 6.0 Hz) , 7.55 (d, 1H, J= 5.2 Hz), 7.92 (s, 2H) , 8.20 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 12.22 (s, 2H) , 13.78 (s, 1H).

Etapa_59g: 4-Cloro-l-(2-(neopentilamino)etil)-IH-

imidazo[4,5-c]piridina-2(3H)-tiona (Composto 0606-84) Uma suspensão do composto 0605-84 (163 g, 0,194 mol) em MeOH (1300 mL) foi ajustada a um pH 8 com Net3 (-100 mL) em um banho de gelo. Então pivalaldehído (33,4 g, 0,388 mol) foi adicionado à mistura e a mistura foi agitada por mintuos a temperatura ambiente. NaBH3CN (48,76 g, 0, 776 mol) foi adicionado à mistura e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. 0 sólido resultante foi filtrado para resultar no composto do título 0606-84 (38.6 g, rendimento total de duas etapas: 67%) como um sólido amarelo: LCMS: 299 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.79 (s, Η) , 2.36 (s, 2H) 2.95 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 4.32 (t, 2H, J= 6.0 Hz) , 7.49 (d, 1H, J= 5.6 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 5.6 Hz).

Etapa_59h: 4-Amino-l-(2-(neopentilamino)etil)-IH-

imidazo[4,5-c]piridina-2(3H)-tiona (Composto 0607-84) Uma mistura do composto 0606-84 (11,4 g, 38,2 mmol) e amida sódica (30 g, 769 mmol) em 400 mL de amônia líquida foi agitada a 25 0C durante 24 horas em um autoclave. A amônia foi volatilizada antes da abertura do autoclave. A água foi adicionada cuidadosamente até todos os sólidos serem dissolvidos. Esta solução foi ajustada a um pH 7 com ácido acético e filtrada para obter o cmposto do titulo 0607-84 (9 g, 84%) como um sólido cinza: LCMS: 280 [M+l]1H NMR (DMSO-d6) δ 0.792 (s, 9H) , 2.27 (s, 2H) , 2.84 (m, 2H), 4.19 (m, 2H) , 6.06 (s, 2H) , 6.77 (m, 1H) , 7.71 (m, 1H).

Etapa 59i: 5-Iodo-6-vinilbenzo[d][1,3]dioxol (Composto 0107-84)

Para uma solução de 3,4-(metilenodioxi) álcool benzilico (1,8 g, 12 mmol) e CF3COOAg (3, 434 g, 15,5 mmol) em CHCl3 seco (55 mL) a -5°C foi adicionado I2 (3,9 g, 15,5 mmol) em porção. A mistura amarelo resultante foi mantida a - 5°C por 5 minutos, então filtrada. 0 filtrado foi lavado com 20% de Na2S203, seco e evaporado. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (éter de petróleo) para obter (6-iodobenzo[d][1,3]dioxol- 5-ila) metanol (1.8 g, 56%) como um sólido branco. LCMS: 27 9 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 4.31 (d, 2H, J = 4.2 Hz), 5.40 (t, 1H, J= 4.2 Hz), 6.03 (s, 2H) , 7.03 (s,lH), 7.34 (s, 2H).

(6-Iodobenzo[d][1,3]dioxol-5-ila)metanol (2.7 g, 9.7 mmol) em CH2Cl2 seco foi adicionado gota a gota em PCC (3,1 g, 14,6 mmol) em CH2Cl2 seco a O0JC sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante hroas. Após a reação, o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (éter de petróleo) para obter 6-iodobenzo[d][1,3]dioxol-5- carbaldehido (2 g, 77%) como um sólido branco. LCMS: 277 [M+l]+ ; 1H NMR (DMSO-d6) δ 6.20 (s, 2H) , 7.28 (s, 1H) , 7.61 (s, 1H), 9.79 (s, 1H).

Para uma mistura de PPh3CH3I (5,5 g, 13,5 mmol) em THF seco foi adiconado t-BuOK (1,7 g, 14,8 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada por 20 minutos. O composto acima preparado 6-iodobenzo[d][1,3]dioxol-5-carbaldehido em THF foi então adicionado à mistura de reação gota a gota. Após reação, o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (éter de petróleo) para obter o composto do titulo 0107-84 (2,65 g, 78%) como um sólido branco. LCMS: 275 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 5.24(d, 1H, J=10.8Hz), 5.65 (d, 1H, J = 17.1 Hz), 6.07 (s, 2H), 6.73 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.39 (s, 1 H). Etapa 59j : 1- (2-(Neopentilamino)etil)-2-(6-vinilbenzo[d] [1,3]dioxol-5-iltio)-ΙΗ-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 84)

Uma mistura de 0607-84 (100 mg, 0,36 iraiol) , 0107-84 (118 mg, 0,43 mmol), hidrato de neocuproina (7,5 mg, 0,036 mmol) , CuI (6,8 mg, 0,036 mmol) e NaOt-Bu (52 mg, 0,54 mmol) em DMF anidro (5 mL) foi agitada por 12 horas a IlO0C (banho de óleo) sob atmosfera de nitrogênio. O solvente foi derramado dentro de água, a mistura foi então extraída com acetato de etila. Os solventes foi removida e o produto bruto foi purificado por prep-TLC (CH2Cl2/MeOH a 20/1) para obter o composto do título 84 (32 mg, 21%) como um sólido amarelo: m.p. 175-178 °C. LCMS: 547[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.77 (s, 9H) , 2.18 (s, 2H), 2.72(t, 2H, J = 4.5 Hz), 4.21(t, 2H, J = 4.8 Hz), 5.31(d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.77(d, 1H, J =13.5 Hz), 6.05(s, 2H), 6.28 (s, 2H) , 6.81 (m, 2H) , 7.22 (m, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.67 (d, 1H, J = 4.5 Hz) .

EXEMPLO_60 : Preparação de 6-(4-amino-l- (2-

(neopentilamino)etil)-ΙΗ-imidazo[4,5-c]piridin-2-iItio) benzo[d] [1,3]dioxol-5-carbonitrila (Composto 89)

Etapa_60a: 6-Iodobenzo[d] [1,3]dioxol-5-carbonitrila

(Composto 0107-89) Uma mistura de 5,6-diiodobenzo[1,3]dioxol (1 g, 2,7 mmol) e CuCN (240 mg, 2,7 mmol) em DMF (15 mL) foi agitado a 140°C por 16 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi adicionado à água. 0 sóldio marron resultante foi filtrado e purificado por cromatografia em coluna de silica geol (éter petróleo/acetato de etila = 10/1) para obter o composto do título 107-89 (450 mg, 61%) como um sólido branco: LCMS: 274 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 6.20 (s, 2Η), 7.48 (s, 1Η) , 7.60 (s,lH).

Etapa 60b: 6-(4-Amino-I-(2-(neopentilamino)etil)-IH- imidazo[4,5-c]piridin-2-iltio)benzo[d][1,3]dioxol-5- carbonitrila (Composto 89) 0 composto do titulo 89 foi preparado (26 mg, 11,4%) como um sólido amarelo a parti rdo composto 0607-84 (150 mg, 0,54 mmol), 0107-89 (176 mg, 0,64 mmol), hidrato de neocuproina (11,2 mg, 0,054 mmol), CuI (10,2 mg, 0,054 mmol) e NaOT-Bu (77 mg, 0,81 mmol) em DMF anidro ( 5 mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 84 (Exemplo 59): m.p. 126-130 °C. LCMS: 425 [M+1 ]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.76(s, 9H) , 2.20 (s, 2H) , 2.79 (t, 2H, J= 4.8 Hz), 4.27(t, 2H, J = 4.5 Hz), 6.18(s, 2H) , 6.31 (s, 2H) , 6.83 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 6.99 (s, 1H), 7.53 (s,1H), 7.68(s,lH).

EXEMPLO_61: Preparação de 2-( 6-iodo-2, 2-

dimetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-1-(2-neopentilamino) etil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 01) Etapa 61a: 5,6-Diiodo-2,2-dimetilbenzo[d][l,3]dioxol (Composto 0107-101)

Uma mistura de catecol (10 g, 91 mmol), 2,2- dimetoxipropano (8,6 g, 82,6 mmol) e p-TsOH (33 mg, 0,17 mmol) em tolueno (100 ml) foi agitada em refluxo por 6 horas. Após a reação, a mistura foi resfriada a temperatura ambiente e NaHCO3 foi adiconado para neutralizar a mistura. 0 solvente foi removido e o resíduo foi purificado por destilação sob pressão reduzida a 36°C para obter 2,2-dimetilbenzo[d][l,3]dioxol (2,34 g, 17%) como um óleo amarelo. 1H NMR (CDCl3-d6) δ 1.69 (s, 6H) , 6.78 (m, 4H) .

Uma solução do composto 2,2-

dimetilbenzo[d][1,3]dioxol92,34 g, 15,6 mmol) em MeCN (80 ml) foi adicionado NIS (10,5 g, 46,8 mmol) e seguido com TFA (3,56 g, 31,2 mmol). A solução foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. A solução foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (éter de petróleo) para prover o composto do título 0107-101 (5,6 g, 89%) como um sólido branco. 1H NMR (CDCl3-d6) δ 1.58 (s, 6H) , 7.15 (s, 2H) . Etapa 61b: 2-(6-Iodo-2,2-dimetilbenzo[d][1,3]dioxol-5- iltio)-1-(2-(neopentilamino)etil)-lH-imidazo[4,5-c] piridin-4-amina (Composto 101)

O composto do título 101 foi preparado (31 mg, 10%) como um sólido branco a partir do composto 0607-84 (200 mg, 0,72 mmol), 0107-101 (431 mg, 1,07 mmol), hidrato de neocuproína (15 mg, 0, 072 mmol), CuI 914 mg, 0, 072 mmol) e NaOt-Bu (69 mg, 0,72 mmol) em DMF anidro (5 mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 84 (Exemplo 59): m.p.: 214-216°C; LCMS: 554 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.76 (s, 9H) , 1.60 (s, 6H) , 2.16 (s, 2H) , 2.73 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 4.24(t, 2H, J = 5.6 Hz), 6.36 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.84 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 7.38 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J= 5.2 Hz).

EXEMPLO 62: Preparação de 1-(2-(neopentilamino)etil)-2- (6-nitrobenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-lH-imidazo[4,5-c] piridin-4-amina (Composto 113) Etapa 62a: 5-Iodo-6-nitrobenzo[d][1,3]dioxol (Composto 0107-113)

1,3-benzodioxil (10,0 g, 82 mmol) foi adicionado gota a gota à solução de HNO3 concentrado (65%~68%, 18 g) em H2O (39 g) a 60~65°C. A mistura foi então aquecida a 90°C e agitada por 2 horas nesta temperatura. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente e derramada dentro de gelo/água, filtrada para resultar no composto 5- nitrobenzo[d][1,3]dioxol (12.0 g, 87%) como um sólido amarelo. LCMS: 168 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 6.27 (s, 2H), 7.12 (d, 1H, J= 12 Hz), 7.76 (d, 1H, 3.2 Hz), 7.91 (dd, 1H, J1 = 12 Hz, J2 = 3.2 Hz).

O composto 5-nitrobenzo[d][1,3]dioxol (5,0 g, 30 mmol) foi adicionado em uma porção da solução de HNO3 vaporizado e HNO3 concentrado (V/V=l/1, 120 mL) a -IO0C a -5°C. A mistura foi agitada por 3 horas nesta temperatura e derramada dentro de gelo/água, filtrada para resultar no composto 5, 6-dinitrobenzo[d] [1,3]dioxol (7.0 g, quantitativo) como um sólido amarelo. 0 compostofoi utilizado diretamente sem purificação. 1H NMR (DMSO-d6) δ 6.39 (s, 2H), 7.86 (s, 2H).

0 composto 5,6-dinitrobenzo[d] [1, 3]dioxol (6,0 g, 28,3 mmol) foi adicionado ao ácido acético glacial agitado 9120 mL) sob atmosfera de N2. Após a mistura ter sido aquecida à ebulição, a fonte de calor foi removida e pó de ferro (4,75 g) adicionado com agitação vigorosa. Uma ebulição espontânea rápida ocorreu, a mistura ficou escura e a reaçãoe exotérmica diminuída (2-5 minutos). A mistura foi refluxada por 10 minutos e derramada dentro de gelo/água. 0 produto laranja-vermelho foi isolado por filtração, dissolvido em ácido acético glacial, e a solução filtrada enquanto aquecida. 0 filtrado foi derramado dentro de água gelada com gelo. O produto sólido laranja-vermelho foi isolado por filtração e seco para prover o composto 6-nitrobenzo[d][1,3]dioxol-5-amina (4.35 g, 84%). LCMS: 183 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 6.06 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.73 (s, 2H). Uma suspensão do composto 6-nitrobenzo[d][1,3]dioxol-5- amina 92, 65 g, 14,6 mmol) em HCl concentrado 915 mL) e água (5 mL) foi aquecida em uma corrente de banho por 5 minutos e entãor esfriada a 5°C com agitação. Uma solução de nitrito sódico (1,0 g, 14,4 mmol) em água (15 mL) foi adicionado até todos os sólidos serem dissolvidos. A solução foi agitada por 5 minutos adicionais e uma solução de iodeto de potássio (2,4 g, 14,5 mmol) em água foi então adicionada rapidamente com agitação vigorosa a 5°C. A mistura foi filtrada e o resíduo foi dissolvido com diclorometano, seco e purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila/éter de petróleo = 1/10) para prover o composto do título 0107-113 (1,6 g, 38%) como um sólido amarelo. IH NMR (DMSO-d6) δ 6.24 (s, 2H), 7.64 (s, 1H) , 7 . 67 (s, 1H) . Etapa 62b: 1-(2-(Neopentilamino)etil)-2-(6-nitrobenzo [d] [1,3]dioxol-5-iltio)-ΙΗ-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 113) O composto do título 113 foi preparado 940 mg, 26%) como um sólido amarelo a partir do composto 0607-84 (100 mg, 0,358 mmol), 0107-113 (137 mg, 0,466 mmol), necocuproína (8 mg, 0,036 mmol), CuI (7 mg, 0,036 mmol), e não-t-Bu (52 mg, 0, 537 mmol) em DMF anidro (5 ml) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 84 (Exemplo 59): m.p. 111-114 °C. LCMS: 445 [M+1]+, 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.72 (s, (H), 1.61 (s, 1H) , 2.12 (s, 2H) , 2.74 (t, 2H, J =5.2 Hz), 4.21( t, 2H, J = 5.2 Hz), 6.16 (s, 1H), 6.18 (s, 2H), 6.49 9s, 2H), 6.85 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 6.4 hz), 7.85 (s, 1H). EXEMPLO 63: Preparação de 2-(6-(dimetilamino)benzo [d] [1,3]dioxol-5-iltio)-1-(2-(neopentilamino)etil)-IH- imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 111) Etapa 63a: 6-Iodo-N,N-dimetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-amina (Composto 0107-111)

Para a solução de 3,4-(metilenodioxi)anilina (8 g, 58,3 mmol) em AcOH (120 ml) foi adicionado Ac20 (48 mL) . A mistura foi agitada durante a noite. Após a reação, a mistura foi derramada dentro da solução de NaHCO3 saturada, e então filtrada. 0 filtrado foi extraído com acetato de etila para resultar N-(benzo[d][1,3]dioxol-5- ila)acetamida (lOg, 95%). LCMS: 180[M+1]+.; 1H NMR (DMSO- d6) δ 2.0 (s, 3H) , 5.96 (s, 2H) , 6.82 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.91 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 7.30 (d, 1H, J= 1.8 Hz), 9.84 (s, 1H).

Uma solução 1,0 M de monocloreto de iodina em cloreto de metileno (72,6 mL) foi adicionada gota a gota à solução de N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ila)acetamida (10 g, 55,8 mmol) em cloreto de metileno (66 mL) em ácido acético 911 mL) . A mistura foi agitada sob nitrogênio durante anoite e então lavada com tiosulfato de sódio saturado (2 χ 150 mL) e salmoura (150 mL). A solução de cloreto de metileno foi seca (MgSO4) e evaporada, e o resíduo foi purificado por cromatograf ia em coluna de sílica gel (CH2Cl2/ petróleo a 20/1) para obter N-(6-iodobenzo[d][1,3]dioxol- 5-ila)acetamida (3.7 g, 22%) como um sólido branco. LCMS: 306 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.00 (s, 3Η) , 6.06 (s, 2Η) , 6.95 (s, 1Η), 7.37 (s, 1H), 9.34 (s/lH).

Uma solução de N-( 6-iodobenzo[d] [1,3]dioxol-5-

ila) acetamida (200 mg, 0, 656 mmol) e NaOH (1,31 g, 32,8 mmol) em etanol (26 mL) e água (6 mL) foi aquecida por refluxo com agitação durante 4 horas. A mistura foi resfriada e os olvente foi removido sob vácuo. 0 resíduo foi particionado entre cloreto de metileno (100 mL) e água (100 mL). A camada orgânica foi lavada com água (2 χ 100 mL), seca (mgS04) e evaporada sob vácuo para resultar em 6-iodobenzo[d][1,3]dioxol-5-amina (170 mg, 98%) como um sólido laranja. LCMS: 264 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 4.88 (s, 2H), 5.87 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.07 (s, 1H). Para uma solução de 6-iodobenzo[d][1,3]dioxol-5-amina (1 g, 3,8 mmol) e paraf ormaldeido (1,14 g, 38 mmol) em metanol 910 mL) foi adiconado NaBH3CN (2,39 g, 38 mmol) lentamente com agitação. A mistura foi aquecida a 50°C por 4 horas. A água (100 mL) foi adicionada e extraída com cloreto de metileno (100 mL) . A camara orgânica foi lavada com salmoura (100 mL) , seca (MgSO4) e evaporada sob vácuo para resultar no produto bruto do composto do título 0107-111 (1,16 g) como um óleo marrom que foi utilizado diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional. LCMS: 2 92 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.56 (s, 6H), 6.02 (s, 2H) , 6.96 (s, 1H), 7.32 (s, 1H) . Etapa 63b: 2-(6-(Dimetilamino) benzo[d] [1,3]dioxol-5- iltio)-1-(2-(neopentilamino)etil)-lH-imidazo[4,5-c] piridin-4-amina (Composto 111)

0 composto do título 111 foi preparado (20 mg, 6,6%) como um sólido marrom a partir do composto 0607-84 (190 mg, 0,68 mmol), 0107-111 9200 mg, 0,68 mmol), hidrato de neocuproína (14 mg, 0,068 mmol), CuI (12 mg, 0,068 mmol) e NaOt-Bu (66 mg, 0,068 mmol) em DMF anidro (6 mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 84 (Exemplo 59): LCMS: 443 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.748 (s, 9H), 2.16 (s, 2H) , 2.63 (s, 6H) , 2.74 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 4.21 (t, 2H, J = 6.0 Hz) 5.94 (s, 2H) , 6.16 (s, 1Η), 6.38 (s, 2Η) , 6.84 (d, 1Η, J = 6.0 Hz), 7.01 (s, 1Η), 7.70 (d, 1Η, J = 5.6 Hz).

EXEMPLO 64: Preparação de 2-(6-((dimetilamino) metil) benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-1-(2-(neopentilamino)etil)- lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 115)

Etapa 64a: composto N- ((6-Iodobenzo[d] [1, 3]dioxol-5- ila)metil)acetamida (Composto 0107-115)

Para uma solução de 3,4-metilenodioxibenzilamina (10 g, 66,2 itutiol) em ácido acétido (50 mL) foi adicionado anidrido acético (15,27 g, 150 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 30 mintuos. Então ela foi ajustada a um pH 7 com 10% NaOH. A mistura foi filtrada para obter um sólido que foi lavado com água e seco em vácuo para resultar no N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)acetamida como um sólido branco (9.24 g, 77%). LC-MS: 194 [M+l]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 1.84 (s, 3H) , 4.12 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 5.98 (s, 2H), 6.71 (m, 2H) , 6.83 (m, 2H) , 8.28 (s, 1H) .

N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)acetamida (9,24 g, 47, 9 mmol) foi adicionado a uma solução 1.0 M de monocloreto de iodina em cloreto de metileno (80 mL) . A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, e etnão a mistura foi derramada dentro de Na2S2O3 a 10% e agitada até a cor vermelha desbotar. Ela foi então extraída com CH2Cl2 e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca e concentrada para resultar no produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (fase móvel: petróleo/cloreto de metileno = 1/19) para resultar no composto N-(( 6-iodobenzo[d] [1,3]dioxol-5- ila)metil)acetamida como um sólido branco (5,82 g, 38%). LC-MS: 320 [M+l] + . 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.89 (s, 3H) , 4.11 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 6.04 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 8.28 (t, 1H, J= 6.0 Hz).

N-((6-iodobenzo[d][1,3]dioxol-5-ila)metil)acetamida 92,4 g, 7,5 mmol) foi adicionado à uma solução de ácido clorídrico metanólico (4 N) (60 mL). A mistura foi agitada a 80°C durante a notie. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em água, ajustada a um pH 7, com NaHCO3 a 10%, filtrada para obter (6-

iodobenzo[d][1,3]dioxol-5-ila)metanoamida como um sólido amarelo (1.76 g, 85%). LC-MS: 278 [M+l]+. 1H-NMR (DMSO- d6): δ 1.88 (s, 2H) , 3.57 (s, 2H) , 6.02 (s, 2H) , 7.13 (s, 1H) , 7 . 33 (s, 1H) .

Uma mistura de (6-iodobenzo[d][1,3]dioxol-5-

ila) metanoamida (1,76 g, 6,35 mmol), NaBH3CN (4,00 g, 63,5 mmol), e formaldeído 91,9 g, 63,5 mmol) em metanol (10 mL) foi agitada a 50°C durante 2 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2, lavado com água e salmoura, seco e concentrado para resultar no composto do título 0107-115 como um sólido amarelo (700 mg, 36%). LC-MS: 306 [M+l]\ 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.15 (s, 6H) ,3.29 (s, 2H) , 6.02 (s, 2H) , 6.95 (s, 1H) , 7.33 (s, 1H) .

Etapa 64b: 2-(6-((Dimetilamino)metil)benzo[d][1,3]dioxol- 5-iltio)-1-(2-(neopentilamino)etil)-lH-imidazo[4,5- c]piridin-4-amina (Composto 115) O composto do título 115 foi preparado 927 mg, 15%) como um sólido amarelho a partir do composto 0607-84 9100 mg, 0, 358 mmoOl) , 0107-115 (120 mg, 0, 394 mmol), CuI (7 mg, 0,0358 mmol), t-BuONa (34 mg, 0,0358 mmol), neoucuproína (8 mg, 0,0358 mmol), e DMF (3 mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 84 (Exemplo 59): m.p. 81-86 °C. LC-MS: 457.2 [M+l] + . 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.77 (s, 9H) , 2.16 (s, 8H) , 2.70 (m, 2H) , 3.48 (s, 2H) , 4.18 (m, 2H) , 6.00 (s, 2H) , 6.28 (m, 2H) , 6.64 (s, 1H) , 6.80 (m, 1H), 6.97 (s, 1H),7.68 (m, 1H). EXEMPLO 65: Preparação de 2-(6-etilbenzo[d][1,3]dioxol-5- iltio)-1-(2-(neopentilamino)etil)-lH-imidazo[4,5-c] piridin-4-amina (Composto 85)

Etapa 65a: 5-Etil-6-iodobenzo[d][1,3]dioxol (Composto 0107-85)

t-BuOK (7.77 g, 69.3 mmol) foi adicionada porções para uma suspensão do composto de iodeto de metiltrifenilfosfônio (28,0 g, 68,3 mmol) em THF seco (250 mL) durante 10 minutos a 0°C. A suspensão amarela resultante foi agitada durante 20 mintuos nesta temperatura. Uma solução de piperonal (8,0 g, 53,3 mmol) em adicionada gota a gota à suspensão acima e a mistura foi agitada durante 1 hora a 0°C. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo) para prover o composto 5- vinilbenzo [d] [1,3] dioxol (7.4 g, 94%) como um líquido colorido. 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 5.09 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 5.68 (d, IH , J = 18 Hz), 6.00 (s, 2H) , 6.63 (1, 1H, J1 = 11.2 Hz, J2 = 18 Hz), 6.85 (m, 2H) , 7.11 (s, 1H) . Uma mistura de 5-vinilbenzo[d][1,3]dioxol (6,0 g, 40,5 mmol) e Pd/C a 10% (840 mg) em MeOH (50 mL) foi hidrogenado por 8 horas a 10 atm. Então Pd/C foi filtrado e o MeOH foi removido para resultar no composto 5- etilbenzo[d] [1,3]dioxol (3.0 g, 50%) como um líquido colorido. 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 1.11 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 2.50 (q, 2H, J1 = 7.2 Hz, J2 = 16 Hz), 5.93 (s, 2H) , 6.64 (d, 1H, J= 8 Hz), 6,77 (m, 2H). Uma mistura do compost 5-etilbenzo[d][1,3]dioxol (3,0 g, mmmol), NIS (6,0 g, 22 mmol) e TFA (2,3 g, 20 mmol) em mL de CH3CN foi agitada durante 5 horas a temperature ambiente. A solução de Na2S2O3 saturada foi então adicionada gota a gota à mistura até a cor ser desbotada. CH3CN foi evaporado em vácuo e a mistura foi extraída com acetato de etila (20 mL χ 2). A fase organic foi seca e concentrada par obter o composto do título 0107-85 (5.3g, 96%) como um sólido amarelo. GC-MS 276 [Mtl]+, 1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.06 (t, 3H, J =7. 6 Hz) , 2.57 (q, 2H, J = 7.6 Hz) , 6.00 (s, 2H) , 6.93 (s, 1H) , 7.30 (s, 1H) .

Etapa 65b: 2-( 6-Etilbenzo[d] [1,3]dioxol-5-iltio)-1-(2- (neopentilamino)etil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (Composto 85)

0 composto do título 85 foi preaprado (40 mg, 26%) como um sólido amarelo obtido a partir do composto 0607-84 9100 mg, 0,358 mmol), 0107-85 (172 mg, 0,466 mmmol), neocuproína (8 mg, 0,0358 mmol), CuI (7 mg, 0,036 mmol), e t-BuONa (52 mg, 0,537 mmol) em DMF anidro (5 mL) usando um procedimento similar àquele descrito para o composto 84 (Exemplo 59): m.p. 145-147 °C, LCMS: 428 [M+l]+ 1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.79 (s, 9H),1.14 (t, 3H, J =1 .2 Hz) , 1.65 (bs, 1H), 2.18 (s, 2H) , 2.75 (t, 2H, J =5.6 Hz) , 2.78 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 4.23 (t, 2H, J = 6.0 Hz) , 6.01 (s, 2H), 6.21(s, 2H), 6.72 (s, 1H) , 6.82 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.96 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 5.2 Hz). Ensaio Biológico: Como registrado aqui anteriormente, os derivados definidos na presente invenção possuem atividade antiproliferação. Estas propriedades podem ser avaliadas, por exmeplo, usando um ou mais dos procedimentos listados abaixo:

(a) Um ensaio in vitro que determina a capacidade de um composto de teste para inibir a atividade da Hsp90 chaperona

O ensaio de Hsp90 chaperona foi realizado para mediar a capacidade da proteína HSP90 para redobra da proteína lucierase denaturada por calor. HSP90 foi primeiro incubada com concentrações diferentes dos compostos de teste em um tampão de denaturação (25 mM Tris, pH 7,5, 8 mM MgS04, 0,01% de globulina gamma bovina e 10% de glicerol) a temperatura ambiente durante 30 minutos. A proteína Luciferase foi adicionada para denaturação da mistura e foi incubada a 500C durante 8 minutos. A concentração final de HSP90 e luciferase na mistura de denaturação foi de 0,375 μΜ e 0,125 μΜ respectivamente. Uma amostra de 5 μΐ da mistura de denaturação foi diluída dentro de 25 μΐ do tampão de renaturação (25 mM Tris, pH 7,5; 8 mM de MgS04, 0,01% de globulina gama bovina e 10% de glicerol, 0,5 mM de ATP, 2 mM de DTT, 5 mM de KCl, 0,3 μΜ de HSP70 e 0,15 μΜ de HSP40). A reação de renaturação foi incubada a temperatura ambiente durante 150 minutos, seguido por diluição de 10 μΐ da amostra renaturada dentro de 90 μΐ do reagente luciferina (Luclite, PerkinElmer Life Science). A mistura foi incubada no escuro por 5 minutos antes da leitura do sinal de luminescência em uma placa do leitor TopCount (PerkinElmer Life Science).

(b) Ensaio (Polarização por fluorescência) da competição por ligação de HSP90.

Um isotiocianato de fluoresceina (FITC) marcado com GM foi comprado da InvivoGen (anti-fgl-1). A interação entre HSP90 e o GM marcado forma a base para o ensaio de polarização por fluorescência. Um FITC de rápido- tombamento livre marcado com GM emite luz aleatória com relação ao plano do plano de polarização para a luz excitada, resultando em um grau menor no valo de polarização (mP) . Quando GM é ligado à HSP90, o tombamento complexo diminui e a luz emitida é polarizada, resultando em um valor mP maior. Este ensaio da competição por ligação foi realizado em uma placa de 96 poços e com cada um dos ensaios contendo 10 e 50 nM do Gm marcado e a proteína HSP90 purificada (Ensaio de Construção, SPP-776F) respectivamente. 0 ensaio do tampão contendo 20 mM de HEPES (pH 7,3), 50 mM de KCl, 1 mM de DTT, 50 mM de MgCl2, 20 mM de Na2MoO4, 0,01% de NP40 com 0,1 mg/ml de globulina gama bovina. Os compostos são diluídos em DMSO e adicionados ao final do ensaio antes do GM marcado com uma faixa de concentração de 20 μΜ a 2 nM. 0 valor mP foi determinado por BioTek Synergy II com subtração antecedente após 24 horas de incubação a 4°C. A tabela B a seguir lista os compostos representativos da invenção e sua atividade no ensaio HSP90. Neste ensaio, a grade a seguir foi utilizada: I > 10 μΜ; 10 μΜ > II > 1 μΜ; 1 μΜ > III >0,1 μΜ; e IV < 0,1 μΜ para IC50- TABELA B

Composto No. : Chaperona HSP90 (IC50) Ligação HSP90 (IC50) 1 III III 2 III III 3 III IV 4 III 7 III 9 I 11 I I 12 II III 13 II II 14 II II I 16 I 17 I I 18 II 19 II II 21 I 22 II 23 III 24 II III 26 II 27 II 28 III 29 II III 32 III 33 III 34 III IV 37 IV 40 III 42 III 44 III 46 III 48 II 50 III 51 II 52 III 53 II 54 II 56 III 58 III 60 III 61 III 62 III 64 II 66 III 68 III 70 III 72 III 74 III 76 III 77 III 78 II 79 III 84 III 85 III 86 II 87 III 89 III 101 I 111 IV 113 III 115 I

Um composto representativo da invenção foi demonstrado por ter um perfil cinético farmacológico favorável (PK)e um elevado grau de penetração no cérebro após administração sistêmica. Em um modelo tMAO (Dellovade, T., "Annu. Rev. Neurosci.", 2006, 29, 539-563), uma dose única i.v. de 10 mg/kg do composto no rato demonstrou ter uma redução significativa total no volume de infarto cerebral por aproximadamente 33% em 4 horas após-tMCAO. A literatura de patentes e de publicações cientificas referida aqui estabelece o conhecimento que está disponível para aqueles técnicos no assunto. Todas as patentes dos Estados Unidos e pedidos de patentes dos Estados Unidos publicados ou não publicados citados aqui são incorporados por referência. Todas as patentes estrangeiras e os pedidos de patentes publicados citados aqui são incorporados neste por referência. Todas as outras referências, documentos, manuscritos e literatura científica publicados, citados aqui são incorporados neste pedido por referência. Embora esta invenção tenha sido particularmente mostrada e descrita com referências às configurações preferidas da mesma, deverá ser entendido pelos técnicos no assunto que várias mudanças na forma e detalhes podem ser feitas nesta invenção sem fugir do escopo da invenção abrangido pelas reivindicações anexas.

Claims (13)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (I): <formula>formula see original document page 162</formula> ou seus isômeros geométricos, enantiômeros, cdiasterômeros, racematos, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-farmacos e solvatos dos mesmos, onde: U é N ou CH; W é hidrogênio, halogênio, amino, hidróxi, tiol, alquila, alquila substituído, alcoxi substituído ou não substituído, alquilamino substituído ou não substituído, dialquilamino substituído ou não substituído, alquiltio substituído ou não substituído, alquilsulfonila substituído ou não substituído, CF3, NO2, CN, N3, sulfonila, acila, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalquila, ou cicloalquila substituído; X é ausente, O, S, S(O), S(O)2, N(R8), C(O), CF2, C(R8) ou alquila C2-Cg, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, no qual um ou mais metilenos podem ser interrompidos ou terminados por 0, S, SO, SO2, N(R8), C(O), onde R8 é hidrogênio, acila, alifático ou alifático substituído; Y é independentemente hidrogênio, halogênio, NO2, CN, ou alquila inferior; Z é amino, alquilamino substituído ou não substituído, dialquilamino substituído ou não substituído, alquilcarbonilamino substituído ou não substituído; Q é arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, cicloalquila, ou heterocicloalquila; V é hidrogênio, linear ou ramificado, alquila substituído ou não substituído, alquenila substituído ou não substituído, alquinila substituído ou não substituído, o qual um ou mais metilenos podem ser interrompidos ou terminados por O, S, S(O), SO2, N(R8), C(O), arila substituído ou não substituído, heteroarila substituído ou não substituído, heterocíclico substituído ou não substituído; cicloalquila substituído ou não substituído; onde R8 é hidrogênio, acila, alifática ou alifática substituído.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (II) : <formula>formula see original document page 163</formula> ou seus isômeros geométricos, enantiômeros, diasterômeros, racematos, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e solvatos dos mesmos, onde X2 e X5 são independentemente CH ou N; R2i-R23 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, amino, amino substituído, hidroxi, hidroxi substituído, tiol, tiol substituído, alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, alcoxi substituído ou não substituído, alquilamino substituído ou não substituído, dialquilamino substituído ou não substituído, alquiltio substituído ou não substituído, alquilsulfonila substituído ou não substituído, CF3, NO2, CN, N3, carbonila substituído, sulfonila, acila, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalquila, ou cicloalquila substituído; R22 e R23 podem ser tomados juntos a partir do carbono ao qual eles estão ligados para formar um anel cíclico saturado ou insaturado fundido de 5-8 membros, opcionalmente, substituído com 0-3 heteroátomo; Mi está ausente, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, arila ou heteroarila; M2 está ausente, O, S, SO, SO2, N(R8), ou C=O; M3 está ausente, C=O, 0, S, SO, SO2 ou N(R8); M4 é hidrogênio, halogênio, CN, N3, Hidroxi, hidroxi substituído, amino, amino substituído, CF3, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila, heterocíclico, arila ou heteroarila; e X, Y e Z são como previamente definidos na reivindicação 1.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (III) : <formula>formula see original document page 164</formula>ou seus isômeros geométricos, enantiômeros, diasterômeros, racematos, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e solvatos dos mesmos, onde X1-X5 são independentemente N ou CR2I, onde R2i é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, amino, amino substituído, hidroxi, hidroxi substituído, tiol, tiol substituído, alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, alcoxi substituído ou não substituído, alquilamino substituído ou não substituído, dialquilamino substituído ou não substituído, alquiltio substituído ou não substituído, alquilsulfonila substituído ou não substituído, CF3, NO2, CN, N3, carbonila substituído, sulfonila, acila, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalquila, ou cicloalquila substituído; Mi está ausente, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, arila ou heteroarila; M2 está ausente, 0, S, SO, SO2, N(R8), ou C=O; M3 está ausente, C=O, 0, S, SO, SO2 ou N(Rs); M4 é hidrogênio, halogênio, CN, N3, Hidroxi, hidroxi substituído, amino, amino substituído, CF3, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila, heterocíclico, arila ou heteroarila; e X, Y e Z são como previamente definidos. Em um exemplo, X é S; Y é hidrogênio; Z é amino; Mi-M4 e Xi-Xs são como definidos na reivindicação 1.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula <formula>formula see original document page 165</formula> ou seus isômeros geométricos, enantiômeros, diasterômeros, racematos, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e solvatos dos mesmos, onde X2 e X5 são independentemente CH ou N; R21 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, amino, amino substituído, hidroxi, hidroxi substituído, tiol, tiol substituído, alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, alcoxi substituído ou não substituído, alquilamino substituído ou não substituído, dialquilamino substituído ou não substituído, alquiltio substituído ou não substituído, alquilsulfonil substituído ou não substituído, CF3, NO2, CN, N3, carbonila substituído, sulfonila, acila, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterociclico, heterocíclico substituído, cicloalquila, ou cicloalquila substituído; Cy é um anel cíclico saturado ou insaturado fundido de 5-8 membros, opcionalmente, substituído com 0-3 heteroátomo; Mi está ausente, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, arila ou heteroarila; M2 está ausente, O, S, SO, SO2, N(R8), ou C=0; M3 está ausente, C=O, O, S, SO, SO2 ou N(R8); M4 é hidrogênio, halogênio, CN, N3, Hidroxi, hidroxi substituído, amino, amino substituído, CF3, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila, heterocíclico, arila ou heteroarila; e X, Y e Z são como previamente definidos na reivindicação 1.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula ou seus diasterômeros, <formula>formula see original document page 166</formula> isômeros geométricos, enantiômeros, racematos, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e solvatos dos mesmos, onde X2 e X5 são independentemente CH ou N; R2I é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, amino, amino substituído, hidroxi, hidroxi substituído, tiol, tiol substituído, alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, alcoxi substituído ou não substituído, alquilamino substituído ou não substituído, dialquilamino substituído ou não substituído, alquiltio substituído ou não substituído, alquilsulfonila substituído ou não substituído, CF3, NO2, CN, N3, carbonila substituido, sulfonila, acila, arila, arila substituido, heteroarila, heteroarila substituido, heterociclico, heterociclico substituido, cicloalquila, ou cicloalquila substituido; Yi e Y3 sao independentemente 〇，S, N (R8) , CH (R2i) ； η e 1, 2, ou 3; M1 est a ausente, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, arila ou heteroarila; M2 esta ausente,〇， S, SO, S〇2, N(R8), ou C=O; M3 esta ausente, C=〇，〇，S, SO, SO2 ou N (R8) ； M4 e hidrogenio, halogenio, CN, N3, Hidroxi, hidroxi substituido, amino, amino substituido, CF3, alquila C1-C6, alquenila C2-Cg, alquinila C2-C6, cicloalquila, heterociclico, arila ou heteroarila; R10 e R20 sao, independent entente, hidrogenio, alquila, alquila substituido, arila ou arila substituido; e X, YeZ sao como previamente definidos na reivindicagao 1.

6. Composto, de acordo com a reivindicagao 1, caracterizado pel ο fat ο de ser se lecionado a partir dos compost〇s delineados abaixo ou seus isomeros geometricos, enantiomeros, diasteromeros, racematos, racematos, sais farmaceuticamente aceitaveis, pro-farmacos e solvatos dos mesmos: <formula>formula see original document page 167</formula> <formula>formula see original document page 168</formula> <formula>formula see original document page 169</formula> <formula>formula see original document page 170</formula> <formula>formula see original document page 171</formula> <formula>formula see original document page 172</formula> <formula>formula see original document page 173</formula> <formula>formula see original document page 174</formula> <formula>formula see original document page 175</formula> <formula>formula see original document page 176</formula> <formula>formula see original document page 177</formula> <formula>formula see original document page 178</formula> <formula>formula see original document page 179</formula> <formula>formula see original document page 180</formula> <formula>formula see original document page 181</formula> <formula>formula see original document page 182</formula> <formula>formula see original document page 183</formula> <formula>formula see original document page 184</formula> <formula>formula see original document page 185</formula> <formula>formula see original document page 186</formula> <formula>formula see original document page 187</formula> <formula>formula see original document page 188</formula> <formula>formula see original document page 189</formula> <formula>formula see original document page 190</formula> <formula>formula see original document page 191</formula> <formula>formula see original document page 192</formula> <formula>formula see original document page 193</formula> <formula>formula see original document page 194</formula> <formula>formula see original document page 195</formula> <formula>formula see original document page 196</formula> <formula>formula see original document page 197</formula> <formula>formula see original document page 198</formula>

7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender como um ingrediente ativo, um composto conforme definido na reivindicação 1, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

8. Método para tratamento de distúrbio de célula proliferativa, que requer ou é facilitado pela expressão de uma proteína HSP90 em um indivíduo necessitando do mesmo, caracterizado pelo fato de compreender a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente efetiva da composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 7.

9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de o referido distúrbio de célula proliferativa é selecionado do grupo consistindo de câncer, uma doença autoimune ou uma doença neurodegenerativa.

10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de o referido câncer ser selecionado do grupo consistindo de papiloma, blastoglioma, sarcoma de Kaposi, melanoma, câncer de pulmão de célula não-pequena, câncer ovariano, câncer de próstata, câncer de cólon, carcinoma de célula escamosa, astrocitoma, câncer de cabeça, câncer de pescoço, câncer de bexiga, câncer de seio, câncer de pulmão, câncer de colo retal, câncer de tiróide, câncer pancreático, carcinoma de célula renal, câncer gástrico, carcinoma hepatocelular, neuroblastoma, leucemia, linfoma, câncer da vulva, doença de Hodkins e câncer de Burkitt.

11. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de o distúrbio neurodegenerativo ser selecionado do grupo consistindo de doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington, doença de poliglutamina, convulsão, degeneração estriatonigral, paralisia supranuclear progressiva, distonia de torção, discinésia e torcicolo espasmódico, tremor familial, síndrome de Gilles de la Tourette, doença difusa do corpo de Lewy, paralisia supranuclear progressiva, doença de Pick, hemorragia intracerebral, esclerose lateral primária, atrofia muscular espinhal, esclerose lateral amiotrófica, polineuropatia intersticial hipertrófica, retinite pigmentosa, atrofia óptica hereditária, paraplegia espásica hereditária, ataxia progressiva e síndrome de Shy-Drager.

12. Método para tratamento ou profilaxia de câncer, em um indivíduo necessitando do mesmo, caracterizado pelo fato de compreender a administração ao indivíduo de um composto, conforme definido na reivindicação 7.

13. Método para tratamento ou profilaxia de uma doença neurodegenerativa, em um indivíduo necessitando do mesmo, caracterizado pelo fato de compreender a administração ao individuo de um composto, conforme definido na reivindicagao 7.