DE19947495C2 - Mikrofluidischer Mikrochip - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein Mikrochip-Laborsysteme zur chemischen, physikalischen und/oder biologischen Analyse oder Synthese von Stoffen auf einem eine mikrofluidische Struktur aufweisenden Träger. Im besonderen bezieht sich die Erfindung auf einen solchen Labor-Mikrochip zum Austausch von Stoffen zwischen dem Chip und der Außenwelt.

Die jüngsten Entwicklungen auf dem hier betroffenen Gebiet lassen sich vergleichen mit entsprechenden Entwicklungen im Bereich der Mikroelektronik. Auch im Bereich der chemischen Analytik oder klinischen Diagnostik besteht ein erheblicher Bedarf, bestehende stationäre Laboreinrichtungen so zu miniaturisieren, daß sie in portable Systeme integriert werden können. Eine Übersicht über die Entwicklungen in diesem Bereich findet sich beispielsweise in einer von A. von den Berg und P. Bergveld unter dem Titel "Micrototal Analysis Systems" herausgegebenen Sammlung von einschlägigen Fachpublikationen, die im Kluwer Academic Publishers, Niederlande 1995, veröffentlicht wurde. Ausgangspunkt bei diesen Entwicklungen war die seinerzeit bereits etablierte Methode der sogenannten "Kapillar-Elektrophörese" und bereits früher unternommene Anstrengungen, diese auf einer planaren Glas- Mikrostruktur unterzubringen.

Ein herkömmlicher Labor-Mikrochip der hier betroffenen Art ist in Fig. 1 gezeigt. Auf der Oberseite eines Substrats bzw. Trägers 10 sind mikrofluidische Strukturen aufgebracht, die zur Aufnahme und zum Transport von Stoffen dienen. Der Träger 10 kann beispielsweise aus Glas oder Silizium gebildet sein, wobei die Strukturen durch ein chemisches oder laser-gestütztes Ätzverfahren hergestellt sein können.

Zur Aufnahme der zu untersuchenden Stoffe (im folgenden als "Stoffprobe" bezeichnet) auf dem Mikrochip sind eine oder mehrere Vertiefungen 11 auf dem Träger vorgesehen, die als Reservoir für die Stoffprobe bzw. die Stoffproben dienen. Für eine Versuchsdurchführung wird die Stoffprobe dabei zunächst entlang eines Transportkanals 15 auf dem Mikrochip bewegt. Bei dem hier gezeigten Mikrochip ist der Transportkanal 15 durch eine V-förmig ausgestaltete Furche gebildet, wobei grundsätzlich auch andere Ausgestaltungen des Transportkanals, z. B. rechteck- oder kreisförmig profilierte Ausnehmungen oder Furchen, möglich sind. In weiteren, ebenfalls als Stoffreservoir dienenden Vertiefungen 12 sind für die Versuchsdurchführung erforderlichen Reagenzien untergebracht. In dem Beispiel handelt es sich um zwei unterschiedliche Stoffe, die über entsprechende Transportkanäle 16 zunächst einem Transportkanal-Kreuzungspunkt 17 zugeführt werden, wo sie sich durchmischen und nach einer ggf. erfolgten chemischen Analyse oder Synthese das endgültig zur Anwendung kommende Produkt bilden. An einem zweiten Kreuzungspunkt 18 trifft dann in dem vorliegenden Beispiel ein weiteres Reagenz auf die zu untersuchende Stoffprobe, wobei sich die beiden Stoffe dort ebenfalls durchmischen. Das so insgesamt gebildete Stoffgemisch durchläuft danach einen, zur Vergrößerung der Kanalweglänge mäandrisch ausgeformten Transportkanalabschnitt 19. In einer anderen, als Stoffreservoir ausgebildeten Vertiefung 13 ist in diesem Beispiel ein weiteres Reagenz enthalten, das dem bereits vorliegenden Stoffgemisch an einem weiteren Kreuzungspunkt 21 zugeführt wird.

Auf dem Mikrochip weiter vorgesehene Vertiefungen 23 ermöglichen das Einbringen von Elektroden zur Beaufschlagung des Mikrochips mit einem für die Bewegung der Stoffe in den Kanälen erforderlichen Potential. Vorzugsweise wird dieses Potential mittels elektrischer Energie, insbesondere Hochspannung, bereitgestellt. Alternativ kann das Potential mittels Gasdruck, d. h. hydraulisch generiert werden. Die Kontaktierung der Mikrochips erfolgt somit durch Einführen entsprechender Elektrodenspitzen direkt in für die Aufnahme der Stoffe vorgesehene Vertiefungen 11, 12, 13, 14. Durch geeignete Anordnung der Elektroden 23 entlang der Transportkanäle 15, 16, 19, 20 und entsprechende zeitliche und/oder stärkenmäßige Abstimmung der angewendeten Felder kann erreicht werden, daß die Bewegung der einzelnen Stoffe nach einem präzise vorgebbaren Zeit- und Mengenprofil erfolgt, so daß die Kinetik des jeweils zugrundeliegenden Reaktionsprozesses sehr genau berücksichtigt bzw. eingehalten werden kann. Im Falle einer (hier nicht gezeigten) gasdruck-getriebenen Bewegung der Stoffe innerhalb der mikrofluidischen Kanalstruktur ist es erforderlich, die Transportkanäle als rundum abgeschlossene Leitungen auszubilden, beispielsweise als Hohlkanäle mit rundem Querschnitt. Bei einer solchen Ausführungsform ist es erforderlich, die Vertiefungen 23 so auszubilden, daß entsprechende Druckversorgungsleitungen in diese dichtend eingreifen, um so ein Druckmedium, beispielsweise ein Edelgas, in die Transportkanäle einbringen zu können.

Die Erfassung der bei der jeweiligen Versuchsdurchführung ablaufenden Stoffreaktionen erfolgt in dem Beispiel im Anschluß an den genannten Kreuzungspunkt 21, und zwar innerhalb eines Meßareals 22 des Transportkanals unter Verwendung eines hier nicht dargestellten Detektors. Die Erfassung erfolgt dabei vorzugsweise kontaktlos, insbesondere mittels herkömmlicher optischer Meßeinrichtungen wie z. B. optische Absorptions- oder Fluoreszenzdetektoren. Der erforderliche Detektor ist dabei oberhalb oder unterhalb des Areals 22 angeordnet. Nachdem der Stoff das Meßareal 22 durchlaufen hat, wird dieser einer weiteren Vertiefung 14 zugeführt, die als Stoffsenke für die bei der Reaktion insgesamt gebildeten Stoffabfälle fungiert. Eine optische Detektion erfordert jedoch optisch transparente Materialien wie z. B. Glas oder Polymethylmetacrylat (PMMA), die insbesondere in den Träger des Mikrochips integriert sein können.

Im Bereich einiger Anwendungsgebiete, z. B. der Proteinanalytik, ist eine optische Detektion allerdings eher schwierig. Auf diesen Gebieten ist bekannt, mikrofluidische Mikrochips mittels eines sogenannten "Elektrospray-Interface" (ESI) an ein Massenspektrometer (MS) anzukoppeln. Das ESI dient insbesondere dazu, die in Flüssigphase vorliegende Probe für die MS-Detektion zu ionisieren. Die ESI- Ionisierung für Flussraten, wie sie bei Mikrostrukturen der vorliegenden Art typischerweise vorkommen (100-500 nl/min), erfordert jedoch hohe elektrische Felder, wie sie nur an sehr feinen Sprühspitzen mit einem Durchmesser von 10-100 µm erzeugt werden können. Solche Sprühspitzen lassen sich z. B. durch Heißprägen erzeugen. Eine geeignete Mikrospühspitze ist beispielsweise in der DE 199 47 496 A1 mit dem Titel "SPRÜHSPITZE FÜR EINEN MIKROFLUIDISCHEN LABOR-MIKROCHIP" offenbart und wird nachfolgend noch eingehender beschrieben. Bedingt durch den Fertigungsprozeß liegt eine solche Sprühspitze jedoch etwa orthogonal zur Ebene, in der sich die oben beschriebenen Mikro-Kanäle des Chips befinden.

Sofern sich Probenreservoirs auf dem Mikrochip befinden und eine möglichst geringe Verfälschung der Bewegung der Stoffe in der Kanalstruktur durch die räumliche Ausrichtung des Mikrochips erreicht werden soll, muß der Chip möglichst horizontal gehalten werden. Bei dem oben beschriebenen Aufbau bedeutet dies jedoch, daß das ESI Stoffe zum MS in vertikaler Richtung aussprühen müßte. Bei herkömmlichen Massenspektrometern erfolgt allerdings die Zuführung von Stoffen bzw. das Einsprühen von Stoffen in horizontaler Richtung. Daher ist es erforderlich, die Sprührichtung von aus dem Mikrochip abgesprühten Stoffen zu ändern bzw. zu drehen.

Die Zufuhr der Stoffproben erfolgt üblicherweise durch Aufpipettieren der Stoffe auf den Mikrochip oder durch Ansaugen über eine auf dem Mikrochip auf- bzw. eingeklebte Kapillare. Für Applikationen mit hohem Probendurchsatz werden die Stoffproben vorzugsweise über eine Kapillare auf den Mikrochip gebracht, um insbesondere eine Verwendung des Mikrochips für mehrere Analysen zu ermöglichen. Das Einkleben von Kapillaren ist jedoch sehr aufwendig und führt dazu, daß sich am Übergang zum Mikrochip ein meist schwer ausspülbares Volumen ausbildet.

Darüber hinaus ist es auch hinsichtlich der Probenzuführung erforderlich, den Mikrochip möglichst horizontal zu halten, um hydrodynamische Einwirkungen auf die Bewegung der Stoffe in der Kanalstruktur auszuschließen. Zudem gilt es, nicht nutzbare Totvolumina beim Betrieb der hier betroffenen Mikrochips zu vermeiden. Insbesondere bei einem eine Mikro-Sprühspitze aufweisenden Chip ist der für den weiteren Betrieb des Mikrochips erforderliche Zugangsraum aufgrund der Sprühspitze bereits erheblich eingeschränkt, da der Chip auf der die Mikrospitze aufweisenden Seite, nicht zuletzt aufgrund der gegenüber dem Träger erhabenen Spitze, nicht immer in der gesamten Fläche des Trägers zugänglich bzw. für die Verbindung mit weiteren Versorgungseinrichtungen nutzbar ist.

Aus der WO 99/19717 A1 ist ein mikrofluidischer Mikrochip bekannt, der als Laminat aus flexiblen Schichten ausgebildet ist. Zur Herstellung des Mikrochips wird das Laminat von einer Rolle gezogen und mit den gewünschten mikrofluidischen Strukturen versehen.

Aus der WO 99/34920 A1 ist eine Vorrichtung zur Analyse einer Vielzahl von Flüssigkeitsproben bekannt. Dabei wird ein Film aus flexiblem Polymermaterial, der eine Vielzahl von Bohrungen zur Aufnahme der Flüssigkeitsproben aufweist, entlang einer optischen Abfrageeinrichtung gezogen.

Aus der WO 97/24604 A1 ist eine Testvorrichtung für Flüssigkeiten bekannt, welche eine Kartusche mit einer Druckkammer und einen Kanal aufweist, in dem sich die mit Druck beaufschlagte Flüssigkeit vorwärts bewegt. Die Wände der Druckkammer können leicht gebogen werden, um den Druck auf die Flüssigkeit in der Druckkammer zu variieren.

Ein mikrofluidischer Mikrochip mit einer Sprühspitze gemäß dem Oberbegriff des Patentanspruchs 1 ist aus der WO 97/04297 A1 bekannt. Zum Einsprühen von Stoffen nach außen in eine dafür vorgesehene Einrichtung, beispielsweise in ein Massenspekrometer, wird der Mikrochip mitsamt der Sprühspitze starr gegenüber der externen Einrichtung angeordnet.

Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, einen Mikrochip der eingangs beschriebenen Art bereitzustellen, der die vorgenannten Nachteile vermeidet und eine mikrostrukturelle Ankopplung an einen solchen Mikrochip, insbesondere für den Austausch von Stoffproben, vereinfacht.

Die genannten Aufgaben werden bei einem erfindungsgemäßen mikrofluidischen Mikrochip insbesondere dadurch gelöst, daß der Träger wenigstens in einem, mindestens einen Kanalabschnitt aufweisenden Bereich verformbar ausgebildet ist. Insbesondere kann der Träger dabei lokal biegbar oder faltbar ausgebildet sein. Die Besonderheit des Mikrochips liegt nun darin, die Mikrostruktur des Mikrochips wenigstens lokal flexibel auszugestalten, und zwar insbesondere in einem Bereich, der einen Teil der Kanalstruktur, d. h. einen einzelnen Kanal (Kanalabschnitt) oder mehrere Kanäle aufweist. Mittels der flexiblen Struktur kann dieser Kanalabschnitt, entsprechend der jeweiligen Anwendung, vorteilhaft dreidimensional gebogen oder gefaltet werden. Hierdurch kann beispielsweise die Sprührichtung einer auf dem Mikrochip etwa befindlichen Mikro-Sprühspitze gedreht werden, ohne daß auf dem Mikrochip vorhandene Stoffreservoirs mitgedreht bzw. mitgekippt werden müssen. Eine Veränderung der Sprührichtung läßt sich demnach vorteilhaft durch einfches lokales Verbiegen des Mikrochips bewerkstelligen.

Die genannten flexiblen Mikrostrukturen lassen sich insbesondere durch Heißprägen, Laser-Ablation oder Mikrospritzguß erzeugen. Die Besonderheit dieser Verfahren liegt darin, daß auch dünne Folien mit einer Dicke von etwa 10-300 µm strukturiert werden können. Dadurch lassen sich flexible Mikrostrukturen herstellen, die ähnlich einem Flexboard in der Mikroelektronik entsprechend der jeweiligen Anwendung dreidimensional gebogen werden können.

Durch ein räumlich begrenztes Ausdünnen des Trägers oder abgedünntes Herstellen des gesamten Trägers läßt sich der Träger lokal bzw. über seine gesamte Fläche verbiegen und somit einzelne Bereiche des Trägers bzw. der Träger über seine gesamte Länge dreidimensional verformen. Die Verformung kann dabei alternativ entweder dauerhaft oder temporär erfolgen. Bei einer temporären Verformbarkeit des Trägers sind weitere Mittel erforderlich, die den Träger im jeweils verformten Zustand zumindest vorübergehend stabilisieren. Durch Anbringen einer insbesondere linearen Perforation am Träger läßt sich dieser entlang der Perforation dreidimensional falten. Alternativ kann der verformbare Träger auch durch ein insgesamt verformbares Trägermaterial gebildet sein. Hierdurch wird die Herstellung des erfindungsgemäß vorgeschlagenen Mikrochips weiter vereinfacht und zudem komplexere Verformungen, beispielsweise gleichzeitig an mehreren Stellen des Mikrochips, möglich.

Ein erfindungsgemäßer Mikrochip läßt sich vorteilhaft in einem zweistufigen Herstellungsprozeß fertigen, wobei zunächst ein planarer Träger, ggf. bereits unter Ausbildung einer Kanalstruktur, durch Verwendung eines lokal oder insgesamt flexiblen Trägermaterials hergestellt wird und erst anschließend, entsprechend den Erfordernissen der jeweiligen Anwendung, der so hergestellte Träger dreidimensional gebogen oder gefaltet wird. Alternativ kann ein mehrstufiger Herstellungsprozeß vorgesehen sein, bei dem der Träger zunächst planar gefertigt, anschließend in einem lokalen Bereich oder über den gesamten Träger erstreckend abgedünnt bzw. mikroperforiert wird, und erst danach entlang der abgedünnten bzw. perforierten Bereiche gebogen oder gefaltet wird.

Von Vorteil ist ferner, den Träger wenigstens lokal lediglich in einer Raumrichtung biegbar oder faltbar herzustellen. Beispielsweise kann dies durch Anbringen einer entlang der Drehachse linear angeordneten Mikroperforation oder eines entsprechend angeordneten schmalen Ausdünnungsbereichs des Trägers erreicht werden. Vorteil dieser Anordnung ist, daß die Verformung dadurch räumlich kontrolliert erfolgen kann. Beispielsweise kann ein Ansaugrohr mittels eines solchen linear ausgebildeten Ausdünnungsbereichs oder einer Mikroperforation, einem Scharnier ähnlich, um die so ausgebildete Drehachse bewegbar angeordnet sein.

Weitere Merkmale des erfindungsgemäßen Mikrochips ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung von Ausführungsbeispielen.

Im einzelnen zeigen:

Fig. 1 eine perspektivische, seitliche Draufsicht auf einen Labor-Mikrochip gemäß dem Stand der Technik;

Fig. 2 eine ausschnittvergrößernde Schnittansicht eines eine Mikro- Sprühspitze aufweisenden Labor-Mikrochips, wie er beispielsweise in der gleichzeitig eingereichten Patentanmeldung DE 199 47 496 A1 beschrieben ist;

Fig. 3 einen Labor-Mikrochip mit einer Mikro- Sprüheinrichtung mit veränderbarer Sprührichtung; und

Fig. 4 einen Mikrochip mit einem Stofftransport- Mulitplexer.

Fig. 1 zeigt einen Labor-Mikrochip nach dem Stand der Technik, dieser wurde bereits in der Beschreibungseinleitung ausführlich beschrieben.

Fig. 2 zeigt eine seitliche Schnittansicht eines eine Mikro-Sprühspitze aufweisenden Mikrochips in Ausschnittvergrößerung. Der Mikrochip 30 weist einen Träger 31 auf, an dem eine etwa senkrecht aus der Trägerebene herausragende Mikro-Sprühspitze 32 angeordnet ist. Der Träger 31 und die Sprühspitze 32 sind dabei (einstückig) monolithisch ausgebildet. Die Sprühspitze 32 weist einen Durchgangskanal 33 auf, der zum Transport von zu versprühenden Stoffen von einem Kanal 34 zu einer Sprühspitzen-Öffnung 35 hin dient. Der Kanal 34 ist Teil einer hier nicht gezeigten komplexeren Kanalstruktur, die nach außen hin mittels einer Abdeckplatte 36 abgeschlossen ist.

Fig. 3a zeigt ein Ausführungsbeispiel eines mikrofluidischen Mikrochips mit einer Mikro-Sprüheinrichtung, bei der die Sprührichtung veränderbar ist. Ein entsprechend dem in Fig. 1 gezeigten Ausführungsbeispiel ausgebildeter Träger 40 weist auf der einen Seite 41 eine (hier nicht gezeigte) Kanalstruktur auf. Auf der anderen Seite, im Bereich eines Trägerrandes, befindet sich eine Mikro- Sprühspitze 42, die beispielsweise wie in Fig. 2 gezeigt ausgebildet sein kann.

Der Träger 40 ist insbesondere in einem Bereich 43 verformbar ausgebildet, wobei die Verformbarkeit entweder durch lokale Abdünnung des Trägermaterials in diesem Bereich 43, oder durch eine etwa senkrecht zur Papierebene verlaufende lineare Perforation bewirkt ist. Alternativ kann die Verformbarkeit auch durch entsprechende Materialwahl des gesamten Trägers erfolgen.

Ein entsprechend verbogener Mikrochip ist in Fig. 3b dargestellt. Wie aus Fig. 3b ersichtlich, wird durch die gezeigte Verbiegung des Trägers die Sprührichtung 44 der Mikro-Sprühspitze 42 entsprechend um 90° gedreht. Die Verbiegung des Trägers kann dabei dauerhaft (permanent) oder reversibel erfolgen. Eine dauerhafte Verformung kann beispielsweise durch Wahl eines plastischen Materials für den Träger erreicht werden, wohingegen eine reversible Verformung beispielsweise durch ein Material erreicht werden kann, daß sich bei der hier gezeigten Verformung noch im elastischen Zug-/Dehnungsbereich befindet. Im Falle einer reversiblen Verformung des Trägers sind weitere - hier nicht gezeigte - Befestigungsmittel erforderlich, welche den Mikrochip in der verbogenen Position fixierbar machen.

Fig. 4 zeigt ein für eine schnelle Detektion mittels eines Massenspektrometers geeignetes Mikrochip-Layout, das beispielsweise im Bereich der Flugzeit- Spektroskopie einsetzbar ist. Mit dem hier vorgeschlagenen Aufbau läßt sich ein Detektor zwischen mehreren Trennkanälen umschaltbar (multiplexed) betreiben. In einem entsprechenden Ausführungsbeispiel sind dabei eine Vielzahl beweglicher Mikrospitzen 73 vorgesehen, von denen jeweils nur eine Sprühspitze durch eine Blende 75 hindurch zu einem (hier nicht gezeigten) Massenspektrometer, und zwar in der gezeigten Pfeilrichtung 76, Stoffe absprühen kann. Die Mikrospitzen 73 sind dabei auf einer fächerartigen Mikrostruktur 71 angeordnet, die zu den jeweiligen Sprühspitzen hinführende Kanäle 71 aufweist. In Höhe einer Verengung 72 läßt sich die fächerartige Struktur seitlich verbiegen. Die Struktur 71 kann dabei, wie inen anderen Ausführungsbeispielen, auf einem Träger 70 eines Mikrochips angeordnet sein. Die Herstellung einer solchen Mikrostruktur erfolgt mittels der vorgenannten Herstellungsverfahren.

Claims (6)

1. Mikrofluidischer Mikrochip zur chemischen, physikalischen und/oder biologischen Analyse oder Synthese von Stoffen, wobei der Mikrochip eine auf einem Träger integrierte Kanalstruktur aufweist, mittels der die Stoffe unter Beaufschlagung mit einem insbesondere elektrischen Potential entsprechend der Kanalstruktur bewegbar sind, wobei der Träger eine Mikro-Sprühspitze zum Absprühen nach außen in eine dafür vorgesehene Einrichtung aufweist, insbesondere zum Einsprühen in ein Massenspektrometer, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger (40; 70) zumindest teilweise aus flexiblem Material besteht und im Bereich der Mikro-Sprühspitze (42; 73) verformbar ausgebildet ist, so daß die räumliche Orientierung der Mikro-Sprühspitze um mindestens eine Drehachse änderbar ist, derart, daß das Absprühen in die dafür vorgesehene externe Einrichtung durch die Verformung des Trägers ermöglicht wird.

2. Mikrochip nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger (40; 70) biegbar oder faltbar ausgebildet ist.

3. Mikrochip nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Kanalstruktur und die Mikro- Sprühspitze (42) auf verschiedenen Seiten des Trägers (40) angeordnet sind.

4. Mikrochip nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger (40; 70) und die Sprühspitze (42; 73)monolithisch ausgebildet sind.

5. Mikrochip nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikro- Sprühspitze (42; 73) im wesentlichen senkrecht aus der Ebene des Trägers (40; 70) herausragt.

6. Mikrochip nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikro- Sprühspitze (42; 73) über die gesamte Länge metallisiert ist.