JP2020022453A - 新規合成した遺伝子ライブラリ - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年8月5日出願の米国仮特許出願第61/862,445号、および2013年8月5日出願の米国仮特許出願第61/862,457号の利益を主張するものであり、該出願は引用によって本明細書に組み込まれる。
新規遺伝子合成は、基礎的な生物学的研究およびバイオテクノロジーでの適用のための強力なツールである。小規模での比較的短いフラグメントの合成のための様々な方法が知られているが、これらの技術には、スケーラビリティ、自動化、速度、精度、およびコストの点で問題がある。所望の遺伝子の合成の成功を保証する且つ自動化に適用可能である、簡潔な、再生可能な、スケーラブルな、誤差がより少ない傾向の、およびコスト効率に優れた方法のためのデバイスが必要とされている。
幾つかの実施形態では、合成遺伝子の少なくとも1つは、少なくとも0.1%、他の合成遺伝子とは異なる。幾つかの実施形態では、合成遺伝子の各々は、少なくとも0.1%、他の合成遺伝子とは異なる。幾つかの実施形態では、合成遺伝子の少なくとも1つは、少なくとも10%、他の合成遺伝子とは異なる。幾つかの実施形態では、合成遺伝子の各々は、少なくとも10%、他の合成遺伝子とは異なる。幾つかの実施形態では、合成遺伝子の少なくとも1つは、少なくとも2つの塩基対分、他の合成遺伝子とは異なる。幾つかの実施形態では、合成遺伝子の各々は、少なくとも2つの塩基対分、他の合成遺伝子とは異なる。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるような遺伝子ライブラリは、遺伝子の予め選択された配列と比較して、20000bpに1未満のエラー率を有する2kb未満である合成遺伝子をさらに含む。幾つかの実施形態では、送達可能な遺伝子のサブセットは、ともに共有結合される。幾つかの実施形態では、遺伝子の集合体の第1サブセットは、1つ以上の代謝最終産物で第1代謝経路の構成要素をコード化する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるような遺伝子ライブラリは、1つ以上の代謝最終産物の選択をさらに含み、それによって遺伝子の集合体を構築する。幾つかの実施形態では、1つ以上の代謝最終産物は、バイオ燃料を含む。幾つかの実施形態では、遺伝子の集合体の第2サブセットは、1つ以上の代謝最終産物で第2代謝経路の構成要素をコード化する。幾つかの実施形態では、遺伝子ライブラリは、100m3未満である空間内にある。幾つかの実施形態では、遺伝子ライブラリは、1m3未満である空間内にある。幾つかの実施形態では、遺伝子ライブラリは、1m3未満である空間内にある。
遺伝子のリストの90%以上を合成し、それによって、送達可能な遺伝子で遺伝子ライブラリを構築する工程、および第2時点で送達可能な遺伝子を送達する工程を含む。幾つかの実施形態では、リストは少なくとも100の遺伝子を含み、遺伝子は少なくとも500bpであり得る。さらにまた幾つかの実施形態では、第2時点は、第1時点とは1か月未満離れている。
基板上でn量体オリゴヌクレオチドを合成する方法に関連した様々な実施形態が、本明細書に記載される。
幾つかの場合では、分解されたリアクターは、可剥性シールで分離される。幾つかの場合では、リアクターキャップは、第1基板からの第2基板の放出後にリアクターの中身の少なくとも一部分を保持する。幾つかの実施形態では、第2基板上のリアクターキャップは、mm2当たり少なくとも0.1の密度を有している。幾つかの実施形態では、第2基板上のリアクターキャップは、mm2当たり少なくとも1の密度を有している。幾つかの実施形態では、第2基板上のリアクターキャップは、mm2当たり少なくとも10の密度を有している。
幾つかの実施形態では、複数の分解された場所は、少なくとも0.001μm/μm2の外周の名目のアーク長さの密度を含む。幾つかの実施形態では、部分でコーティングされた表面は、第1表面の平面の表面積の1.0μm2当たり少なくとも1μm2の名目の表面積を含む。幾つかの実施形態では、部分でコーティングされた表面は、第1表面の平面の表面積の1.0μm2当たり少なくとも1.25μm2の名目の表面積を含む。幾つかの実施形態では、部分でコーティングされた表面は、第1表面の平面の表面積の1.0μm2当たり少なくとも1.45μm2の名目の表面積を含む。幾つかの実施形態では、第1の複数の分解された場所は、少なくとも1/mm2の密度である。幾つかの実施形態では、第1の複数の分解された場所は、少なくとも100/mm2の密度である。幾つかの実施形態では、第1または第2の表面は、液体の少なくとも一部分を保持するマイクロチャネルを含む。幾つかの実施形態では、第1または第2の表面は、液体の少なくとも一部分を保持するナノリアクターを含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるような分割の方法は、第3表面を第3の複数の分解された場所と接触させる工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、液体は、核酸を含む。幾つかの実施形態では、所望の画分は、30%を超える。幾つかの実施形態では、所望の画分は、90%を超える。本明細書に記載される実施形態のいずれかが、本発明で提供される方法、デバイス、アレイ、基板またはシステムのいずれかと組み合わされ得ることが留意される。
本明細書で言及されるすべての公報、特許、および特許出願は、個々の公報、特許、または特許出願が引用によって組み込まれるように具体的且つ個別に示されるのと同じ程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。
遺伝子のリストの90%以上を合成し、それによって、送達可能な遺伝子で遺伝子ライブラリを構築する工程、および第2時点で送達可能な遺伝子を送達する工程を含む。幾つかの実施形態では、リストは少なくとも100の遺伝子を含み、遺伝子は少なくとも500bpであり得る。さらにまた幾つかの実施形態では、第2時点は、第1時点とは1か月未満離れている。
幾つかの実施形態では、遺伝子は、少なくとも2kbである。幾つかの実施形態では、遺伝子は、少なくとも3kbである。幾つかの実施形態では、第2時点は、第1時点とは25日未満離れている。幾つかの実施形態では、第2時点は、第1時点とは5日未満離れている。幾つかの実施形態では、第2時点は、第1時点とは2日未満離れている。本明細書に記載される実施形態のいずれかが、本発明で提供される方法、デバイス、アレイ、基板またはシステムのいずれかと組み合わされ得ることが留意される。
一態様では、作られた、本明細書に記載される方法のいずれかによって作られた官能化された表面を有する基板および官能化された表面を有する基板上でオリゴヌクレオチドを合成する方法が、本明細書に記載される。基板は、複数の分解された場所を有する固体担体を含むことができる。複数の分解された場所は、任意の幾何学的形状、配向または組織を有し得る。分解された場所は、任意のスケールスケール(例えば、ミクロスケールまたはナノスケール)であり得るか、または基板表面に作られたミクロ構造を包含し得る。分解された場所は、少なくとも一寸法を有するマイクロチャネル上で局所化される。基板の個々の分解された場所は、互いに流体的に切り離され得る、例えば、第1オリゴヌクレオチドの合成のための第1の分解された場所は、基板の2つの表面間の第1ビア上にあり得、第2オリゴヌクレオチドの合成のための第2の分解された場所は、基板の2つの表面間の第2ビア上にあり得、第1および第2のビアは、基板内に流体接続されていないが、基板の同じ2つの表面から始まる且つ終了する。幾つかの場合では、分解された場所のミクロ構造は、2−Dまたは3−Dでマイクロチャネルまたはマイクロウェルになり得る。「3−D」マイクロチャネルは、マイクロチャネルのキャビティが相互接続され得るか又は固体担体内に伸長し得ることを意味する。マイクロチャネルまたはマイクロウェル内では、任意の幾何学的形状、配向または組織を有する、第2ミクロ構造または特徴部が存在し得る。二次的特徴部の表面は、二次的特徴部の表面の表面エネルギーを減少させることができる部分で官能化され得る。オリゴヌクレオチドを合成するための試薬の液滴は、マイクロチャネルまたはマイクロウェルへと付着され得る。マイクロウェルは、本明細書で使用されているように、液体を保持することができるマイクロ流体スケールの構造を指す。様々な実施形態では、マイクロウェルは、各端部上の流体開口部を通る、上端部と下端部との間の液体の流れを可能にし、それ故、マイクロチャネルのように作用する。これらの文脈では、マイクロウェルおよびマイクロチャネルという用語は、明細書の全体にわたって交換可能に使用される。
幾つかの例では、ウェットエッチングは、フォトレジストをアンダーカットする(undercuts)。フォトレジストのアンダーカットは、フォトレジストを後の工程でより除去し易くすることができる(例えばフォトレジスト「リフトオフ(lift off)」)。一実施形態では、ウェットエッチングは、緩衝化酸化物エッチング(BOE)である。幾つかの場合では、湿式酸化物エッチングが、エッチング速度を遅くするために(例えば、フッ化アンモニウムで)緩衝化され得るフッ化水素酸塩基によって室温で行われる。エッチング速度は、エッチングされているフィルムおよびHF及び/又はNH4Fの特定濃度に依存し得る。酸化物層を完全に除去するのに必要とされるエッチング時間は、典型的には、経験的に決定される。一例では、エッチングは、15:1のBOE(緩衝化酸化物エッチング)により22℃で行われる。
本明細書に記載されるように、表面、例えばシリコンウェーハの表面の官能化は、物質の表面性質が表面上の化学種の付着によって改質される任意のプロセスを指し得る。官能化を達成するための共通の方法は、化学蒸着によるオルガノシラン分子の付着である。それはまた、湿式シリル化プロセスで行うことができる。
幾つかの実施形態では、本発明は、表面上のオリゴヌクレオチド合成に対する制御された流路および物質移動経路のための方法およびシステムを提供する。本明細書で提供されるシステムおよび方法の利点は、オリゴヌクレオチド合成の間の、制御された、物質移動経路、化学暴露時間、および洗浄効率のための構造および更にそれらの分布のレベルの改善を可能にすることである。さらに、本明細書に記載される方法およびシステムは、成長しているオリゴヌクレオチドによる排除体積が、成長しているオリゴヌクレオチドに利用可能な又は適した最初に利用可能な体積の50、45、40、35、30、25、20、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1%以上を、またはそれ以下を占めないほど十分な、成長しているオリゴヌクレオチドに対する体積を提供することなどによって、奏効率の増大を可能にする。さらに、本明細書に記載される方法およびシステムは、80量体乃至100、120、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500量体を超える、またはそれより長いオリゴマーの成長のための十分な構造を可能にする。
様々な実施形態では、本明細書に記載される方法およびシステムは、高質量のオリゴヌクレオチドの合成のためのオリゴヌクレオチド合成デバイスに関する。合成は平行して行われ得る。例えば、少なくとも又は少なくとも約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、1000、10000、50000、100000、またはそれ以上のオリゴヌクレオチドは、平行して合成され得る。平行して合成され得るオリゴヌクレオチドの総数は、2−100000、3−50000、4−10000、5−1000、6−900、7−850、8−800、9−750、10−700、11−650、12−600、13−550、14−500、15−450、16−400、17−350、18−300、19−250、20−200、21−150、22−100、23−50、24−45、25−40、30−35の間であり得る。当業者は、平行して合成されたオリゴヌクレオチドの総数がこれらの値のいずれかに制約される任意の範囲内にあり得ることを認識する(例えば25−100)。平行して合成されたオリゴヌクレオチドの総数は、範囲のエンドポイントとして機能する値のいずれかによって定義された任意の範囲内にあり得る。デバイス内で合成されたオリゴヌクレオチドの総モル質量またはオリゴヌクレオチドの各々のモル質量は、少なくとも又は少なくとも約10、20、30、40、50、100、250、500、750、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10000の、25000、50000、75000、100000ピコモル、またはそれ以上であり得る。デバイス内のオリゴヌクレオチドの各々の長さまたはその平均長は、少なくとも又は少なくとも約10、15、20、25、30、35、40、45、50、100、150、200、300、400、500のヌクレオチド、またはそれ以上であり得る。デバイス内のオリゴヌクレオチドの各々の長さまたはその平均長は、長くて又は長くて約500、400、300、200、150、100、50、45、35、30、25、20、19、18、17、16、15、14の、13、12、11、10のヌクレオチド、またはそれ以下であり得る。デバイス内のオリゴヌクレオチドの各々の長さまたはその平均長は、10−500、9−400、11−300、12−200、13−150、14−100、15−50、16−45、17−40、18−35、19−25の間であり得る。当業者は、デバイス内のオリゴヌクレオチドの各々の長さまたはその平均長がこれらの値のいずれかに制約される任意の範囲内にあり得ることを認識する(例えば100−300)。デバイス内のオリゴヌクレオチドの各々の長さまたはその平均長は、範囲のエンドポイントとして機能する値のいずれかによって定義された任意の範囲内にあり得る。
別の態様では、一連の筐体が本明細書に記載されている。一連の筐体は、リアクターキャップを含む第1基板および第2基板を含む、複数の分解されたリアクターを含むことができる。幾つかの場合では、少なくとも2つの分解された場所が、各リアクターに包含される。分解されたリアクターは、可剥性シールで分離され得る。リアクターキャップは、第1基板からの第2基板の放出でリアクターの中身を保持し得る。複数の分解されたリアクターは、mm2当たり少なくとも1の密度での任意の適切な密度であり得る。複数のリアクターキャップは、1つの部分でコーティングされ得る。部分は、化学的に不活性な又は化学的に活性な部分であり得る。リアクターキャップ上にコーティングされる部分は、オリゴヌクレオチドの付着を最小限にすることができる部分であり得る。化学部分のタイプは、本明細書にさらに詳しく別記される。
基板、固体担体または微細構造またはリアクターは、その中に本明細書に記載されている様々な材料(本明細書に記載されている本発明の方法および組成物に適している)から生成され得る。特定の実施形態において、本発明を包含する基板/固体担体を生成する材料は、オリゴヌクレオチドの低レベルの結合を示す。いくつかの状態において、可視光および/またはUV光に対して透明である材料が使用され得る。十分に伝導性の材料、例えば、本明細書に記載されている基板/固形分のすべてまたは一部分にわたって均一の電場を形成し得るもの、が利用され得る。幾つかの実施形態において、こうした材料は電気接地(electric ground)に接続され得る。幾つかの場合において、基板または固体担体は、熱伝導性または熱絶縁性であり得る。材料は、一連のオリゴヌクレオチド合成反応など化学的または生化学的な反応を支援するために、熱耐性および化学耐性であり得る。可撓性材料について、対象の材料は、次のものを含み得る:ナイロン、修飾および非修飾の、ニトロセルロース、ポリプロピレンなど。剛性材について、対象の特定の材料は次のものを含む:ガラス;石英ガラス;シリコン、プラスチック(例えばポリテトラフルオロエチレン)、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリカーボネート、およびその混合など);金属(例えば金、白金など)。基板、固体担体またはリアクターは、シリコン、ポリスチレン、アガロース、デキストラン、セルロース酸ポリマー、ポリアクリルアミド、ポリジメチルシロキサン(PDMS)およびからガラスから成る群から選択される材料から生成され得る。基板/固体担体またはミクロ構造、そのリアクターは、本明細書中にリストされる材料の組み合わせ、または当該技術分野で既知の他の適切な材料により生成され得る。
様々な実施形態において、表面の修飾は、基板表面または基板表面の選択された部位または領域の、一以上の化学的な及び/又は物理的な性質を変化させるためのアディティブ法またはサブトラクティブ法によって、化学的な及び/又は物理的な変更のために利用される。例えば、表面修飾は、(1)表面の湿潤性(wetting propertie)を変化させる工程、(2)表面を官能化する工程、すなわち、表面官能基を提供し、修飾し、または置換する工程、(3)表面を脱官能化する工程、すなわち、表面官能基を除去する工程、(4)その他に、表面の化学成分を、例えばエッチングを介して変更する工程、(5)表面の粗さを増加させるか低下させる工程、(6)表面上のコーティング、例えば、表面の湿潤性とは異なる湿潤性を示すコーティングを提供する工程、及び/又は(7)表面上に微粒子を蓄積させる工程を含み得る。
表面エネルギー、または表面の疎水性は水接触角の測定により評価するか測定することができる。水接触角は、水滴が固体の表面に会う、滴剤表面と固体表面の間の角度である。固体表面は滑らかか、平らか、または平面の表面であり得る。それは、Youngの方程式により液体(例えば水)による固体の表面の湿潤性を定量し得る。いくつかの場合において、水接触角ヒステリシスは、いわゆる前進(最大)水接触角から後退(最小)水接触角まで観察され得る。平衡水接触は、それらの値の中に見出すことができ、それらから計算することができる。疎水性および親水性は、水接触角を使用して相対的な定量的な事項として表され得る。90°より小さな水接触角を備える表面は、固体表面が親水性または極性であると考えることができる。90°より大きな水接触角を備える表面は、固体表面が、疎水性か無極性であると考えることができる。低い表面エネルギーを備える高度に疎水性の表面は、120°より大きな水接触角を有する。
別の態様では、1セットのシステムおよび並列反応を実施するための方法が、本明細書に記載されている。システムは、密閉できる、例えば相互に解放可能に密閉できる、2つ以上の基板を含み得、密閉の際に個別に対処可能な反応容積または複数の反応器を形成する。リアクターの新しいセットは、別の基板から最初の基板を解放し3番めの基板とそれを並べることにより形成され得る。それぞれの基板は所望の反応のために、試薬(例えばオリゴヌクレオチド、酵素、バッファー、溶媒)を運び得る。いくつかの実施形態では、システムは、第一の適切な密度での複数の分解された場所の第一の表面、および、第二の適切な密度での複数の分解されたリアクターキャップを含む。システムは、第1の表面とキャップ要素との間に仮シールを形成する、第1の表面上に分解された場所の複数の分解されたリアクターャップを整列させ得る。整列した基板間の仮シールは、第一の表面上の場所を、約、少なくとも約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95の、100、125、150、200またはそれら未満の、またはそれらより多い場所の群に、物理的に分割し得る。本明細書に記載されている1セットの並発反応は、本発明の方法および組成物によって行われ得る。第一の適切な密度での複数の分解された場所を伴う第一の表面、および、第二の適切な密度での複数の分解されたリアクターキャップを伴うキャップ要素は、整列させることができ、システムは、第一の表面とキャップ要素との間に仮シールを形成する、第一の表面上に分解された場所の複数の解決されたリアクターャップを整列させ、それにより、第一の表面上の場所を、約、少なくとも約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95の、100、125、150、200またはそれら未満の、またはそれらより多い場所の群に、物理的に分割し得る。第一の反応が行われ、試薬の第一のセットを形成する。キャップ要素は、第一の表面から解放され得る。解放に際して、リアクターキャップは各々、以前にシールした反応容量における試薬の第一のセットの少なくとも一部を保持し得る。複数の分解された場所は1mm2あたり、約、少なくとも約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約50、約75、約100、約200、約300、約400、約500、約600、約700、約800、約900、約1000、約1500、約2000年、約3000、約4000、約5000、約6000、約7000、約8000、約9000、約10000、約20000、約40000、約60000、約80000、約100000、または約500000、あるいはそれら未満であり得る。幾つかの実施形態では、複数の分解された場所は、1mm2当たり約、少なくとも約100、またはそれ未満の密度であり得る。幾つかの実施形態では、複数の分解されたリアクターキャップは、1mm2当たり約、少なくとも約1、またはそれ未満の密度であり得る。幾つかの実施形態では、複数のリアクターキャップは1mm2あたり、約、少なくとも約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約50、約75、約100、約200、約300、約400、約500、約600、約700、約800、約900、約1000、約1500、約2000年、約3000、約4000、約5000、約6000、約7000、約8000、約9000、約10000、約20000、約40000、約60000、約80000、約100000、または約500000、あるいはそれら未満であり得る。本明細書に記載の方法は、第三の密度で複数の分解された場所を伴う第二の表面を提供する工程、第二の表面上の複数の分解された場所を伴う複数の分解されたリアクターキャップを整列させる工程、および、第二の表面とキャップ要素との間に、典型的には一時的または解放可能な、シールを形成する工程を含む。新たに形成されるシールは、第ニの表面上の場所を、約、少なくとも約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95の、100、125、150、200またはそれら未満の、またはそれらより多い場所の群に、物理的に分割し得る。第二の反応は、試薬の第一のセットの一部を随意に使用して行われてもよく、それによって試薬の第二のセットを形成する。キャップ要素は、第二の表面から解放され得る。解放に際して、リアクターキャップは各々、以前にシールした第二の反応容量における試薬の第ニのセットの少なくとも一部を保持し得る。幾つかの実施形態では、複数の分解された場所を伴う第二の表面は、1mm2あたり、少なくとも約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約50、約75、約100、約200、約300、約300、約400、約500、約600、約700、約800、約900、約1000、約1500、約2000年、約3000、約4000、約5000、約6000、約7000、約8000、約9000、約10000、約20000、約40000、約60000、約80000、約100000、または約500000、あるいはそれら未満であり得る。実施形態の種々のシステム、方法および器具使用が、本明細書に記載されている。
1つの様相では、本発明は、オリゴヌクレオチド合成のためのシステムおよび方法に関係する。オリゴヌクレオチドの合成用のシステムは、走査堆積システム(scanning deposition system)を含むかもしれない。オリゴヌクレオチド合成用のシステムは、複数のプリントヘッド(printhead)を典型的には含んで、官能化された表面、および複数の分解された場所およびインクジェットプリンターがを有する第一の基板(例えばオリゴヌクレオチド合成ウェーハ)を含み得る。各プリントヘッドは、第一の基体(例えばホスホラミダイト合成用のヌクレオチド・構築ブロック)の分解された場所において行なわれる反応のための様々な構築ブロックのうちの1つを置くように典型的に構成される。オリゴヌクレオチド合成ウェーハの分解された場所は、さらに詳しく本明細書に別記されるようなマイクロチャネル中に存在し得る。基板は、分解された場所内の反応用の必要な試薬(例えばトルエン中の酸化剤)または溶媒(例えばアセトニトリル)を包含しているものなどの、連続的な流れを提供することによって、フローセル内でシールされ得、それによって、合成の部位(例えばオリゴヌクレオチド合成ウェーハの分解された位置)での、投与量および濃度の正確な制御が可能となる。窒素のような不活性ガスのフローは、典型的は揮発性の基板の増強された蒸発によって基板を乾燥させるために使用され得る。種々の手段、例えば真空ソース/減圧ポンプまたは真空タンクは、乾燥を改善し、表面上の残留水分量および任意の液滴を低減するための、低減相された相対圧力(陰圧)又は真空を生成するために、使用され得る。したがって、基板またはその分解された場所をすぐに取り囲む圧力は、約100、75、50、40、30、20、15、10、5、4、3、2、1、0.5、0.1、0.05、0.01mTorr、またはそれら未満であってもよい。
本明細書で使用されているように、用語「あらかじめ選択された配列(preselected sequence)」、「あらかじめ定められた配列(predefined sequence)」または「あらかじめ定められた配列(predetermined sequence)」は、交換可能に使用される。用語は、ポリマー配列がポリマーの合成またはアセンブリの前に知られており、選択されていることを意味する。特に、本発明の様々な態様は、主に、核酸分子の合成またはアセンブリの前に既知であり選択される、核酸分子の調製、オリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドの配列に関して、本明細書に記載されている。1つの実施形態において、オリゴヌクレオチドは短い核酸分子である。例えば、オリゴヌクレオチドは、約10から約300ヌクレオチドまで、約20から約400ヌクレオチドまで、約30から約500ヌクレオチドまで、約40から約600ヌクレオチドまで、または約600ヌクレオチドより大きな長さであり得る。当業者は、オリゴヌクレオチドの長さが、これらの任意の値(例えば約10から約400ヌクレオチド、または約300から約400ヌクレオチドまでなど)に制限される任意の範囲内であり得ることを認識している。特定の適用によって必要とされるように、適切に短いまたは長いオリゴヌクレオチドが使用されてもよい。個々のオリゴヌクレオチドは、ライブラリ中の別のものとは異なる長さを有するように設計され得る。オリゴヌクレオチドは、比較的短い(例えば、より具体的には200、100、80、60、50、40、30、25、20、15、12、10、9、8、7、6、5または4ヌクレオチドより短い)長さであり得る。比較的長いオリゴヌクレオチドも熟考される;いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、125、150、200、250、300の、350、400、500、600ヌクレオチドと等しいか、またはこれらより長い。典型的には、オリゴヌクレオチドは一本鎖DNAまたはRNA分子である。
様々な実施形態において、方法およびシステムは、 一本鎖核酸の増幅に関する。従って、 一本鎖核酸、例えば一本鎖DNA(ssDNA)は、単独のサンプル中で、または、同じサンプル内に複数の異なる 一本鎖核酸を有する複数のサンプル中で、平行して又は多重化様式(multiplexed format)で増幅され得る。平行様式で増幅することができる複数のサンプルは、少なくとも、または少なくとも約1、2、3、4、5、10、20、25、50、55,100、150、200、250、300、350、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950または1000、またはそれ以上であり得る。平行様式で増幅することができる複数のサンプルは、1乃至1000、2乃至950、3乃至900、4乃至850、5乃至800、10乃至800、20乃至750、25乃至700、30乃至650、35乃至600、40乃至550、45乃至500、50乃至450、55乃至400、60乃至350、65乃至250、70乃至200、75乃至150、80乃至100であり得る。当業者は、平行様式で増幅することができる複数のサンプルがこれらの値のいずれかに制約される任意の範囲内にあり得ることを認識する(例えば3乃至800m)。多重化増幅反応(multiplexed amplification reactions)の数は、少なくともまたは少なくとも約1、2、3、4、5、10、20、25、50、100またはそれ以上であってもよい。多重化増幅反応の数は、1乃至100と2乃至50、3乃至25、4乃至20、5乃至10の間にあってもよい。当業者は、多重化増幅反応の数がこれらの値のいずれかに制約される任意の範囲内にあり得ることを認識する(例えば3乃至100)。
様々な実施形態中の本発明の方法および組成物は、個々にアクセス可能な対象のポリヌクレオチドの集合を含む遺伝子ライブラリの構築を可能にする。ポリヌクレオチドは直鎖状であり得、ベクター(例えばプラスミドまたはファージ)、細胞(例えば細菌細胞)において精製されたDNAとして、または当該技術分野で既知の他の適切な形態で、維持され得る。ライブラリ・メンバー(クローン、構築物、ポリヌクレオチドなど様々に称される)は、回収および使用の様々な方法で貯蔵することができ、それは例えば、マルチウェル培養またはマイクロタイタープレート中、バイアル中、適切な細胞環境(例えば大腸菌細胞)中、適切な培地での精製されたDNA組成物(例えばStorage IsoCodeD IDTM DNA library card; Schleicher & Schuell BioSciencで、または 当該技術分野で既知の他の適切な様々なライブラリの形態を含む。遺伝子ライブラリは、少なくとも約10、100、200、300、500、600、750、1000、1500、2000、3000、4000、5000、6000、7500、10000、15000、20000、30000、40000、50000、60000、75000、100000のメンバーまたはそれ以上を含み得る。本明細書に記載の核酸分子は、マイクロスケールの量で生成され得る。(例えば,約0.001フェムトモル乃至約1.0ナノモル、約0.01フェムトモル乃至約1.0ナノモル、約0.1フェムトモル乃至約1.0ナノモル、約0.001フェムトモル乃至約0.1ナノモル、約0.001フェムトモル乃至約0.01ナノモル、約0.001フェムトモル乃至約0.001ナノモル、約1.0フェムトモル乃至約1.0ナノモル、約1.0フェムトモル乃至約0.1ナノモル、約1.0フェムトモル乃至約0.01ナノモル、約1.0フェムトモル乃至約0.001ナノモル、約10フェムトモル乃至約1.0ナノモル、約10フェムトモル乃至約0.001ナノモル、約20フェムトモル乃至約1.0ナノモル、約100フェムトモル乃至約1.0ナノモル、約500フェムトモル乃至約1.0ナノモル、約1ナノモル乃至約800ナノモル約40ナノモル乃至約800ナノモル約100ナノモル乃至約800ナノモル約200ナノモル乃至約800ナノモル約500ナノモル乃至約800ナノモル約100ナノモル乃至約1,000ナノモルなどの、フェムトモルからナノモルの量で)当業者は、核酸の量が、これらの任意の値(例えば約0.001フェムトモルから約1000ナノモル、または約0.001フェムトモルから約0.01フェムトモルまでなど)に制限される任意の範囲内であり得ることを認識している。一般に、核酸分子は、約0.001、0.01、0.1、1、10、100、フェムトモル、1、10、100ピコモル、1、10、100ナノモル、1マイクロモル、またはそれらより多い量で生成され得る。幾つかの実施形態において、核酸分子は、約1マイクロモル、100、10、1ナノモル、100、10、1ピコモル、100、10、1、0.1、0.01、0.001フェムトモルまたはそれ未満で生成され得る。幾つかの実施形態において、核酸分子は、約0.01、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、500、750、1000nMの濃度で生成され得る。幾つかの実施形態において、遺伝子ライブラリは、1000、100、10、1m3、100、10および1dm3、100、10および1cm3またはそれら未満の空間で、合成され/組み立てられ及び/又は保持される。
本明細書に記載の基材上に合成されたオリゴヌクレオチドは、好ましくは20,10,5, 1,0.1cm2またはそれ未満の領域において、約100より多く、好ましくは約1000より多く、より好ましくは約16、000より多く、そして最も好ましくは50,000または250,000またはさらに約1,000000よりも多くの異なるオリゴヌクレオチドプローブを含み得る。
本発明の方法および組成物は、目的の分子の他の種類を合成することができる。選択されたグリッド領域でのペプチドの合成は、そのような場合である。アレイ表面上のペプチドの段階的成長に使用される種々の適切な化学物質は、当該技術分野で既知である。米国特許第5449754号に記載のペプチド合成技術は、その全体が引用により本明細書に組み込まれ、本発明と共に使用され得る。本明細書に記載の本発明の方法および組成物は、薬剤、タンパク質阻害剤、または複数の化合物の迅速な合成が所望される任意の化学合成における使用を見出す。
様々な実施形態において、本発明は、基板表面または代替的に基板ハウジングの適切な表面上に合成またはスポットされた、重複する短いオリゴヌクレオチドのアセンブリ、又はビーズなどのオリゴヌクレオチドのスポットを使用する、ポリヌクレオチド配列(「遺伝子」とも呼ばれる)の調製に関する。より短いオリゴヌクレオチドは、連続した組み立てられたオリゴヌクレオチドに対する相補的な領域でのオリゴヌクレオチドとのアニーリングを使用して、例えば鎖の置換活性を欠いたポリメラーゼ、リガーゼ、Clickケミストリー、又は 当該技術分野で既知の任意の他の適切な組み立て方法を用いて、同じ鎖上で一緒にパッチワークされ得る(patchworked)。このように、アニーリングするヌクレオチドの配列は、反対鎖の連続したオリゴヌクレオチドとの間で複製され得る。いくつか場合では、同じ鎖の連続したオリゴヌクレオチドは、アニーリングするオリゴヌクレオチドからの配列要素を導入せずに、例えばリガーゼ、Clickケミストリー、又は 当該技術分野で既知の任意の他の適切なアセンブリ化学を使用して、縫合され得る。いくつか場合では、より長いポリヌクレオチドは、短いポリヌクレオチド/オリゴヌクレオチドを含むアセンブリのラウンドを通じて階層的に合成され得る。
PCRアセンブリは、アニールすることができる相補的末端を有する少なくとも二つのオリゴヌクレオチドと組み合わせた、ポリメラーゼ媒介の鎖伸長を用い、その結果、ポリヌクレオチドの少なくとも一つは、ポリメラーゼ(例えば、Taqポリメラーゼなどの熱安定性ポリメラーゼ、VENT(商標)ポリメラーゼ(New England Biolabs社)、KOD(Novagen社)など)によって、ポリヌクレオチド鎖の伸長が可能となる遊離3’−ヒドロキシルを有する。重複オリゴヌクレオチドは、dNTP、ポリメラーゼおよびバッファーを含有する標準的なPCR反応で混合されてもよい。オリゴヌクレオチドの重複する末端は、アニーリングの際、PCR反応でポリメラーゼによる伸長のためのプライマーとして機能する二本鎖核酸配列の領域を作成する。伸長反応の生成物は、より長い二本鎖核酸配列の形成のための基質として働き、最終的に完全長の標的配列の合成を結果としてもたらす。PCR条件は、標的の長いDNA配列の収率を増加させるために最適化することができる。
大腸菌およびT4バクテリオファージ感染大腸菌細胞中で1960年代に初めて発見された(Meselson,1964; Weiss and Richardson,1967; Zimmerman et al.,1967)、二本鎖DNA中の一本鎖切断を修復する酵素は、連続的ならせん構造を形成するために(Gupta et al., 1968a)、デオキシリボヌクレオチドなど化学合成されたオリゴヌクレオチドを結合するために、使用され得る。別の例において、DNAポリメラーゼI(Klenow)はより長いポリヌクレオチドにオリゴヌクレオチドを連結するために使用することができる。オリゴヌクレオチドは、T4ファージポリヌクレオチドリガーゼを使用するように、例えばリガーゼを使用して、ライゲーションによってさらにともに連結することができる。幾つかの場合において、オリゴヌクレオチドは各々の工程でますます長いポリヌクレオチドを形成するので、階層的にライゲーションすることができる。
遺伝子の容易な合成のための別のアプローチは、多くのオリゴヌクレオチドからのアニーリングおよびライゲーション反応(ClimieとSanti,1990;Smith et al.,1990;Kalman et al.,1990)を介するポリヌクレオチドのアセンブリを含む。相補的なオリゴヌクレオチドの隣接する対がアニールできるようにするために、最初に、所望の配列の両方の鎖が短い付着末端に分割することができる。合成されたオリゴヌクレオチドは、例えばキナーゼを使用し、二重鎖へライゲーションの前にアニーリングされてリン酸化され得る。
ショットガンライゲーションアプローチは、いくつかの合成されたブロックから完全な遺伝子のアセンブリを含む(Eren and Swenson,1989)。従って、遺伝子は、いくつかのセクションでサブアセンブルされていてもよく、それぞれは、隣接するペアに相補的な短い一本鎖と化学的に合成されたオリゴヌクレオチドのいくつかの相補対の酵素的ライゲーションによって構築される。セクションの共ライゲーションは、最終的なポリヌクレオチドの合成を達成することができる。
挿入遺伝子合成(IGS)(Ciccarelli et al., 1990)は一本鎖DNAファージの複製起点を含むプラスミド内の徐々のやり方で、DNA塩基配列を組み立てるために使用され得る。IGS法は、オリゴヌクレオチド定方向変異によってプラスミド内の長いDNAオリゴヌクレオチドの、連続する標的化された挿入に基づいている。
1つの鎖による遺伝子合成は、1つの位置(Chen et al.; 1990)経由で遺伝子を合成する方法を指す。標的遺伝子のプラス鎖DNAは、複数(例えば2)の末端相補的なオリゴヌクレオチドおよび複数(例えば3)の短い断片間で相補的なオリゴヌクレオチドの存在下で、いくつか(例えば2)のオリゴヌクレオチドを用いて段階的または単一ステップT4 DNAリガーゼ反応により組み立てることができる。より少数の合成された塩基の用途は、二本鎖あるいは重複の方法に対する比較において、コストを下げることができる。
テンプレートに配向されたライゲーションは、野生型遺伝子(Strizhovら;1996)から由来した一本鎖DNAテンプレートとの部分的なアニーリングによる、オリゴヌクレオチド・モジュールのライゲーションによって大きな合成遺伝子を構築する方法を指す。1つの鎖のみを含むオリゴヌクレオチドは、2つの鎖の合成を必要とする他の技術とは対照的に合成することができる。PfuDNA連結酵素などのリガーゼは、テンプレート配向性のライゲーション(TDL)生成物の線形増幅と同様に、完全長オリゴヌクレオチドのアセンブリ、選択およびライゲーションのための熱サイクルを行うために、使用することができる。相同のテンプレートに対するその信頼により、この方法は、存在するポリヌクレオチド分子との類似性を備えた配列の制限のある数だけの合成に適している。
リガーゼ連鎖反応(LCR)はポリヌクレオチド(Auら;1998)の合成のための用いられている方法になりえる。フラグメントはリガーゼ(例えばPfu DNA連結酵素)を使用するので、ライゲーションによっていくつかのオリゴヌクレオチドから組み立てることができる。LCRの後、省略がない遺伝子は、外側の2つのオリゴヌクレオチドを使用する変性および伸長によって重なりを共有したフラグメントの混合物により増幅することができる。
マイクロアレイを媒介とした遺伝子合成は、一般的なコンセプトとして、小さな固体表面上に何万もの特異的プローブを固定する能力に基づく(Lockhart and Barlow,2001)。アレイの生産については、DNAは固体担体上に直接合成され得(Lipshutz et al.,1999;Hughes et al.,2001)、あるいは例えばピンまたはインクジェットプリンターで表面上にあらかじめ合成された形態で付着させることができる(Goldmann and Gonzalez,2000)。得られたオリゴヌクレオチドは、数百の塩基対のDNA構築物を生成する熱サイクル条件下のライゲーションにおいてで使用することができる。正確な多重の遺伝子合成のための別のマイクロチップベースの技術(修正されたアレイ媒介の遺伝子合成技術(Tian et al.,2004))は、チップ溶出DNA AACEDの増幅およびアセンブリ(高スループット遺伝子合成(Richmond et al.,2004)のために開発された方法)に類似している。何千もの「構築」オリゴヌクレオチドおよびタグを付けられた相補的な「選択」オリゴヌクレオチドのプールは、合成誤差を減少するために、フォトプログラマブルなマイクロ流体チップ上で合成され、リリースされ、ライゲーション増幅され、およびハイブリダイゼーションによって選択され得る(Tian et al.,2004)。
ブルーヘロンバイオテクノロジーによって開発されたブルーヘロン技術は、GeneMakerプラットフォームに基づいた固相支持体ストラテジーに基づき、自動化(Parker and Mulligan,2003;Mulligan and Tabone,2003;Mulligan et al.,2007)を可能にする。GeneMakerプロトコルは一般に、ユーザ・シーケンスデータエントリ、入力されたシーケンスの組み立てに適したオリゴヌクレオチドを設計するアルゴリズム、二重鎖に合成し、ハイブリダイゼーションをオリゴヌクレオチド、固体支持マトリックス上でのカラム内部に自動化されたシーケンシャル付加を介して自動化されたライゲーションベースの固相アセンブリ、および/またはクローニングおよび配列検証を含み得る。ブルーヘロン技術は、PCR方法など構築ブロックの非連続プールに基づいた他の遺伝子アセンブリ方法により生じる、よりより低いエラーに対する構築ブロックの連続する付加に依存する。
スローニング・構築ブロック技術(Slonomics(tm); Sloning Biotechnology GmbH, Puchheim, Germany)は、化学的な遺伝子合成のためのライゲーションベースのストラテジーを使用する別の方法である(Adis International, 2006)。スローニング合成法は、一連の平行の反復し標準化された反応工程(ピペット操作、混合、インキュベーション、洗浄)(Schatz and O ’Connell, 2003; Schatz et al., 2004; Schatz, 2006)から成る。与えられた遺伝子構築物のために特に設計され合成されたオリゴヌクレオチドのライゲーションとは対照的に、スローニング技術は、一連の標準化され、完全に自動化され、コスト効率の良い反応工程と任意の所望配列を形成するために組み合わせられ得る、標準化された構築用ブロックのライブラリを使用する(Schatz and O ’Connell, 2003; Schatz, 2006)。
ゴールデンゲート法(例えばEngler et al(2008)PLoS ONE,3(11):e3647; Engler et al.(2009)PLoS ONE 4(5):e5553を参照)は、標準化された多重部分DNAアセンブリを提供する。ゴールデンゲート法は、IIs型エンドヌクレアーゼ(その認識部位はそれらの切断部位から遠位である)を使用し得る。いくつかの異なるIIs型エンドヌクレアーゼが、例えばBsaIが、選択される。ゴールデンゲート法は単一のIIs型エンドヌクレアーゼの使用によって有利になりえる。ゴールデンゲート法は、米国特許出願公開第2012/0258487号にさらに記載されており、その全体が、引用によって本明細書に組み込まれる。
様々な実施形態において、RNA媒介性の遺伝子組立ては、固定されたDNAアレイを形成する表面に随意に固定される、DNA要素からRNA転写物を組み立てるために使用される。DNA要素は、5 ’末端に向かって、T&RNAポリメラーゼプロモーター配列のようなRNAポリメラーゼ(RNAP)プロモーター配列を含むように設計されている。DNA要素のようなT7RNAPのプロモーター配列とプロモーター配列をコードするオリゴヌクレオチドのハイブリダイゼーションは、二本鎖プロモーターを生成し得る。 RNAPの添加は、多くのRNAコピーをもたらす、これら随意に表面に結合したプロモーターからの転写に影響を与えることができる。これらの増幅されたRNA分子は、自己集合がより長いRNAをもたらすことを可能にするように設計され得る。簡単には、DNA構成要素は、「セグメント配列」(それらは所望の完全長RNA転写物の切片である)、および「辺材配列(splint sequences)」(それらはRNAセグメントの正確なアセンブリを導くためにテンプレートとして役立つ相補的RNAである)をコード化するようにを設計することができる。RNAセグメントまたは辺材配列をコード化するDNA構成要素は、組み立てられたポリヌクレオチドの合成の間に1つ以上の反応を最適化するために選択され得る。例えば、DNA要素は、各RNA転写物の5 ’末端がGGヌクレオチドに対応するように構築され得、それはT7RNAポリメラーゼ(T7 RNAP)によって示される転写のより高い効率に影響を与えると考えられている。5 ’末端のCGGトリヌクレオチド配列は、順番にポリG残基のラダーが生じるのを回避するために回避され得、 ここでG残基の数は、GTPの結合時の酵素の「滑り」に起因する、1−3の範囲であり得る。アセンブリはRNAによって影響される場合がある:辺材配列へのセグメントのRNAハイブリダイゼーション。ニックは、当該技術分野で既知の適切な酵素を使用するして、化学的にまたは酵素学的にシールされ得る。一例では、完全長RNA転写物へのRNAセグメント配列のアセンブリは、T4RNAリガーゼ2とのライゲーションを含む。T7 RNAポリメラーゼによって生成されたものなどトリリン酸化された転写物は、ライゲーションの前にそれらのモノ燐酸化されたアナログにトリムする(trimmed)ことができる。トリミングは、各RNAの5’末端からピロリン酸基を除去してRNA5 ’ピロホスホヒドロラーゼで転写産物のプールを処理することによって達成され得る。以前合成された転写物は、対応する遺伝子を生成するために逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)によってコピーすることができる。組み立てられたRNA配列またはそのDNA等量は、本明細書に別記されたものを含む適切な核酸増幅方法を使用するして増幅され得る。この方法は、Wuら(Cheng−Hsien Wu,Matthew R. Lockett, and Lloyd M.Smith,RNA−Mediated Gene Assembly from DNA Arrays,2012,Angew.Chem.Int.Ed.51,4628−4632)にさらに記載されており、その全体が、引用によって本明細書に組み込まれる。
他のアプローチは、183bpの生物学的に活性なミニ遺伝子の合成について記載されるように(Shabarova et al.,1991)、DNAの非酵素的化学ライゲーション(例えば縮合剤とし臭化シアンで)を含む。
現在の遺伝子合成技術の重大な制限は、プロセスの低い配列忠実度である:化学的に合成されたDNAから作り出された遺伝子クローンは大抵の場合配列エラーを包含している。これらのエラーは、二重らせん構造のオリゴヌクレオチドの組立ての間に、およびDNAの操作および単離、またはクローニング法中に生じる化学的な損傷によって、成分のオリゴヌクレオチドの化学合成中に、プロセスの多くの段階に導入され得る。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される核酸は増幅され得る。増幅は当該技術分野で既知の任意の手段によって行うことができる。幾つかの場合において、核酸はポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって増幅される。様々なPCR法は、当該技術分野において既知であり、例えば、米国特許第5,928,907号、米国特許第6,015,674,号に記載されており、それらは引用によって本明細書に組込まれる。核酸増幅の他の方法は例えば、リガーゼ連鎖反応、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイおよびハイブリダイゼーション・アッセイを含む。これらおよび他の方法は、米国特許第5928907号および第6015674号により詳細に記載されている。また例えば米国特許第5,928,907号および第6,015,674号により詳しく記載されているように、リアルタイム光学的検知システムは、当該技術分野で既知である。本明細書で使用され得る他の増幅方法は、米国特許第5,242,794号;第5,494,810号;第4,988,617号;および第6,582,938号に記載されており、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。
幾つかの実施形態においてオリゴヌクレオチドはライゲーションされるか、またはアダプターまたはバーコードに連結され得る。連結剤は、リガーゼであり得る。幾つかの実施形態においてリガーゼは、周知の手順(Maniatis,T. in Molecular Cloning,Cold Spring Harbor Laboratory(1982))を使用する、T4DNAリガーゼである。他のDNAリガーゼも使用され得る。ライゲーションに関しては、好熱性生物に由来するものなどの他のリガーゼは故に、(増加した特異性を有する)より長いオリゴヌクレオチドの使用を可能にし、それは、こうしたオリゴヌクレオチドをアニールするための通常の許容可能な高温下で同時にアニーリングまたは連結され得る。
バーコードは、典型的には、バーコードが識別されるように関連するポリヌクレオチドのいくつかの機能を可能にする既知の核酸配列である。いくつかの実施形態において、バーコードは、標的ポリヌクレオチドに結合するとき、標的ポリヌクレオチドが由来する試料の識別子として機能する核酸配列を含む。
本明細書に記載のデノボ合成されたオリゴヌクレオチドより長いポリヌクレオチド産物は、多反応手順などの、その後の工程を進める前の、品質管理の対象となり得る。本明細書に記載されるような基板の分解された特徴部のような別々のボリューム内の個々の製品を維持しつつ、品質制御が適用されてもよい。画分は品質管理のために小分けされ得るが、各生成物を区画化する体積の残りの部分は、アクセス可能なままである。
本発明の方法および組成物は、幾つかの実施形態において、支持体の表面上または表面において、特定位置で、組成物を付着させ、位置決めし、または置くことを利用する。付着させる工程は、1つの組成物を別のものと接触させる工程を含み得る。付着させる工程は手動または自動であってもよく、例えば、付着させる工程は自動化ロボット装置によって達成され得る。パルスジェットまたはインクジェットは、支持体上に流体組成物の滴剤を分配するために使用されてもよい。パルスジェットは、滴剤をそこから分配することができるように、出口か開口部に隣接している液体に圧力のパルスを送達することにより(圧電気か熱電素子によってなど)、典型的には作動する。
また、複数のマイクロウェルに対する液滴を堆積させるためのシステムおよび方法は本明細書に記載されている。1つの態様では、液滴は、複数のマイクロウェルと表面を含むmicrofluidicなシステムのマイクロウェルへ堆積させることができる。2−500、1−100、2−100、5−100で液滴には1−1000に関してのように適切なレイノルズ数がありえる、1−50、2−50、5−50または10−50、マイクロウェルの下部に達することで、液体の弾むことが最小限にされるそのようなもの。当業者は、レイノルズ数が、これらの任意の値(例えば約0.5から約500)に制限される任意の範囲内であり得ることを認識している。流体システムにおけるレイノルズ数の正確な推定のための適切な方法は、Cliftら(Clift, Roland, John R.Grace,and Martin E.Weber,Bubbles, Drops and Particles,2005.Dover Publications) およびHappelら(Happel,John and Howard Brenner,1965.Prentice−Hall)に記載されており、それらの両方は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれる。
本明細書に記載されるように、システムは、複数の分解された場所、および複数の分解された反応器を形成するためにともにシールすることができる複数の分解されたリアクターキャップを含み得る。複数の分解されたリアクターは試薬を包含し得る。シーリングは可逆的あるいは緩くてもよく、複数の分解されたリアクターキャップは、複数の分解された位置から解放され得る。複数の分解された場所を含む表面から放出に際して、リアクターキャップは、少なくとも試薬の一部分を保持することができる。複数の分解された場所からリアクターキャップの放出を制御することによって、液体または試薬の分配は制御され得る。本発明の1つの態様では、分配の方法は本明細書に記載されている。この方法は、リアクターキャップなどの第二の複数の分解された場所を含む第二の表面と、第一の複数の分解された場所の液体を含む第一の表面とを接触させる工程を含み、ここで第一の表面は、液体との第一の表面張力を含み得、第二の表面は液体との第二の表面張力を含み得、前記方法はさらに、液体の所望の画分が、第一の複数の分解された場所から第二の複数の分解された場所まで移されるように、放出の速度を決定する工程、を含む。この算出された速度で第一の表面から第二の表面を取り外す際に、リアクターの内容物の目的のフラクションが反応器内に保持され得る。第一の複数の分解された場所を含む表面は、オリゴヌクレオチドでコーティングされる複数の分解された場所を含み得る。第一の複数の分解された場所を含む第1の表面は、オリゴヌクレオチドでコーティングされている複数の分解された場所を含み得る。第二の複数の分解された場所含む第二の表面は、複数のリアクターキャップを含むキャッピング要素であってもよい。幾つかの場合において、方法は、第3の表面を第3の複数の分解された場所と接触させる工程をさらに含み得る。実施形態の様々な態様が、本明細書に記載されている。
現在の発明の別の様相では、液体を混合する方法が本明細書中に記述される。作られた複数のミクロ構造を含む第1基板を提供する工程、複数の分解されたリアクターキャップを含む第2基板を提供する工程、複数の第1リアクターキャップを第1基板中のnミクロ構造から液体を受けるように構成することができるように第1基板と第2基板を並べる工程、および液体をnミクロ構造から第1リアクターキャップへと送達し、それによって、混合物を形成するnミクロ構造から液体を混合する工程を含む。様々な実施形態および変形が本明細書に記載されている。
発明の方法および構成は、遺伝子発現解析、遺伝子型決定、ヘテロデュプレックス分析、ハイブリダイゼーションに基づいた決定を順番に並べる核酸、DNAの合成、RNA、ペプチド、タンパク質または他のオリゴマーか、非オリゴマーの分子(候補薬の評価用の組み合わせのライブラリ)のような核酸ハイブリッド形成研究に使用されてもよい。
様々な実施形態において、本発明の方法およびシステムは、さらに計算機装置上のソフトウエアプログラムを含み、それについて使用され得る。したがって、分配/真空/詰め替えの同期のためのコンピューター制御は、印字ヘッドの移動を組み合わせて同調させるように機能する。計算機装置は、ユーザーに規定された塩基配列順序および基板の規定された領域に正確な試薬を送達する、ディスペンサーヘッドの位置の間に接続するようにプログラムされ得る。
シリコンウェーハは、図23に例証されるようなフロントエンド処理方法を使用して、複数のマイクロウェルを含む典型的な基板を作り出すためにエッチングされる。基板の両方の表面上に酸化物の層を有するSOI基板から始めて、フォトレジストの層は、好ましい位置で基板のハンドル側にフォトリソグラフィー方法を使用してコーティングされる。フォトレジストのコーティング後に、DRIEが、ウェーハの真中の酸化物の層に達するまでハンドル側で実行される。その後、フォトレジストのコーティングは、はぎ取られて、真下の酸化物の層をさらす。同様に、フォトレジストの第2層が、適切な直径を有して、好ましい位置で基板のデバイス側にフォトリソグラフィー方法を使用してコーティングされる。フォトレジストの第2層のコーティング後に、DRIEは、シリコンウェーハの真中の酸化物の層に達するまでシリコンウェーハのデバイス側で再び実行される。その後、フォトレジストおよびウェーハの真中の酸化物の層は、はぎ取られる。最後に、酸化物は、ウェーハのすべての表面上でコーティングされ、シリコンウェーハを複数のミクロ構造とともに作り出し、その各々は、より大きなマイクロウェルおよびマイクロウェルに流体接続された1つ以上のマイクロチャンネルを含む。
エッチングされたマイクロウェルを有するシリコンウェーハは、図24に例証されるように、バックエンド処理方法を使用して、選択されたマイクロウェルの部分を官能化するためにさらに処理される。表面エネルギーを増加させる能動型の官能化剤でマイクロウェル内のより小さなマイクロウェルの表面だけをコーティングするために、実施例1からの生成物は、出発物質として使用される。フォトレジストの液滴は、本明細書に記載されるようなインクジェットプリンターを使用して、マイクロチャネルへと付着される。フォトレジストの液滴は、マイクロウェルと流体接続したマイクロチャンネルへと広げられる。フォトレジスト付着後に、酸素プラズマエッチングが、過剰なフォトレジストをエッチバックする(etch back)ために実行され、図24に例証されるようにフォトレジストのより滑らかな表面を残す。低表面エネルギーで受動型の官能化層を作り出すために、化学的に不活性な部分の層が、シリコンウェーハのすべてのさらされた表面上にコーティングされる。その後、フォトレジストは、はぎ取られ、マイクロウェルと流体連通したより小さなマイクロチャネルの表面をさらす。フォトレジストの除去後に、マイクロウェルの表面の表面エネルギーを増加させる及び/又はオリゴヌクレオチド成長に表面化学作用を提供するために、能動型の官能化剤の層は、より小さなマイクロチャネルの表面上にコーティングされる。前に官能化された表面は、官能化の第2の適用による影響を本質的に受けないままである。その結果、第2の表面官能化を有する1つ以上のマイクロチャネルとの各々が流体連通した第1の表面官能化を有する複数のマイクロウェルは、固体基板上で製造される。
実質的に平面の基板部分を含む流体デバイスを、図25Dで示されるように、本発明の方法および組成物に従って製造した。基板の断面は、図25Eに示される。基板は、108のクラスターを含、ここで、各クラスターは、流体接続した109のグルーピングを含む。各グルーピング、第1チャネルから伸長する5つの第2チャネルを含む。図25Aは、109のグルーピングを含む各クラスターのデバイス図である。図25Cは、図25Aのクラスターのハンドル図である。図25Bは、11のグルーピングの列を示す図25Aの断面図である。図25Fは、図25Dで示される基板についての別の図であり、ここで、ラベルの位置は視覚化される。図25Gは、図25Aに拡大図であり、クラスターの109のグルーピングを示す。
ナノリアクターを、図26Bおよび26Cに示されるような本発明の方法および組成物に従って製造した。ナノリアクターの断面は、図26Aに示される。ナノリアクターは、108のウェルを含む。図26Dは、ナノリアクターのハンドル図である。図26Eは、図26Bに示されるナノリアクターの別の図であり、ここで、ラベルの位置は、視覚化される。
二酸化ケイ素の電気的絶縁体層を挟む約30um厚さのデバイス層および約400um厚さのハンドル層を有するシリコン・オン・インシュレーター(SOI)のウェーハを、図28に例証されるようなフロントエンド処理方法を使用して、エッチングし、三次元の流体接続部を有している多くの特徴部を含む実施例3に記載される典型的な基板を作成した。図27は、デバイスの設計特徴を詳細に例証する。SOIウェーハを、両面上で熱酸化物で覆うために酸化した(図28のA)。図28のBで示されるように、フォトリソグラフィーを、フォトレジストのマスク(赤)を作成するためにデバイス側に適用した。SOI酸化層(図28のC)がフォトレジストを欠く位置まで約30umの深さまで垂直側壁をエッチングするために、深掘り反応性イオンエッチング(DRIE)工程を使用した。フォトレジストを、当該技術分野で既知の標準的なレジスト剥離プロセスを使用して剥離した。
図32に記載されるようなナノウェルを備えるナノリアクターチップを製造した。
適切なサイズを合わせたシリコンウェーハを、両面上で熱酸化物で覆うために酸化した(図33のA)。
二次元のオリゴヌクレオチド合成デバイスを、フローセルへと組み込み、これを、フローセルに接続した(Applied Biosystems (ABI394 DNA Synthesizer")。二次元のオリゴヌクレオチド合成デバイスを、N−(3−トリエトキシシリルプロピル)−4ヒドロキシブチルアミド(Gelest,shop.gelest.com/Product.aspx?catnum=SIT8189.5&Index=0&TotalCount=1)で均一に官能化し、これを、本明細書に記載されるオリゴヌクレオチド合成方法を使用して、50bp(「50量体のオリゴヌクレオチド」)の典型的なオリゴヌクレオチドを合成するために用いた。
50量体の配列の合成について実施例7に記載されるものと同じプロセスを、異なる2つのシリコンチップ(1つはN−(3−トリエトキシシリルプロピル)−4−ヒドロキシブチルアミドで一様に官能化したものであり、もう1つは11−アセトキシウンデシルトリエトキシシランとn−デシルトリエトキシシランの5/95の混合により官能化したものである)上での100量体のオリゴヌクレオチド(「100量体のオリゴヌクレオチド」;5’CGGGATCCTTATCGTCATCGTCGTACAGATCCCGACCCATTTGCTGTCCACCAGTCATGCTAGCCATACCATGATGATGATGATGATGAGAACCCCGCAT##TTTTTTTTTT3’、ここで、#は、チミジン−スクシニルヘキサミド(hexamide)CEDホスホラミダイト(ChemGenesのCLP−2244)を示す;SEQ ID NO.:2)の合成に使用し、表面から抽出したオリゴを、BioAnalyzer装置上で分析した(図46)。
98C、30秒
98C、10秒;63C、10秒;72C、10秒;12のサイクルの繰り返し
72C、2分
合成用の活性領域上で11−アセトキシウンデシルトリエトキシシランとn−デシルトリエトキシシランの5/95の混合により差次的に官能化された、実施例3に記載されるような3次元のオリゴヌクレオチド合成デバイスを、本明細書に記載されるオリゴヌクレオチド合成方法を使用して、実施例8の100量体のオリゴヌクレオチドを合成するためにフローセルへ組み込んだ。表3のプロトコルに従い、実施例7に記載されるような標準のDNA合成化学(連結、キャッピング、酸化、及びデブロッキング)を使用して、合成を行った。チップを一晩、75psiで、ガス状のアンモニア中で脱保護し、オリゴを500μLの水の中に溶出した。蒸発後、オリゴを全て、下流の解析のために20μLの水の中で再懸濁した。再懸濁したサンプルを、BioAnalzyer装置上で分析した(図50のA)。
1つのサイクル:98C、30秒
12のサイクル:98C、10秒;63C、10秒;72C、10秒
1つのサイクル:72C、2分
実施例9の3次元のマイクロ流体デバイス上で並列のオリゴヌクレオチド合成を実行するために、ハウス設定(house set−up)を使用して、実施例7の合成プロトコルを修正した。
1)フローセルへの試薬流動を開始する。
2)新たな試薬で送達ラインから以前の試薬を「押し出す」ようにバルブを設定することにより準備する。このバルブ状態を3.75秒間保つ。
3)2Dバルブ状態:フローセルの表面上にある以前の試薬を新しい試薬と交換するようにバルブを設定する。これは、工程2が3.75秒間活性である間に生じる。工程2と3は同時に0.25秒間活性であり、その後、始動バルブ状態が止められる。
4)3Dバルブ状態:バルブは、フローセル中のシリコンの3次元のマイクロ流体機能を通って試薬が流れることを可能にするように切り替わり、それは、工程3における0.75秒の2Dバルブ状態が流れた後に開始する。
5)試薬の流動:2Dバルブ状態と3Dバルブ状態は、チップにおけるシリコン表面への試薬の適切な投与を可能にするために、指定した時間の間、開いたままである。
従って、試薬交換の5秒のサイクルの間、流体送達は、0−4秒に及ぶ最初の期間中に準備し、3.75−5秒に及ぶ期間に2Dバルブ状態をオンにすることにより、及び4.5−5秒に及ぶ期間中に3Dバルブ状態をオンにすることにより、実行される。
50量体のオリゴヌクレオチドは、実施例9に記載されるような3Dオリゴヌクレオチド合成デバイス上で合成された。活性な官能化は適用されなかった。図53のA−Bは、オリゴヌクレオチド合成デバイスのデバイス側のクラスターにおけるオリゴヌクレオチド合成チャネル分布を示し、図53のCは表面官能化を示す。14時間、75psiでのガス状アンモニアのチャンバーにおける処置により、オリゴヌクレオチドを表面から放出した。
50量体のオリゴヌクレオチドを、実施例9に記載されるような3Dオリゴヌクレオチド合成デバイス上で合成する。約14時間、約75psiでのアンモニアのチャンバーにおける処置により、オリゴヌクレオチドを表面から放出する。代替的に、20−120psiの圧力を、オリゴヌクレオチドの放出のために1−48時間以上の間、使用することができる。温度は室温である。幾つかの場合、脱保護率を、少なくとも約25C 30C、35C、40C、45C、50C、55C、60C、65C以上に温度を増加することにより、増加させてもよい。ガス状のメチルアミンも、室温、又は、少なくとも約25C 30C、35C、40C、45C、50C、55C、60C、65C以上の高温での脱保護に使用してもよい。メチルアミンにおける脱保護は典型的に、ガス状のアンモニアにおけるよりも速く進行する。
表8のSEQ ID NO.:7−66を使用して、表7に記載されるようにPCA反応混合物を調製し、3075bp LacZ遺伝子(SEQ ID No.:67;表8)を組み立てた。
1つのサイクル:98C、45秒
40のサイクル:98C、15秒;63C、45秒;72C、60秒;
1つのサイクル:72C、5分
1つのサイクル:4C、停止(hold)
サーモサイクラー:
1つのサイクル:98C、30秒
30のサイクル:98C、7秒;63C、30秒;72C、90秒
1つのサイクル:72C、5分
1つのサイクル:4C、停止
1つのサイクル:98C、30秒
15のサイクル:98C、7秒;62C、30秒;72C、30秒
1つのサイクル:72C、5分
1つのサイクル:98C、30秒
30のサイクル:98C、7秒;65C、30秒;72C、45秒
1つのサイクル:72C、5分
試薬。他に明示されない限り、phi29 DNAポリメラーゼを除く酵素とバッファーを全て、NEBから購入した。Phi29 DNAポリメラーゼをEnzymaticsから購入した。
Claims (156)
- 遺伝子の集合体を含む、遺伝子ライブラリであって、該集合体が、遺伝子を含む予め決められた配列と比較して、各々が3000bpに1未満のエラー率で少なくとも0.5kbの長さである、少なくとも50の異なる予め選択された合成遺伝子を含む、遺伝子ライブラリ。
- 遺伝子の集合体を含む、遺伝子ライブラリであって、該集合体が、各々が少なくとも0.5kbの長さである、少なくとも50の異なる予め選択された合成遺伝子を含み、予め選択された合成遺伝子の少なくとも90%が、遺伝子を含む予め決められた配列と比較して、3000bpに1未満のエラー率を含む、遺伝子ライブラリ。
- 予め選択された合成遺伝子の少なくとも90%が、遺伝子を含む予め決められた配列と比較して、5000bpに1未満のエラー率を含むことを特徴とする、請求項1または2に記載の遺伝子ライブラリ。
- 予め選択された合成遺伝子の少なくとも0.05%は、エラーがないことを特徴とする、請求項1または2に記載の遺伝子ライブラリ。
- 集合体が、少なくとも75の異なる予め選択された合成遺伝子を含むことを特徴とする、請求項1または2に記載の遺伝子ライブラリ。
- 集合体が、少なくとも100の異なる予め選択された合成遺伝子を含むことを特徴とする、請求項1または2に記載の遺伝子ライブラリ。
- 予め選択された合成遺伝子が、遺伝子を含む予め決められた配列と比較して、3000bpに1未満の欠失率を含むことを特徴とする、請求項1または2に記載の遺伝子ライブラリ。
- 各合成遺伝子の少なくとも1000000のコピーをさらに含むことを特徴とする、請求項1または2に記載の遺伝子ライブラリ。
- 集合体が、少なくとも500の遺伝子を含むことを特徴とする、請求項1または2に記載の遺伝子ライブラリ。
- 予め選択された合成遺伝子が、少なくとも1kbであることを特徴とする、請求項1または2に記載の遺伝子ライブラリ。
- 合成遺伝子の各々が、少なくとも1%、他の合成遺伝子とは異なることを特徴とする、請求項1または2に記載の遺伝子ライブラリ。
- 遺伝子ライブラリが、10cm3未満である空間内にあることを特徴とする、請求項1または2に記載の遺伝子ライブラリ。
- 遺伝子ライブラリを構築する方法であって、該方法は、
(a)第1時点前にコンピューター可読非一時的媒体に、少なくとも遺伝子の第1リストおよび遺伝子の第2リストを入力する工程であって、該遺伝子が、少なくとも500bpであり、結合リストへとコンパイルされたときに、結合リストが少なくとも100の遺伝子を含む、工程、および
(b)第2時点前に結合リスト中の遺伝子の90%以上を合成し、それによって、送達可能な遺伝子で遺伝子ライブラリを構築する工程を含み、
ここで、第2時点は、第1時点とは1か月未満離れている、方法。 - 第2時点で少なくとも1つの遺伝子を送達する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項13に記載の方法。
- 遺伝子の各々が、遺伝子ライブラリにおいて、少なくとも10%、他の遺伝子とは異なることを特徴とする、請求項13に記載の方法。
- 送達可能な遺伝子の少なくとも90%が、3000bpに1未満のエラー率を含み、結果として、遺伝子の結合リスト中の遺伝子の配列から逸脱する配列が生成されることを特徴とする、請求項13に記載の方法。
- 結合リストが、少なくとも500の遺伝子を含むことを特徴とする、請求項13に記載の方法。
- 遺伝子が、少なくとも1kbであることを特徴とする、請求項13に記載の方法。
- 第2時点が、第1時点とは5日未満離れていることを特徴とする、請求項13に記載の方法。
- 第2時点が、第1時点とは2日未満離れていることを特徴とする、請求項13に記載の方法。
- 遺伝子ライブラリを構築する方法であって、該方法は、
(a)第1時点で、コンピューター可読非一時的媒体に、遺伝子のリストを入力する工程であって、該リストが少なくとも100の遺伝子を含み、該遺伝子が少なくとも500bpである、工程、
(b)遺伝子のリストの90%以上を合成し、それによって、送達可能な遺伝子で遺伝子ライブラリを構築する工程、および
(c)第2時点で送達可能な遺伝子を送達する工程を含み、
ここで、第2時点は、第1時点とは1か月未満離れている、方法。 - 基板上でn量体オリゴヌクレオチドを合成する方法であって、該方法は、
(a)ヌクレオチド結合に適した化学部分で官能化される分解された場所を基板に提供する工程、および
(b)場所に特異的な予め決められた配列に従って、毎時少なくとも10のヌクレオチドの速度で、各々が分解された場所の1つに存在する複数の成長しているオリゴヌクレオチド鎖に少なくとも2つの構築ブロックを結合し、それによって、nの塩基対長である複数のオリゴヌクレオチドを合成する工程、を含む方法。 - 毎時少なくとも12のヌクレオチドの速度で、各々が分解された場所の1つに存在する複数の成長しているオリゴヌクレオチド鎖に少なくとも2つの構築ブロックを結合する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項22に記載の方法。
- 毎時少なくとも15のヌクレオチドの速度で、各々が分解された場所の1つに存在する複数の成長しているオリゴヌクレオチド鎖に少なくとも2つの構築ブロックを結合する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項22に記載の方法。
- 少なくとも1つの分解された場所が、1/500bp未満のエラー率を有する場所に特異的な予め決められた配列から逸脱するn量体オリゴヌクレオチドを含むことを特徴とする、請求項22に記載の方法。
- 基板上の複数のオリゴヌクレオチドが、1/500bp未満のエラー率でそれぞれの場所に特異的な予め決められた配列から逸脱することを特徴とする、請求項22に記載の方法。
- 構築ブロックが、アデニン、グアニン、チミン、シトシン、またはウリジン基、あるいは修飾ヌクレオチドを含むことを特徴とする、請求項22に記載の方法。
- nが、少なくとも100であることを特徴とする、請求項22に記載の方法。
- 基板が、少なくとも100の分解された場所を含み、ここで、複数の成長しているオリゴヌクレオチドの少なくとも2つが、互いに異なることを特徴とする、請求項22に記載の方法。
- 結合前に基板を真空乾燥する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項22に記載の方法。
- 構築ブロックが、ブロッキング基を含むことを特徴とする、請求項22に記載の方法。
- ブロッキング基が、酸不安定性DMTを含むことを特徴とする、請求項31に記載の方法。
- 酸不安定性DMTが、4,4’−ジメトキシトリチルを含むことを特徴とする、請求項32に記載の方法。
- 基板が、基板の第1表面と基板の第2表面との間の流体連通を提供する、少なくとも1000のビアを含むことを特徴とする、請求項29に記載の方法。
- 基板が、基板の第1表面と基板の第2表面との間の流体連通を提供する、少なくとも10,000のビアを含むことを特徴とする、請求項29に記載の方法。
- 官能化された表面を有する基板上でオリゴヌクレオチドを合成する方法であって、該方法は、
(a)少なくとも1つのインクジェットポンプによって第1試薬の少なくとも1滴を複数の場所の第1場所に適用する工程、
(b)基板に負圧を加える工程、および
(c)少なくとも1つのインクジェットポンプによって第2試薬の少なくとも1滴を第1場所に適用する工程を含む、方法。 - 基板の周囲の圧力が、1mTorr未満に低下されることを特徴とする、請求項36に記載の方法。
- 遺伝子ライブラリを構築する方法であって、該方法は、
(a)第1時点で、コンピューター可読非一時的媒体に、遺伝子のリストを入力する工程であって、該リストが少なくとも100の遺伝子を含み、該遺伝子が少なくとも500bpである、工程、
(b)遺伝子のリストの90%以上を合成し、それによって、送達可能な遺伝子で遺伝子ライブラリを構築する工程、
(c)遺伝子ライブラリを表わす配列決定ライブラリを準備する工程、
(d)配列情報を得る工程、
(e)配列情報に基づいて少なくとも送達可能な遺伝子のサブセットを選択する工程、および
(f)第2時点で選択された送達可能な遺伝子を送達する工程を含み、
ここで、第2時点は、第1時点とは1か月未満離れている、方法。 - 第2時点が、第1時点とは5日未満離れていることを特徴とする、請求項38に記載の方法。
- 第2時点が、第1時点とは2日未満離れていることを特徴とする、請求項38に記載の方法。
- 核酸増幅の方法であって、該方法は、
(a)各々が異なる標的配列を含む、nの環状化した一本鎖核酸を含むサンプルを提供する工程、
(b)nの環状化した一本鎖核酸のmの上で少なくとも1つのアダプターハイブリダイゼーション配列にハイブリダイズ可能な第1アダプターを提供する工程、
(c)mの環状化した一本鎖核酸をテンプレートとして使用して第1アダプターを伸長するのに適切な条件を提供し、それによって、mの一本鎖アンプリコン核酸を生成する工程であって、mの一本鎖アンプリコン核酸の各々が、そのテンプレートからの標的配列の複数のレプリカを含む、工程、
(d)第1アダプターにハイブリダイズ可能な第1補助オリゴヌクレオチドを提供する工程、および
(e)複数の切断部位でmの一本鎖アンプリコン核酸を切断するのに適した条件下で第1薬剤を提供し、それによって、mの環状化した一本鎖核酸において標的核酸の複数の一本鎖レプリカを生成する工程、を含む方法。 - nまたはmが、少なくとも2であることを特徴とする、請求項41に記載の方法。
- nまたはmが、少なくとも25であることを特徴とする、請求項41に記載の方法。
- mが、n未満であることを特徴とする、請求項41に記載の方法。
- nの環状化した一本鎖核酸を含むサンプルが、少なくともnの直鎖状一本鎖核酸を提供することによって形成され、その各々が、異なる標的配列の1つを含む且つnの直鎖状一本鎖核酸を環状化し、それによって、nの環状化した一本鎖核酸を生成することを特徴とする、請求項41に記載の方法。
- 第1アダプターが、nの直鎖状一本鎖核酸の両端に同時にハイブリダイズ可能であることを特徴とする、請求項45に記載の方法。
- nの直鎖状一本鎖核酸における異なる標的配列が、第1および第2のアダプターハイブリダイゼーション配列に挟まれることを特徴とする、請求項45に記載の方法。
- 少なくともnの直鎖状一本鎖核酸が、新規オリゴヌクレオチド合成によって生成されることを特徴とする、請求項45に記載の方法。
- nの直鎖状一本鎖核酸の各々における第1アダプターハイブリダイゼーション配列が、2つまでのヌクレオチド塩基分、異なることを特徴とする、請求項47に記載の方法。
- 第1または第2のアダプターハイブリダイゼーション配列が、少なくとも5つのヌクレオチド長であることを特徴とする、請求項47に記載の方法。
- 第1または第2のアダプターハイブリダイゼーション配列が、少なくとも75のヌクレオチド長であることを特徴とする、請求項47に記載の方法。
- nの直鎖状一本鎖核酸の端部は、第1アダプターが直鎖状一本鎖核酸の両端に同時にハイブリダイズされるときに、第1アダプター上の隣接した塩基と対になることを特徴とする、請求項46に記載の方法。
- 複数の切断部位の位置は、アダプターハイブリダイゼーション配列が、mの環状化した一本鎖核酸レプリカの残りの配列部分の少なくとも5%から切り離されるような位置であることを特徴とする、請求項41に記載の方法。
- 少なくとも1つのアダプターハイブリダイゼーション配列以外のmの環状化した一本鎖核酸レプリカの配列の少なくとも5%が、切断されないままであることを特徴とする、請求項41に記載の方法。
- 複数の切断部位の位置が、少なくとも1つのアダプターハイブリダイゼーション配列の外側にあることを特徴とする、請求項41に記載の方法。
- 複数の切断部位の位置が、標的配列から独立していることを特徴とする、請求項41に記載の方法。
- 複数の切断部位の位置が、第1アダプターまたは第1補助オリゴヌクレオチドの配列内の少なくとも1つの配列要素によって決定されることを特徴とする、請求項41に記載の方法。
- 配列要素が、制限エンドヌクレアーゼのための認識部位を含むことを特徴とする、請求項57に記載の方法。
- 第1補助オリゴヌクレオチドまたは第1アダプターオリゴヌクレオチドが、IIS型制限エンドヌクレアーゼのための認識部位を含むことを特徴とする、請求項41に記載の方法。
- 認識部位が、切断部位から少なくとも3つのヌクレオチド、離れていることを特徴とする、請求項41に記載の方法。
- 複数の切断部位が、一本鎖核酸と二本鎖核酸の接合部にあることを特徴とする、請求項41に記載の方法。
- 二本鎖核酸が、第1アダプターおよび第1補助オリゴヌクレオチドを含むことを特徴とする、請求項61に記載の方法。
- 一本鎖核酸が、mの異なる標的配列から本質的に成ることを特徴とする、請求項61に記載の方法。
- mの異なる標的配列が、多くて95%の対での類似性を有していることを特徴とする、請求項63に記載の方法。
- mの異なる標的配列が、多くて90%の対での類似性を有していることを特徴とする、請求項63に記載の方法。
- mの異なる標的配列が、多くて80%の対での類似性を有していることを特徴とする、請求項63に記載の方法。
- mの異なる標的配列が、多くて50%の対での類似性を有していることを特徴とする、請求項63に記載の方法。
- mの一本鎖アンプリコン核酸の生成には、鎖置換増幅を含むことを特徴とする、請求項41に記載の方法。
- 第1補助オリゴヌクレオチドが、アフィニティータブを含むことを特徴とする、請求項41に記載の方法。
- アフィニティータブが、ビオチンまたはビオチン誘導体を含むことを特徴とする、請求項69に記載の方法。
- 二本鎖核酸をサンプルから単離する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項41に記載の方法。
- 単離する工程が、アフィニティー精製、クロマトグラフィー、またはゲル精製を含むことを特徴とする、請求項71に記載の方法。
- 第1薬剤が、制限エンドヌクレアーゼを含むことを特徴とする、請求項41に記載の方法。
- 第1薬剤が、少なくとも2つの制限エンドヌクレアーゼを含むことを特徴とする、請求項73に記載の方法。
- 第1薬剤が、IIS型制限エンドヌクレアーゼを含むことを特徴とする、請求項73または74に記載の方法。
- 第1薬剤が、ニッキングエンドヌクレアーゼを含むことを特徴とする、請求項41に記載の方法。
- 第1薬剤が、少なくとも2つのニッキングエンドヌクレアーゼを含むことを特徴とする、請求項76に記載の方法。
- 第1薬剤が、MlyI、SchI、AlwI、BccI、BceAI、BsmAI、BsmFI、FokI、HgaI、PleI、SfaNI、BfuAI、BsaI、BspMI、BtgZI、EarI、BspQI、SapI、SgeI、BceFI、BslFI、BsoMAI、Bst71I、FaqI、AceIII、BbvII、BveI、LguI、BfuCI、DpnII、FatI、MboI、MluCI、Sau3AI、Tsp509I、BssKI、PspGI、StyD4I、Tsp45I、AoxI、BscFI、Bsp143I、BssMI、BseENII、BstMBI、Kzo9I、NedII、Sse9I、TasI、TspEI、AjnI、BstSCI、EcoRII、MaeIII、NmuCI、Psp6I、MnlI、BspCNI、BsrI、BtsCI、HphI、HpyAV、MboII、AcuI、BciVI、BmrI、BpmI、BpuEI、BseRI、BsgI、BsmI、BsrDI、BtsI、EciI、MmeI、NmeAIII、Hin4II、TscAI、Bce83I、BmuI、BsbI、BscCI、NlaIII、Hpy99I、TspRI、FaeI、Hin1II、Hsp92II、SetI、TaiI、TscI、TscAI、TseFI、Nb.BsrDI、Nb.BtsI、AspCNI、BscGI、BspNCI、EcoHI、FinI、TsuI、UbaF11I、UnbI、Vpak11AI、BspGI、DrdII、Pfl1108I、UbaPI、Nt.AlwI、Nt.BsmAI、Nt.BstNBI、およびNt.BspQI、から成る群から選択される少なくとも1つの酵素を含むことを特徴とする、請求項41に記載の方法。
- 少なくとも2つの制限酵素が、MlyIおよびBciVIまたはBfuCIおよびMlyIを含むことを特徴とする、請求項74に記載の方法。
- (a)サンプルを複数の分画へと分割する工程、
(b)nの異なる環状化一本鎖核酸のkの上で少なくとも1つのアダプターハイブリダイゼーション配列にハイブリダイズ可能な第2アダプターを少なくとも1つの分画に提供する工程、
(c)kの環状化した一本鎖核酸をテンプレートとして使用して第2アダプターを伸長するのに適切な条件を提供し、それによって、kの一本鎖アンプリコン核酸を生成する工程であって、第2一本鎖アンプリコン核酸が、そのテンプレートからの標的配列の複数のレプリカを含む、工程、
(d)第2アダプターにハイブリダイズ可能な第2補助オリゴヌクレオチドを提供する工程、および
(e)第2の複数の切断部位でkの一本鎖アンプリコン核酸を切断するのに適した条件下で第2薬剤を提供し、それによって、kの環状化した一本鎖核酸において標的核酸の複数の一本鎖レプリカを生成する工程、をさらに含むことを特徴とする、請求項41に記載の方法。 - 第1および第2のアダプターが、同じであることを特徴とする、請求項80に記載の方法。
- 第1および第2の補助オリゴヌクレオチドが、同じであることを特徴とする、請求項80に記載の方法。
- 第1および第2の薬剤が、同じであることを特徴とする、請求項80に記載の方法。
- k+mが、n未満であることを特徴とする、請求項80に記載の方法。
- kが、少なくとも2であることを特徴とする、請求項80に記載の方法。
- nの環状化一本鎖核酸を含むサンプルが、一本鎖核酸増幅によって形成されることを特徴とする、請求項41に記載の方法。
- 一本鎖核酸増幅が、
(a)少なくともmの環状化一本鎖前駆体核酸を含むサンプルを提供する工程、
(b)mの環状化一本鎖前駆体核酸にハイブリダイズ可能な第1前駆体アダプターを提供する工程、
(c)mの環状化した一本鎖前駆体核酸をテンプレートとして使用して第1前駆体アダプターを伸長するのに適切な条件を提供し、それによって、mの一本鎖前駆体アンプリコン核酸を生成する工程であって、一本鎖前駆体アンプリコン核酸が、mの環状化した一本鎖前駆体核酸の複数のレプリカを含む、工程、
(d)第1前駆体アダプターにハイブリダイズ可能な第1前駆体補助オリゴヌクレオチドを提供する工程、および
(e)複数の切断部位で第1一本鎖前駆体アンプリコン核酸を切断するのに適した条件下で第1前駆体薬剤を提供し、それによって、mの直鎖状前駆体核酸を生成する工程、を含むことを特徴とする、請求項86に記載の方法。 - mの直鎖状前駆体核酸を環状化し、それによって、mの環状化した一本鎖前駆体核酸の複数のレプリカを形成する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項87に記載の方法。
- mの環状化した一本鎖前駆体核酸が、一本鎖レプリカにおいて少なくとも10倍増幅されることを特徴とする、請求項87に記載の方法。
- mの環状化した一本鎖核酸の少なくとも1つが、1nM以下の濃度であることを特徴とする、請求項41に記載の方法。
- 環状化が、ライゲーションを含むことを特徴とする、請求項45または88に記載の方法。
- ライゲーションが、T4 DNAリガーゼ、T3 DNAリガーゼ、T7 DNAリガーゼ、大腸菌DNAリガーゼ、Taq DNAリガーゼ、および9N DNAリガーゼから成る群から選択されるリガーゼの使用を含むことを特徴とする、請求項90に記載の方法。
- 対向面間にmのマイクロ流体接続部のnのグルーピングを含む実質的に平面の基板部を含む、核酸合成のためのマイクロ流体デバイスであって、
ここで、n*mのマイクロ流体接続部の各1つは、第1チャネルおよび第2チャネルを含み、
nのグルーピングの各々内の第1チャネルは、すべてのmのマイクロ流体接続部に共通しており、
複数のマイクロ流体接続部は、基板の最小の寸法にわたって実質的に平面の基板部に及んでおり、および
nおよびmは、少なくとも2である、マイクロ流体デバイス。 - 一連の併発反応を行うためのシステムであって、該システムは、
(a)複数の分解された場所を有する第1表面、
(b)複数の分解されたリアクターキャップを有するキャップ要素を含み、
ここで、該システムは、複数の分解されたリアクターキャップを、第1表面とキャップ要素との間に仮シールを形成する第1表面上の複数の分解された場所と並べ、それによって、第1表面上の場所を各リアクターキャップに関係するリアクターへと少なくとも2つの場所の群に物理的に分割し、およびここで、各リアクターが、第1セットの試薬を保持する、システム。 - 複数の分解された場所が、mm2当たり少なくとも1の密度であることを特徴とする、請求項94に記載のシステム。
- 第1表面からの放出後に、リアクターキャップが、第1セットの試薬の少なくとも一部分を保持することを特徴とする、請求項94に記載のシステム。
- 少なくとも一部分が、少なくとも30%であることを特徴とする、請求項96に記載のシステム。
- 複数の分解された場所が、支持体表面に作られたミクロ構造上に存在することを特徴とする、請求項94に記載のシステム。
- ミクロ構造が、互いに流体連通している少なくとも2つのチャネルを含むことを特徴とする、請求項98に記載のシステム。
- 少なくとも2つのチャネルが、異なる幅を有する2つのチャネルを含むことを特徴とする、請求項99に記載のシステム。
- 少なくとも2つのチャネルが、異なる長さを有する2つのチャネルを含むことを特徴とする、請求項99に記載のシステム。
- チャネルの少なくとも1つが、100μmより長いことを特徴とする、請求項99に記載のシステム。
- チャネルの少なくとも1つは、直径が100μmより短いことを特徴とする、請求項99に記載のシステム。
- mm2当たり少なくとも0.1の密度で複数の分解された場所を有する第2表面をさらに含むことを特徴とする、請求項94に記載のシステム。
- 第1表面の分解された場所が、試薬のコーティングを含むことを特徴とする、請求項94に記載のシステム。
- 第2表面の分解された場所が、試薬のコーティングを含むことを特徴とする、請求項104に記載のシステム。
- 試薬のコーティングが、オリゴヌクレオチドを含むことを特徴とする、請求項105または106に記載のシステム。
- 試薬のコーティングが、平面の表面積の1.0μm2当たり少なくとも1μm2の表面積を有していることを特徴とする、請求項107に記載のシステム。
- 複数の分解された場所が、少なくとも0.001μm/平方μmの密度の外周の名目のアーク長さを含むことを特徴とする、請求項94に記載のシステム。
- 第1表面の複数の分解された場所が、20度未満の水接触角に対応する高エネルギー表面を含むことを特徴とする、請求項94に記載のシステム。
- 一連の筐体であって、該一連の筐体が、
(a)リアクターキャップを含む第1基板および第2基板を含む、複数の分解されたリアクター、および
(b)各リアクター中の少なくとも2つの分解された場所、を含み、
ここで、分解されたリアクターが、可剥性シールで分離され、リアクターキャップが、第1基板からの第2基板の放出後にリアクターの中身の少なくとも一部分を保持する、一連の筐体。 - 一連の併発反応を行う方法であって、該方法は、
(a)第1表面に複数の分解された場所を提供する工程、
(b)キャップ要素に複数の分解されたリアクターキャップを提供する工程、
(c)複数の分解されたリアクターキャップを、第1表面とキャップ要素との間に仮シールを形成する第1表面上の複数の分解された場所と並べ、それによって、第1表面上の場所を少なくとも2つの場所の群に物理的に分割する工程、
(d)第1反応を行い、それによって、第1セットの試薬を形成する工程、および
(e)第1表面からキャップ要素を放出する工程、を含み、ここで、各リアクターキャップは、第1反応容積中に第1セットの試薬の少なくとも一部分を保持する、方法。 - (a)第2表面に複数の分解された場所を提供する工程、
(b)複数の分解されたリアクターキャップを、第2表面とキャップ要素との間に仮シールを形成する第2表面上の複数の分解された場所と並べ、それによって、第2表面上の場所を物理的に分割する工程、
(c)第1セットの試薬の一部分を使用して第2反応を行い、それによって、第2セットの試薬を形成する工程、および
(d)第2表面からキャップ要素を放出する工程、を含み、ここで、各リアクターキャップが、第2反応容積中に第2セットの試薬の少なくとも一部分を保持することを特徴とする、請求項112に記載の方法。 - 複数の分解された場所が、第1表面上にmm2当たり少なくとも1の密度を有していることを特徴とする、請求項112に記載の方法。
- 複数の分解されたリアクターキャップが、キャップ要素上にmm2当たり少なくとも0.1の密度を有していることを特徴とする、請求項112に記載の方法。
- 工程(d)および(e)での放出が、異なる速度で行われることを特徴とする、請求項113に記載の方法。
- 第1表面の分解された場所が、第1反応に対する試薬のコーティングを含むことを特徴とする、請求項112に記載の方法。
- 第2表面の分解された場所が、第2反応に対する試薬のコーティングを含むことを特徴とする、請求項112に記載の方法。
- 試薬のコーティングが、オリゴヌクレオチドを含むことを特徴とする、請求項112に記載の方法。
- 試薬のコーティングが、平面の表面積の1.0μm2当たり少なくとも1μm2の表面積を有していることを特徴とする、請求項119に記載の方法。
- オリゴヌクレオチドが、少なくとも25bpであることを特徴とする、請求項112に記載の方法。
- 第1表面の分解された場所が、20度未満の水接触角に対応する高エネルギー表面を含むことを特徴とする、請求項112に記載の方法。
- 官能化された表面を有する基板であって、該基板は、
(a)複数の分解された場所を有する固体担体を含み、ここで、分解された場所は、固体担体の表面エネルギーを増大させる部分で官能化され、マイクロチャネル上で局所化される、基板。 - 部分が、化学的に不活性な部分であることを特徴とする、請求項123に記載の基板。
- マイクロチャネルが、1nl未満の容積を含むことを特徴とする、請求項123に記載の基板。
- マイクロチャネルが、少なくとも0.01μm/平方μmの外周の名目のアーク長さの密度を含むことを特徴とする、請求項123に記載の基板。
- マイクロチャネルが、少なくとも0.001μm/平方μmの外周の名目のアーク長さの密度を含むことを特徴とする、請求項123に記載の基板。
- 官能化された表面が、基板の平面の表面積の1.0μm2当たり少なくとも1μm2の名目の表面積を含むことを特徴とする、請求項123に記載の基板。
- マイクロチャネルの少なくとも1つが、100μmより長いことを特徴とする、請求項123に記載の基板。
- 複数の分解された場所に試薬を付着させる方法であって、該方法は、
(a)インクジェットポンプを介して第1試薬の少なくとも1滴を複数の場所の第1場所に適用する工程、および
(b)インクジェットポンプを介して第2試薬の少なくとも1滴を複数の分解された場所の第2場所に適用する工程であって、第2場所が、第1場所に隣接している、工程を含み、
ここで、第1および第2の試薬は異なり、第1および第2の場所は、支持体表面に作られたミクロ構造上に存在し、およびミクロ構造は、100μmの深さを超える少なくとも1つのチャネルを含む、方法。 - ミクロ構造が、互いに流体連通している少なくとも2つのチャネルを含むことを特徴とする、請求項130に記載の方法。
- 少なくとも2つのチャネルが、異なる幅を有する2つのチャネルを含むことを特徴とする、請求項131に記載の方法。
- 少なくとも2つのチャネルが、異なる長さを有する2つのチャネルを含むことを特徴とする、請求項131に記載の方法。
- 第1場所が、第2試薬の0.1%未満を受け、第2場所が、第1試薬の0.1%未満を受けることを特徴とする、請求項130に記載の方法。
- 複数の分解された場所が、少なくとも1/mm2の密度であることを特徴とする、請求項130に記載の方法。
- 複数の分解された場所が、少なくとも100/mm2の密度であることを特徴とする、請求項130に記載の方法。
- 滴下の容積が、少なくとも2plであることを特徴とする、請求項130に記載の方法。
- 滴下の容積が、約40plであることを特徴とする、請求項130に記載の方法。
- 滴下の容積が、多くて100plであることを特徴とする、請求項130に記載の方法。
- マイクロ流体システムであって、該マイクロ流体システムが、
(a)複数のマイクロウェルを有する第1表面、および
(b)複数のマイクロウェルの1つの内部の液滴を含み、
ここで、複数のマイクロウェルの1つの内部の液滴が、約1−1000の範囲でレイノルズ数を有している、マイクロ流体システム。 - マイクロウェルが、100μmより長いことを特徴とする、請求項140に記載のマイクロ流体システム。
- 液滴の容積が、少なくとも2plであることを特徴とする、請求項140に記載のマイクロ流体システム。
- 液滴が、オリゴヌクレオチド合成を可能にする試薬を含むことを特徴とする、請求項140に記載のマイクロ流体システム。
- 試薬が、ヌクレオチドまたはヌクレオチドアナログであることを特徴とする、請求項143に記載のマイクロ流体システム。
- 複数のマイクロウェルに液滴を付着させる方法であって、該方法は、
インクジェットポンプを介して少なくとも1滴を複数のマイクロウェルの第1マイクロウェルに適用する工程を含み、
ここで、複数のマイクロウェルの1つの内部の液滴が、約1−1000の範囲でレイノルズ数を有している、方法。 - 分割の方法であって、該方法は、
(a)第1の複数の分解された場所で液体を含む第1表面を第2の複数の分解された場所を含む第2表面と接触させる工程であって、第1表面が、液体との第1表面張力を含み、第2表面が、液体との第2表面張力を含む、工程
(b)液体の所望の画分が第1の複数の分解された場所から第2の複数の分解された場所まで移されるように放出の速度を決定する工程、および
(c)前記速度で第1表面から第2表面を引き離す工程を含む、方法。 - 第1表面の表面張力が、20度未満の水接触角に対応することを特徴とする、請求項146に記載の方法。
- 第2表面の表面張力が、90度を超える水接触角に対応することを特徴とする、請求項146に記載の方法。
- 混合の方法であって、該方法は、
(a)作られた複数のミクロ構造を含む第1基板を提供する工程、
(b)複数の分解されたリアクターキャップを含む第2基板を提供する工程、
(c)複数の第1リアクターキャップが第1基板中のnのミクロ構造から液体を受けるように構成されるように第1基板と第2基板を並べる工程、および
(d)液体をnのミクロ構造から第1リアクターキャップへと送達し、それによって、混合物を形成するnのミクロ構造から液体を混合する工程、を含む方法。 - nが、少なくとも10であることを特徴とする、請求項149に記載の方法。
- 核酸増幅の方法であって、該方法は、
(a)各々が異なる標的配列を含む、nの環状化した一本鎖核酸を含むサンプルを提供する工程、
(b)nの環状化した一本鎖核酸のmの上で少なくとも1つのアダプターハイブリダイゼーション配列にハイブリダイズ可能な第1アダプターを提供する工程、
(c)mの環状化した一本鎖核酸をテンプレートとして使用して第1アダプターを伸長するのに適切な条件を提供し、それによって、mの一本鎖アンプリコン核酸を生成する工程であって、mの一本鎖アンプリコン核酸の各々が、そのテンプレートからの標的配列の複数のレプリカを含む、工程、
(d)mの一本鎖アンプリコン核酸上の第1薬剤のための二本鎖認識部位を生成する工程、および
(e)複数の切断部位でmの一本鎖アンプリコン核酸を切断するのに適した条件下で第1薬剤を提供し、それによって、mの環状化した一本鎖核酸において標的核酸の複数の一本鎖レプリカを生成する工程、を含む方法。 - 二本鎖認識部位が、二本鎖認識部位の第1鎖上の第1アダプターの第1部分および二本鎖認識部位の第2鎖上の第1アダプターの第2部分を含むことを特徴とする、請求項151に記載の方法。
- アダプターが、パリンドローム配列を含むことを特徴とする、請求項152に記載の方法。
- 二本鎖認識部位が、第1アダプターの第1および第2の部分を互いに対してハイブリダイズさせることによって生成されることを特徴とする、請求項152に記載の方法。
- mの一本鎖アンプリコン核酸が、複数の二本鎖の自己ハイブリダイズした領域を含むことを特徴とする、請求項151に記載の方法。
- 長い核酸分子を生成するための方法であって、該方法は、
(a)重複する相補的配列を有している核酸を含む、表面上で固定化した複数の核酸を提供する工程、
(b)前記複数の核酸を溶液へと放出する工程、および
(c)i)複数のハイブリダイズされた核酸を形成するための前記重複する相補的配列のハイブリダイゼーション、および
ii)長い核酸分子を合成するための前記ハイブリダイズされた核酸の伸長またはライゲーション、
を促進する条件を提供する工程、を含む方法。
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