JP2016533384A - 選択的grp94阻害剤およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、全内容が参照により本明細書に援用される、2013年8月16日に出願された米国仮特許出願第61/866,932号明細書に対する優先権を主張するものである。
本出願は、全体が参照により本明細書に援用される、ASCII形式で電子的に提出されている配列表を含む。2014年8月12日に作成された前記ASCIIのコピーの名称は、2003080−0708_SL.txtであり、サイズは17,757バイトである。
本発明は、少なくとも部分的に、アメリカ国立衛生研究所(National Institutes of Health)から受けた助成金を用いてなされた(助成金番号1R21AI090501−01)。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
逆説的に、それらのATP結合ポケットにおける高度の配列保存にかかわらず、結晶学的および生化学的研究により、ヌクレオチドに結合されるとき、Hsp90α/β、Grp94およびTrap−1が、明確に異なる立体配座を取り、著しく異なる速度でATPを加水分解することが示された。特に、アデニルイミド二リン酸(AMP−PNP)非加水分解性ATP類似体に結合されるとき、酵母Hsp90α二量体の2つのN末端領域(NTD)の「蓋(lid)」が、「開放された(open)」立体配座から「閉鎖された(closed)」立体配座へと移動し、ATP結合キャビティ内に結合されたヌクレオチドを捕捉する。次に、2つの閉鎖されたNTDが合わさって第2の二量体界面を形成し、それが、2つのC末端領域が寄与する必須の二量体相互作用を補完し、重要なことには、ATP加水分解のために触媒残基をアライメントする。対照的に、Grp94のNTD「蓋」は、ヌクレオチド結合を閉鎖せず、代わりに独自の「延長された開放された(extended open)」立体配座を取り、このような立体配座は、ATP結合ポケットを覆わず、NTD間の強い二量体相互作用を可能にしない。結果として、ヌクレオチド結合されたGrp94は、左右対称ではなく(not symmetrically opposed)、反対方向に配向されたNTDを有する、ねじれた「V」形状を取る(Ali,M.M.et al.Crystal structure of an Hsp90−nucleotide−p23/Sba1 closed chaperone complex.Nature 440,1013−1017(2006);Dollins,D.E.,Immormino,R.M.&Gewirth,D.T.Structure of unliganded GRP94,the endoplasmic reticulum Hsp90.Basis for nucleotide−induced conformational change.J.Biol.Chem.280,30438−30447(2005))。Trap−1において、ATP結合は、細胞質ゾルHsp90より遅い動態ではあるが、ほとんど閉鎖された立体配座をもたらす(Leskovar,A.,Wegele,H.,Werbeck,N.D.,Buchner,J.&Reinstein,J.The ATPase cycle of the mitochondrial Hsp90 analog Trap1.J.Biol.Chem.283,11677−11688(2008))。それにもかかわらず、これは、Trap−1にヌクレオチド加水分解させるのに不十分であり、代わりに、シャペロン立体配座の再開環が後に続く。同時に、生化学的証拠により、タンパク質の全体構造および立体配座柔軟性が、これらのシャペロンのATP結合部位を構成するのに重要な役割を果たすことが示唆されている。
パラログ特異的Hsp90阻害剤を同定するために、組み換えHsp90αおよびGrp94への結合について試験するために、蛍光偏光(FP)に基づくアッセイにおいて130を超えるプリン骨格(PU)化合物の社内で生成されたライブラリ。本明細書に記載されるFP方法は、異なるHsp90パラログに結合する蛍光標識プローブ(トレーサ)を利用する。したがって、本発明の一態様は、蛍光標識Grp94阻害剤の提供であり、ここで、本明細書に記載される任意の化合物が、蛍光標識を用いて誘導体化される。このような標識された化合物を作製する方法が、本明細書および全内容が参照により本明細書に援用される国際特許公報番号国際公開第2013/009657号パンフレットに記載されている。本発明は、提供される化合物の放射標識類似体も包含する。このような放射標識化合物を作製する方法が、当該技術分野において、例えば、全内容が参照により本明細書に援用される国際特許公報番号国際公開第2013/009655号パンフレットにおいて公知である。
次に、本発明者らは、プリン骨格に結合される場合、Grp94特異的結合を与える官能基を分析した。厳重な検査により、Grp94選択的阻害剤は、2つの構造的サブタイプ:Ar−X2−およびX3依存性に分類され得る(図1aおよび図4a)。Ar−X2依存性サブタイプにおいて、本発明者らは、Grp94に対する高い結合親和性(図1b)およびさらにHsp90α/βおよびTrap−1よりGrp94に対する著しい選択性(100倍超)を有する化合物を同定した。エネルギー最小化により、これらの化合物の一部が、結合されていない状態でさえ後方に屈曲した立体配座を選択したことが示される。さらに、Grp94選択的結合部位における疎水性の置換基の優先的な存在が観察された。これらは、Grp94の結合部位2および結合部位1(図2fを参照)の側鎖との好ましい近接を可能にする。これらの適合された疎水性相互作用は、Grp94選択的リガンドにおけるこれらの基の優先的な存在に根拠を与える。特に、Hsp90α/βおよびTrap−1パラログは、いくつかのポケット残基(図4c、上部)との好ましくない相互作用により、これらの誘導体に対応することができなかった。
一態様において、本開示は、プリンに関連する骨格を有する選択的Grp94阻害剤(例えば、縮合アミノピリジン化合物)を提供する。ある実施形態において、Grp94阻害剤は、アデニン骨格阻害剤である。ある実施形態において、Grp94阻害剤は、アデニン骨格阻害剤である。
一態様において、本開示は、アリールまたはヘテロアリール基に結合されたリンカー基で8位が置換され、かつN−9位でさらに置換されるプリン骨格化合物を包含する。このような化合物は、式(I):
に概略的に表され、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中:
(a)Yが、−C(RY)2−、−S−、−NR−、−O−、
であり;
(b)Z1およびZ3のそれぞれが、独立して、−CH−または−N−であり;
(c)Z2が、−N−または−CR10−であり、ここで、R10が、Hまたは非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族であり;
(d)Z4、Z5、Z6、Z7およびZ8のそれぞれが、独立して、−C−または−N−であり、ただし、Z4、Z6およびZ7の少なくとも1つが−C−であり、3つの連続したZ4〜Z8がNであることはなく;
(e)X1が、−H、−ハロ、−N(R)2、−OR、−CN、または非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族であり;
(f)X2、X3、X4、X5、およびX6のそれぞれが、独立して、−H、−ハロ、−SR、−N(R)2、−OR、−CN、−NO2、−CN、−C(O)R、−C(O)2R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R)2、−SO2N(R)2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)SO2R、−OC(O)N(R)2、非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族、または(5員または6員)アリール、(5員または6員)アリールアルキル、および(5員または6員)複素環式芳香族または複素環式非芳香族基から選択される非置換もしくは置換基であり;ただし、X2、X4およびX5の少なくとも1つが−Hであり、Z4が−N−である場合X2が存在せず、Z5が−N−である場合X3が存在せず、Z6が−N−である場合X4が存在せず、Z7が−N−である場合X5が存在せず;
(g)R1が、−(C1〜C6)脂肪族−N+−(R2)(R3)(R4)、−(C1〜C6)脂肪族−N−R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−C(=O)N−R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−R2R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−N−CR2R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−C(ハロ)3、−(C1〜C6)脂肪族−アルケニル、−(C1〜C6)脂肪族−アルキニル、−(C1〜C6)脂肪族−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C1〜C6)脂肪族−(C3〜C8)複素環(heterocyclo)、−(C1〜C6)脂肪族−フェニル、−(C1〜C6)脂肪族−(5員または6員)ヘテロアリール、−(C1〜C6)脂肪族−シアノであり、ここで、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、またはフェニルは、非置換であるかまたは置換されており、ただし、R2〜R4の全てが存在する場合、化合物は、薬学的に許容できる対イオンをさらに含み;
(h)R2およびR3が、独立して、水素、−N(R)2、−CH2CH(OH)R4、−CH(OH)CH2R4、−CH2SO2NHR4、−CH2NHSO2R4、または非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族であり、またはR3およびR4が、それらが結合される窒素と一緒になった場合、非置換もしくは置換3員〜7員複素環を形成し;
(i)R4が、水素、ハロゲン、または非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族であり;
(j)各RYが、独立して、R、−OR、またはハロであり;
(k)Z3が、X2とともに環化されて、環状アリール、ヘテロアリール、アルキルまたはヘテロアルキル環を形成することができ;
(l)各Rが、独立して、水素、非置換C1〜6脂肪族、またはハロ、−OH、−CN、または−NH2で置換されるC1〜6脂肪族であり;
ここで、各置換された基が、ハロ、−N(R)2、−OR、−CN、オキソ、非置換C1〜6脂肪族、またはハロ、−OH、−CN、または−NH2で置換されるC1〜6脂肪族から選択される1つまたは複数の基で置換される。
(a)Yが、−CH2−、−S−、−NH−、−O−、
であり;
(b)Z1およびZ3のそれぞれが、独立して、−CH−または−N−であり;
(c)Z2が、−CH−、−N−、または−CR10−であり、ここで、R10が−(C1〜C6)アルキルであり;
(d)Z4、Z5、Z6、Z7およびZ8のそれぞれが、独立して、−C−または−N−であり、ただし、Z4、Z6およびZ7の少なくとも1つが−C−であり、3つの連続したZ4〜Z8がNであることはなく;
(e)X1が、−H、−ハロ、−NH2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−O(C1〜C6)アルキル、−CH2OH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、または−OCH2(ハロ)であり;
(f)X2、X3、X4、およびX5のそれぞれが、独立して、−H、−ハロ、−NH2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−O(C1〜C6)アルキル、−CH2OH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、−OCH2(ハロ)、または非置換もしくは置換(5員または6員)アリール、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、ベンジル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2,3−ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、またはテトラヒドロチオピラニルから選択される、複素環式芳香族または非芳香族基であり、ただし、X2、X4およびX5の少なくとも1つが−Hであり、Z4が−N−である場合X2が存在せず、Z5が−N−である場合X3が存在せず、Z6が−N−である場合X4が存在せず、Z7が−N−である場合X5が存在せず;
(g)X6は、Z8が−C−である場合−Hであり、またはZ8が−N−である場合存在せず;
(h)R1が、−(CH2)m−N+−(R2)(R3)(R4)、−(CH2)m−N−R3R4、−(CH2)m−C(=O)N−R3R4、−(CH2)m−R3R4、−(CH2)m−C(ハロ)3、−(CH2)m−アルケニル、−(CH2)m−アルケニル−CH3、−(CH2)m−アルキニル、−(CH2)m−アルキニル−CH3、−(CH2)m−(C3〜C8)シクロアルキル、−(CH2)m−(C3〜C8)ヘテロシクロアルキル、−(CH2)m−フェニル、−(CH2)m−(5員または6員)ヘテロアリール、−(CH2)m−シアノであり、ここで、mが、1、2、3、4または5であり、シクロアルキル、複素環またはフェニルが、非置換であるかまたは1つまたは複数のX1基で置換されており、ただし、R2〜R4の全てが存在する場合、化合物は、薬学的に許容できる対イオンをさらに含み;
(i)R2およびR3が、独立して、水素、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、c−プロピル、t−ブチル、イソブチル、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CH2C(ハロ)3、−CH2CH(ハロ)2、−CH2CH2(ハロ)、−NHCH2C(ハロ)3、−CH2CH(ハロ)2、−CH2CH2(ハロ)、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2C(CH3)2OH、−CH2CH(CH3)OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH2CH(OH)R4、−CH2SO2NHR4、−CH2SO2NHR4であり、またはR2およびR3が、それらが結合される窒素と一緒になった場合、非置換もしくは置換アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、またはピペリジン環を形成し;
(j)R4が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、または−C(ハロ)3であり;
(k)Z3が、X2とともに環化されて、環状アリール、ヘテロアリール、アルキルまたはヘテロアルキル環を形成することができる。
である。別の実施形態において、Yが、Sまたは
である。別の実施形態において、Yが−S−または−CH2−である。別の実施形態において、Yが−S−または−O−である。別の実施形態において、Yが−S−である。別の実施形態において、Yが−CH2−である。別の実施形態において、Yが、
である。ある実施形態において、Yが−C(RY)2−であり、ここで、各RYが、独立して、水素、−OH、またはハロである。
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、X1、Z2、R1、Y、X3、およびX5のそれぞれが、上に定義されるとおりであり、単一でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで記載されている。
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、R1が、上に定義されるとおりであり、ここで、i)環窒素に結合された−(C1〜C6)脂肪族基が、−(CH2)3−であり、またはii)mが3であり;X1、Z2、Y、X2、X3、X4、X5およびX6のそれぞれが、上に定義されるとおりであり、単一でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで記載されている。
一態様において、本開示は、2,4,6−三置換アリール基に結合されたリンカー基で8位が置換され、かつN−9位がさらに置換されるプリン骨格化合物を包含する。このような化合物は、式(II):
に概略的に表され、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中:
(a)Yが、−C(RY)2−、−S−、−NR−、−O−、
であり;
(b)Z1およびZ3のそれぞれが、独立して、−CH−または−N−であり;
(c)Z2が、−N−または−CR10−であり、ここで、R10が、Hまたは非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族であり;
(d)X1が、−H、−ハロ、−N(R)2、−OR、−CN、または非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族であり;
(e)X2、X4、およびX6のそれぞれが、独立して、−H、−ハロ、−SR、−N(R)2、−OR、−CN、−NO2、−CN、−C(O)R、−C(O)2R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R)2、−SO2N(R)2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)SO2R、−OC(O)N(R)2、非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族、または(5員または6員)アリール、(5員または6員)アリールアルキル、および(5員または6員)複素環式芳香族または複素環式非芳香族基から選択される非置換もしくは置換基であり;
(f)R1が、−(C1〜C6)脂肪族−N+−(R2)(R3)(R4)、−(C1〜C6)脂肪族−N−R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−C(=O)N−R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−R2R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−N−CR2R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−C(ハロ)3、−(C1〜C6)脂肪族−アルケニル、−(C1〜C6)脂肪族−アルキニル、−(C1〜C6)脂肪族−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C1〜C6)脂肪族−(C3〜C8)ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C6)脂肪族−フェニル、−(C1〜C6)脂肪族−(5員または6員)ヘテロアリール、−(C1〜C6)脂肪族−シアノであり、ただし、R2〜R4の全てが存在する場合、化合物は、薬学的に許容できる対イオンをさらに含み;
(g)R2およびR3が、独立して、水素、−N(R)2、−CH2CH(OH)R4、−CH(OH)CH2R4、−CH2SO2NHR4、−CH2NHSO2R4、または非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族であり、またはR3およびR4が、それらが結合される窒素と一緒になった場合、非置換もしくは置換3員〜7員複素環を形成し;
(h)各RYが、独立して、R、−OR、またはハロであり;
(i)R4が、水素、ハロゲン、または非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族であり;
(j)各Rが、独立して、水素、非置換C1〜6脂肪族、またはハロ、−OH、−CN、または−NH2で置換されるC1〜6脂肪族であり;
ここで、各置換された基が、ハロ、−N(R)2、−OR、−CN、オキソ、非置換C1〜6脂肪族、またはハロ、−OH、−CN、または−NH2で置換されるC1〜6脂肪族から選択される1つまたは複数の基で置換される。
(a)Yが、−CH2−、−S−、−NH−、−O−、
であり;
(b)Z1およびZ3のそれぞれが、独立して、−CH−または−N−であり;
(c)Z2が、−CH−、−N−、または−CR10−であり、ここで、R10が−(C1〜C6)アルキルであり;
(d)X1が、−H、−ハロ、−NH2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−O(C1〜C6)アルキル、−CH2OH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、または−OCH2(ハロ)であり;
(e)X2、X4およびX6のそれぞれが、独立して、−H、−ハロ、−NH2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−O(C1〜C6)アルキル、−CH2OH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、−OCH2(ハロ)、または(5員または6員)アリール、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、ベンジル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2,3−ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、またはテトラヒドロチオピラニルから選択される、複素環式芳香族、または非芳香族基であり;
(f)R1が、−(CH2)m−N+−(R2)(R3)(R4)、−(CH2)m−N−R3R4、−(CH2)m−C(=O)N−R3R4、−(CH2)m−R3R4、−(CH2)m−C(ハロ)3、−(CH2)m−アルケニル、−(CH2)m−アルケニル−CH3、−(CH2)m−アルキニル、−(CH2)m−アルキニル−CH3、−(CH2)m−(C3〜C8)シクロアルキル、−(CH2)m−(C3〜C8)ヘテロシクロアルキル、−(CH2)m−フェニル、−(CH2)m−(5員または6員)ヘテロアリール、−(CH2)m−シアノであり、ここで、mが、1、2、3、4または5であり、シクロアルキル、複素環またはフェニルが、非置換であるかまたは1つまたは複数のX1基で置換されており、ただし、R2〜R4の全てが存在する場合、化合物は、薬学的に許容できる対イオンをさらに含み;
(g)R2およびR3が、独立して、水素、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CH2C(ハロ)3、−CHCH(ハロ)2、CHCH2(ハロ)、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2C(CH3)2OH、−CH2CH(CH3)OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH(CH3)CH2OH、−CH(CH3)CH(OH)R4、−CH2CH(OH)R4、−CH2SO2NHR4、−CH2SO2NHR4であり、またはR2およびR3が、それらが結合される窒素と一緒になった場合、非置換もしくは置換アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、またはピペリジン環を形成し;
(h)R4が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、または−C(ハロ)3である。
である。別の実施形態において、Yが、Sまたは
である。別の実施形態において、Yが−S−または−CH2−である。別の実施形態において、Yが−S−または−O−である。別の実施形態において、Yが−S−である。別の実施形態において、Yが−CH2−である。別の実施形態において、Yが、
である。ある実施形態において、Yが−C(RY)2−であり、ここで、各RYが、独立して、水素、−OH、またはハロである。
一態様において、本開示は、二環式基に結合されたリンカー基で8位が置換され、かつN−9位がさらに置換されるプリン骨格化合物を包含する。このような化合物は、式(III):
に概略的に表され、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中:
(a)Yが、−C(RY)2−、−S−、−NR−、−O−、
であり;
(b)Z1およびZ3のそれぞれが、独立して、−CH−または−N−であり;
(c)Z2が、−N−または−CR10−であり、ここで、R10が、Hまたは非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族であり;
(d)Z6、Z7およびZ8のそれぞれが、独立して、−C−または−N−であり、ただし、Z6〜Z8の少なくとも1つが−C−であり;
(e)X1が、−H、−ハロ、−N(R)2、−OR、−CN、または非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族であり;
(f)X4、X5、およびX6のそれぞれが、独立して、−H、−ハロ、−SR、−N(R)2、−OR、−CN、−NO2、−CN、−C(O)R、−C(O)2R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R)2、−SO2N(R)2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)SO2R、−OC(O)N(R)2、非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族、または(5員または6員)アリール、(5員または6員)アリールアルキル、および(5員または6員)複素環式芳香族または複素環式非芳香族基から選択される非置換もしくは置換基であり;ただし、Z6が窒素である場合X4が存在せず、Z7が窒素である場合X5が存在せず、Z8が窒素である場合X6が存在せず;
(g)R7が、−(C1〜C6)脂肪族−N+−(R2)(R3)(R4)、−(C1〜C6)脂肪族−N−R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−C(=O)N−R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−R2R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−N−CR2R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−C(ハロ)3、−(C1〜C6)脂肪族−アルケニル、−(C1〜C6)脂肪族−アルキニル、−(C1〜C6)脂肪族−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C1〜C6)脂肪族−(C3〜C8)ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C6)脂肪族−フェニル、−(C1〜C6)脂肪族−(5員または6員)ヘテロアリール、−(C1〜C6)脂肪族−シアノであり、ただし、R2〜R4の全てが存在する場合、化合物は、薬学的に許容できる対イオンをさらに含み;
(h)Qが、縮合ベンゾ、縮合(5員または6員)ヘテロアリール、縮合4〜7員シクロアルキル環または縮合4員〜7員非芳香族複素環であり;
(i)R2およびR3が、独立して、水素、−N(R)2、−CH2CH(OH)R4、−CH(OH)CH2R4、−CH2SO2NHR4、−CH2NHSO2R4、または非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族であり、またはR3およびR4が、それらが結合される窒素と一緒になった場合、非置換もしくは置換3員〜7員複素環を形成し;
(j)R4が、水素、ハロゲン、または非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族であり;
(k)各R8が、独立して、−H、−ハロ、−N(R)2、−OR、−CN、または−CH2−フェニルもしくは−(C1〜C6)脂肪族から選択される非置換もしくは置換基であり;
(l)各RYが、独立して、R、−OR、またはハロであり;
(m)aが、0、1および2から選択される整数であり;
(n)各Rが、独立して、水素、非置換C1〜6脂肪族、またはハロ、−OH、−CN、または−NH2で置換されるC1〜6脂肪族であり;
ここで、各置換された基が、ハロ、−N(R)2、−OR、−CN、オキソ、非置換C1〜6脂肪族、またはハロ、−OH、−CN、または−NH2で置換されるC1〜6脂肪族から選択される1つまたは複数の基で置換される。
(a)Yが、−CH2−、−S−、−N−、−O−、
であり;
(b)Z1およびZ3のそれぞれが、独立して、−C−または−N−であり;
(c)Z2が、−CH−、−N−、または−CR10−であり、ここで、R10が−(C1〜C6)アルキルであり;
(d)Z6、Z7およびZ8のそれぞれが、独立して、−C−または−N−であり、ただし、Z6〜Z8の少なくとも1つが−C−であり;
(e)X1が、−H、−ハロ、−NH2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−O(C1〜C6)アルキル、−CH2OH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、または−OCH2(ハロ)であり;
(f)X4、X5、およびX6のそれぞれが、独立して、−H、−ハロ、−NH2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−O(C1〜C6)アルキル、−CH2OH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、−OCH2(ハロ)、または(5員または6員)アリール、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2,3−ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、またはテトラヒドロチオピラニルから選択される、複素環式芳香族、または非芳香族基であり、ただし、Z6が窒素である場合X4が存在せず、Z7が窒素である場合X5が存在せず、Z8が窒素である場合X6が存在せず;
(g)R7が、−(CH2)m−N+−(R2)(R3)(R4)、−(CH2)m−N−R3R4、−(CH2)m−C(=O)N−R3R4、−(CH2)mR3R4、−(CH2)m−C(ハロ)3、−(CH2)m−アルケニル、(CH2)m−アルケニル−CH3、−(CH2)m−アルキニル、(CH2)m−アルキニル−CH3、(CH2)m−(C3〜C8)シクロアルキル、−(CH2)m−(C3〜C8)ヘテロシクロアルキル、−(CH2)m−フェニル、−(CH2)m−(5員または6員)ヘテロアリール、−(CH2)m−シアノであり、ここで、mが、1、2、3、4または5であり、シクロアルキル、複素環またはフェニルが、非置換であるかまたは1つまたは複数のX1基で置換されており、ただし、R2〜R4の全てが存在する場合、化合物は、薬学的に許容できる対イオンをさらに含み;
(h)Qが、ピロロ、ピリジノ、ピリミジノ、ピラジノ、ピリダジノ、オキサジアゾロ、チアジアゾロ、ジオキソラノ、イミダゾロ、またはイミダゾ[1,2−a]ピリジンから選択される、縮合ベンゾ、縮合(5員または6員)ヘテロアリール、縮合4〜7員シクロアルキル環または縮合4員〜7員非芳香族複素環であり;
(i)R2およびR3が、独立して、水素、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CH2C(ハロ)3、−CHCH(ハロ)2、CHCH2(ハロ)、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2C(CH3)2OH、−CH2CH(CH3)OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH(CH3)CH2OH、−CH(CH3)CH(OH)R4、−CH2CH(OH)R4、−CH2SO2NHR4、−CH3SO2NHR4であり、またはR2およびR3が、それらが結合される窒素と一緒になった場合、非置換もしくは置換アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、またはピペリジン環を形成し;
(j)R4が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、または−C(ハロ)3であり;
(k)R8が、−H、−ハロ、−NH2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−O(C1〜C6)アルキル、−CH2OH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、および−OCH2(ハロ)であり;
(l)aが、0、1および2から選択される整数である。
である。別の実施形態において、Yが、Sまたは
である。別の実施形態において、Yが−S−または−CH2−である。別の実施形態において、Yが−S−または−O−である。別の実施形態において、Yが−S−である。別の実施形態において、Yが−CH2−である。別の実施形態において、Yが、
である。ある実施形態において、Yが−C(RY)2−であり、ここで、各RYが、独立して、水素、−OH、またはハロである。
一態様において、本開示は、式(IV):
(式中:
(a)Yが、−C(RY)2−、−S−、−NR−、−O−、
であり;
(b)Z1、Z3、Z9、Z10、Z11およびZ12のそれぞれが、独立して、−CH−または−N−であり;
(c)Z2が、−N−または−CR10−であり、ここで、R10が、Hまたは非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族であり;
(d)X8およびX9のそれぞれが、独立して、−CH−、−S−、−N−、または−O−であり;
(e)X1が、−H、−ハロ、−N(R)2、−OR、−CN、または非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族であり;
(f)R7が、−(C1〜C6)脂肪族−N+−(R2)(R3)(R4)、−(C1〜C6)脂肪族−N−R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−C(=O)N−R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−R2R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−N−CR2R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−C(ハロ)3、−(C1〜C6)脂肪族−アルケニル、−(C1〜C6)脂肪族−アルキニル、−(C1〜C6)脂肪族−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C1〜C6)脂肪族−(C3〜C8)ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C6)脂肪族−フェニル、−(C1〜C6)脂肪族−(5員または6員)ヘテロアリール、−(C1〜C6)脂肪族−シアノであり、ただし、R2〜R4の全てが存在する場合、化合物は、薬学的に許容できる対イオンをさらに含み;
(g)R2およびR3が、独立して、水素、−N(R)2、−CH2CH(OH)R4、−CH(OH)CH2R4、−CH2SO2NHR4、−CH2NHSO2R4、または非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族であり、またはR3およびR4が、それらが結合される窒素と一緒になった場合、非置換もしくは置換3員〜7員複素環を形成し;
(h)R4が、水素、ハロゲン、または非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族であり;
(i)各R8が、独立して、−H、−ハロ、−N(R)2、−OR、−CN、または非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族であり;
(j)R9が、−H、(C1〜C6)脂肪族−シクロアルキル、−(C1〜C6)脂肪族−ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C6)脂肪族−アリール、−(C1〜C6)脂肪族−ヘテロアリール、または−(C1〜C6)脂肪族−シアノであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールが、非置換であるかまたは置換されており、ただし、X9が−S−または−O−である場合R9が存在せず;
(k)各RYが、独立して、R、−OR、またはハロであり;
(l)aが、0、1および2から選択される整数であり;
(m)各Rが、独立して、水素、非置換C1〜6脂肪族、またはハロ、−OH、−CN、または−NH2で置換されるC1〜6脂肪族であり;
ここで、各置換された基が、ハロ、−N(R)2、−OR、−CN、オキソ、非置換C1〜6脂肪族、またはハロ、−OH、−CN、または−NH2で置換されるC1〜6脂肪族から選択される1つまたは複数の基で置換される)
に概略的に表されるプリン骨格化合物、またはその薬学的に許容できる塩を包含する。
(a)Yが、−CH2−、−S−、−N−、−O−、
であり;
(b)Z1、Z3、Z9、Z10、Z11およびZ12のそれぞれが、独立して、−CH−または−N−であり;
(c)Z2が、−CH−、−N−、または−CR10−であり、ここで、R10が−(C1〜C6)アルキルであり;
(d)X8およびX9のそれぞれが、独立して、−CH−、−S−、−N−、または−O−であり;
(e)X1が、−H、−ハロ、−NH2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−O(C1〜C6)アルキル、−CH2OH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、または−OCH2(ハロ)であり;
(f)R7が、−(CH2)m−N+−(R2)(R3)(R4)、−(CH2)m−N−R3R4、−(CH2)m−C(=O)N−R3R4、−(CH2)m−R3R4、−(CH2)m−C(ハロ)3、−(CH2)m−アルケニル、(CH2)m−アルケニル−CH3、−(CH2)m−アルキニル、(CH2)m−アルキニル−CH3、(CH2)m−(C3〜C8)シクロアルキル、−(CH2)m−(C3〜C8)ヘテロシクロアルキル、−(CH2)m−フェニル、−(CH2)m−(5員または6員)ヘテロアリール、−(CH2)m−シアノであり、ここで、mが、1、2、3、4または5であり、シクロアルキル、複素環またはフェニルが、非置換であるかまたは1つまたは複数のX1基で置換されており、ただし、R2〜R4の全てが存在する場合、化合物は、薬学的に許容できる対イオンをさらに含み;
(g)R2およびR3が、独立して、水素、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CH2C(ハロ)3、−CHCH(ハロ)2、CHCH2(ハロ)、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2C(CH3)2OH、−CH2CH(CH3)OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH(CH3)CH2OHであり、またはR2およびR3が、それらが結合される窒素と一緒になった場合、非置換もしくは置換アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、またはピペリジン環を形成し;
(h)R4が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、または−C(ハロ)3であり;
(i)R8が、−H、−ハロ、−NH2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−O(C1〜C6)アルキル、−CH2OH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、および−OCH2(ハロ)であり;
(j)R9が、−H、(CH2)n−シクロアルキル、−(CH2)n−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、または−(CH2)n−シアノであり、ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールが、1つまたは複数のX1基で任意選択的に置換され;
(k)aが、0、1および2から選択される整数であり;
(l)nが、1、2、3または4から選択される整数である。
である。別の実施形態において、Yが、Sまたは
である。別の実施形態において、Yが−S−または−CH2−である。別の実施形態において、Yが−S−または−O−である。別の実施形態において、Yが−S−である。別の実施形態において、Yが−CH2−である。別の実施形態において、Yが、
である。ある実施形態において、Yが−C(RY)2−であり、ここで、各RYが、独立して、水素、−OH、またはハロである。
一態様において、本開示は、アリールまたはヘテロアリール基に結合されたリンカー基で8位が置換され、かつN−3位がさらに置換されるプリン骨格化合物を包含する。このような化合物は、式(V):
に概略的に表され、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中:
(a)Yが、−C(RY)2−、−S−、−NR−、−O−、
であり;
(b)Z1およびZ3のそれぞれが、独立して、−CH−または−N−であり;
(c)Z2が、−N−または−CR10−であり、ここで、R10が、Hまたは非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族であり;
(d)Z4、Z5、Z6、Z7およびZ8のそれぞれが、独立して、−C−または−N−であり、ただし、3つの連続したZ4〜Z8がNであることはなく;
(e)X1が、−H、−ハロ、−N(R)2、−OR、−CN、または非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族であり;
(f)X4、X5、およびX6のそれぞれが、独立して、−H、−ハロ、−SR、−N(R)2、−OR、−CN、−NO2、−CN、−C(O)R、−C(O)2R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R)2、−SO2N(R)2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)SO2R、−OC(O)N(R)2、非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族、または(5員または6員)アリール、(5員または6員)アリールアルキル、および(5員または6員)複素環式芳香族または複素環式非芳香族基から選択される非置換もしくは置換基であり;ただし、X2、X4およびX5の少なくとも1つが−Hであり、Z4が−N−である場合X2が存在せず、Z5が−N−である場合X3が存在せず、Z6が−N−である場合X4が存在せず、Z7が−N−である場合X5が存在せず;
(g)X2およびX3のそれぞれが、独立して、
(1)−H、−ハロ、−SR、−N(R)2、−OR、−CN、−NO2、−CN、−C(O)R、−C(O)2R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R)2、−SO2N(R)2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)SO2R、−OC(O)N(R)2、非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族、または(5員または6員)アリール、(5員または6員)アリールアルキル、および(5員または6員)複素環式芳香族または複素環式非芳香族基から選択される非置換もしくは置換基から選択され;または
(2)X2およびX3が一緒になって、1つまたは複数のR8基で置換され得る縮合ベンゾまたは縮合(5員または6員)ヘテロアリールを形成し;
(h)R7が、−(C1〜C6)脂肪族−N+−(R2)(R3)(R4)、−(C1〜C6)脂肪族−N−R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−C(=O)N−R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−R2R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−N−CR2R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−C(ハロ)3、−(C1〜C6)脂肪族−アルケニル、−(C1〜C6)脂肪族−アルキニル、−(C1〜C6)脂肪族−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C1〜C6)脂肪族−(C3〜C8)ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C6)脂肪族−フェニル、−(C1〜C6)脂肪族−(5員または6員)ヘテロアリール、−(C1〜C6)脂肪族−シアノであり、ただし、R2〜R4の全てが存在する場合、化合物は、薬学的に許容できる対イオンをさらに含み;
(i)R2およびR3が、独立して、水素、−N(R)2、−CH2CH(OH)R4、−CH(OH)CH2R4、−CH2SO2NHR4、−CH2NHSO2R4、または非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族であり、またはR3およびR4が、それらが結合される窒素と一緒になった場合、非置換もしくは置換3員〜7員複素環を形成し;
(j)R8が、−H、−ハロ、−SR、−N(R)2、−OR、−CN、−NO2、−CN、−C(O)R、−C(O)2R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R)2、−SO2N(R)2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)SO2R、−OC(O)N(R)2、非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族、または(5員または6員)アリール、(5員または6員)アリールアルキル、および(5員または6員)複素環式芳香族または複素環式非芳香族基から選択される非置換もしくは置換基であり;
(k)各RYが、独立して、R、−OR、またはハロであり;
(l)R4が、水素、ハロゲン、または非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族であり;
(m)各Rが、独立して、水素、非置換C1〜6脂肪族、またはハロ、−OH、−CN、または−NH2で置換されるC1〜6脂肪族であり;
ここで、各置換された基が、ハロ、−N(R)2、−OR、−CN、オキソ、非置換C1〜6脂肪族、またはハロ、−OH、−CN、または−NH2で置換されるC1〜6脂肪族から選択される1つまたは複数の基で置換される。
(a)Yが、−CH2−、−S−、−N−、−O−、
であり;
(b)Z1およびZ3のそれぞれが、独立して、−CH−または−N−であり;
(c)Z2が、−CH−、−N−、または−CR10−であり、ここで、R10が−(C1〜C6)アルキルであり;
(d)Z4、Z5、Z6、Z7およびZ8のそれぞれが、独立して、−CH−または−N−であり、ただし、3つの連続するZ4〜Z8がNであることはなく;
(e)X1が、−H、−ハロ、−NH2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−O(C1〜C6)アルキル、−CH2OH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、または−OCH2(ハロ)であり;
(f)X4、X5、およびX6のそれぞれが、独立して、−H、−ハロ、−NH2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−O(C1〜C6)アルキル、−CH2OH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、−OCH2(ハロ)、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2,3−ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、またはテトラヒドロチオピラニルであり、
(g)X2およびX3のそれぞれが、独立して、
(1)−H、−ハロ、−NH2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−O(C1〜C6)アルキル、−CH2OH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、−OCH2(ハロ)、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2,3−ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、またはテトラヒドロチオピラニルから選択され;
(2)X2およびX3が一緒になって、1つまたは複数のR8基で置換され得る縮合ベンゾまたは縮合(5員または6員)ヘテロアリールを形成し;
(h)R7が、−(CH2)m−N+−(R2)(R3)(R4)、−(CH2)m−N−R3R4、−(CH2)m−C(=O)N−R3R4、−(CH2)m−C(ハロ)3、−(CH2)m−アルケニル、(CH2)m−アルケニル−CH3、−(CH2)m−アルキニル、(CH2)m−アルキニル−CH3、(CH2)m−(C3〜C8)シクロアルキル、−(CH2)m−(C3〜C8)ヘテロシクロアルキル、−(CH2)m−フェニル、−(CH2)m−(5員または6員)ヘテロアリール、−(CH2)m−シアノであり、ここで、mが、1、2、3、4または5であり、シクロアルキル、複素環またはフェニルが、非置換であるかまたは1つまたは複数のX1基で置換されており、ただし、R2〜R4の全てが存在する場合、化合物は、薬学的に許容できる対イオンをさらに含み;
(i)R2およびR3が、独立して、水素、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CH2C(ハロ)3、−CHCH(ハロ)2、CHCH2(ハロ)、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2C(CH3)2OH、−CH2CH(CH3)OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH(CH3)CH2OHであり、またはR2およびR3が、それらが結合される窒素と一緒になった場合、非置換もしくは置換アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、またはピペリジン環を形成し;
(j)R4が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、または−C(ハロ)3であり;
(k)R8が、−H、−ハロ、−NH2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−O(C1〜C6)アルキル、−CH2OH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、および−OCH2(ハロ)であり、X3、X4、X5、およびX6が、独立して、−H、−ハロ、−NH2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−O(C1〜C6)アルキル、−CH2OH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、−OCH2(ハロ)、ピリジル、フリル、フェニル、ベンジル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2,3−ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、またはテトラヒドロチオピラニルから選択される。
である。別の実施形態において、Yが、Sまたは
である。別の実施形態において、Yが−S−または−CH2−である。別の実施形態において、Yが−S−または−O−である。別の実施形態において、Yが−S−である。別の実施形態において、Yが−CH2−である。別の実施形態において、Yが、
である。ある実施形態において、Yが−C(RY)2−であり、ここで、各RYが、独立して、水素、−OH、またはハロである。
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、X1、R7、Y、X3、およびX5のそれぞれが、上に定義されるとおりであり、単一でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで記載されている。
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、R7が上に定義されるとおりであり、ここで、i)環窒素に結合された−(C1〜C6)脂肪族基が、−(CH2)3−であり、またはii)mが3であり;X1、Y、X2、X3、X4、X5およびX6のそれぞれが、上に定義されるとおりであり、単一でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで記載されている。
本開示の化合物が、Grp94を選択的に阻害することが実証された後、次に、本発明者らは、細胞内のGrp94特異的阻害剤の効果を調べた。試験化合物として、本発明者らは、以下の化学構造を有する選択的Grp94阻害剤PU−WS13を使用した。
細胞内のこれらの化合物の選択的標的調節を、いくつかの異なる読み取り(readout)によって試験した(図5)。特に、本発明者らは、PU−WS13が、IGF−II分泌(図5a)およびToll様受容体9(TLR9)輸送(図5e)を用量依存的に阻害したことを実証した。これらはいずれも、明確なGrp94に媒介される細胞的事象であり(Duerfeldt,A.S.,et al.Development of a Grp94 inhibitor.J.Am.Chem.Soc.134,9796−9804(2012);Ostrovsky,O.,Ahmed,N.T.&Argon,Y.The chaperone activity of GRP94 toward insulin−like growth factor II is necessary for the stress response to serum deprivation.Mol.Biol.Cell 20,1855−1864(2009);Grp94活性を阻害したPU−WS13の濃度で、本発明者らは、Hsp70誘導およびAKT分解(これらはいずれも細胞学的なHsp90α阻害の特徴である)の欠如によって示されるように(図5b、f、g)、Hsp90の阻害を観察しなかった(Workman,P.,Burrows,F.,Neckers,L.&Rosen,N.Drugging the cancer chaperone Hsp90:combinatorial therapeutic exploitation of oncogene addiction and tumor stress.Ann.N.Y.Acad.Sci.1113,202−216(2007);Pearl,L.H.,Prodromou,C.&Workman,P.The Hsp90 molecular chaperone:an open and shut case for treatment.Biochem.J.410,439−453(2008))。逆に、選択的なHsp90α/β阻害剤PU−29Fによる治療は、Hsp90レベルおよびAKTの分解の用量依存的な増加をもたらした一方(図5b、f、g)、Grp94の特徴を最小限にもたらした(図5a、e、f)。重要なことには、PU−WS13は、2つの非悪性細胞株、C2C12(マウス骨格筋芽細胞)およびHEK293(ヒト胎児腎臓細胞)(図5c、f)に対して毒性でなかった。
本開示のGrp94阻害剤は、Grp94の活性を阻害することによって治療可能または予防可能な何らかの病態を治療または予防するのに使用され得る。このような病態としては、以下に限定はされないが、癌、自己免疫疾患、神経変性疾患および炎症性疾患が挙げられる。本開示のGrp94阻害剤は、それらの活性により、人間医学において好都合に有用である。動物に投与される場合、本開示のGrp94阻害剤は、薬学的に許容できる担体または賦形剤を含む組成物の成分として投与され得る。本開示の組成物は、経口で、皮内で、筋肉内に、腹腔内に、非経口で、静脈内に、皮下に、鼻腔内に、硬膜外に、経口で、舌下に、脳内に、膣内に、経皮的に、直腸内にまたは局所的に投与され得る。
本開示のGrp94阻害剤は、大腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、基底細胞癌、黒色腫、腎細胞癌、膀胱癌、前立腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む肺癌、乳癌、神経芽細胞腫、消化管間質腫瘍を含む消化管癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、胆嚢癌、肛門癌、神経膠腫を含む脳腫瘍、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫を含むリンパ腫、白血病、骨髄腫、骨髄増殖性腫瘍ならびに卵巣癌、子宮頸癌、および子宮内膜癌を含む婦人科癌を含むがこれらに限定されない、Hsp90に依存性の様々な癌を治療するのに使用され得る。
本開示のGrp94阻害剤に関して、本発明者らは、古典的なHsp90クライアントタンパク質、HER2に対するHsp90パラログの具体的な役割を調べた。HER2は、受容体チロシンキナーゼであり、これは、活性化されると、多くの癌を引き起こすシグナル伝達経路の刺激をもたらす。HER2の発現は、乳癌、卵巣癌、胃癌、および非小細胞肺癌などの多くの上皮性腫瘍において変化され、HER2レベルは、乳癌の予後と逆の相関関係があることが示されている。HER2は、Hsp90の最も研究された腫瘍性タンパク質クライアントの1つでもあり、pan−Hsp90阻害に対して最も感受性のあるものの1つである。
HER2依存性癌におけるHsp90パラログの役割を評価するために、本発明者らは、Grp94選択的PU−WS13およびPU−H39(図1)、ならびに以下の化学構造を有するHsp90α/β選択的阻害剤PU−20F、PU−29FおよびPU−11を使用した。
次に、本発明者らは、SKBr3細胞中のHER2の調節における複数のHsp90パラログの関与のための独特の必要条件を調べた。MCF7と異なり、SKBr3細胞は、細胞膜において高密度のHER2タンパク質を発現し(Chavany,C.et al.p185erbB2 binds to GRP94 in vivo.Dissociation of the p185erbB2/GRP94 heterocomplex by benzoquinone ansamycins precedes depletion of p185erbB2.J.Biol.Chem.271,4974−4977(1996))、ここで、興味深いことには、本発明者らはまた、Hsp90(図8c、d)ではなく、Grp94(図8a〜d)を検出した。細胞膜に関連するGrp94は、全細胞Grp94のうちの一部ではあるがかなりの割合を占める(図8a〜c)。本発明者らは、細胞膜に関連するGrp94が、共局在化し(co−localized)(図8b、DMSO;図8c、d)、HER2と共沈した(図8c、d)ことを見出した。特異的複合体の形成を、Grp94/HER2複合体の化学的および相互免疫精製(図8c、d)および細胞溶解物においてGrp94特異的な化学的手段を用いて行われるアフィニティ精製の両方によって確認し、ここで、Grp94レベルが、Grp94特異的抗体を用いた免疫精製によって低下された(図8e)。
本発明者らのパラログ特異的な化学的ツールセットを用いて、本発明者らは、Grp94が、高HER2のSKBr3細胞の細胞膜においてHER2を調節するのに重要な役割を果たすことを示した。次に、本発明者らは、細胞質ゾルHER2の調節におけるHsp90の役割を調べようとした。細胞質ゾルHER2におけるHsp90の前に示された特別な役割と一致して、Hsp90α/β阻害剤は、SKBr3細胞における膜HER2構造を妨げることができず、主に、細胞質ゾルHER2種を調節した(図8g;PU−29F)。したがって、Hsp90α/β阻害の際、本発明者らは、細胞質ゾル全体にわたって分配されたリソソームおよび初期エンドソーム構造に対する著しいHER2再分配を観察した(図8g、LAMP−1染色および図7d、EEA1染色;PU−29F)。さらに、Hsp90α/β阻害の30分後まで、MCF7細胞において見られるものと同様に(図6f)、膜でなく細胞質ゾルに関連するHER2の定常状態レベルが大幅に低下した(図8h)。細胞質ゾルHER2の減少の後、本発明者らは、細胞膜に関連するHER2の減少を認め(図8h)、細胞質ゾルHER2種の輸送および調節におけるHsp90の前に示された役割を確認した(Xu,W.,Mimnaugh,E.G.,Kim,J.S.,Trepel,J.B.&Neckers,L.M.Hsp90,not Grp94,regulates the intracellular trafficking and stability of nascent ErbB2.Cell Stress Chaperones 7,91−96(2002))。
本発明者らがGrp94について特定した、高HER2のSKBr3細胞中の細胞膜HER2の安定性および機能における重要な役割を考えて、次に、本発明者らは、Grp94の不活性化が、SKBr3癌細胞の生存率を低下させたかどうかを確認した。実際に、Grp94阻害(図10a)およびGrp94ノックダウン(図10b)の両方が、SKBr3の生存率を低下させた。本発明者らは、AU565、BT474、MDA−MB−453およびMDA−MB−361などの全ての他の試験されるHER2を過剰発現する乳癌細胞が、Grp94阻害に対して感受性であった(図10a)ことを観察したため、この効果は、SKBr3細胞株に限定されなかった。特に、PU−WS13によるこれらの細胞の処理の際、本発明者らは、処理の1〜2時間後ほどで観察される、sub−G1期における細胞の迅速な蓄積(図10c)、PARPの開裂(図10d、eおよび図11a)および初期および後期アポトーシスのマーカーを示す細胞の大幅な増加(図10f)を指摘した。
胃癌は、予後不良を示し、癌に関連した死の2番目に多い原因である。その発生は、934,000症例と推定されており、新しい症例の56%が、東アジアで発生しており、41%が中国で、11%が日本で発生している。フルオロピリミジンおよび白金に基づく併用化学療法が、現在、世界で最も広く容認されているが、その利益は、より高い全生存率につながっていない。胃癌に関する分子的理解の最近の進歩にもかかわらず、この悪性腫瘍のための臨床開発における標的療法が著しく欠如している。したがって、胃癌のより有効な治療法が必要とされる。胃癌において、EGFR、HER2、およびHER3過剰発現が、確認されており、予後との関係が示唆される。したがって、HER2を含むヘテロ二量体によるシグナル伝達の阻害は、おそらく、胃癌の患者により多い利益を与える。最近、ToGA試験[HER2陽性高度進行切除不能胃癌におけるトラスツズマブ(Herceptin)のIII期試験]は、トラスツズマブが、HER2を過剰発現する胃癌患者において化学療法に追加される場合、生存利益を示し、米国食品医薬品局(Food and Drug Administration)は、HER2陽性転移性胃癌および胃食道接合部癌のためにトラスツズマブを承認している。したがって、抗HER2療法は、臨床的重要性を有することが確認された。HER2の増幅は、胃癌の腸型病理学的亜型ならびに胃食道接合部から生じる腫瘍に関連している。胃癌におけるHER2増幅の発生についてのこれまでで最大の分析は、転移性胃癌の患者における化学療法とトラスツズマブの組合せを評価する最近報告されたIII期臨床試験からの分析であった。この試験において、HER2増幅の全体の比率は、22%であることが報告され、胃食道接合部腫瘍の患者ではより高いパーセンテージ(34%)であった。
染色体7p12に位置する上皮成長因子受容体(EGFR)遺伝子は、170kDa膜糖タンパク質をコードする。EGFなどの特異的リガンドによる活性化の際、その内因性キナーゼが活性化され、いくつかのシグナル伝達経路を開始させる。上方制御されたEGFRシグナル伝達が、様々な腫瘍において、浸潤および転移への進行と相関していた。EGFRは、EGFR遺伝子のコピー数の同等の3倍〜110倍の増加に起因して、EGFRを2倍〜100倍過剰発現するヒト扁平上皮細胞癌細胞株A431から最初に精製された。それ以来、多くのタイプの上皮性悪性腫瘍が、遺伝子増幅を伴ってまたは伴わずに、細胞膜における増加したレベルのEGFR発現を発現することが示された。EGFRは、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、膀胱癌、および食道癌における強力な予後指標として特定されている。高いEGFR発現は、上咽頭癌、NSCLC、卵巣癌、および乳癌を含む様々な腫瘍における低い生存率に相関していることが示された。上咽頭癌の患者において、高レベルのEGFRと低い生存率との間の有意な相関関係も示されている。卵巣癌検体において、61%がEGFRに対して陽性であり、有意な相関関係が、EGFR発現と、より短い全生存率および無進行生存率との間で観察された。この調査はまた、EGFR状態を、白金含有化学療法に対する耐性と関連付けた。さらに、いくつかの調査は、EGFR発現が、乳癌の患者の著しく短い無病生存率および全生存率を予測することを報告している。可能性として、患者の転帰不良との関連を説明すると、EGFRの発現は、ホルモン療法および化学療法剤の両方に対する耐性と関連していた。成長因子経路が、乳癌増殖の制御におけるエストロゲン受容体シグナル伝達と高度に相互作用することを実証する証拠は増加している。タモキシフェン耐性乳癌細胞株において、抗エストロゲン耐性が、EGFR経路の上方制御と関連している。
図24は、HER2またはEGFR受容体チロシンキナーゼのいずれかの過剰発現によって引き起こされる癌細胞株のパネルにおけるPU−WS13の活性を示す。比較のために、薬剤を、正常細胞株、ヒト乳房上皮細胞(HMEC)においても試験した。Grp94阻害剤PU−WS13が、EGFRならびにHMEC細胞中などの、EGFRの正常な発現および機能によって特徴付けられる正常細胞におけるその下流のシグナル伝達に作用しないことに留意されたい。何らかの特定の理論に制約されるのを望むものではないが、したがって、Grp94選択的阻害剤は、発癌性の過剰発現の条件下のみでRTKに作用するため(HMECに対するTNBC細胞株におけるEGFRを参照)、直接のRTK調節剤(すなわちTKIまたは抗体)より良好な治療指数を有し得るものと考えられる。したがって、Grp94選択的阻害剤は、RTKを直接阻害する治療法に一般的に伴う副作用(トラスツズマブおよびラパチニブについては心毒性、カネルチニブ、不可逆的pan−HER TKIについては下痢、無力症、および口内炎;正常組織におけるRTK阻害によるEGFR/HER2 TKIについては下痢および発疹)を有さないべきである。Grp94阻害はまた、直接のTKIより、EGFR+腫瘍においてより活性であるべきである。トリプルネガティブ乳癌(TNBC)および炎症性乳癌(IBC)の症例の約半分が、EGFRを発現し、それにもかかわらず、EGFR阻害剤を試験する臨床試験は、利益がないかまたは限られることを報告した(Masuda H.et al.Breast Cancer Res Treat.2012 Nov;136(2):331−45)。何らかの特定の理論に制約されるのを望むものではないが、このような無効性は、EGFRとc−Metまたは他のRTKとの間のクロストークに起因するものと考えられるが、これは、siRNAによって、またはEGFRの着実な分解を誘導する抗体の混合物によってEGFRをノックダウンする手法が、TNBC細胞の生存率の低下を招いたためである(Mueller et al.,Breast Cancer Res.2012 Jul 12;14(4):R104;Ferraro et al.,Proc Natl Acad Sci U S A.2013 Jan 29;110(5):1815−20.PMID:23319610)。本発明者らの発見のように、Grp94阻害は、着実なEGFRの分解およびTNBC細胞におけるアポトーシスも誘導し、この効果は、TKIを上回る治療上の利点を提供し得る。これは、血漿RTK−過剰発現に生存が依存する腫瘍などの特定の腫瘍において、Grp94阻害が、pan−HSP90阻害剤より良好な腫瘍抑制を提供し得ることを示す。Grp94阻害が、pan−HSP90阻害剤と同様に、RTKレベルおよびそれらの下流のシグナル伝達を下方制御する一方、それは、フィードバックストレス反応(すなわちHsp70誘導)を上方制御することができない。
細胞、SKBr3、BT474、MDA−MB−468、HCC1806およびMDA−MB−453を、米国培養細胞系統保存機関(American Type Culture Collection)(ATCC)から入手した。細胞を、McCoy’s 5A(10%のFBS、SKBr3)、DME/F12(10%のFBS、BT474およびMDA−MB−468)、RPMI(10%のFBS、HCC1806)ならびに1%のGlutamaxおよび1%のペニシリンおよびストレプトマイシン(Pen/Strep)が補充されたL−15(20%のFBS、MDA−MB−453)中で通常どおりに培養した。HMEC細胞を、Lonzaから購入し、Clonetics MEGM Bulletkitを用いて培養した。培養する際、L−15倍地中の細胞を、37℃でCO2を含まない加湿雰囲気中で保持し、全ての他の細胞株を、37℃でCO2を含む加湿細胞培養器中でインキュベートした。
本発明者らは、Alamar blue色素を用いて阻害剤の抗増殖効果を評価した。この試薬は、細胞培養における細胞生存率の迅速な客観的尺度を提供し、それは、指示色素レサズリンを用いて、細胞生存率の指標である、細胞の代謝能を測定する。簡潔には、MDA−MB−468細胞を、1500個の細胞/ウェルでCostar 96ウェルプレートに入れた。細胞を、薬剤処理の前に、37℃で24時間インキュベートさせた。薬剤を指示された濃度で3回加え、プレートを72時間インキュベートした。Alamar Blue(440μM)を加え、プレートを、Softmax Pro 6ソフトウェア(蛍光強度モード、励起530nm、発光580nm、560nmのダイクロイックミラーを用いる)を用いて6時間後に読み取った。結果をGraphPad Prism 5を用いて分析した。細胞増殖阻害のパーセンテージを、最初の細胞集団(時間ゼロ)を構成する対照細胞に対して処理細胞から得られた蛍光読み取り値を比較することによって計算した。IC50を、細胞増殖を50%阻害する薬剤濃度として計算した。
図25は、ハウスキーピング機能および腫瘍関連Grp94機能に対するGrp94阻害剤PU−WS13の活性を示す。このために、本発明者らは、MDA−MB−468腫瘍(EGFR過剰発現を有するトリプルネガティブ乳房腫瘍)を有するマウスを使用した。腫瘍Grp94のために提供されるGrp94阻害剤の特異的親和性のため、本発明者らは、このために調整されたPK/PD試験を行った。このPK/PD試験において、本発明者らは、2つの時点、投与の2時間後および24時間後の殺処分を組み込んでいた。早い方の時点は、その作用部位、すなわち腫瘍への薬剤の生体内分布を試験するために組み込まれ;PU−WS13は、血漿中の100μMに対して、2時間の時点で、腫瘍中で示される約850μMで、腫瘤に容易に分配された(図25A)。24時間の時点で、血漿に対する腫瘍中の薬剤の比率は、単回投与の2時間後の7:1から200:1に増加し、AUC0−24h腫瘍/血漿は、9134/1255であり、これは、腫瘤中のPU−WS13の比保持量(specific retention)を示している(図25A;AUC単位は、μM×時−1である)。75mg/kgの単回投与の24時間後の時点での腫瘍中のPU−WS13の濃度は0.5μMであった。関連するPD効果は、腫瘍PKと相関しており、すなわち、PU−WS13の腫瘍濃度を反映しており、下流のEGFRシグナル伝達の部分的抑制を示し(図25B、p−AKTおよびp−ERK阻害を参照)、これは、PU−WS13が、この濃度で腫瘍Grp94に関与したことを実証している。本発明者らは、正常なGrp94機能のPU−WS13による部分的抑制も分析した。Grp94のための「ハウスキーピング」機能を、条件付きノックアウトマウスモデルを用いて特定し;この試験により、正常な胃腸(GI)細胞におけるGrp94の役割、すなわち、Wnt受容体LRP6の調節が見出された(Liu et al.,Proc Natl Acad Sci U S A.2013 Apr 23;110(17):6877−82)。PU−WS13などのほとんどの小分子が、主に胃腸管(GI track)を介して除去されるため、胃腸は、薬剤が身体中に留まる時間にわたって薬剤に最も曝される正常臓器である。胃および大腸についてのAUC0−24hが、実際に、腫瘍AUC0−24hより1.4倍および2倍高く(図25C);それにもかかわらず、本発明者らは、LRP6の大幅な低下を検出することができなかった(Wnt受容体は、「ハウスキーピング」Grp94によって正常な胃腸において調節された)(図25D)。本発明者らは、PU−WS13の投与用量を150mg/kgに増加させ;胃腸管についてはAUC0−24hが約6倍増加し、それにもかかわらず、本発明者らは、急性毒性(acute tox)またはLRP6レベルの変化を観察しなかった。
細胞を、DMSO(ビヒクル)または示される化合物で24時間処理し、プロテアーゼ阻害剤の混合液(Roche)が補充されたRIPA緩衝液(50mMのトリス−HCl、pH8.0、150mMのNaCl、0.5%のデオキシコール酸ナトリウムおよび0.5%のNP40)に溶解させて、全細胞溶解液を生成した。製造業者の使用説明書にしたがって、タンパク質濃度を、BCAキット(Pierce)を用いて決定した。タンパク質溶解物(10〜50μg)を、SDS−PAGEによって電気泳動的に分解し、ニトロセルロース膜上に移し、HER2(Zymed、28004)、EGFR(Cell Signaling、4267)、β−アクチン(Sigma、A1978)、ホスホ−STAT3(Cell Signaling、9145)、STAT3(Cell Signaling、12640)、Hsp70(Stressgen、SPA−810)、ERK1/2(Cell Signaling、4695)、ホスホ−ERK1/2(Cell Signaling、4370)、ホスホ−AKT(Cell Signaling、4060)、AKT(Cell Signaling、9272)、開裂PARP(Promega、G7341)およびLRP6(Cell Signaling、2560)に対する指示された一次抗体を用いて調べた。過剰な抗体を洗い落とした後、膜を、対応する西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)がコンジュゲートされた二次抗体とともにインキュベートした。製造業者の使用説明書にしたがって、ブロットを、増強化学発光検出システム(Enhanced Chemiluminescence Detection System)(GE Healthcare)を用いて、オートラジオグラフィーによって可視化した。全てのゲルについて、β−アクチンをタンパク質ローディング・コントロールとして使用した。
本開示のGrp94阻害剤は、インスリン成長因子1受容体(IGF1R)依存性腫瘍を治療するのに使用され得る。特に、本開示のGrp94阻害剤は、受容体が発病および腫瘍進行に必要であるIGFIRの発現が変化した癌を治療するのに使用され得る。
形質転換成長因子−β(TGF−β)は、細胞増殖、アポトーシス、分化、移動および浸潤を調節する多機能サイトカインである。TGF−βは、下流のシグナル伝達を開始させるように、膜貫通I型(TβRI)およびII型(TβRII)受容体を介してシグナルを送る。標準経路において、TβRIIへのTGF−βの結合は、TβRIを用いて、それをリン酸化し、TβRI活性化をもたらす。活性化されたTβRIは、受容体調節Smadタンパク質Smad2およびSmad3をリン酸化する。次に、リン酸化されたSmad2およびSmad3は、Smad4と相互に関連し、核内に移行し、TGF−β調節遺伝子のプロモータにおいてSmad特異的結合要素に結合することによって遺伝子発現を調節する。ヒトにおいて、TGF−β過剰発現は、多くの癌型で検出されており、腫瘍転移、進行および予後と相関している。多くの研究が、TGF−βが、状況に応じて腫瘍抑制因子およびプロモータとして機能し得ることを示した。TGF−βは、細胞増殖を阻害することによって腫瘍抑制因子として作用する一方、腫瘍プロモータとして、TGF−βは、上皮間葉転換(EMT)、細胞運動性および浸潤を誘導する。
最近、Finottiらは、Grp94が、サイトカインのような機構によってヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)の血管新生の変化を促進し、この効果は、Grp94が、ヒトIgGとの複合体中にあるときにより顕著であることを実証した(Tramentozzi et al.,2008;Tramentozzi et al.,2009)。同様の強力な血管新生形質転換特性が、1型糖尿病被験体の血漿から精製されたGrp94とのIgGの複合体で観察されており、この発見は、これらの複合体が、着実な血管変化の発生を予測する生体内の炎症反応を促進し、持続する能力を間接的に証明した。後述されるように、本発明者らは、Grp94の増殖および血管新生形質転換能力が、Grp94阻害によって影響されたことを示す。
Toll様受容体(TLR)は、炎症反応において重要な役割を果たす。Grp94シャペロンは、TLRを増加させ、これらの受容体の機能に必要とされる。TLR9は、非メチル化DNAを検出し、全身性エリテマトーデスまたは関節リウマチにおいて役割を果たすことが知られている。最近の研究により、TLR9安定性および立体配座におけるGrp94の役割が実証された。後述される実験に基づいて、本発明者らは、本開示のGrp94阻害剤は、Toll様受容体(TLR)、特に、TLR9のGrp94シャペロニングの阻害によって炎症反応を調節することができることを見出した。特定の実施形態において、本開示のGrp94阻害剤は、エリテマトーデスおよび関節リウマチなどの炎症性疾患の治療に使用され得る。
本開示は、全ての主要なHsp90パラログの結合親和性を迅速かつ正確に試験することが可能であり、かつナノモルないしミリモルの低い結合親和性にわたる試験範囲を有する多目的の実験的蛍光偏光(FP)アッセイを提供する。
内因性トリプトファン蛍光、アフィニティーレジン競合的結合および等温滴定型熱量測定などの、4つのHsp90パラログへの小分子の結合を評価するのに使用される、これまでに公表されたほとんどのアッセイは、面倒であり、かなりの量のタンパク質を利用するためコストがかかる。細胞質ゾルHsp90については、FPアッセイは、Hsp90阻害剤を同定し、それを試験するのに最も広く使用されているものの1つになった。FPがタンパク質−リガンド相互作用を測定するのに理想的な方法である理由およびFPがHsp90のための好ましい手段になった理由は多くある。まず、FPは、迅速で、均質であり、すなわち、遊離リガンドおよび結合リガンドの分離、高い再現性および自動化アッセイ用の設備の必要性がない。タンパク質を蛍光標識リガンドと単に混合することによって、FPは、溶液中のリアルタイムのタンパク質−リガンド相互作用を測定することができ、ここで、タンパク質への、FPプローブとも呼ばれる蛍光標識リガンドの結合が、極値を増加させ、結合リガンドの割合に正比例する。Perrinによって1926年に最初に記載されたその理論は、分子がフルオロフォアの励起中にまだ残っている場合、平面偏光で励起された、溶液中の蛍光性分子が、固定された面内に戻るように発光する(すなわち、光が偏向されたままである)という観察に基づいている。しかしながら、分子は、回転し、転回し、光が放出される面は、初期励起に使用される面と異なる。それにもかかわらず、タンパク質(すなわち、大型の、ゆっくりと回転する分子)に小型のプローブが結合すると、運動性が低下されて、より高いFPをもたらす。タンパク質に結合する非標識リガンドは、プローブと競合して、より低いFPをもたらす。したがって、FPは、プローブがタンパク質に結合する程度の直接の読み取りを提供する。第2に、FPは、タンパク質の操作を必要としないアッセイであるため、Hsp90にも適している。報告されているように、Hsp90は、非常に柔軟な分子シャペロンであり、その機能は、標識の結合がもたらし得るような、その立体配座様式の阻害に対して非常に敏感であり、したがって、FPは、この種類のタンパク質に最も適している。第3に、広範な化学的性質が開発されており、Hsp90への結合が結晶学によって明らかにされた多くのHsp90阻害剤化学型があり、したがって、FPプローブの選択およびその蛍光標識の部位に対する知識が得られる。しかしながら、これまで、全ての4つのHsp90パラログに対する小分子の親和性および選択性を効率的に試験するFPアッセイは報告されていない。
合成されたFITC誘導体を、癌細胞ホモジネート中でHsp90に結合するためのFPトレーサとしてのそれらの可能性についてまず評価した(図22a)。可能性のあるトレーサを、溶解物の量を、総タンパク量の50μgまで増加させながら滴定によって最初に評価した(図22a)。FPに有用であるために、プローブの結合親和性は、高くすべきであり、飽和mP値からプローブ単独で記録されたmPを差し引いた値として定義される結合範囲(すなわちアッセイウィンドウ)は、大きくすべきである。図22aにおいて観察されるように、溶解物の量、ひいてはHsp90の量が増加するにつれて、アッセイウィンドウが大きくなった。良好な性能が、全てのプローブで観察され、化合物115aについては100mPを超える優れたアッセイウィンドウであった。他のHsp90 FPアッセイプローブと同様に、Hsp90の適切な折り畳みを維持するために4℃で測定される場合、化合物115aとHsp90との間の結合アッセイは、8時間までに平衡に達し、24時間超にわたって安定したままであった(図示せず)。3−炭素リンカーを有する類似体である化合物115aが最適であった一方、化合物115aのN−イソプロピル類似体である化合物40、ならびにそれぞれ4−または6−炭素リンカー化合物である化合物115bおよび115cが、許容可能によく機能した(図22a)。
全ての4つのHsp90パラログに有効に結合するプローブを発見して、次に、本発明者らは、小分子リガンドに対するパラログ親和性および選択性を評価するその能力を実証した。特に、本発明者らは、パラログ結合親和性が内因性トリプトファン蛍光および等温滴定型熱量測定によって広く研究されている2つの内因性Hsp90パラログリガンドであるATPおよびADPの結合を評価した。本発明者らは、各パラログについて以前に報告されたものと一致したこれらのリガンドの相対的親和性を観察する(表13)。特に、Hsp90とのADP相互作用が、ATPのものよりはるかに弱いことが報告され(840μMに対して41μM)、(McLaughlin,S.H.;Ventouras,L.A.;Lobbezoo,B.;Jackson,S.E.Independent ATPase activity of Hsp90 subunits creates a flexible assembly platform.J.Mol.Biol.2004,344,813−826)、これは、本発明者らの発見と非常に一致している(表13)。ADPは、Hsp90βよりHsp90αのわずかに弱い結合剤であることが報告され(34μMに対して51μM)、(Richter,K.;Soroka,J.;Skalniak、L.;Leskovar,A.;Hessling,M.;Reinstein,J.;Buchner,J.Conserved conformational changes in the ATPase cycle of human hsp90.J.Biol.Chem.2008,283,17757−17765)、これは本発明者らが見出すものである(42μMに対して59μM、表13)。さらに、以前に報告されているように、本発明者らは、Grp94およびTrap−1が、両方のヌクレオチド間の区別をほとんど示さないことを示す。Grp94は、両方のヌクレオチドに比較的よく結合し、結合親和性が、2.3〜3.4μMないし5μMの範囲であることが報告され(Frey,S.;Leskovar,A.;Reinstein,J.;Buchner,J.The ATPase cycle of the endoplasmic chaperone Grp94.J.Biol.Chem.2007,282,35612−35620)、これは、本発明者らがATPおよびADPについてそれぞれ報告する3.2μMおよび11.4μMと比較しても劣らない(表13)。本発明者らの研究と同様に、ATPは、ADPよりGrp94のわずかに弱い結合剤であることが分かった。細菌性Hsp90、HtpGに最もよく似たTrap−1が、Hsp90より約10倍高い親和性でATPに結合することが報告される。
生化学的および細胞アッセイ。タンパク質の発現およびリン酸化を、免疫ブロット法によって分析した。化学沈殿および免疫沈降アッセイを行って、Hsp90パラログとタンパク質との間の相互作用を測定した。Grp94の細胞周期および細胞表面発現の分析を、フローサイトメトリーによって行った。
6.2.1 式4a〜tの化合物の合成(スキーム1)
8−アリールスルファニル誘導体2a〜wの合成のための基本手順
方法A:従来の加熱反応。8−メルカプトアデニン(3.6mmol)、ネオクプロイン水和物(0.36mmol)、CuI(0.36mmol)、NaO−t−Bu(7.2mmol)、それぞれのヨウ化アリール(10.8mmol)、および無水DMF(24mL)を、窒素でフラッシュされた丸底フラスコに取り込んだ。フラスコをTeflonテープで密閉し、110℃で加熱し、窒素下で24〜36時間にわたって磁気撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をクロマトグラフィーにかけた(CH2Cl2:MeOH:AcOH、20:1:0.5)。
8−アリールスルファニルアデニン(2a〜r、1.21mmol)を、DMF(15mL)に溶解させ、Cs2CO3(1.45mmol)および5−ブロモ−ペンタ−1−イン(2.42mmol)を加え、混合物を、2〜6時間にわたって40℃で、窒素下で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、クロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:AcOH、20:1:0.5)にかけたところ、所望の化合物3a〜tおよび4a〜tが得られた。
8−ブロモ−9H−プリン−6−アミン(6)。アデニン(2.2g、16.3mmol)を、水(200mL)中の臭素(6.0mL、117.7mmol)の溶液に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、臭素化生成物6を、さらに精製せずにさらに使用した。MS(ESI):m/z 213.5/215.6[M+H]+.
DMF(1.5ml)中のチオフェノールまたはフェノール(0.069mmol)とt−BuOK(0.069mmol)との混合物を、室温で15分間撹拌した。7(0.057mmol)を加え、反応混合物を80℃で2時間撹拌させた。溶媒除去の後、粗材料を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH、20:1)によって精製したところ、対応する誘導体8a〜dおよび9が得られた。
8−アリールメチル−9H−プリン−6−アミン(12a〜f)の合成のための基本手順
円錐底Smithプロセスバイアル中に、1.5mLの無水ピリジン中の、4,5,6−トリアミノピリミジン(10、0.21g、1.7mmol)と、アリール酢酸11a〜f(0.25g、1.4mmol)と、亜リン酸トリフェニル(0.52g、443μL、1.7mmol)との混合物を充填した。密閉されたバイアルを、220℃で30分間にわたってマイクロ波中で照射した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH、10:0〜10:1)によって精製したところ、所望の生成物12a〜fが得られた。
窒素保護下で、DMF(1.3mL)中の、8−ベンジルアデニン12a〜f(100mmol)と、Cs2CO3(100mmol)と、1−クロロ−ペンタ−4−イン(120mmol)との混合物を、80℃で1〜2時間加熱した。溶媒除去の後、粗材料を、分取TLC(CH2Cl2:CH3OH−NH3(7N)、20:1またはCH2Cl2:MeOH:AcOH、15:1:0.1)によって精製したところ、対応する9−アルキル−8−ベンジルアデニン誘導体13a〜fが得られた。
DMF(1.3mL)中の、13bまたは13dまたは13e(100mmol)と、Cs2CO3(200mmol)との混合物を、80℃で3時間加熱した。溶媒除去の後、粗材料を、分取TLC(CH2Cl2:CH3OH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、対応するアリールケトン誘導体14a〜cが得られた。
8−((3,5−ジクロロフェニル)チオ)−9H−プリン−6−アミン(15)。8−メルカプトアデニン(3.6mmol)、ネオクプロイン水和物(0.36mmol)、CuI(0.36mmol)、NaO−t−Bu(7.2mmol)、3,5−ジクロロ−ヨードベンゼン(10.8mmol)、および無水DMF(24mL)を、窒素でフラッシュされた丸底フラスコに加えた。フラスコをTeflonテープで密閉し、窒素下で24〜36時間にわたって撹拌しながら、110℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、クロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:AcOH、20:1:0.5)にかけたところ、44%の収率で黄色の固体として15が得られた。1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 13.49(1H,br s)、8.13(1H,s)、7.59(1H,s)、7.47(2H,s)、7.36(2H,br s);MS(ESI):m/z 312.1[M+H+].
15(1.21mmol)を、DMF(15mL)に溶解させた。Cs2CO3(1.45mmol)およびそれぞれの臭化物(2.42mmol)を加え、混合物を、2〜6時間にわたって室温から60℃で、窒素下で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、クロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:AcOH、20:1:0.5)にかけたところ、所望の化合物16a〜lおよび17a〜lが得られた。
CH2Cl2:トルエン(0.5:2.5mL)中の8−((2,4−ジクロロフェニル)チオ)−9H−プリン−6−アミン(18、1.0mmol)の懸濁液に、窒素保護下でPPh3(4.0mmol)およびアルコール(2.0mmol)を加えた。10分間撹拌した後、DBAD(6mmol)を加え、反応混合物を室温で2〜5時間撹拌した。溶媒除去の後、粗材料を、分取TLC(CH2Cl2:CH3OH:AcOH、20:1:0.1またはCH2Cl2:NH3−CH3OH(7N)、20:1)によって精製したところ、所望の化合物16m−が得られた。
8−((2,4−ジクロロフェニル)チオ)−9H−プリン−6−アミン(18)。8−メルカプトアデニン(1、1.23g、7mmol)、1−ヨード−2,4−ジクロロベンゼン(3g、11mmol)、ネオクプロイン水和物(0.3g、1.4mmol)、CuI(0.28g、1.4mmol)、NaOt−Bu(1.4g、14mmol)およびDMF(20mL)を、窒素保護された乾燥した容器中に充填した。反応容器を密閉し、油浴(110℃)に入れ、24時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷まし、DMFを減圧下で除去した。粗材料を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH:CH3COOH、60:1:0.5〜20:1:0.5)によって精製したところ、2.0g(87%)の18が得られた。MS(ESI):m/z 312.0[M+H]+.
窒素保護下で、DMF(1.5mL)中の、8−((2,4−ジクロロフェニル)チオ)−9H−プリン−6−アミン(18、1.0mmol)と、Cs2CO3(1.5mmol)と、アリールエチルブロミド(3.0mmol)との混合物を、室温で1〜2時間撹拌した。溶媒除去の後、粗材料を、分取TLC(CH2Cl2:CH3OH:AcOH、20:1:0.1)によって精製したところ、所望のN−9化合物が得られた。
CH2Cl2:トルエン(0.5:2.5mL)中の8−((2,4−ジクロロフェニル)チオ)−9H−プリン−6−アミン(18、1.0mmol)の懸濁液に、窒素保護下でPPh3(4.0mmol)およびアルコール(2.0mmol)を加えた。10分間撹拌した後、DBAD(6mmol)を加え、反応混合物を室温で2〜5時間撹拌した。溶媒除去の後、粗材料を、分取TLC(CH2Cl2:CH3OH:AcOH、20:1:0.1またはCH2Cl2:NH3−CH3OH(7N)、20:1)によって精製したところ、所望の化合物19f〜hが得られた。
スルホキシド22aおよびスルホン22bをもたらすための21とm−CPBAとの反応。窒素保護下で、THF:CH2Cl2(2mL)中の21(20mg、0.053mmol)とm−CPBA(18.2mg、0.106mmol)との混合物を、室温で30分間撹拌した。溶媒除去の後、粗材料を、分取TLC(CH2Cl2:CH3OH−NH3(7N)、20:1によって精製したところ、所望の生成物22aおよび22bが得られた。
9−(2−ブロモエチル)−8−((2,4−ジクロロフェニル)チオ)−9H−プリン−6−アミン(23)。窒素保護下で、DMF(10mL)中の、8−((2,4−ジクロロフェニル)チオ)−9H−プリン−6−アミン(18、0.4g、1.28mmol)と、Cs2CO3(0.63g、1.92mmol)と、1,2−ジブロモプロパン(1.21g、0.55mL、6.43mmol)との混合物を、室温で30分間撹拌した。溶媒除去の後、粗材料を、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH:AcOH、100:1:0.5〜20:1:0.5)によって精製したところ、23が得られた。収量、0.19g(36%)。1H−NMR(500MHz、CDCl3/MeOH−d4)δ 8.27(s,1H)、7.52(d,J=2.2Hz、1H)、7.36(d,J=8.5Hz、1H)、7.26(dd,J=8.4、2.2Hz、1H)、4.68(d,J=6.5Hz、2H)、3.77(t,J=6.5Hz、2H);13C NMR(125MHz、CDCl3/MeOH−d4)δ 154.6、153.1、150.9、145.0、136.3、135.7、133.9、130.3、128.4、128.2、119.8、45.0、28.5.
窒素保護下で、DMF(1mL)中の23(10mg、0.024mmol)とアミン(1.19mmol、50当量)との混合物を、室温で16〜24時間撹拌した。溶媒除去の後、粗材料を、分取TLC(CH2Cl2:CH3OH−NH3(7N)、20:1または15:1)によって精製したところ、所望の生成物24a〜mが得られた。
9−(2−ブロモエチル)−8−((3,5−ジクロロフェニル)チオ)−9H−プリン−6−アミン(25、PDP−129)。15(1.21mmol)を、DMF(15mL)に溶解させた。Cs2CO3(1.45mmol)および1,2−ジブロモエタン(2.42mmol)を加え、混合物を、4時間にわたって室温で、窒素下で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、クロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:AcOH、20:1:0.5)にかけたところ、38%の収率で白色の固体として25が得られた。1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.34(s,1H)、7.28(s,2H)、7.25(s,1H)、6.54(s,2H)、4.66(t,J=6.5Hz、2H)、3.74(t,J=6.5Hz、2H);MS(ESI):m/z 420.2[M+H]+.
27a〜dおよび28a〜dの合成のための基本手順:窒素保護下で、DMF(1.3mL)中の、8−アリールスルファニルアデニン(100mmol)と、Cs2CO3(100mmol)と、3−(tert−ブトキシカルボニル−イソプロピル−アミノ)−プロピルトシレート(200mmol)との混合物を、80℃で30分間加熱した。溶媒除去の後、粗材料を、20:1:0.1のCH2Cl2:MeOH:AcOHを用いた分取TLCによって精製したところ、Boc保護されたN−9およびN−3アルキル化化合物が得られた。それらを、1.5時間にわたって0℃で、TFA(1ml)で別々に処理したところ、対応する9−アルキル−8−アリールスルファニルアデニン誘導体および3−アルキル−8−アリールスルファニルアデニン誘導体が得られた。
30a〜nの合成のための基本手順
窒素保護下で、DMF(1.3mL)中の、8−アリールスルファニルアデニン(29a〜n;100mmol)と、Cs2CO3(100mmol)と、ペンタ−4−イニル−4−メチルベンゼンスルホネート(120mmol)との混合物を、80℃で30分間加熱した。溶媒除去の後、粗材料を、分取TLC(CHCl3:MeOH:NH4OH、10:1:0.5またはCHCl3:MeOH:AcOH、10:1:0.5)によって精製したところ、対応する3−アルキル−8−アリールスルファニルアデニン誘導体30a〜nが得られた。
8−((3−クロロ−5−ヨードフェニル)チオ)−9H−プリン−6−アミン(31)。8−メルカプトアデニン(3.6mmol)、ネオクプロイン水和物(0.36mmol)、CuI(0.36mmol)、NaO−t−Bu(7.2mmol)、1−クロロ−3,5−ジヨードベンゼン(10.8mmol)、および無水DMF(24mL)を、窒素でフラッシュされた丸底フラスコに取り込んだ。フラスコをTeflonテープで密閉し、110℃で加熱し、窒素下で24時間にわたって磁気撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をクロマトグラフィーにかけた(CH2Cl2:MeOH:AcOH、20:1:0.5)。67%の収率で淡黄色の固体として得られる。MS(ESI):m/z 403.7[M+H]+。化合物15を同様の方法で作製した。
CH2Cl2:トルエン(0.5:2.5mL)中のカップリングされた生成物(15または31、1.0mmol)の懸濁液に、窒素保護下で、PPh3(4.0mmol)およびアルコール(2.0mmol)を加えた。10分間撹拌した後、DBAD(6mmol)を加え、反応混合物を室温で2〜5時間撹拌した。溶媒除去の後、粗材料を、分取TLC(CH2Cl2:CH3OH:AcOH、20:1:0.1またはCH2Cl2:NH3−CH3OH(7N)、20:1)によって精製したところ、所望の化合物32〜34が得られた。
9−(3−ブロモプロピル)−8−((3,5−ジクロロフェニル)チオ)−9H−プリン−6−アミン(35)。化合物35の合成を、1,2−ジブロモエタンを1,3−ジブロモプロパンで置換したことを除いて、化合物25の方法と同様の方法で行った。溶媒除去の後、粗材料を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH:AcOH、20:1:0.1)によって精製したところ、所望の異性体35が得られた。1H−NMR(600MHz、CDCl3)δ 8.36(s,1H)、7.26−7.31(m,3H)、5.68(br s,2H)、4.31(t,J=7.3Hz、2H)、3.15(t,J=6.7Hz、2H)、2.28−2.35(m,2H);MS(ESI):m/z 432.1[M+H]+.
窒素保護下で、DMF(1mL)中の35(0.027mmol)とアミン(1.35mmol、50当量)との混合物を、室温で16〜24時間撹拌した。溶媒除去の後、粗材料を、分取TLC(CH2Cl2:CH3OH−NH3(7N)、20:1または15:1)によって精製したところ、所望の生成物36〜40が得られた。
8−((2,6−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)−9H−プリン−6−アミン(50)。8−メルカプトアデニン(3.6mmol)、ネオクプロイン水和物(0.36mmol)、CuI(0.36mmol)、NaO−t−Bu(7.2mmol)、2,6−ジクロロ−4−ヨードピリジン(10.8mmol)、および無水DMF(24mL)を、窒素でフラッシュされた丸底フラスコに取り込んだ。フラスコをTeflonテープで密閉し、110℃で加熱し、窒素下で24時間にわたって磁気撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をクロマトグラフィーにかけた(CH2Cl2:MeOH:AcOH、20:1:0.5)。50%の収率で淡黄色の固体として得られる。MS(ESI):m/z 312.8[M+H]+.
9−(3−ブロモプロピル)−8−((3−クロロ−5−ヨードフェニル)チオ)−9H−プリン−6−アミン(52)。8−アリールスルファニルアデニン(1.21mmol)を、DMF(15mL)に溶解させ、Cs2CO3(1.45mmol)および1,3−ジブロモプロパン(2.42mmol)を加え、混合物を、2〜4時間にわたって窒素下で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、クロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:AcOH、20:1:0.5)にかけたところ、所望の化合物52が得られた。25%の収率で固体として得られる。MS(ESI):m/z 523.9[M+H]+.
窒素保護下で、DMF(1mL)中の52(12mg、0.028mmol)とアミン(1.40mmol、50当量)との混合物を、室温で16〜24時間撹拌した。溶媒除去の後、粗材料を、分取TLC(CH2Cl2:CH3OH−NH3(7N)、20:1または15:1)によって精製したところ、所望の生成物53〜56が得られた。
一般的な条件:
方法A:ボロン酸またはピナコールエステル(1.5〜3当量)を、磁気撹拌子およびゴム隔膜を備えた10mLの丸底フラスコ(RBF)中で、HJP−V−149(53、15mg、0.0298mmol、1当量)およびNaHCO3(3当量)に加えた。DMF(0.5mL)を加え、反応混合物を排出し、窒素でバックフィルした。これを4回繰り返し、次に、窒素を、10分間にわたって反応混合物に通してバブリングした。次に、H2O(0.1mL)およびPdCl2(PPh3)2(10〜20mol%)を加え、反応混合物を、2〜24時間にわたって90℃で、窒素下で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、分取TLCによって精製したところ、所望の化合物57〜63、65〜73、81〜85、87が得られた。
8−((4−クロロ−2−ニトロフェニル)チオ)−9H−プリン−6−アミン(89)。8−メルカプトアデニン(3.6mmol)、ネオクプロイン水和物(0.36mmol)、CuI(0.36mmol)、NaO−t−Bu(7.2mmol)、4−クロロ−1−ヨード−2−ニトロベンゼン(10.8mmol)、および無水DMF(24mL)を、窒素でフラッシュされた丸底フラスコに取り込んだ。フラスコをTeflonテープで密閉し、110℃で加熱し、窒素下で18時間にわたって磁気撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をクロマトグラフィーにかけた(CH2Cl2:MeOH:AcOH、20:1:0.5)。85%の収率で黄色の固体として得られる。MS(ESI):m/z 332.8[M+H]+.
8−((3,5−ジクロロフェニル)チオ)−9H−プリン−2,6−ジアミン(97)。2,6−ジアミノ−9H−プリン−8−チオール(3.6mmol)、ネオクプロイン水和物(0.36mmol)、CuI(0.36mmol)、NaO−t−Bu(7.2mmol)、1,3−ジクロロ−5−ヨードベンゼン(10.8mmol)、および無水DMF(24mL)を、窒素でフラッシュされた丸底フラスコに取り込んだ。フラスコをTeflonテープで密閉し、110℃で加熱し、窒素下で20時間にわたって磁気撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をクロマトグラフィーにかけた(CH2Cl2:MeOH:AcOH、20:1:0.5)。65%の収率で淡黄色の固体として得られる。MS(ESI):m/z 326.9[M+H]+.
窒素保護下で、DMF(1mL)中の99(12mg、0.0267mmol)とアミン(1.336mmol、50当量)との混合物を、室温で16〜24時間撹拌した。溶媒除去の後、粗材料を、分取TLC(CH2Cl2:CH3OH−NH3(7N)、20:1または15:1)によって精製したところ、所望の生成物100〜102が得られた。
104a〜cの合成のための基本手順
4−アミノ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−チオール(103)(50mg、0.174mmol)に、それぞれのヨウ素(0.348mmol)、ネオクプロイン水和物(3.6mg、0.0174mmol)、CuI(3.3mg、0.0174mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(25mg、0.261mmol)および最後にDMF(5mL)を加え、反応混合物を110℃で24時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、10:1)によって精製したところ、所望の化合物104a〜cが得られた。
カップリング生成物(104a〜c)(0.067mmol)に、トリフルオロ酢酸(3mL)を加え、反応混合物を80℃で3時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、15:1)によって精製したところ、脱保護された化合物105a〜cが得られた。
108aおよび108bの合成のための基本手順
8−メルカプトアデニン(3.6mmol)、ネオクプロイン水和物(0.36mmol)、CuI(0.36mmol)、NaO−t−Bu(7.2mmol)、それぞれのヨウ化アリール(10.8mmol)、および無水DMF(24mL)を、窒素でフラッシュされた丸底フラスコに取り込んだ。フラスコをTeflonテープで密閉し、110℃で加熱し、窒素下で24時間にわたって磁気撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をクロマトグラフィーにかけた(CH2Cl2:MeOH:AcOH、20:1:0.5)。
8−アリールスルファニルアデニン(108aまたは108b、1.21mmol)を、DMF(15mL)に溶解させ、Cs2CO3(1.45mmol)および1,3−ジブロモプロパン(2.42mmol)を加え、混合物を、2〜4時間にわたって窒素下で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、クロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:AcOH、20:1:0.5)にかけたところ、所望の化合物109aおよび109bが得られた。
窒素保護下で、DMF(1mL)中の109aまたは109b(12mg、0.028mmol)とアミン(1.40mmol、50当量)との混合物を、室温で16〜24時間撹拌した。溶媒除去の後、粗材料を、分取TLC(CH2Cl2:CH3OH−NH3(7N)、20:1または15:1)によって精製したところ、所望の生成物110〜111が得られた。
112の2−(4−(6−アミノ−8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)ブチル)イソインドリン−1,3−ジオン(113b.200mg(0.484mmol)を、DMF(8mL)に溶解させた。466mg(1.43mmol)のCs2CO3および683mg(2.42mmol)のN−(4−ブロモブチル)フタルイミドを加え、混合物を30分間にわたって超音波で分解した。31.5mg(0.097mmol)のCs2CO3を加え、混合物を、30分間にわたって再度超音波で分解した。これを、2時間の全反応時間にわたって2回以上繰り返した。DMFを除去し、得られた残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH:AcOH、15:1:0.5)によって精製したところ、134mg(45%)の113bが得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.18(s,1H)、7.84(dd,J=5.5、3.1Hz、2H)、7.72(dd,J=5.5、3.1Hz、2H)、7.22(s,1H)、6.89(s,1H)、6.76(br s,2H)、5.99(s,2H)、4.23(t,J=7.1Hz、2H)、3.69(t,J=7.0Hz、2H)、1.67−1.83(m,4H);MS(ESI)m/z 615.2[M+H]+.
9−(3−ブロモプロピル)−8−((3,5−ジクロロフェニル)チオ)−9H−プリン−6−アミン(116):20mlの乾燥DMF中の15(0.4g、1.29mmol)の溶液に、0.65g(2.00mmol、1.55当量)のCs2CO3を加え、室温で15分間撹拌させた。次に、0.9g(4.47mmol、3.5当量)の1,3−ジブロモプロパンを加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH:CH3COOH;20:1:0.1)によって精製したところ、0.15g(27%)の所望のN−9異性体(116)が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.36(s,1H)、7.31(m,3H)、4.31(t,J=7.1Hz、2H)、3.15(t,J=6.7Hz、2H)、2.32(五重項,J=6.8Hz、2H);13C NMR(125MHz、CDCl3)154.7、153.6、151.6、143.7、135.9、134.3、128.6、128.3、120.3、42.6、33.0、29.3.MS(ESI)m/z 432.1[M+H]+.
2−(3−(6−アミノ−8−((3,5−ジクロロフェニル)チオ)−9H−プリン−9−イル)プロピル)イソインドリン−1,3−ジオン(120a):20mlの乾燥DMF中の15(0.4g、1.29mmol)の溶液に、0.65g(2.00mmol、1.55当量)のCs2CO3を加え、室温で15分間撹拌させた。次に、1.2g(4.47mmol、3.5当量)のブロモプロピルフタルアミドを加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH:CH3COOH;20:1:0.1)によって精製したところ、0.15g(25%)の所望のN−9異性体(120a)が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.16(s,1H)、7.82−7.86(m,2H)、7.71−7.75(m,2H)、7.24(t,J=1.65Hz、1H)、7.18(t,J=1.6Hz、1H)、4.31(t,J=7.5Hz、2H)、3.37(t,J=6.7Hz、2H)、2.21(五重項,J=6.8Hz、2H);13C NMR(125MHz、CDCl3)176.1、168.1、155.1、152.2、150.8、143.6、135.8、134.1、133.9、131.8、128.6、128.2、123.3、41.8、35.3、28.6.MS(ESI)m/z 498.95/501.13[M+H]+.
8−((3−クロロ−5−(トリメチルスタンニル)フェニル)チオ)−9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−9H−プリン−6−アミン(124、HJP−VI−81)。磁気撹拌子およびゴム隔膜を備えた10mLの丸底フラスコ(RBF)中、ジオキサン(1mL)中の、53(15mg、0.0298mmol、1当量)と、[(Me)3Sn]2(4当量)と、LiCl(2当量)と、Pd(PPh3)4(10〜20mol%)との混合物を排出し、窒素でバックフィルした。これを4回繰り返し、次に、反応混合物を、15時間にわたって90℃で、窒素下で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、分取TLC(4:2:4:1のDCM:EtOAc:ヘキサン:MeOH−NH3(7N)、2回)によって精製したところ、化合物124が得られた。収量、11.2mg(70%)。1H NMR(600MHz、CDCl3)δ 8.32(s,1H)、7.40−7.42(m,1H)、7.36−7.37(m,1H)、7.30−7.32(m,1H)、5.84(br s,2H)、4.30(t,J=6.8Hz、2H)、2.74−2.77(m,1H)、2.56(t,J=6.7Hz、2H)、1.97−2.03(m,2H)、1.07(d,J=6.2Hz、6H)、0.31(s,9H);13C NMR(150MHz、CDCl3)δ 154.5、153.0、151.6、146.6、145.3、135.5、135.2、135.1、132.1、130.0、120.1、48.9、43.5、41.5、29.8、22.5、−9.2.
Hsp90 FP競合アッセイを、Analyst GT機器(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)において行い、各ウェル中100μLの総体積で黒色の96ウェルマイクロプレート(Corning # 3650)において行った。10μMのCy3B−GMおよび115aのストックを、DMSO中で調製し、Felts緩衝液(20mMのHepes(K)、pH7.3、50mMのKCl、2mMのDTT、5mMのMgCl2、20mMのNa2MoO4、および0.1mg/mLのBGGを含む0.01%のNP40)で希釈した。各ウェルに、蛍光色素標識Hsp90リガンド(Hsp90α、Hsp90βおよびGrp94について6nMのCy3B−GMおよびTrap−1について3nMの115a)、タンパク質(10nMのHsp90α、10nMのHsp90β、10nMのGrp94、30nMのTrap−1)および100μLの最終的な体積のFelts緩衝液中の試験される阻害剤(DMSO中の初期ストック)を加えた。化合物をデュプリケートまたはトリプリケートウェルに加えた。各アッセイのために、バックグラウンドウェル(緩衝液のみ)、トレーサ対照(遊離、蛍光色素標識Hsp90リガンドのみ)および結合された対照(タンパク質の存在下における蛍光色素標識Hsp90リガンド)が、各アッセイプレートに含まれていた。アッセイプレートを24時間にわたって4℃で振とう器においてインキュベートし、FP値(mP単位)を測定した。Hsp90に結合された蛍光色素標識Hsp90リガンドの割合は、mP値に相関しており、それを競合物質の濃度の値に対してプロットした。結合された蛍光色素標識Hsp90リガンドの50%が置換された阻害剤の濃度が、データをフィッティングすることによって得られた。cy3B−GMの場合、530nmにおける励起フィルタおよび580nmにおける発光フィルタを、561nmのダイクロイックミラーとともに使用した。115aの場合、485nmにおける励起フィルタおよび530nmにおける発光フィルタを、505nmのダイクロイックミラーとともに使用した。全ての実験データを、SOFTmax Pro 4.3.1を用いて分析し、Prism 4.0(GraphPad Software Inc.,San Diego,CA)を用いてプロットし、結合親和性値が、相対的な結合親和性値として示される(EC50、蛍光リガンドの50%が化合物によって競合除去された(competed off)濃度)。
Claims (78)
- 式(I):
(式中:
(a)Yが、−C(RY)2−、−S−、−NR−、−O−、
であり;
(b)Z1およびZ3のそれぞれが、独立して、−CH−または−N−であり;
(c)Z2が、−N−または−CR10−であり、ここで、R10が、Hまたは非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族であり;
(d)Z4、Z5、Z6、Z7およびZ8のそれぞれが、独立して、−C−または−N−であり、ただし、Z4、Z6およびZ7の少なくとも1つが−C−であり、3つの連続したZ4〜Z8がNであることはなく;
(e)X1が、−H、−ハロ、−N(R)2、−OR、−CN、または非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族であり;
(f)X2、X3、X4、X5、およびX6のそれぞれが、独立して、−H、−ハロ、−SR、−N(R)2、−OR、−CN、−NO2、−CN、−C(O)R、−C(O)2R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R)2、−SO2N(R)2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)SO2R、−OC(O)N(R)2、非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族、または(5員または6員)アリール、(5員または6員)アリールアルキル、および(5員または6員)複素環式芳香族または複素環式非芳香族基から選択される非置換もしくは置換基であり;ただし、X2、X4およびX5の少なくとも1つが−Hであり、Z4が−N−である場合X2が存在せず、Z5が−N−である場合X3が存在せず、Z6が−N−である場合X4が存在せず、Z7が−N−である場合X5が存在せず;
(g)R1が、−(C1〜C6)脂肪族−N+−(R2)(R3)(R4)、−(C1〜C6)脂肪族−N−R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−C(=O)N−R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−R2R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−N−CR2R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−C(ハロ)3、−(C1〜C6)脂肪族−アルケニル、−(C1〜C6)脂肪族−アルキニル、−(C1〜C6)脂肪族−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C1〜C6)脂肪族−(C3〜C8)複素環、−(C1〜C6)脂肪族−フェニル、−(C1〜C6)脂肪族−(5員または6員)ヘテロアリール、−(C1〜C6)脂肪族−シアノであり、ここで、前記シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、またはフェニルは、非置換であるかまたは置換されており、ただし、R2〜R4の全てが存在する場合、化合物は、薬学的に許容できる対イオンをさらに含み;
(h)R2およびR3が、独立して、水素、−N(R)2、−CH2CH(OH)R4、−CH(OH)CH2R4、−CH2SO2NHR4、−CH2NHSO2R4、または非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族であり、またはR3およびR4が、それらが結合される窒素と一緒になった場合、非置換もしくは置換3員〜7員複素環を形成し;
(i)R4が、水素、ハロゲン、または非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族であり;
(j)各RYが、独立して、R、−OR、またはハロであり;
(k)Z3が、X2とともに環化されて、環状アリール、ヘテロアリール、アルキルまたはヘテロアルキル環を形成することができ;
(l)各Rが、独立して、水素、非置換C1〜6脂肪族、またはハロ、−OH、−CN、または−NH2で置換されるC1〜6脂肪族であり;
ここで、各置換された基が、ハロ、−N(R)2、−OR、−CN、オキソ、非置換C1〜6脂肪族、またはハロ、−OH、−CN、または−NH2で置換されるC1〜6脂肪族から選択される1つまたは複数の基で置換される)
の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 式中:
(a)Yが、−CH2−、−S−、−NH−、−O−、
であり;
(b)Z1およびZ3のそれぞれが、独立して、−CH−または−N−であり;
(c)Z2が、−CH−、−N−、または−CR10−であり、ここで、R10が−(C1〜C6)アルキルであり;
(d)Z4、Z5、Z6、Z7およびZ8のそれぞれが、独立して、−C−または−N−であり、ただし、Z4、Z6およびZ7の少なくとも1つが−C−であり、3つの連続したZ4〜Z8がNであることはなく;
(e)X1が、−H、−ハロ、−NH2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−O(C1〜C6)アルキル、−CH2OH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、または−OCH2(ハロ)であり;
(f)X2、X3、X4、およびX5のそれぞれが、独立して、−H、−ハロ、−NH2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−O(C1〜C6)アルキル、−CH2OH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、−OCH2(ハロ)、または非置換もしくは置換(5員または6員)アリール、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、ベンジル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2,3−ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、またはテトラヒドロチオピラニルから選択される、複素環式芳香族、または非芳香族基であり、ただし、X2、X4およびX5の少なくとも1つが−Hであり、Z4が−N−である場合X2が存在せず、Z5が−N−である場合X3が存在せず、Z6が−N−である場合X4が存在せず、Z7が−N−である場合X5が存在せず;
(g)X6は、Z8が−C−である場合−Hであり、またはZ8が−N−である場合存在せず;
(h)R1が、−(CH2)m−N+−(R2)(R3)(R4)、−(CH2)m−N−R3R4、−(CH2)m−C(=O)N−R3R4、−(CH2)m−R3R4、−(CH2)m−C(ハロ)3、−(CH2)m−アルケニル、−(CH2)m−アルケニル−CH3、−(CH2)m−アルキニル、−(CH2)m−アルキニル−CH3、−(CH2)m−(C3〜C8)シクロアルキル、−(CH2)m−(C3〜C8)ヘテロシクロアルキル、−(CH2)m−フェニル、−(CH2)m−(5員または6員)ヘテロアリール、−(CH2)m−シアノであり、ここで、mが、1、2、3、4または5であり、前記シクロアルキル、複素環またはフェニルが、非置換であるかまたは1つまたは複数のX1基で置換されており、ただし、R2〜R4の全てが存在する場合、化合物は、薬学的に許容できる対イオンをさらに含み;
(i)R2およびR3が、独立して、水素、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CH2C(ハロ)3、−CHCH(ハロ)2、CHCH2(ハロ)、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2C(CH3)2OH、−CH2CH(CH3)OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH(CH3)CH2OH、−CH(CH3)CH(OH)R4、−CH2CH(OH)R4、−CH2SO2NHR4、−CH2NHSO2R4であり、またはR2およびR3が、それらが結合される窒素と一緒になった場合、非置換もしくは置換アジリジン、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジン環を形成し;
(j)R4が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、または−C(ハロ)3であり;
(k)Z3が、X2とともに環化されて、環状アリール、ヘテロアリール、アルキルまたはヘテロアルキル環を形成することができる、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 下式:
で表される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 下式:
で表される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 下式:
で表される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 下式:
で表される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 下式:
で表される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 下式:
で表される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 下式:
で表される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 下式:
で表される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 下式:
で表される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 下式:
で表される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 下式:
で表される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 下式:
で表される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 下式:
で表される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 下式:
で表される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 下式:
で表される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 下式:
で表される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 下式:
で表される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 下式:
で表される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 下式:
で表される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 下式:
で表される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 下式:
で表される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 式(II):
(式中:
(a)Yが、−C(RY)2−、−S−、−NR−、−O−、
であり;
(b)Z1およびZ3のそれぞれが、独立して、−CH−または−N−であり;
(c)Z2が、−N−または−CR10−であり、ここで、R10が、Hまたは非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族であり;
(d)X1が、−H、−ハロ、−N(R)2、−OR、−CN、または非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族であり;
(e)X2、X4、およびX6のそれぞれが、独立して、−H、−ハロ、−SR、−N(R)2、−OR、−CN、−NO2、−CN、−C(O)R、−C(O)2R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R)2、−SO2N(R)2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)SO2R、−OC(O)N(R)2、非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族、または(5員または6員)アリール、(5員または6員)アリールアルキル、および(5員または6員)複素環式芳香族または複素環式非芳香族基から選択される非置換もしくは置換基であり;
(f)R1が、−(C1〜C6)脂肪族−N+−(R2)(R3)(R4)、−(C1〜C6)脂肪族−N−R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−C(=O)N−R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−R2R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−N−CR2R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−C(ハロ)3、−(C1〜C6)脂肪族−アルケニル、−(C1〜C6)脂肪族−アルキニル、−(C1〜C6)脂肪族−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C1〜C6)脂肪族−(C3〜C8)ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C6)脂肪族−フェニル、−(C1〜C6)脂肪族−(5員または6員)ヘテロアリール、−(C1〜C6)脂肪族−シアノであり、ただし、R2〜R4の全てが存在する場合、化合物は、薬学的に許容できる対イオンをさらに含み;
(g)R2およびR3が、独立して、水素、−N(R)2、−CH2CH(OH)R4、−CH(OH)CH2R4、−CH2SO2NHR4、−CH2NHSO2R4、または非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族であり、またはR3およびR4が、それらが結合される窒素と一緒になった場合、非置換もしくは置換3員〜7員複素環を形成し;
(h)各RYが、独立して、R、−OR、またはハロであり;
(i)R4が、水素、ハロゲン、または非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族であり;
(j)各Rが、独立して、水素、非置換C1〜6脂肪族、またはハロ、−OH、−CN、または−NH2で置換されるC1〜6脂肪族であり;
ここで、各置換された基が、ハロ、−N(R)2、−OR、−CN、オキソ、非置換C1〜6脂肪族、またはハロ、−OH、−CN、または−NH2で置換されるC1〜6脂肪族から選択される1つまたは複数の基で置換される)
の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 式中:
(a)Yが、−CH2−、−S−、−NH−、−O−、
であり;
(b)Z1およびZ3のそれぞれが、独立して、−CH−または−N−であり;
(c)Z2が、−CH−、−N−、または−CR10−であり、ここで、R10が−(C1〜C6)アルキルであり;
(d)X1が、−H、−ハロ、−NH2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−O(C1〜C6)アルキル、−CH2OH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、または−OCH2(ハロ)であり;
(e)X2、X4およびX6のそれぞれが、独立して、−H、−ハロ、−NH2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−O(C1〜C6)アルキル、−CH2OH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、−OCH2(ハロ)、または(5員または6員)アリール、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、ベンジル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2,3−ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、またはテトラヒドロチオピラニルから選択される、複素環式芳香族、または非芳香族基であり;
(f)R1が、−(CH2)m−N+−(R2)(R3)(R4)、−(CH2)m−N−R3R4、−(CH2)m−C(=O)N−R3R4、−(CH2)m−R3R4、−(CH2)m−C(ハロ)3、−(CH2)m−アルケニル、−(CH2)m−アルケニル−CH3、−(CH2)m−アルキニル、−(CH2)m−アルキニル−CH3、−(CH2)m−(C3〜C8)シクロアルキル、−(CH2)m−(C3〜C8)ヘテロシクロアルキル、−(CH2)m−フェニル、−(CH2)m−(5員または6員)ヘテロアリール、−(CH2)m−シアノであり、ここで、mが、1、2、3、4または5であり、前記シクロアルキル、複素環またはフェニルが、非置換であるかまたは1つまたは複数のX1基で置換されており、ただし、R2〜R4の全てが存在する場合、化合物は、薬学的に許容できる対イオンをさらに含み;
(g)R2およびR3が、独立して、水素、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CH2C(ハロ)3、−CHCH(ハロ)2、CHCH2(ハロ)、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2C(CH3)2OH、−CH2CH(CH3)OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH(CH3)CH2OH、−CH(CH3)CH(OH)R4、−CH2CH(OH)R4、−CH2SO2NHR4、−CH2NHSO2R4であり、またはR2およびR3が、それらが結合される窒素と一緒になった場合、非置換もしくは置換アジリジン、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジン環を形成し;
(h)R4が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、または−C(ハロ)3である、請求項24に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 下式:
で表される、請求項24または25に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 下式:
で表される、請求項24または25に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 下式:
で表される、請求項24または25に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 下式:
で表される、請求項24または25に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 下式:
で表される、請求項24または25に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 下式:
で表される、請求項24または25に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 下式:
で表される、請求項24または25に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 式(III):
(式中:
(a)Yが、−C(RY)2−、−S−、−NR−、−O−、
であり;
(b)Z1およびZ3のそれぞれが、独立して、−CH−または−N−であり;
(c)Z2が、−N−または−CR10−であり、ここで、R10が、Hまたは非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族であり;
(d)Z6、Z7およびZ8のそれぞれが、独立して、−C−または−N−であり、ただし、Z6〜Z8の少なくとも1つが−C−であり;
(e)X1が、−H、−ハロ、−N(R)2、−OR、−CN、または非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族であり;
(f)X4、X5、およびX6のそれぞれが、独立して、−H、−ハロ、−SR、−N(R)2、−OR、−CN、−NO2、−CN、−C(O)R、−C(O)2R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R)2、−SO2N(R)2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)SO2R、−OC(O)N(R)2、非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族、または(5員または6員)アリール、(5員または6員)アリールアルキル、および(5員または6員)複素環式芳香族または複素環式非芳香族基から選択される非置換もしくは置換基であり;ただし、Z6が窒素である場合X4が存在せず、Z7が窒素である場合X5が存在せず、Z8が窒素である場合X6が存在せず;
(g)R7が、−(C1〜C6)脂肪族−N+−(R2)(R3)(R4)、−(C1〜C6)脂肪族−N−R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−C(=O)N−R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−R2R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−N−CR2R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−C(ハロ)3、−(C1〜C6)脂肪族−アルケニル、−(C1〜C6)脂肪族−アルキニル、−(C1〜C6)脂肪族−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C1〜C6)脂肪族−(C3〜C8)ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C6)脂肪族−フェニル、−(C1〜C6)脂肪族−(5員または6員)ヘテロアリール、−(C1〜C6)脂肪族−シアノであり、ただし、R2〜R4の全てが存在する場合、化合物は、薬学的に許容できる対イオンをさらに含み;
(h)Qが、縮合ベンゾ、縮合(5員または6員)ヘテロアリール、縮合4〜7員シクロアルキル環または縮合4員〜7員非芳香族複素環であり;
(i)R2およびR3が、独立して、水素、−N(R)2、−CH2CH(OH)R4、−CH(OH)CH2R4、−CH2SO2NHR4、−CH2NHSO2R4、または非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族であり、またはR3およびR4が、それらが結合される窒素と一緒になった場合、非置換もしくは置換3員〜7員複素環を形成し;
(j)R4が、水素、ハロゲン、または非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族であり;
(k)各R8が、独立して、−H、−ハロ、−N(R)2、−OR、−CN、または−CH2−フェニルもしくは−(C1〜C6)脂肪族から選択される非置換もしくは置換基であり;
(l)各RYが、独立して、R、−OR、またはハロであり;
(m)aが、0、1および2から選択される整数であり;
(n)各Rが、独立して、水素、非置換C1〜6脂肪族、またはハロ、−OH、−CN、または−NH2で置換されるC1〜6脂肪族であり;
ここで、各置換された基が、ハロ、−N(R)2、−OR、−CN、オキソ、非置換C1〜6脂肪族、またはハロ、−OH、−CN、または−NH2で置換されるC1〜6脂肪族から選択される1つまたは複数の基で置換される)
の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 式中:
(a)Yが、−CH2−、−S−、−N−、−O−、
であり;
(b)Z1およびZ3のそれぞれが、独立して、−C−または−N−であり;
(c)Z2が、−CH−、−N−、または−CR10−であり、ここで、R10が−(C1〜C6)アルキルであり;
(d)Z6、Z7およびZ8のそれぞれが、独立して、−C−または−N−であり、ただし、Z6〜Z8の少なくとも1つが−C−であり;
(e)X1が、−H、−ハロ、−NH2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−O(C1〜C6)アルキル、−CH2OH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、または−OCH2(ハロ)であり;
(f)X4、X5、およびX6のそれぞれが、独立して、−H、−ハロ、−NH2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−O(C1〜C6)アルキル、−CH2OH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、−OCH2(ハロ)、または(5員または6員)アリール、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2,3−ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、またはテトラヒドロチオピラニルから選択される、複素環式芳香族、または非芳香族基であり、ただし、Z6が窒素である場合X4が存在せず、Z7が窒素である場合X5が存在せず、Z8が窒素である場合X6が存在せず;
(g)R7が、−(CH2)m−N+−(R2)(R3)(R4)、−(CH2)m−N−R3R4、−(CH2)m−C(=O)N−R3R4、−(CH2)mR3R4、−(CH2)m−C(ハロ)3、−(CH2)m−アルケニル、(CH2)m−アルケニル−CH3、−(CH2)m−アルキニル、(CH2)m−アルキニル−CH3、(CH2)m−(C3〜C8)シクロアルキル、−(CH2)m−(C3〜C8)ヘテロシクロアルキル、−(CH2)m−フェニル、−(CH2)m−(5員または6員)ヘテロアリール、−(CH2)m−シアノであり、ここで、mが、1、2、3、4または5であり、前記シクロアルキル、複素環またはフェニルが、非置換であるかまたは1つまたは複数のX1基で置換されており、ただし、R2〜R4の全てが存在する場合、化合物は、薬学的に許容できる対イオンをさらに含み;
(h)Qが、ピロロ、ピリジノ、ピリミジノ、ピラジノ、ピリダジノ、オキサジアゾロ、チアジアゾロ、ジオキソラノ、イミダゾロ、またはイミダゾ[1,2−a]ピリジンから選択される、縮合ベンゾ、縮合(5員または6員)ヘテロアリール、縮合4〜7員シクロアルキル環または縮合4員〜7員非芳香族複素環であり;
(i)R2およびR3が、独立して、水素、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CH2C(ハロ)3、−CHCH(ハロ)2、CHCH2(ハロ)、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2C(CH3)2OH、−CH2CH(CH3)OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH(CH3)CH2OH、−CH(CH3)CH(OH)R4、−CH2CH(OH)R4、−CH2SO2NHR4、−CH2NHSO2R4であり、またはR2およびR3が、それらが結合される窒素と一緒になった場合、非置換もしくは置換アジリジン、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジン環を形成し;
(j)R4が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、または−C(ハロ)3であり;
(k)R8が、−H、−ハロ、−NH2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−O(C1〜C6)アルキル、−CH2OH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、および−OCH2(ハロ)であり、X3、X4、X5、およびX6が、独立して、−H、−ハロ、−NH2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−O(C1〜C6)アルキル、−CH2OH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、−OCH2(ハロ)、ピリジル、フリル、フェニル、ベンジル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2,3−ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、またはテトラヒドロチオピラニルから選択され;
(l)aが、0、1および2から選択される整数である、請求項33に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 式(IV):
(式中:
(a)Yが、−C(RY)2−、−S−、−NR−、−O−、
であり;
(b)Z1、Z3、Z9、Z10、Z11およびZ12のそれぞれが、独立して、−CH−または−N−であり;
(c)Z2が、−N−または−CR10−であり、ここで、R10が、Hまたは非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族であり;
(d)X8およびX9のそれぞれが、独立して、−CH−、−S−、−N−、または−O−であり;
(e)X1が、−H、−ハロ、−N(R)2、−OR、−CN、または非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族であり;
(f)R7が、−(C1〜C6)脂肪族−N+−(R2)(R3)(R4)、−(C1〜C6)脂肪族−N−R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−C(=O)N−R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−R2R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−N−CR2R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−C(ハロ)3、−(C1〜C6)脂肪族−アルケニル、−(C1〜C6)脂肪族−アルキニル、−(C1〜C6)脂肪族−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C1〜C6)脂肪族−(C3〜C8)ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C6)脂肪族−フェニル、−(C1〜C6)脂肪族−(5員または6員)ヘテロアリール、−(C1〜C6)脂肪族−シアノであり、ただし、R2〜R4の全てが存在する場合、化合物は、薬学的に許容できる対イオンをさらに含み;
(g)R2およびR3が、独立して、水素、−N(R)2、−CH2CH(OH)R4、−CH(OH)CH2R4、−CH2SO2NHR4、−CH2NHSO2R4、または非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族であり、またはR3およびR4が、それらが結合される窒素と一緒になった場合、非置換もしくは置換3員〜7員複素環を形成し;
(h)R4が、水素、ハロゲン、または非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族であり;
(i)各R8が、独立して、−H、−ハロ、−N(R)2、−OR、−CN、または非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族であり;
(j)R9が、−H、(C1〜C6)脂肪族−シクロアルキル、−(C1〜C6)脂肪族−ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C6)脂肪族−アリール、−(C1〜C6)脂肪族−ヘテロアリール、または−(C1〜C6)脂肪族−シアノであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールが、非置換であるかまたは置換されており、ただし、X9が−S−または−O−である場合R9が存在せず;
(k)各RYが、独立して、R、−OR、またはハロであり;
(l)aが、0、1および2から選択される整数であり;
(m)各Rが、独立して、水素、非置換C1〜6脂肪族、またはハロ、−OH、−CN、または−NH2で置換されるC1〜6脂肪族であり;
ここで、各置換された基が、ハロ、−N(R)2、−OR、−CN、オキソ、非置換C1〜6脂肪族、またはハロ、−OH、−CN、または−NH2で置換されるC1〜6脂肪族から選択される1つまたは複数の基で置換される)
の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 式中:
(a)Yが、−CH2−、−S−、−N−、−O−、
であり;
(b)Z1、Z3、Z9、Z10、Z11およびZ12のそれぞれが、独立して、−CH−または−N−であり;
(c)Z2が、−CH−、−N−、または−CR10−であり、ここで、R10が−(C1〜C6)アルキルであり;
(d)X8およびX9のそれぞれが、独立して、−CH2−、−S−、−N−、または−O−であり;
(e)X1が、−H、−ハロ、−NH2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−O(C1〜C6)アルキル、−CH2OH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、または−OCH2(ハロ)であり;
(f)R7が、−(CH2)m−N+−(R2)(R3)(R4)、−(CH2)m−N−R3R4、−(CH2)m−C(=O)N−R3R4、−(CH2)m−R3R4、−(CH2)m−C(ハロ)3、−(CH2)m−アルケニル、(CH2)m−アルケニル−CH3、−(CH2)m−アルキニル、(CH2)m−アルキニル−CH3、(CH2)m−(C3〜C8)シクロアルキル、−(CH2)m−(C3〜C8)ヘテロシクロアルキル、−(CH2)m−フェニル、−(CH2)m−(5員または6員)ヘテロアリール、−(CH2)m−シアノであり、ここで、mが、1、2、3、4または5であり、前記シクロアルキル、複素環またはフェニルが、非置換であるかまたは1つまたは複数のX1基で置換されており、ただし、R2〜R4の全てが存在する場合、化合物は、薬学的に許容できる対イオンをさらに含み;
(g)R2およびR3が、独立して、水素、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CH2C(ハロ)3、−CHCH(ハロ)2、CHCH2(ハロ)、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2C(CH3)2OH、−CH2CH(CH3)OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH(CH3)CH2OHであり、またはR2およびR3が、それらが結合される窒素と一緒になった場合、非置換もしくは置換アジリジン、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジン環を形成し;
(h)R4が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、または−C(ハロ)3であり;
(i)R8が、−H、−ハロ、−NH2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−O(C1〜C6)アルキル、−CH2OH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、および−OCH2(ハロ)であり、X3、X4、X5、およびX6が、独立して、−H、−ハロ、−NH2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−O(C1〜C6)アルキル、−CH2OH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、−OCH2(ハロ)、ピリジル、フリル、フェニル、ベンジル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2,3−ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、またはテトラヒドロチオピラニルから選択され;
(j)R9が、−H、(CH2)n−シクロアルキル、−(CH2)n−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、または−(CH2)n−シアノであり、ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールが、1つまたは複数のX1基で任意選択的に置換され;
(k)aが、0、1および2から選択される整数であり;
(l)nが、1、2、3または4から選択される整数である、請求項35に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 式(V):
(式中:
(a)Yが、−C(RY)2−、−S−、−NR−、−O−、
であり;
(b)Z1およびZ3のそれぞれが、独立して、−CH−または−N−であり;
(c)Z2が、−N−または−CR10−であり、ここで、R10が、Hまたは非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族であり;
(d)Z4、Z5、Z6、Z7およびZ8のそれぞれが、独立して、−C−または−N−であり、ただし、3つの連続したZ4〜Z8がNであることはなく;
(e)X1が、−H、−ハロ、−N(R)2、−OR、−CN、または非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族であり;
(f)X4、X5、およびX6のそれぞれが、独立して、−H、−ハロ、−SR、−N(R)2、−OR、−CN、−NO2、−CN、−C(O)R、−C(O)2R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R)2、−SO2N(R)2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)SO2R、−OC(O)N(R)2、非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族、または(5員または6員)アリール、(5員または6員)アリールアルキル、および(5員または6員)複素環式芳香族または複素環式非芳香族基から選択される非置換もしくは置換基であり;ただし、X2、X4およびX5の少なくとも1つが−Hであり、Z4が−N−である場合X2が存在せず、Z5が−N−である場合X3が存在せず、Z6が−N−である場合X4が存在せず、Z7が−N−である場合X5が存在せず;
(g)X2およびX3のそれぞれが、独立して、
(1)−H、−ハロ、−SR、−N(R)2、−OR、−CN、−NO2、−CN、−C(O)R、−C(O)2R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R)2、−SO2N(R)2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)SO2R、−OC(O)N(R)2、非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族、または(5員または6員)アリール、(5員または6員)アリールアルキル、および(5員または6員)複素環式芳香族または複素環式非芳香族基から選択される非置換もしくは置換基から選択され;または
(2)X2およびX3が一緒になって、1つまたは複数のR8基で置換され得る縮合ベンゾまたは縮合(5員または6員)ヘテロアリールを形成し;
(h)R7が、−(C1〜C6)脂肪族−N+−(R2)(R3)(R4)、−(C1〜C6)脂肪族−N−R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−C(=O)N−R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−R2R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−N−CR2R3R4、−(C1〜C6)脂肪族−C(ハロ)3、−(C1〜C6)脂肪族−アルケニル、−(C1〜C6)脂肪族−アルキニル、−(C1〜C6)脂肪族−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C1〜C6)脂肪族−(C3〜C8)ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C6)脂肪族−フェニル、−(C1〜C6)脂肪族−(5員または6員)ヘテロアリール、−(C1〜C6)脂肪族−シアノであり、ただし、R2〜R4の全てが存在する場合、化合物は、薬学的に許容できる対イオンをさらに含み;
(i)R2およびR3が、独立して、水素、−N(R)2、−CH2CH(OH)R4、−CH(OH)CH2R4、−CH2SO2NHR4、−CH2NHSO2R4、または非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族であり、またはR3およびR4が、それらが結合される窒素と一緒になった場合、非置換もしくは置換3員〜7員複素環を形成し;
(j)R8が、−H、−ハロ、−SR、−N(R)2、−OR、−CN、−NO2、−CN、−C(O)R、−C(O)2R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R)2、−SO2N(R)2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)SO2R、−OC(O)N(R)2、非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族、または(5員または6員)アリール、(5員または6員)アリールアルキル、および(5員または6員)複素環式芳香族または複素環式非芳香族基から選択される非置換もしくは置換基であり;
(k)R4が、水素、ハロゲン、または非置換もしくは置換−(C1〜C6)脂肪族であり;
(l)各Rが、独立して、水素、非置換C1〜6脂肪族、またはハロ、−OH、−CN、または−NH2で置換されるC1〜6脂肪族であり;
ここで、各置換された基が、ハロ、−N(R)2、−OR、−CN、オキソ、非置換C1〜6脂肪族、またはハロ、−OH、−CN、または−NH2で置換されるC1〜6脂肪族から選択される1つまたは複数の基で置換される)
の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 式中:
(a)Yが、−CH2−、−S−、−N−、−O−、
であり;
(b)Z1およびZ3のそれぞれが、独立して、−CH−または−N−であり;
(c)Z2が、−CH−、−N−、または−CR10−であり、ここで、R10が−(C1〜C6)アルキルであり;
(d)Z4、Z5、Z6、Z7およびZ8のそれぞれが、独立して、−CH−または−N−であり、ただし、3つの連続するZ4〜Z8がNであることはなく;
(e)X1が、−H、−ハロ、−NH2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−O(C1〜C6)アルキル、−CH2OH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、または−OCH2(ハロ)であり;
(f)X4、X5、およびX6のそれぞれが、独立して、−H、−ハロ、−NH2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−O(C1〜C6)アルキル、−CH2OH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、−OCH2(ハロ)、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2,3−ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、またはテトラヒドロチオピラニルであり、
(g)X2およびX3のそれぞれが、独立して、
(1)−H、−ハロ、−NH2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−O(C1〜C6)アルキル、−CH2OH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、−OCH2(ハロ)、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2,3−ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、またはテトラヒドロチオピラニルから選択され;
(2)X2およびX3が一緒になって、1つまたは複数のR8基で置換され得る縮合ベンゾまたは縮合(5員または6員)ヘテロアリールを形成し;
(h)R7が、−(CH2)m−N+−(R2)(R3)(R4)、−(CH2)m−N−R3R4、−(CH2)m−C(=O)N−R3R4、−(CH2)m−C(ハロ)3、−(CH2)m−アルケニル、(CH2)m−アルケニル−CH3、−(CH2)m−アルキニル、(CH2)m−アルキニル−CH3、(CH2)m−(C3〜C8)シクロアルキル、−(CH2)m−(C3〜C8)ヘテロシクロアルキル、−(CH2)m−フェニル、−(CH2)m−(5員または6員)ヘテロアリール、−(CH2)m−シアノであり、ここで、mが、1、2、3、4または5であり、前記シクロアルキル、複素環またはフェニルが、非置換であるかまたは1つまたは複数のX1基で置換されており、ただし、R2〜R4の全てが存在する場合、化合物は、薬学的に許容できる対イオンをさらに含み;
(i)R2およびR3が、独立して、水素、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CH2C(ハロ)3、−CHCH(ハロ)2、CHCH2(ハロ)、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2C(CH3)2OH、−CH2CH(CH3)OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH(CH3)CH2OHであり、またはR2およびR3が、それらが結合される窒素と一緒になった場合、非置換もしくは置換アジリジン、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジン環を形成し;
(j)R4が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、または−C(ハロ)3であり;
(k)R8が、−H、−ハロ、−NH2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−O(C1〜C6)アルキル、−CH2OH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、および−OCH2(ハロ)であり、X3、X4、X5、およびX6が、独立して、−H、−ハロ、−NH2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−O(C1〜C6)アルキル、−CH2OH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、−OCH2(ハロ)、ピリジル、フリル、フェニル、ベンジル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2,3−ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、またはテトラヒドロチオピラニルから選択される、請求項37に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 下式:
で表される、請求項37または38に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 下式:
で表される、請求項37または38に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 下式:
で表される、請求項37または38に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 下式:
で表される、請求項37または38に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 下式:
で表される、請求項37または38に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 下式:
で表される、請求項37または38に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 下式:
で表される、請求項37または38に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 以下のもの:
から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 以下のもの:
から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 表16から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- 標識を含有するようにさらに誘導体化される、請求項1〜48のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記標識が、蛍光色素または放射性標識化合物である、請求項49に記載の化合物。
- 請求項1〜48のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
- 治療的に有効な量のGrp94阻害剤を、それを必要とする動物に投与する工程を含む、動物の癌を治療する方法であって、前記Grp94阻害剤が、配列番号1に位置するGrp94のN末端領域に結合する方法。
- 治療的に有効な量の請求項1〜48のいずれか一項に記載のGrp94阻害剤を投与する工程を含む、動物の癌を治療する方法。
- 前記Grp94阻害剤が、配列番号1に位置するGrp94のN末端領域のIle247、Val211、Phe199、Met154、およびLeu163を含む、少なくとも5つのアミノ酸を含む結合部位1;および配列番号1に位置するGrp94のN末端領域のPhe195、Gly198、Val209、Ala202、Leu104、Leu249およびPhe203を含む、少なくとも7つのアミノ酸を含む結合部位2と相互作用する、請求項52または53に記載の方法。
- 前記Grp94阻害剤が、配列番号1に位置する前記Grp94のN末端領域の結合部位1および結合部位2を含む前記アミノ酸のうちの6つ以上と相互作用する、請求項54に記載の方法。
- 前記Grp94阻害剤が、配列番号1に位置する前記Grp94のN末端領域のPhe195、Gly198、Val209、Ala202、Ile247、Leu249、Phe203、Leu104、Val211、Phe199、Met154およびLeu163から選択される前記アミノ酸のうちの6つ以上と相互作用する、請求項55に記載の方法。
- 前記Grp94阻害剤が、配列番号1に位置する前記Grp94のN末端領域の結合部位2の3つ以上のアミノ酸と相互作用する、請求項54に記載の方法。
- 前記Grp94阻害剤が、配列番号1に位置する前記Grp94のN末端領域のPhe195、Gly198、Val209、Ala202、Leu104、Leu249およびPhe203から選択される3つ以上のアミノ酸と相互作用する、請求項54に記載の方法。
- 前記Grp94阻害剤が、Hsp90α、Hsp90βおよび/またはTrap−1よりGrp94に対して10倍超の優先性を示すことを特徴とする、請求項52〜58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Grp94阻害剤が、Hsp90α、Hsp90βおよび/またはTrap−1よりGrp94に対して20倍超、50倍超、100倍超、または500倍超の優先性を示すことを特徴とする、請求項59に記載の方法。
- Grp94阻害剤を設計または特性評価する方法であって、
少なくとも1つの潜在的な相互作用部位を含むGrp94結晶の画像を提供する工程と;
潜在的なGrp94阻害剤構造要素である少なくとも1つの部分を前記画像に入れる工程と;
潜在的な部分−相互作用部位相互作用の1つまたは複数の特徴を評価する工程とを含む方法。 - 前記少なくとも1つの潜在的な相互作用部位が、配列番号1に位置するGrp94のN末端領域のIle247、Val211、Phe199、Met154、およびLeu163からなる群から選択されるGrp94の部位を含む、請求項61に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの潜在的な相互作用部位が、配列番号1に位置するGrp94のN末端領域のPhe195、Gly198、Val209、Ala202、Leu104、Leu249およびPhe203からなる群から選択されるGrp94の部位を含む、請求項61または62に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの潜在的な相互作用部位が、配列番号1に位置する前記Grp94のN末端領域の結合部位1および結合部位2を含む前記アミノ酸のうちの6つ以上を含む、請求項61〜63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの潜在的な相互作用部位が、配列番号1に位置する前記Grp94のN末端領域のPhe195、Gly198、Val209、Ala202、Ile247、Leu249、Phe203、Leu104、Val211、Phe199、Met154およびLeu163から選択される前記アミノ酸のうちの6つ以上を含む、請求項64に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの潜在的な相互作用部位が、配列番号1に位置する前記Grp94のN末端領域の結合部位2の3つ以上のアミノ酸を含む、請求項65に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの潜在的な相互作用部位が、配列番号1に位置する前記Grp94のN末端領域のPhe195、Gly198、Val209、Ala202、Leu104、Leu249およびPhe203から選択される3つ以上のアミノ酸を含む、請求項66に記載の方法。
- 腫瘍中または増殖性疾患に関連する細胞中のGrp94関連タンパク質を同定する方法であって、
a)請求項1〜48のいずれか一項に記載の化合物を、固体担体に間接的または直接結合する工程と;
b)前記化合物を、前記試料中に存在する任意のGrp94複合体に結合させるように、生体試料を、前記固体担体に結合された前記化合物と接触させる工程と;
c)前記腫瘍中または増殖性疾患に関連する前記細胞中の前記Grp関連タンパク質を同定するように;前記化合物に結合された前記Grp関連タンパク質を同定する工程とを含む方法。 - 腫瘍または増殖性疾患を治療している患者の治療状態を監視するための方法であって、
a)治療期間の前または治療期間中の時点で前記患者から第1の生体試料を取得し、Grp関連タンパク質のレベルおよび活性を測定する工程と;
b)前記治療期間後の時点で前記患者から第2の生体試料を取得し、同じGrp関連タンパク質のレベルおよび活性を測定する工程と;
c)前記第1の生体試料における前記Grp関連タンパク質のレベルおよび活性を、前記第2の生体試料における前記Grp関連タンパク質のレベルおよび活性と比較する工程とを含み、前記Grp関連タンパク質のレベルおよび/または活性の低下が、治療が有益な効果を与えたことを示す方法。 - 前記患者の治療を停止するか、開始するか、または治療の程度または種類を調整する工程をさらに含む、請求項69に記載の方法。
- Hsp90−α、Hsp90−β、Grp94またはTrap−1への選択的結合について化合物をスクリーニングするための方法であって、
a)非特異的Hsp90結合部分を有する担体を、スクリーニングされる前記化合物の存在下で、Hsp90−α、Hsp90−β、Grp94および/またはTrap−1を含むHsp90製剤を含有する溶液と組み合わせる工程と;
b)前記担体に結合するHsp90−α、Hsp90−β、Grp94またはTrap−1の量を検出する工程とを含み、結合選択性の差を有する化合物が、前記担体へのHsp90−α、Hsp90−β、Grp94またはTrap−1の結合を様々な程度に阻害する方法。 - 前記非特異的Hsp90結合部分が、Cy3b−GM、PU−FITC−3、またはWS−13 FITCである、請求項71に記載の方法。
- 前記癌が、大腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、基底細胞癌、黒色腫、腎細胞癌、膀胱癌、前立腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む肺癌、乳癌、神経芽細胞腫、消化管間質腫瘍を含む消化管癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、胆嚢癌、肛門癌、神経膠腫を含む脳腫瘍、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫を含むリンパ腫、白血病、骨髄腫、骨髄増殖性腫瘍および卵巣癌、子宮頸癌、または子宮内膜癌を含む婦人科癌である、請求項52〜60のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌、卵巣癌、胃癌、食道癌、または非小細胞性肺癌などのヒト上皮成長因子受容体2(HER2)依存性癌である、請求項52〜60のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が、膵臓癌、頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、膀胱癌、または食道癌などの上皮成長因子受容体(EGFR)依存性癌である、請求項52〜60のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が、ユーイング肉腫または卵巣癌などのIGFIR依存性癌である、請求項52〜60のいずれか一項に記載の方法。
- 動物の自己免疫疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、関節リウマチ、または糖尿病を治療する方法であって、治療的に有効な量のGrp94阻害剤を、それを必要とする動物に投与する工程を含み、前記Grp94阻害剤が、配列番号1に位置するGrp94のN末端領域に結合する方法。
- 動物の自己免疫疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、関節リウマチ、または糖尿病を治療する方法であって、治療的に有効な量の請求項1〜48のいずれか一項に記載のGrp94阻害剤を投与する工程を含む方法。
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