KR100346607B1

KR100346607B1 - 스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-씨]피롤]

Info

Publication number: KR100346607B1
Application number: KR1019990021570A
Authority: KR
Inventors: 아담게오; 다우젠베르크프랭크; 콜체브스키자비네; 뢰베르스테판; 비흐만위르겐
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 1998-06-12
Filing date: 1999-06-10
Publication date: 2002-08-07
Also published as: US6075034A; ID23283A; DE69902606T2; KR20000006079A; EP0963987A2; AU749995B2; NZ336186A; EP0963987A3; PL333694A1; CA2274204C; DE69902606D1; HUP9901909A2; TR199901304A3; MA26643A1; NO992872L; YU26599A; SG76623A1; TR199901304A2; AR018650A1; NO992872D0

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹은 저급 알킬로 치환되었거나 치환되지 않은 C_5-12사이클로알킬, 데카하이드로-나프탈렌-1-일, 데카하이드로-나프탈렌-2-일, 저급 알킬로 치환되었거나 치환되지 않은 인단-1-일 또는 인단-2-일, 데카하이드로-아즐렌-2-일, 비사이클로[6.2.0]데스-9-일, 아세나프텐-1-일, 비사이클로[3.3.1]논-9-일, 2,3-디하이드로-1H-페날렌-1-일, 2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일, 옥타하이드로-인덴-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌 2-일, 나프탈렌-저급 알킬-1-일, 나프탈렌-저급 알킬-2-일, 아세나프텐-1-일 또는 5-이소프로필-2-메틸-비사이클로[3.1.0]헥스-3-일이고;

R²및 R³은 각각 수소, 하이드록시, 저급 알킬, =O, 또는 저급 알킬, 할로겐 또는 알콕시로 치환되었거나 치환되지 않은 페닐이고;

R⁴는 수소, 저급 알킬, -(CH₂)_nCH(OH)CF₃, -(CH₂)_nC_3-6-사이클로알킬, 페닐, 벤질, 테트라하이드로푸란-3-일, -(CH₂)_nOCH₂C₆H₅, -(CH₂)_n모폴리닐, 3-메틸-옥세탄-3-일-메틸, -(CH₂)_nCH₂OH, -S(O₂)-저급 알킬, -C(O)-저급 알킬, -C(O)CF₃, -C(O)(CH₂)_nOCH₃, -(CH₂)_nC(O)N(저급 알킬)₂, -S(O)₂헤테로아릴, -C(O)헤테로아릴, -S(O₂)-페닐, -S(O₂)-N(저급 알킬)₂, -C(O)-C_3-6-사이클로알킬, -C(O)O-페닐 또는 -C(O)-O-저급 알킬이고;

R⁵는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 트리플루오로메틸 또는 저급 알콕시이고;

n은 0 내지 3이다.

본 발명의 화합물은 정신 장애, 신경계 장애 및 생리학적 장애, 예를 들면 불안, 스트레스 장애, 우울증, 외상, 알츠하이머 질환 또는 그밖의 치매에 의한 기억 상실증, 인식 및 학습 장애, 간질, 경련, 급성 및/또는 만성 통증, 마약 금단 증상, 물 균형의 조절, Na⁺배출, 동맥 혈압 질환 및 비만과 같은 신진대사 장애를 비롯한 오르파닌 FQ (OFQ) 수용체에 관련된 질환을 치료하는데 유용하다.

Description

스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-씨]피롤]{Spiro[piperidine-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrole]}

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다:

화학식 1

상기 식에서,

n은 0 내지 3이다.

화학식 1의 화합물 및 이들의 염의 특징은 유용한 치료학적 특성을 갖는 것이다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물은 오르파닌 FQ (OFQ) 수용체의 작용제 및/또는 길항제임이 밝혀졌다. 따라서, 이들은 정신 장애, 신경계 장애 및 생리학적 장애의 치료에 유용하며, 이들 장애의 예로는 특히 불안, 스트레스 장애, 우울증, 외상, 알츠하이머 질환 또는 그밖의 치매에 의한 기억 상실증, 인식 및 학습의 장애, 간질, 경련, 급성 및/또는 만성 통증, 마약 금단 증상, 물 균형의 조절, Na⁺배출, 동맥 혈압 질환 및 비만과 같은 신진대사 장애를 들 수 있으나 이들로 제한되지 않는다.

전술한 증상들에 관한 내용은 하기 문헌에 기술되어 있다:

- 문헌[Nociceptin/orphanin FQ and the opioid receptor-like ORL1 receptor,Eur. J. Pharmacol., 340:1-15, 1997];

- 문헌[The orphan opioid receptor and its endogenous ligand nociceptin/orphanin FQ,Trends Pharmacol. Sci., 18:293-300, 1997];

- 문헌[Orphanin FQ is a functional anti-opioid peptide,Neuroscience, 75:333-337, 1996];

- 문헌[Orphanin FQ/nociceptin-lack of antinociceptive, hyperalgesic or allodynic effects in acute thermal of mechanical tests, following intracerebroventricular or intrathecal administration to mice or rats,Eur.J.pain, 2:267-280, 1998];

- 문헌[Orphanin FQ acts as an anxiolytic to attenuate behavioral responses to stress,Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 94:14854-14858, 1997];

- 문헌[Orphanin FQ, an agonist of orphan opioid receptor ORL1, stimulates feeding in rats,Neuroreport, 8: 369-371, 1996];

- 문헌[Facilitation of long-term potentiation and memory in mice lacking nociceptin receptors,Nature, 394:577-581, 1998]; 및

- 문헌[Distribution of nociceptin/orphanin FQ receptor transcript in human central nervous system and immune cells,J. Neuroimmuno, 81: 184-192, 1998].

OFQ, 즉 헵타데카 펩타이드는 쥐의 뇌에서 단리되었으며, 뇌 조직에서 다량으로 발견된 G-단백질 커플링 수용체(OFQ-R)에 대한 천연 리간드이다. OFQ는 시험관내 및 생체내 둘다에서 OFQ-R에 대한 작용 활성을 나타낸다.

줄리어스(Julius)의 문헌[Nature377, 476, (1995)]는 아편양제제(opioid) 수용체에 대한 공지된 내인성 리간드인 디노르핀(dynorphin) A와 대부분의 서열에서 상동성을 가지는 OFQ 펩타이드를 발견하였음을 논의하고 있다. OFQ는 배양액내의 CHO(LC 132⁺)의 세포의 아데닐레이트 사이클레이즈를 억제하여, 마우스의 뇌실내에 투여되는 경우 통각과민 증세를 유발한다. 이러한 결과는, 헵타데카 펩타이드가 LC 132 수용체의 내인성 작용제이고, 침해후 수용성을 가짐을 나타낸다. 마우스의 뇌실내에 투여되는 경우 OFQ는 운동성 활성을 저하시키고 통각과민을 유발한다고 기술되어 있으며, OFQ는 뇌의 신경전달 물질로서 작용하여 침해 수용성 및 운동성을 조절한다고 결론지어졌다.

본 발명의 목적은 화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 이들의 라세미 혼합물 및 이들의 상응하는 에난티오머; 전술한 화합물들의 제조 방법; 이들 화합물을 함유하는 약제와 그 제조 방법; 및 질병, 특히 전술한 질병 및 질환을 치료하거나 예방하는데 있어서 또는 상응하는 약제를 제조하는데 있어서 전술한 화합물들의 용도에 관한 것이다.

본원에서 사용하는 일반적인 용어의 하기 정의는 해당하는 용어가 단독으로 사용되거나 조합되어 사용하는 경우(예: 저급 알킬 및 저급 알콕시)에 관계 없이 적용된다.

본원에서 사용하는 바와 같이, '저급 알킬'이라는 용어는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등을 나타낸다. 바람직한 저급 알킬기는 탄소수 1 내지 4의 기이다.

'사이클로알킬'이라는 용어는 탄소수 5 내지 12의 포화된 탄소고리 기를 나타내며, 사이클로헥실, 사이클로옥틸, 사이클로노닐 및 사이클로데실이 바람직하다.

'헤테로아릴'이라는 용어는, 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 방향족 고리이다. 헤테로아릴의 예로는 푸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐 및 피리미디닐을 들 수 있다.

'할로겐'이라는 용어는 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 의미한다.

'약학적으로 허용가능한 산 부가염'이라는 용어는 약학적인 용도를 위한 분야에서 공지되어 있는 무기산 및 유기산, 예를 들어 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔산 등의 염을 의미한다.

본 발명의 바람직한 화합물은, R¹이 저급 알킬로 치환되었거나 치환되지 않은 C_5-12사이클로알킬인 화학식 1의 화합물로서, 예컨대 하기와 같은 화합물을 들 수 있다:

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로노닐-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤];

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온;

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-5'-에틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤];

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤];

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-에틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤];

(3'aRS, 6'aSR)-4-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-부틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤];

(3'aRS, 6'aSR)-4-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-사이클로프로필메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤];

(3'aRS, 4'SR, 6'aRS)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-4',5'-디메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤];

(3'aRS, 6'aSR)-4-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤];

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤];

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로노닐-5'-에틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤];

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온;

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-벤질-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온;

(3'aRS, 6'aSR)-4-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-벤질-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤];

(3'aRS, 6'aSR)-4-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-사이클로헥실-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤];

(3'aS, 6'aR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤];

(3'aR, 6'aS)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤];

(3'aRS, 6'aRS)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-(2-하이드록시-에틸)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤];

(3'aRS, 6'aSR)-2-[1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;

(3'aRS, 6'aRS)-[1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-일]-피리딘-3-일-메타논;

(3'aRS, 6'aSR)-2'-(3-플루오로-페닐)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-메틸-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온;

(3'aS, 6'aR)-1-사이클로노닐-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤];

(3'aS, 6'aR)-1-사이클로데실-2'-(2-플루오로-페닐)-5'-메틸-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤];

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로노닐-2'-(4-플루오로-페닐)-5'-메틸-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤];

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로노닐-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤];

(3'aRS, 6'aSR)-(1-사이클로노닐-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-일)-사이클로프로필-메타논;

(3'aRS, 6'aSR)-(1-사이클로데실-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-일)-사이클로프로필-메타논; 및

(3'aRS, 6'aRS)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-일]-티오펜-2-일-메타논.

또한, R¹이 데카하이드로-나프탈렌-2-일인 화학식 1의 화합물이 바람직하다.

이러한 화합물의 예로는 하기의 화합물을 들 수 있다:

(3'aSR, 6'aRS)- 및 (3'aRS, 6'aSR)-1-[(2RS, 4aSR, 8aRS)-데카하이드로-나프탈렌-2-일]-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]의 혼합물;

(3'aSR, 6'aRS)- 및 (3'aRS, 6'aSR)-1-[(2RS, 4aSR, 8aRS)-데카하이드로-나프탈렌-2-일]-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]의 혼합물;

(3'aSR, 6'aRS)- 및 (3'aRS, 6'aSR)-5'-에틸-1-[(2RS, 4aSR, 8aRS)-데카하이드로-나프탈렌-2-일]-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]- 4',6'-디온의 혼합물;

(3'aSR, 6'aRS)- 및 (3'aRS, 6'aSR)-5'-메틸-1-[(2RS, 4aSR, 8aRS)-데카하이드로-나프탈렌-2-일]-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]- 4',6'-디온의 혼합물;

(3'aSR, 6'aRS)- 및 (3'aRS, 6'aSR)-1-[(2RS, 4aSR, 8aRS)-데카하이드로-나프탈렌-2-일]-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온의 혼합물; 및

(3'aSR, 6'aRS)- 및 (3'aRS, 6'aSR)-5'-에틸-1-[(2RS, 4aSR, 8aRS)-데카하이드로-나프탈렌-2-일]-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]의 혼합물.

그밖의 바람직한 화학식 1의 화합물로는 하기 화합물을 들 수 있다:

(3'aRS, 6'aSR)- 및 (3'aSR, 6'aRS)-5'-메틸-1-[(RS)-4-메틸-인단-2-일]-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]의 혼합물;

(3'aRS, 6'aSR)- 및 (3'aSR, 6'aRS)-1-[(RS)-4-메틸-인단-2-일]-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]의 혼합물;

(3'aS, 6'aR)-5'-에틸-2'-페닐-1-[(R)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤];

(3'aS, 6'aR)-5'-메틸-2'-페닐-1-[(R)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤];

(3'aSR, 6'aRS)-1-[(RS)-아세나프텐-1-일]-5'-메틸-1'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤];

(3'aRS, 6'aSR)-1-[(1RS, 3aRS)-2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일]-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]; 및

(3'aRS, 6'aSR)- 및 (3'aSR, 6'aRS)-1-[(RS)-2,3-디하이드로-1H-페날렌-1-일]-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]의 혼합물.

본 발명의 화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 당 분야에 공지되어 있는 방법, 예를 들면 하기 단계들을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:

(a) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물로 환원적으로 아민화시키는 단계; 또는

[상기 식에서,

R¹은 전술한 바와 같다]

[상기 식에서,

R²내지 R⁵는 각각 전술한 바와 같다]

(b) 하기 화학식 1a의 화합물을 하기 화학식 1b, 화학식 1c, 및 화학식 1d의 화합물중 1종의 화합물로 환원시키는 단계; 또는

[상기 식에서,

R¹, R⁴및 R⁵는 각각 전술한 바와 같다]

[상기 식에서,

R¹, R⁴및 R⁵는 각각 전술한 바와 같다]

[상기 식에서,

R¹, R⁴및 R⁵는 각각 전술한 바와 같다]

[상기 식에서,

R¹, R⁴및 R⁵는 각각 전술한 바와 같다]

(c) 하기 화학식 1e의 화합물을 하기 화학식 1f의 화합물로 아실화하거나 설포닐화하는 단계; 또는

[상기 식에서,

R¹내지 R³및 R⁵는 각각 전술한 바와 같다]

[상기 식에서,

R¹내지 R³및 R⁵는 각각 전술한 바와 같고;

Q는 -S(O₂)-저급 알킬; -C(O)-저급 알킬; -C(O)CF₃, -C(O)(CH₂)_nOCH₃, -C(O)N(저급 알킬)₂; -S(O₂)-헤테로아릴; -C(O)-헤테로아릴, -S(O₂)-페닐, -C(O)-C_3-6-사이클로알킬 또는 C(O)O-저급 알킬이고;

n은 0 내지 3이다]

(d) 하기 화학식 1g의 화합물을 하기 화학식 1e의 화합물로 탈벤질화시키는 단계; 또는

화학식 1e

[상기 식에서,

R²및 R³이 =O 또는 하이드록시가 아니라는 점을 제외하면, R¹내지 R³및 R⁵의 의미는 전술한 바와 같다]

[상기 식에서,

(e) 하기 화학식 6의 케톤을 일반식의 N-페닐-글리신과 반응시키고 하기 화학식 1a의 화합물내에서 형성된 일반식(이때, R₄는 전술한 바와 같다)의 아조메틴-일리드를 트랩핑하는 단계; 또는

화학식 Ia

[상기 식에서,
R¹, R⁴및 R⁵는 각각 전술한 바와 같다]

[상기 식에서,
R¹은 전술한 바와 같다]
필요에 따라,
(f) 라세미 혼합물을 그 에난티오머 성분들로 전환시켜 광학적으로 순수한 화합물을 수득하는 단계; 및
(g) 수득된 화학식 1의 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계.

방법 (a)에 따라서, 불활성 용매, 예를 들어 톨루엔 또는 테트라하이드로푸란(THF)내에서 환류 온도에서 분자체(4Å)의 존재하에서 탈수화제와 함께 교반함으로써, 화학식 2의 케토 화합물을 화학식 3의 아민으로 환원적으로 아민화시킨다. 선택적인 방법으로는, 산성 촉매의 존재하에, 물을 공비 제거하거나 THF내에서 테트라이소프로필-오르토티타네이트를 사용하여 물을 제거하는 탈수 반응이 있다.

그다음, 수득된 중간체 엔아민 또는 이민을, 산성 pH에서 양성자성 용매(예: THF 및 에탄올의 혼합물)내에서 수소화 촉매, 바람직하게는 나트륨 시아노보로하이드라이드의 존재하에서 환원제, 예컨대 금속 수소화물 또는 수소로 환원시킨다.

화학식 2의 상응하는 케토 화합물의 예로는 2-인다논, 비사이클로[6.2.0]데스-9-온 또는 C_5-12사이클로알카논, 또는 임의로 저급 알킬로 치환된 전술한 화합물을 들 수 있다.

방법 (b)에 따라서, 화학식 1a의 화합물을 화학식 1b, 화학식 1c 및 화학식 1d의 화합물중 1종으로 환원시킨다. 이러한 방법은 비양성자성 용매, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디클로로메탄내에서 환원제, 바람직하게는 금속 수소화물, 예를 들어 수소화 리튬 알루미늄 또는 붕소수소화 나트륨을 사용하여 종래의 방법대로 수행된다.

방법 (c)에 따라서, 화학식 1e의 화합물을 디클로로메탄과 같은 용매내에서 트리에틸아민의 존재하에서 상응하는 산 염화물, 산 무수물, 설포닐 클로라이드, 카바모일 클로라이드 또는 카보닐 클로라이드로 아실화시키거나 설포닐화시킨다.

방법 (d)에 따른 화학식 1e의 화합물의 제조 방법은, 메탄올과 아세트산(바람직하게는 10:1의 비율임)내에서 1기압의 수소로 촉매작용량의 10% Pd/C로 종래의 방법에 따라 수행된다.

방법 (e)의 방법은, 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에서 승온된 상태에서, 예를 들어 톨루엔과 같은 불활성 용매내에서 약간 과량의 N-페닐-글리신과 케톤을 반응시키고, 동일 반응계에서 형성된 아조메틴-일리드를 화학식 1a의 목적하는 친쌍극성 화합물로 트랩핑함으로써 수행된다.

라세미 혼합물은 종래의 방법, 예를 들어 제조용 HPLC과 같은 종래의 방법으로 또는 부분 입체 이성질체 염을 통해, 이들의 에난티오머 성분으로 전환시킬 수 있다.

염의 형성은 실온에서 당분야의 숙련자들에게 공지되어 있는 방법에 따라 수행된다. 무기 산에 의한 염 뿐만 아니라 유기 산에 의한 염 또한 고려된다. 염산 염, 브롬산 염, 황산 염, 질산 염, 시트르산 염, 아세트산 염, 말레산 염, 숙신산 염, 메탄설폰산 염, p-톨루엔 설폰산 염 등을 이러한 염의 예로 들 수 있다.

출발 물질로서 사용되는 화학식 2, 화학식 3 및 일반식 IV의 화합물은 공지된 화합물이거나 하기 반응식 1의 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다:

상기 반응식 1에서, R¹, R⁴및 R⁵는 전술한 바와 같은 의미이고, E는 전자 당김 기로서, 예를 들어 E/E는 -C(O)N(CH₃)C(O)-이다.

아조메틴 일리드의 고리 부가 반응은 도에프(Doepp) 등의 문헌[Chem. Ber. 121, 1988, 1651-1655]에 기술되어 있다. 이러한 방법은 불활성 용매, 바람직하게는 1,2-디메톡시 에탄내에서 동몰량의 (트리메틸실릴)메틸-트리플루오로메탄 설포네이트 및 세슘 플루오라이드로 이민을 처리함으로써 수행된다. 아조메틴 일리드는 동일 반응계에서 친쌍극성 화합물, 예를 들어 N-메틸 말레이미드, 디메틸 말레이트 또는 디메틸 아세틸렌디카복실레이트로 트랩핑된다. 이러한 화합물을 제조하는데 적당한 다른 방법은 츄지(Tsuge) 등의 문헌[Chem. Lett., 1986, S. 973]에 기술되어 있다.

상기 반응은 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에서 승온된 상태에서 톨루엔과 같은 불활성 용매내에서 약간 과량의 N-페닐-글리신과 화학식 6의 케톤을 반응시키고, 동일 반응계에서 형성된 일리드를 바람직한 친쌍극성 화합물로 트랩핑함으로써 수행된다.

반응식 3은 일반식 I-9의 제조 방법을 기술하고 있으며, 이때 상기 화학식 1a의 화합물은 불활성 용매, 예를 들어 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란내에서 그리나드 시약(R³MgCl 또는 R³MgBr)으로 처리된다. 그다음, 생성된 일반식 VII의 화합물을, 메탄올 및 트리플루오로아세트산의 용액내에서 나트륨 시아노보로하이드라이드로 환원시킨다.

전술한 바와 같이, 화학식 1의 화합물 및 이들의 유용한 약학적으로 허용가능한 부가염은 가치있는 약력학적 특성을 보유한다. 본 발명의 화합물은 OFQ 수용체의 작용제 및/또는 길항제이고, 정신 장애, 신경계 장애 및 생리학적 장애, 예를 들면 불안, 스트레스 장애, 우울증, 외상, 알츠하이머 질환 또는 그밖의 치매에 의한 기억 상실증, 인식 및 학습의 장애, 간질, 경련, 급성 및/또는 만성 통증, 마약 금단 증상, 물 균형의 조절, Na⁺배출, 동맥 혈압 질환 및 비만과 같은 신진대사 장애의 동물 모델에서 효과가 있음을 발견하였다.

본 화합물을 하기에 기술된 방법에 따라서 약리학적 활성에 대해 시험하였다.

OFQ-R 결합 시험 방법

세포 배양액

현탁액 배양시킨 HEK-293 세포(293s)를 HL 배지 + 2% FBS에서 배양하였다. 리포펙틴(미국 미들랜드주 베테스다 소재의 라이프 테크노로지즈(Life Technologies))을 사용하여 발현 벡터 pCEP4(미국 캘리포니아주 산디에고 소재의 인비트로젠(Invitrogen))내에 클로닝된 쥐의 OFQ 수용체 cDNA (LC 132)로 상기 세포를 형질감염시켰다(문헌 [FEBS Lett. 347, 284-288, 1994] 참고). 형질감염된 세포를 하이그로마이신(1000 U/㎖)(미국 캘리포니아주 산디에고 소재의 칼바이오켐(Calbiochem))의 존재하에서 선택하였다. [³H]-OFQ(영국 버킹햄셔 소재의 아머샴 피엘씨(Amersham PLC))의 결합에 의한 OFQ-R 발현에 대해 내성 세포군을 시험하였다. 이러한 세포(293s-OFQ-R)를, 대량 배양하고 막을 제조하기 위해 증식시켰다.

막 제조

293s-OFQ-R 세포를 원심분리하여 수확하고, 포스페이트 완충된 식염수(PBS)로 3회 세척하고, 완충액 A(50mM 트리스-HCl, pH 7.8, 5mM MgCl₂, 1mM EGTA)에 재현탁화시키고, 조직 균질화기(30초, 세팅 4, Pt 20, 스위스 크라이엔-루세른 소재의 키네마티카(Kinematica))로 붕괴시켰다. 4℃에서 49,000×g으로 원심분리하여 총 막 분획을 수득하였다. 이러한 방법을 2회 되풀이하고, 펠레트를 완충액 A에서 재현탁시켰다. 액적을 -70℃에서 저장하고, 단백질 농도는 제조자의 지시사항을 따라 BCA^TM단백질 분석 시약(미국 일리노이주 락포드 소재의 피어스(Pierce))을 사용하여 측정하였다.

결합 분석

[³H]-OFQ 경쟁에 대한 연구는, 실온에서 1시간 동안 0.5㎖의 완충액 A + 0.1% BSA와 0.01% 바시트라신(독일 만하임 소재의 뵈링거-만하임(Boehringer-Mannheim))의 최종 분석 체적내 77㎍의 막 단백질을 가지고 수행하였다. 50 nM의 라벨링되지 않은 OFQ를 사용하여 비-특이 결합을 정의하는데 사용하였다. 시험은, 1시간 동안 0.3% 폴리에틸렌이민(미국 몬타나주 세인트 루이스 소재의 시그마(Sigma)) 및 0.1% BSA(시그마)로 예비처리된 와츠만 GF/C 필터(스위스 쮜리히 소재의 칸베라 팩커드 에스.에이(Canberra Packard S.A.)의 유니필터(Unifilter)-96)을 통해 여과함으로써 마무리하였다. 여액을 50mM의 빙냉 트리스-HCl(pH 7.5) 1㎖로 6회 세척하였다. 40㎕의 마이크로신트(Microscint) 40(칸베라 팩커드)을 첨가한 후, 팩커드-탑-카운트 신틸레이션 카운터에서 보유 방사 활성을 측정하였다. 화합물의 효과는 3회씩 6가지 이상의 농도를 사용하여 측정하고, 전술한 방법을 2회 반복하였다 IC₅₀값을 곡선 피팅법을 사용하여 결정하고, 이러한 값을 쳉(Cheng) 및 프루소프(Prusoff) 방법(문헌[Biochem. Pharmacol., 22, 3099, 1973] 참고)을 사용하여 K_i값으로 전환시켰다.

OFQ-수용체에 대한 친화력은 pKi의 값으로, 7.5 내지 10.0의 범위였으며, 구체적으로 화합물에 대한 친화력을 하기에 기술하였다.

실시예 번호	pKi
9	8.1
13	8.0
47	8.5
69	9.5
77	7.6
80	7.8
107	8.7
109	9.7
115	9.9
151	9.3

하기 화학식 1의 화합물의 제조예는 하기 실시예 1 내지 172에 기술되어 있다:

화학식 1

화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 유용한 산 부가염은 약제, 예를 들어 약학 제제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구, 예를 들어 정제, 피복 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액으로 투여될 수 있다. 또한, 좌제의 형태로 직장 투여되거나 주사 용액으로 비경구 투여될 수도 있다.

화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 유용한 산 부가염은 정제, 피복 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제에 의해 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이들의 염이 예를 들어 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 부형제로서 사용될 수 있다.

연질 젤라틴 캡슐을 위한 적당한 부형제로는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 폴리올 및 액체 폴리올 등을 들 수 있다.

용액 및 시럽을 제조하는데 적당한 부형제로는 예를 들어 물, 폴리올, 사카로즈, 전화당, 글루코즈 등을 들 수 있다.

주사용 용액을 위한 적당한 부형제로는 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등을 들 수 있다. 좌제를 위한 적당한 부형제로는 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등을 들 수 있다.

게다가, 약학 제제는 방부제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 그밖의 치료적으로 효과있는 물질을 함유할 수 있다.

투여량은 넓은 제한 범위내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정 경우에 따라 개별적인 요구사항에 적합하도록 조절할 수 있다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여를 위한 효과적인 1일 투여량은, 전술한 모든 증상에 대하여 0.01 내지 20㎎/㎏, 바람직하게는 0.1 내지 10 ㎎/㎏이다. 따라서, 체중이 70㎏인 성인을 위한 1일 투여량은 0.7 내지 1400 ㎎, 바람직하게는 7 내지 700㎎이며, 또한 필요에 따라서는 전술한 상한치를 능가할 수도 있다.

하기 실시예는 본 발명을 제한하려는 것이 아니라 본 발명을 예시하고자 하는 것이다. 모든 온도는 섭씨 단위이다.

실시예 1

(3'aRS, 6'aSR)-5'-메틸-1-[(RS)- 및 -[(SR)-4-메틸-인단-2-일]-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 하이드로클로라이드의 혼합물(1:1)

톨루엔(120㎖)내 (3'aRS, 6'aSR)-5'-메틸-1'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온(0.51g, 1.7 mmol), 1,3-디하이드로-4-메틸-2H-인덴-2-온(1.7 mmol) 및 분자체(4Å, 5.0g)의 혼합물을 16시간 동안 끓였다.혼합물을 고온인 상태에서 여과하고, 분자체를 고온의 톨루엔으로 완전히 세척한 후, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 THF(45㎖)와 에탄올(5㎖)의 혼합물에 용해시키고, 나트륨 시아노보로하이드라이드(1.7 mmol)을 첨가하고 pH를 4로 조절하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 빙수(30㎖) 및 탄산 칼륨 용액(50%, 10㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(3×60㎖)으로 추출하고, 유기 상을 모으고, 염수(40㎖)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 후, 용매를 증발시켰다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 2%)하여 목적하는 생성물(0.65g, 83%)을 수득하고 이 생성물을 에틸아세테이트로부터 HCL-염으로 결정화하여 무색 고체를 수득하였다(융점:>250℃, MS: m/e=430.5(M+H⁺)).

실시예 2

(3'aRS, 6'aSR)-1-[(RS)- 및 -[(SR)-4-메틸-인단-2-일]-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트의 혼합물(1:1)

1,3-디하이드로-4-메틸-2H-인덴-2-온 및 (3'aRS, 6'aSR)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:>230℃(분해) 및 MS: m/e=416.3(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 3

(3'aRS, 6'aSR)-1-[(RS)- 및 -[(SR)-인단-1-일]-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 하이드로클로라이드의 혼합물 (1:1)

THF(30㎖)내 (3'aRS, 6'aSR)-5'-메틸-1'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘 -4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온(0.5g, 1.7 mmol), 1-인다논(1.7 mmol) 및 테트라이소프로필-오르토티타네이트(2.1 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에탄올(10㎖)에 용해시키고, 나트륨 시아노보로하이드라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 현탁액을 여과하고, 여액을 증발시켰다. 실리카겔상에서 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 2%)하여 목적하는 생성물(0.35 g, 50%)을 수득하고, 이것을 에틸아세테이트로부터 HCl-염으로 결정화하여 무색의 고체(융점: >171℃(분해), m/e: 416.2(M+H⁺))를 제조하였다.

실시예 4

(3'aRS, 6'aSR)-1-[(RS)- 및 -[(SR)-인단-1-일]-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트의 혼합물(1:2)

1-인다논 및 (3'aRS, 6'aSR)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온으로부터 실시예 3의 일반적인 방법에 따라서 표제 화합물(융점:>148℃(분해), MS:m/e=402.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 5

(3'aS, 6'aR)-5'-에틸-1-[(R)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온

톨루엔(30㎖)내 (R)-1-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페리딘-4-온(0.75g, 3.2 mmol), 아닐린(3.2 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(10㎎)의 혼합물을 20시간 동안 물을 분리하면서 끓였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 디메톡시에탄(25㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 냉각된 용액에 (트리메틸실릴)-메틸-트리플루오로메탄설포네이트(3.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 가온시키고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 세슘 플루오라이드(3.2 mmol) 및 N-에틸말레이미드(9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 중탄산 나트륨과 디클로로메탄 사이로 분배시켰다. 유기 상을 모아, Na₂SO₄로 건조시키고 증발시켰다. 실리카 겔로 크로마토그래피(에틸렌아세테이트/헥산 1:2)하여 목적하는 생성물(0.64 g, 45%)을 황색 발포체로 수득하였다(MS: m/s=444.4(M+H⁺)).

실시예 6

(3'aR, 6'aS)-5'-에틸-2'-페닐-1-[(R)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트의 혼합물(1:1)

(R)-1-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페리딘-4-온, 아닐린, (트리메틸실릴)-메틸-트리플루오로메탄설포네이트 및 N-에틸 말레이미드로부터 실시예 5의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점: 222-224℃, MS: m/e=444.4(M+H⁺))을 제조하고, 에틸아세테이트/헥산(1:2)을 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 이들의 부분 입체 이성질체(실시예 5)로부터 분리하였다.

실시예 7

(3'aS, 6'aR)-5'-메틸-2'-페닐-1-[(R)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온

(R)-1-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페리딘-4-온, 아닐린, (트리메틸실릴)-메틸-트리플루오로메탄설포네이트 및 N-메틸 말레이미드로부터 실시예 5의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(MS: m/e=430.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 8

(3'aR, 6'aS)-5'-메틸-2'-페닐-1-[(R)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온

(R)-1-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페리딘-4-온, 아닐린, (트리메틸실릴)-메틸-트리플루오로메탄설포네이트 및 N-메틸 말레이미드로부터 실시예 5의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(MS: m/e=430.5(M+H⁺))을 제조하고, 에틸아세테이트/헥산(1:2)로 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 이들의 부분 입체 이성질체(실시예 7)로부터 분리하였다.

실시예 9

(3'aS, 6'aR)-2'-페닐-1-[(R)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온

(R)-1-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페리딘-4-온, 아닐린, (트리메틸실릴)-메틸-트리플루오로메탄설포네이트 및 말레이미드로부터 실시예 5의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(MS: m/e=416.2(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 10

(3'aR, 6'aS)-2'-페닐-1-[(R)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온

(R)-1-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페리딘-4-온, 아닐린, (트리메틸실릴)-메틸-트리플루오로메탄설포네이트 및 말레이미드로부터 실시예 5의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(MS: m/e=416.2(M+H⁺))을 제조하고, 에틸아세테이트/헥산(1:2)로 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 이들의 부분 입체 이성질체(실시예 9)로부터 분리하였다.

실시예 11

(3'aSR, 6'aRS)- 및 (3'aRS, 6'aSR)-5'-에틸-1-[(2RS, 4aSR, 8aRS)-데카하이드로-나프탈렌-2-일]-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]- 4',6'-디온 푸마레이트의 혼합물(1:1)

(2RS, 4aSR, 8aRS)-1-(데카하이드로-나프탈렌-2-일)-피페리딘-4-온, 아닐린, (트리메틸실릴)-메틸-트리플루오로메탄설포네이트 및 N-에틸 말레이미드로부터 실시예 5의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점: 177-180℃, MS:m/e=450.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 12

(3'aSR, 6'aRS)- 및 (3'aRS, 6'aSR)-5'-메틸-1-[(2RS, 4aSR, 8aRS)-데카하이드로-나프탈렌-2-일]-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]- 4',6'-디온 하이드로클로라이드의 혼합물(1:1)

(2RS, 4aSR, 8aRS)-1-(데카하이드로-나프탈렌-2-일)-피페리딘-4-온, 아닐린, (트리메틸실릴)-메틸-트리플루오로메탄설포네이트 및 N-메틸 말레이미드로부터 실시예 5의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점: 168-171℃, MS:m/e=436.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 13

(3'aSR, 6'aRS)- 및 (3'aRS, 6'aSR)-1-[(2RS, 4aSR, 8aRS)-데카하이드로-나프탈렌-2-일]-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트의 혼합물(1:1)

(2RS, 4aSR, 8aRS)-1-(데카하이드로-나프탈렌-2-일)-피페리딘-4-온, 아닐린, (트리메틸실릴)-메틸-트리플루오로메탄설포네이트 및 말레이미드로부터 실시예 5의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점: 247-250℃(분해), MS:m/e=422.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 14

(3'aRS, 6'aSR)- 및 (3'aSR, 6'aRS)-5'-에틸-1-[(RS)-4-메틸-인단-2-일]-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트의 혼합물(1:2)

1,3-디하이드로-4-메틸-2H-인덴-2-온 및 (3'aRS, 6'aSR)-5'-에틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점: >165℃(분해), MS:m/e=416.3(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 15

(3'aRS, 6'aSR)- 및 (3'aSR, 6'aRS)-5'-메틸-1-[(RS)-4-메틸-인단-2-일]-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트의 혼합물(1:2)

디에틸에테르(12㎖) 및 THF(10㎖)내 (3'aRS, 6'aSR)-5'-메틸-1-[(RS)- 및 -[(SR)-4-메틸-인단-2-일]-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온(0.49g, 1.1 mol) 및 수소화 리튬 알루미늄(3.4 mmol)을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 추가로 1.5시간 동안 끓였다. 반응 혼합물을 물(40㎕), 수산화나트륨 용액(15%, 40㎕) 및 물(120㎕)로 반응 중지시키고, 1시간 동안 교반하고, 여과한 후, 여액을 증발시켰다. 트리에틸아민(디클로로메탄/메탄올 5%)로 탈활성화된 실리카 겔에서 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 5%)하여 목적하는 생성물(0.37 g, 81%)을 수득하고, 이것을 에틸아세테이트로부터 푸마레이트 염으로서 결정화하여 무색의 고체(융점:> 146℃(분해), MS: m/e=402.5(M+H⁺))를 제조하였다.

실시예 16

(3'aRS, 6'aSR)- 및 (3'aSR, 6'aRS)-1-[(RS)-4-메틸-인단-2-일]-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트의 혼합물(1:2.1)

(3'aRS, 6'aSR)-1-[(RS)- 및 -[(SR)-4-메틸-인단-2-일]-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온으로부터 실시예 15의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:>181℃(분해), MS: m/e=388.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 17

(3'aR, 6'aS)-5'-에틸-2'-페닐-1-[(R)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]

(3'aS, 6'aR)-5'-에틸-1-[(R)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온으로부터 실시예 15의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(MS:m/e=416.3(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 18

(3'aS, 6'aR)-5'-에틸-2'-페닐-1-[(R)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]

(3'aR, 6'aS)-5'-에틸-1-[(R)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온으로부터 실시예 15의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(MS:m/e=416.3(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 19

(3'aR, 6'aS)-5'-메틸-2'-페닐-1-[(R)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]

(3'aS, 6'aR)-5'-메틸-2'-페닐-1-[(R)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온으로부터 실시예 15의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(MS: m/e=402.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 20

(3'aS, 6'aR)-5'-메틸-2'-페닐-1-[(R)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]

(3'aR, 6'aS)-5'-메틸-2'-페닐-1-[(R)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온으로부터 실시예 15의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(MS:m/e=402.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 21

(3'aS, 6'aR)-2'-페닐-1-[(R)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]

(3'aR, 6'aS)-2'-페닐-1-[(R)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온으로부터 실시예 15의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(MS:m/e=388.3(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 22

(3'aR, 6'aS)-2'-페닐-1-[(R)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]

(3'aS, 6'aR)-2'-페닐-1-[(R)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온으로부터 실시예 15의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(MS:m/e=388.3(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 23

(3'aR, 6'aS)-2'-페닐-1-[(R)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-5'-[(S)-

4,4,4,-트리플루오로-3-하이드록시-부틸]-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]

2-부타논(2㎖)내 (3'aR, 6'aS)-2'-페닐-1-[(R)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤](45㎎, 0.12 mmol), (S)-톨루엔-4-설폰산 4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-부틸 에스테르(0.13 mmol) 및 탄산 칼륨(0.23 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 끓였다. 물(10㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트(2×10㎖)로 추출하였다. 유기 상을 모아, Na₂SO₄로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 디클로로메탄/메탄올(2%)로 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물(32㎎, 54%)을 베이지색 발포체로 수득하였다(MS: m/e=514.4(M+H⁺)).

실시예 24

(3'aRS, 6'aSR)- 및 (3'aSR, 6'aRS)-5'-에틸-1-[(RS)-인단-1-일]-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트의 혼합물(1:1.75)

1-인다논 및 (3'aRS, 6'aSR)-5'-에틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로 [3,4-c]피롤]로부터 실시예 3의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:>132℃(분해), MS:m/e=402.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 25

(3'aRS, 6'aSR)-1-[(RS)- 또는 -[(SR)-인단-1-일]-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:3)

(3'aRS, 6'aSR)-1-[(RS)- 또는 -[(SR)-인단-1-일]-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온의 혼합물을 디클로로메탄/메탄올 2%로 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 이들의 부분입체 이성질체로 분리하고, 그다음 실시예 15의 일반적인 방법에 따라 환원시켜 표제 화합물(융점:> 128℃(분해), MS:m/e=388.3(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 26

(3'aRS, 6'aSR)-1-[(SR)- 또는 -[(RS)-인단-1-일]-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]

(3'aRS, 6'aSR)-1-[(RS)- 또는 -[(SR)-인단-1-일]-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온의 혼합물을 디클로로메탄/메탄올 2%로 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 이들의 부분입체 이성질체로 분리하고, 그다음 실시예 15의 일반적인 방법에 따라 환원시켜 표제 화합물(MS:m/e=388.3(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 27

(3'aSR, 6'aRS)- 및 (3'aRS, 6'aSR)-5'-에틸-1-[(2RS, 4aSR, 8aRS)-데카하이드로-나프탈렌-2-일]-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트의 혼합물(1:2.3)

(3'aSR, 6'aRS)- 및 (3'aRS, 6'aSR)-5'-에틸-1-[(2RS, 4aSR, 8aRS)-데카하이드로-나프탈렌-2-일]-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온의 혼합물로부터 실시예 15의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:>130℃(분해), MS:m/e=422.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 28

(3'aSR, 6'aRS)- 및 (3'aRS, 6'aSR)-1-[(2RS, 4aSR, 8aRS)-데카하이드로-나프탈 렌-2-일]-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트의 혼합물(1:2.4)

(3'aSR, 6'aRS)- 및 (3'aRS, 6'aSR)-5'-메틸-1-[(2RS, 4aSR, 8aRS)-데카하이드로-나프탈렌-2-일]-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온의 혼합물로부터 실시예 15의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:>152℃(분해), MS:m/e=408.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 29

(3'aSR, 6'aRS)- 및 (3'aRS, 6'aSR)-1-[(2RS, 4aSR, 8aRS)-데카하이드로-나프탈렌-2-일]-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]의 혼합물

(3'aSR, 6'aRS)- 및 (3'aRS, 6'aSR)-1-[(2RS, 4aSR, 8aRS)-데카하이드로-나프탈렌-2-일]-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온의 혼합물로부터 실시예 15의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(MS:m/e=394.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 30

(3'aRS, 6'aSR)-1-(2-나프탈레닐메틸)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 하이드로클로라이드

2-부타논(10㎖)내 2-브로모메틸나프탈렌(1 mmol), (3'aRS, 6'aSR)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온(1mmol) 및 중탄산 나트륨(2 mmol)의 혼합물을 밤새 교반하면서 끓였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔(에틸아세테이트)에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물(0.29 g, 97%)을 수득하고, 이것을 에틸아세테이트에서 HCl 염으로 결정화하여 무색 고체(융점:>234℃(분해), MS:m/e=426.4(M+H⁺))를 제조하였다.

실시예 31

(3'aR, 6'aS)-1-사이클로노닐-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1 '-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:3.2)

실시예 89의 일반적인 방법에 따라 (3'aR, 6'aS)-1-사이클로노닐-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤-4',6'-디온을 환원시킨 후, 푸마레이트를 형성하여, 밝은 적색 고체인 표제 화합물(융점: 178℃(분해); [α]_D ²⁰=+76.4°(MeOH에서 c=0.0772); MS:m/e=396.6(M+H⁺)) 을 제조하였다.

실시예 3의 일반적인 방법에 따라서 (3'aR, 6'aS)-5'-메틸-1'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 및 사이클로노나논으로부터 (3'aR, 6'aS)-1-사이클로노닐-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 제조하였다.

실시예 32

(3'aSR, 6'aRS)-1-(2-나프탈레닐메틸)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1' -피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:2)

THF(10㎖)내 (3'aRS, 6'aSR)-1-(2-나프탈레닐메틸)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온(0.5 mmol)의 교반된 용액에 수소화 리튬 알루미늄(3.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 후, 밤새 교반하면서 끓였다. 혼합물을 냉각시키고, 물(0.14㎖), 수산화 나트륨 용액(0.28㎖, 15%) 및 물(0.42㎖)을 첨가하여 가수분해시키고, Na₂SO₄를 첨가하여 건조시켰다. 여과하고, 진공중에서 용매를 제거하여 잔류물을 수득하고, 이것을 실리카 겔에서 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 5%)하여 목적하는 생성물(0.11g, 59%)을 무색의 고체로서 수득하고, 목적하는 생성물을 에틸아세테이트/에탄올로부터 푸마레이트 염으로 결정화하여 무색의 고체를 수득하였다(융점:>161℃(분해); MS:m/e=398.5(M+H⁺)).

실시예 33

(3'aSR, 6'aRS)-1-(1-나프탈레닐메틸)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1' -피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:1.5)

(3'aRS, 6'aSR)-1-(1-나프탈레닐메틸)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온으로부터 실시예 32의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:192-194℃(분해); MS:m/e=398.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 34

(3'aSR, 6'aRS)-1-[(RS)-아세나프텐-1-일]-5'-메틸-1'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트(1:3)

(RS)-1-아세나프텐-1-일-피페리딘-4-온, 아닐린 및 N-메틸-말레이미드로부터 실시예 5의 일반적인 방법에 따라 반응시키고, 그다음 푸마레이트를 형성하여, 백색 고체인 표제 화합물(융점:199℃(분해); MS:m/e=452.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 35

(3'aRS, 6'aSR)-1-[(RS)-아세나프텐-1-일]-5'-메틸-1'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트(1:0.72)

(RS)-1-아세나프텐-1-일-피페리딘-4-온, 아닐린 및 N-메틸-말레이미드로부터 실시예 5의 일반적인 방법에 따라 반응시키고, 그다음 푸마레이트를 형성하여, 백색 고체인 표제 화합물(융점:234℃(분해); MS:m/e=452.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 36

(3'aRS, 6'aSR)-1-[(RS)-아세나프텐-1-일]-5'-메틸-1'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:2.5)

(3'aSR 6'aRS)-1-[(RS)-아세나프텐-1-일]-5'-메틸-1'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 환원시키고, 실시예 15의 일반적인 방법에 따라 푸마레이트를 형성함으로써 백색 고체인 표제 화합물(융점:180℃(분해); MS:m/e=424.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 37

(3'aSR, 6'aRS)-1-[(RS)-아세나프텐-1-일]-5'-메틸-1'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:2)

(3'aRS, 6'aSR)-1-[(RS)-아세나프텐-1-일]-5'-메틸-1'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 환원시키고, 실시예 15의 일반적인 방법에 따라 푸마레이트를 형성함으로써 밝은 적색 고체인 표제 화합물(융점:180℃(분해); MS:m/e=424.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 38

(3'aRS, 6'aSR)-1-[(1RS, 3aRS)-2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일]-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트(1:2)

(1RS, 3aRS)-1-(2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일)-피페리딘-4-온, 아닐린 및 N-메틸-말레이미드를 실시예 5의 일반적인 방법에 따라 반응시키고, 그다음 푸마레이트를 형성함으로써 백색 고체인 표제 화합물(융점:181℃; MS:m/e=470.3(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 39

(3'aSR, 6'aRS)-1-[(1RS, 3aRS)-2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일]-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트(1:4)

(1RS, 3aRS)-1-(2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일)-피페리딘-4-온, 아닐린 및 N-메틸-말레이미드를 실시예 5의 일반적인 방법에 따라 수행하고, 그다음 푸마레이트를 형성함으로써 백색 고체인 표제 화합물(융점:219℃; MS:m/e=470.3(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 40

(3'aSR, 6'aRS)-1-[(1RS, 3aRS)-2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일]-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:2.35)

실시예 15의 일반적인 방법에 따라 (3'aRS, 6'aSR)-1-[(1RS, 3aRS)-2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일]-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 환원시킨 후, 푸마레이트를 형성함으로써 밝은 황색 고체인 표제 화합물(융점:158℃(분해); MS:m/e=442.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 41

(3'aRS, 6'aSR)-1-[(1RS, 3aRS)-2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일]-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:2.2)

실시예 15의 일반적인 방법에 따라 (3'aSR, 6'aRS)-1-[(1RS, 3aRS)-2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일]-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 환원시킨 후, 푸마레이트를 형성함으로써, 회백색 고체인 표제 화합물(융점:184℃; MS:m/e=442.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 42

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로옥틸-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트(1:1)

실시예 3의 일반적인 방법에 따라서 (3'aRS, 6'aSR)-5'-메틸-1'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 및 사이클로옥타논을 반응시키고, 그다음 푸마레이트를 형성하여 연황색 고체인 표제 화합물(융점:213℃(분해); MS:m/e=410.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 43

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로헵틸-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트(1:1.17)

실시예 3의 일반적인 방법에 따라서 (3'aRS, 6'aSR)-5'-메틸-1'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 및 사이클로헵타논을 반응시키고, 그다음 푸마레이트를 형성하여, 백색 고체인 표제 화합물(융점:211℃(분해); MS:m/e=396.3(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 44

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로옥틸-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:2.27)

실시예 15의 일반적인 방법에 따라서 (3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로옥틸-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 환원시키고, 그다음 푸마레이트를 형성하여, 연분홍색 고체인 표제 화합물(융점:235℃; MS:m/e=382.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 45

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로노닐-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트(1:1)

실시예 3의 일반적인 방법에 따라서 (3'aRS, 6'aSR)-5'-메틸-1'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 및 사이클로노나논을 반응시키고, 그다음 푸마레이트를 형성하여 백색 고체인 표제 화합물(융점:238℃(분해); MS:m/e=424.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 46

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로노닐-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:2.25)

실시예 15의 일반적인 방법에 따라서 (3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로노닐-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 환원시키고, 그다음 푸마레이트를 형성하여 백색 고체인 표제 화합물(융점:242℃(분해); MS:m/e=396.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 47

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트(1:1)

실시예 3의 일반적인 방법에 따라서, (3'aRS, 6'aSR)-5'-메틸-1'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 및 사이클로데카논을 반응시키고, 그다음 푸마레이트를 형성하여, 백색 고체인 표제 화합물(융점:234℃; MS:m/e=438.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 48

(3'aRS, 6'aSR)- 및 (3'aSR, 6'aRS)-1-[(RS)-2,3-디하이드로-1H-페날렌-1-일]-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트의 혼합물(1:3)

실시예 15의 일반적인 방법에 따라서, (3'aRS, 6'aSR)- 및 (3'aSR, 6'aRS)-1-[(RS)-2,3-디하이드로-1H-페날렌-1-일]-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온의 혼합물을 환원시키고 그다음 푸마레이트를 형성하여 연갈색 고체인 표제 화합물(융점:173℃; MS:m/e=438.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 49

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:2.2)

실시예 15의 일반적인 방법에 따라서 (3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온의 혼합물을 환원시키고, 그다음 푸마레이트를 형성하여 연분홍색 고체인 표제화합물(융점:240℃; MS:m/e=410.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 50

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로운데실-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트(1:1.1)

실시예 3의 일반적인 방법에 따라서, (3'aRS, 6'aSR)-5'-메틸-1'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 및 사이클로운데카논을 반응시키고, 그다음 푸마레이트를 형성하여 백색 고체인 표제 화합물(융점:209℃; MS:m/e=452.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 51

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로헵틸-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:2.4)

실시예 15의 일반적인 방법에 따라서, (3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로헵틸-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 환원시키고, 그다음 푸마레이트를 형성하여, 주황색 고체인 표제 화합물(융점:172℃(분해); MS:m/e=368.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 52

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로운데실-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:2)

실시예 15의 일반적인 방법에 따라서, (3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로운데실-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 환원시키고, 그다음 푸마레이트를 형성하여 백색 고체인 표제 화합물(융점:237℃(분해); MS:m/e=424.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 53

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로도데실-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트(1:1)

실시예 3의 일반적인 방법에 따라서 (3'aRS, 6'aSR)-5'-메틸-1'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 및 사이클로도데카논을 반응시키고, 그다음 푸마레이트를 형성하여, 백색 고체인 표제 화합물(융점:206℃; MS:m/e=466.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 54

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로도데실-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:2)

실시예 15의 일반적인 방법에 따라서, (3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로도데실-5'메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 환원시키고, 그다음 푸마레이트를 형성하여, 백색 고체인 표제 화합물(융점:220℃; MS:m/e=438.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 55

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-옥타하이드로-인덴-2-일)-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트(1:1)

실시예 3의 일반적인 방법에 따라서, (3'aRS, 6'aSR)-5'-메틸-1'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로 [3,4-c]피롤]-4',6'-디온 및 시스-옥타하이드로-인덴-2-온을 반응시키고, 그다음 푸마레이트를 형성하여, 백색 고체인 표제 화합물(융점:204℃(분해); MS:m/e=422.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 56

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-옥타하이드로-인덴-2-일)-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:2.2)

실시예 15의 일반적인 방법에 따라서, (3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-옥타하이드로-인덴-2-일)-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 환원시키고, 그다음 푸마레이트를 형성하여, 주황색 고체인 표제 화합물(융점:150℃(분해); MS:m/e=394.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 57

(3'aRS, 6'aSR)-1-(데카하이드로-아즐렌-2-일)-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트(1:1)(아즐렌 잔기의 배위는 시스 및 트랜스임)

실시예 3의 일반적인 방법에 따라서, (3'aRS, 6'aSR)-5'-메틸-1'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 및 데카하이드로-아즐렌-2-온(시스-/트랜스-혼합물)을 반응시키고, 그다음 푸마레이트를 형성하여, 백색 고체인 표제 화합물(융점:225℃(분해); MS:m/e=436.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 58

(3'aRS, 6'aSR)-1-(데카하이드로-아즐렌-2-일)-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:2)(아즐렌 잔기의 배위는 시스 및 트랜스임)

실시예 15의 일반적인 방법에 따라서 (3'aRS, 6'aSR)-1-(데카하이드로-아즐렌-2-일)-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온(아즐렌 잔기의 배위는 시스 및 트랜스임)을 환원시키고, 그다음 푸마레이트를 형성하여, 백색 고체인 표제 화합물(융점:170℃(분해); MS:m/e=408.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 59

(3'aRS, 6'aSR)-1-비사이클로[3.3.1]논-9-일-5'-사이클로헥실-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트(1:1.2)

1-비사이클로[3.3.1]논-9-일-피페리딘-4-온, 아닐린 및 N-메틸-말레이미드를 실시예 5의 일반적인 방법에 따라 반응시키고, 그다음 푸마레이트를 형성함으로써 밝은 갈색 고체인 표제 화합물(융점:241℃; MS:m/e=422.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 60

(3'aRS, 6'aSR)-1-비사이클로[3.3.1]논-9-일-5'-사이클로헥실-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:2.2)

실시예 15의 일반적인 방법에 따라서 (3'aRS, 6'aSR)-1-비사이클로[3.3.1]논-9-일-5'-사이클로헥실-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 환원시키고, 그다음 푸마레이트를 형성하여, 연갈색 고체인 표제 화합물(융점:229℃(분해); MS:m/e=394.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 61

(3'aRS, 6'aSR)-1-(옥타하이드로-인덴-2-일)-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로 [피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트(1:1.7)(부분 입체 이성질체의 혼합물; 인덴 잔기의 C3a 및 C7a의 배위는 시스임)

실시예 3의 일반적인 방법에 따라서 (3'aRS, 6'aSR)-5'-메틸-1'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 및 시스-옥타하이드로-인덴-2-온을 반응시키고, 그다음 푸마레이트를 형성하여, 밝은 황색 고체인 표제 화합물(융점:160℃(분해); MS:m/e=422.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 62

(3'aRS, 6'aSR)-1-(옥타하이드로-인덴-2-일)-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로 [피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:1.9)(부분 입체 이성질체의혼합물; 인덴 잔기의 C3a 및 C7a의 배위는 시스임)

실시예 15의 일반적인 방법에 따라서, (3'aRS, 6'aSR)-1-(옥타하이드로-인덴-2-일)-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온(부분 입체 이성질체의 혼합물; 인덴 잔기의 C3a 및 C7a의 배위는 시스임)을 환원시키고, 그다음 푸마레이트를 형성하여, 밝은 주황색 고체인 표제 화합물(융점:190℃(분해); MS:m/e=394.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 63

(3'aRS, 6'aSR)-1-비사이클로[6.2.0]데스-9-일-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:2.52)(부분 입체 이성질체의 혼합물; 비사이클로데칸 잔기의 C1 및 C8의 배위는 시스임)

실시예 15의 일반적인 방법에 따라서, (3'aRS, 6'aSR)-1-비사이클로[6.2.0]데스-9-일-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온(부분 입체 이성질체의 혼합물; 비사이클로데칸 잔기의 C1 및 C8의 배위는 시스임)를 환원시키고, 그다음 푸마레이트를 형성하여, 연갈색 고체인 표제 화합물(융점:177℃(분해); MS:m/e=339.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 3의 일반적인 방법에 따라서 (3'aRS, 6'aSR)-5'-메틸-1'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 및 시스-비사이클로[6.2.0]데스-9-온으로부터, (3'aRS, 6'aSR)-1-비사이클로[6.2.0]데스-9-일-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온(부분 입체 이성질체의 혼합물; 비사이클로데칸 잔기의 C1 및 C8의 배위는 시스임)을 제조하였다.

실시예 64

(3'aRS, 6'aSR)- 및 (3'aSR, 6'aRS)-5'-메틸-2'-페닐-1-[(RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트의 혼합물(1:1)

실시예 3의 일반적인 방법에 따라서 (3'aRS, 6'aSR)-5'-메틸-1'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 및 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-온을 반응시키고, 그다음 푸마레이트를 형성하여, 백색 고체인 표제 화합물(융점:206℃; MS:m/e=430.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 65

(3'aRS, 6'aSR)- 및 (3'aSR, 6'aRS)-5'-메틸-2'-페닐-1-[(RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트의 혼합물(1:2.2)

실시예 15의 일반적인 방법에 따라 (3'aRS, 6'aSR)- 및 (3'aSR, 6'aRS)-5'-메틸-2'-페닐-1-[(RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 환원시키고, 그다음 푸마레이트를 형성하여, 백색 고체인 표제 화합물(융점:166℃(분해);MS:m/e=402.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 66

(3'aRS, 6'aSR)-1-(5-이소프로필-2-메틸-비사이클로[3.1.0]헥스-3-일)-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트(1:3)(부분 입체 이성질체의 혼합물)

실시예 3의 일반적인 방법에 따라서 (3'aRS, 6'aSR)-5'-메틸-1'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 및 5-이소프로필-2-메틸-비사이클로[3.1.0]헥스-3-온(부분 입체 이성질체의 혼합물)을 반응시키고, 그다음 푸마레이트를 형성하여, 밝은 황색 고체인 표제 화합물(융점:197℃(분해); MS:m/e=436.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 67

(3'aRS, 6'aSR)-1-(5-이소프로필-2-메틸-비사이클로[3.1.0]헥스-3-일)-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:2.2)(부분입체 이성질체의 혼합물)

실시예 15의 일반적인 방법에 따라, (3'aRS, 6'aSR)-1-(5-이소프로필-2-메틸-비사이클로[3.1.0]헥스-3-일)-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온(부분 입체 이성질체의 혼합물)을 환원시키고, 그다음 푸마레이트를 형성하여, 주황색 고체인 표제 화합물(융점:182℃(분해); MS:m/e=408.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 68

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-5'-에틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트(1:1)

실시예 3의 일반적인 방법에 따라서 (3'aRS, 6'aSR)-5'-에틸-1'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 및 사이클로데카논을 반응시키고, 그다음 푸마레이트를 형성하여, 백색 고체인 표제 화합물(융점:235℃; MS:m/e=452.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 69

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-5'-에틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:2.2)

실시예 15의 일반적인 방법에 따라 (3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-5'-에틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 환원시키고, 그다음 푸마레이트를 형성하여, 밝은 주황색 고체인 표제 화합물(융점:232℃(분해); MS:m/e=424.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 70

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로노닐-5'-에틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트(1:1.2)

실시예 3의 일반적인 방법에 따라서 (3'aRS, 6'aSR)-5'-에틸-1'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 및 사이클로노나논을 반응시키고, 그다음 푸마레이트를 형성하여, 백색 고체인 표제 화합물(융점:238℃(분해); MS:m/e=438.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 71

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로노닐-5'-에틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:2)

실시예 15의 일반적인 방법에 따라, (3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로노닐-5'-에틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 환원시키고, 그다음 푸마레이트를 형성하여, 주황색 고체인 표제 화합물(융점:229℃(분해); MS:m/e=410.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 72

(3'aRS, 6'aSR)-5'-사이클로헥실-1-사이클로노닐-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:2.2)

실시예 15의 일반적인 방법에 따라서, (3'aRS, 6'aSR)-5'-사이클로헥실-1-사이클로노닐-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 환원시키고, 그다음 푸마레이트를 형성하여, 백색 고체인 표제 화합물(융점:164℃(분해); MS:m/e=378.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 5의 일반적인 방법에 따라서, N-사이클로노닐-피페리딘-4-온, 아닐린 및 N-사이클로헥실-말레이미드를 반응시키고, 그다음 푸마레이트를 형성하여, (3'aRS, 6'aSR)-5'-사이클로헥실-1-사이클로노닐-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 제조하였다.

실시예 73

(3'aS, 6'aR)-1-[(R)-아세나프텐-1-일]-2'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1)

실시예 15의 일반적인 방법에 따라 (3'aS, 6'aR)-1-[(R)-아세나프텐-1-일]-5'-메틸-1'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 환원시키고, 그다음 푸마레이트를 형성하여, 밝은 적색 고체인 표제 화합물(융점:180℃(분해); [α]_D ²⁰= -48.5 (MeOH에서의 c = 0.1030임); MS : m/e = 424.4 (M+H⁺))을 제조하였다.

(3'aS, 6'aR)-1-[(R)-아세나프텐-1-일]-5'-메틸-1'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온은 실시예 5의 일반적인 방법에 따라서 (R)-1-아세나프텐-1-일-피페리딘-4-온, 아닐린 및 N-메틸-말레이미드로부터 제조하였다.

실시예 74

(3'aR, 6'aS)-1-[(R)-아세나프텐-1-일]-2'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:2.6)

실시예 15의 일반적인 방법에 따라서 (3'aR, 6'aS)-1-[(R)-아세나프텐-1-일]-5'-메틸-1'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 환원시키고, 그다음 푸마레이트를 형성하여, 밝은 적색 고체인 표제 화합물(융점:150℃(분해); [α]_D ²⁰=+41.3°(MeOH에서 c=0.1091임); MS : m/e = 424.4 (M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 5의 일반적인 방법에 따라서, (R)-1-아세나프텐-1-일-피페리딘-4-온, 아닐린 및 N-메틸-말레이미드로부터, (3'aR, 6'aS)-1-[(R)-아세나프텐-1-일]-5'-메틸-1'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 제조하였다.

실시예 75

(3'aRS, 6'aSR)-5'-벤질-1-사이클로데실-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트(1:1)

실시예 5의 일반적인 방법에 따라 사이클로데실-피페리딘-4-온, 아닐린 및 n-벤질-말레이미드를 반응시키고, 그다음 푸마레이트를 형성하여 밝은 황색 고체인 표제 화합물(융점:174℃; MS:m/e=514.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 76

(3'aRS, 6'aSR)-5'-벤질-1-사이클로데실-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]푸마레이트(1:1)

실시예 15의 일반적인 방법에 따라 (3'RS, SR)-5'-벤질-1-사이클로데실-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4,6'-디온을 환원시키고, 푸마레이트를 형성하여, 백색 고체인 표제 화합물(융점:215℃(분해);MS:m/e=486.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 77

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 하이드로클로라이드(1:1.6)

시스-[1-(4-이소프로필-사이클로헥실)-피페리딘-4-일리덴]페닐-아민(2.00 g, 6.70 mmol)을 1,2-디메톡시 에탄(35㎖)에 용해시키고, (트리메틸실릴)메틸 트리플루오로메탄 설포네이트 (1.90 g, 8.04 mmol) 로 0℃에서 처리하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, N-메틸 말레이미드(2.10 g, 18.0 mmol)를 첨가하고, 그다음 세슘 플루오라이드(1.2 g, 8.04 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40시간 동안 실온에서 교반하였다. 목적하는 생성물(960㎎, 34%) (융점:184℃(염기성 화합물); MS:m/e=424.5(M+H⁺))이 침전되었다. 디에틸 에테르내 과량의 HCl로 유리 염기의 에테랄 용액으로 처리하여 HCl 염을 제조하였다.

실시예 78

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2',5'-디페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트(1:0.9)

시스-[1-(4-이소프로필-사이클로헥실]-피페리딘-4-일리덴]페닐-아민 및 N-페닐 말레이미드로부터 실시예 77의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:155℃; MS:m/e=468.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 79

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로 [피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트(1:0.9)

시스-[1-(4-이소프로필-사이클로헥실]-피페리딘-4-일리덴]페닐-아민 및 말레이미드로부터 실시예 77의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:>200℃에서 분해됨; MS:m/e=410.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 80

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-에틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트(1:1.15)

시스-[1-(4-이소프로필-사이클로헥실]-피페리딘-4-일리덴]페닐-아민 및 N-에틸 말레이미드로부터 실시예 77의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:214℃; MS:m/e=438.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 81

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-사이클로프로필메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트(1:1)

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 1.0g(2.44 mmol)을 15㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 트리페닐포스핀(640 ㎎, 2.44 mmol), 하이드록시메틸 사이클로프로판(176㎎, 2.44 mmol) 및 5㎖의 테트라하이드로푸란내의 디에틸 아조디카복실레이트(425㎎, 2.44 mmol)을 차례대로 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 테트라하이드로푸란을 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트/트리에틸아민 40:10:1)을 사용하여 정제하였다. 목적하는 생성물을 황색 고체(725㎎, 64%)로 수득하고, 이것을 디에틸 에테르로부터 푸마레이트 염으로 침전시켰다(융점:184℃(염); MS:m/e=464.4(M+H⁺)).

실시예 82

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-사이클로헥실-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트(1:1.1)

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 및 사이클로헥산올로부터 실시예 81의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:>195℃(분해); MS:m/e=492.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 83

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-벤질-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트(1:1)

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 및 벤질알콜로부터 실시예81의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:103℃; MS:m/e=492.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 84

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-부틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트(1:1)

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 및 n-부탄올로부터 실시예 81의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:184℃; MS:m/e=466.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 85

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-5'-(테트라하이드로-푸란-3-일)-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트(1:1)

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 및 rac-3-하이드록시-테트라하이드로푸란으로부터 실시예 81의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:188-190℃; MS:m/e=480.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 86

(3'aRS, 6'aSR)-5'(2-벤질옥시-에틸)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트(1:1)

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 및 2-벤질옥시 에탄올로부터 실시예 81의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:155℃; MS:m/e=544.3(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 87

(3'aRS, 6'aSR)-4-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸) -2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트(1:1)

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 및 3-하이드록시-메틸-3-메틸-옥세탄으로부터 실시예 81의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:171℃; MS:m/e=494.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 88

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-(2-모폴린-4-일-에틸)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트(1:2.2)

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 및 N-(2-하이드록시에틸)-모폴린으로부터 실시예 81의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:170-175℃; MS:m/e=523.3(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 89

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:1.5)

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온(212㎎, 0.5 mmol)을 메틸렌 클로라이드(4㎖) 및 디에틸에테르(5㎖)에 용해시키고, 수소화 리튬 알루미늄(55㎎, 1.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 그다음 반응 혼합물을 0.05㎖의 물로 처리한 다음, 0.05㎖의 15%의 수산화 나트륨 용액 및 0.15㎖의 물로 차례대로 처리하였다. 고형 물질을 여거하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트/트리에틸아민 10:10:1)하여 목적하는 생성물(140㎎, 70%)을 수득하고, 이 생성물을 메탄올 및 디에틸에테르의 혼합물로부터 푸마레이트 염(융점:>165℃(분해); MS:m/e=396.4(M+H⁺))으로 침전시켰다.

실시예 90

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-에틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:1.5)

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-에틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온으로부터 실시예 89의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:>200℃(분해); MS:m/e=410.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 91

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2',5'-디페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:1.5)

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2',5'-디페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온으로부터 실시예 89의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:>255℃(분해); MS:m/e=410.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 92

(3'aRS, 6'aRS)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸) -2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트

(1:1)

(3'aRS, 6'aSR)-4-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온으로부터 실시예 89의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:213-215℃; MS:m/e=466.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 93

(3'aRS, 6'aRS)-5'-(2-벤질옥시-에틸)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:2.05)

(3'aRS, 6'aSR)-5'(2-벤질옥시-에틸)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온으로부터 실시예 89의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:168-170℃; MS:m/e=516.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 94

(3'aRS, 6'aSR)-4-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-벤질-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤] 하이드로클로라이드(1:2.3)

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-벤질-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온으로부터 실시예 89의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:>190℃(분해); MS:m/e=427.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 95

(3'aRS, 6'aRS)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-5'-(테트라하이드로-푸란-3-일)-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]푸마레이트(1:2)

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-5'-(테트라하이드로-푸란-3-일)-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온으로부터 실시예 89의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:>205℃(분해); MS:m/e=452.6(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 96

(3'aRS, 6'aSR)-4-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-사이클로헥실-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:2.18)

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-사이클로헥실-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온으로부터 실시예 89의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:>190℃(분해); MS:m/e=464.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 97

(3'aRS, 6'aSR)-4-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-부틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:2.2)

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-부틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온으로부터 실시예 89의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:>220℃(분해); MS:m/e=438.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 98

(3'aRS, 6'aSR)-4-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-사이클로프로필메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]푸마레이트(1:1.8)

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-사이클로프로필메틸 -2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온으로부터 실시예 89의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:>215℃(분해); MS:m/e=436.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 99

(3'aS, 6'aR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:2.1)

(3'aSR, 6'aRS)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤](3.04g, 7.68 mmol)을 70㎖의 메탄올 및 물(95:5)에 용해시키고, 1.65g(4.61 mmol)의 (-)-O,O-디벤조일-L-타르타르산을 첨가하였다. 완전히 용해될 때까지, 혼합물을 환류시키고, 제 1 침전이 형성될 때까지 용매를 분별증류하여 제거하였다. 천천히 냉각시키자 결정(1.3g, 22%)이 침전되었다. 키랄성 HPLC에 의해 과량의 에난티오머가 98.6%임을 측정하였다. [α]₅₈₉ ²⁰=+101.08, [α]₅₄₆ ²⁰=+124.22(푸마레이트 염, 메탄올에서의 c=0.9982).

실시예 100

(3'aR, 6'aS)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:1.85)

(3'aSR, 6'aRS)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]의 라세미 혼합물, (+)-O,O-디벤조일-D-타르타르산로부터 실시예 99의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 키랄성 HPLC에 의해 과량의 에난티오머가 98.4%임을 측정하였다. [α]₅₈₉ ²⁰=-112.49, [α]₅₄₆ ²⁰=-137.91(푸마레이트 염, 메탄올에서의 c=0.7947).

실시예 101

(3'aRS, 4'RS, 6'aSR)- 및 (3'aRS, 4'SR, 6'aSR)-4'-하이드록시-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-6'-온 하이드로클로라이드(1:1), 부분 입체 이성질체의 혼합물

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온(846㎎, 2.0 mmol)을 12㎖의 이소프로판올 및 2㎖의 물에 용해시키고, 붕소수소화 나트륨(515 ㎎, 13.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체 물질을 여거하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올/수산화 암모늄 = 250:10:1)하여 목적하는 생성물(450㎎, 53%)을 무색의 오일로 수득하고, 이 생성물을 메탄올 및 디에틸에테르의 혼합물로부터 HCl 염으로 침전시켰다. (융점:>115℃(분해); MS:m/e=426.5(M+H⁺)).

실시예 102

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-6'-온

(3'aRS, 4'RS, 6'aSR)- 및 (3'aRS, 4'SR, 6'aSR)-4'-하이드록시-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-6'-온(부분 입체 이성질체의 혼합물; 3.02 g, 7.10 mmol)을 30㎖의 디클로로메탄에 용해시키고, 트리에틸실란(8.25 g, 71.0 mmol) 및 트리플루오로 아세트산(40.5 g, 355 mmol)을 차례대로 첨가하였다. 3일 동안 실온에서 반응시킨 후, 반응 혼합물을 100㎖의 2N 탄산 나트륨 용액에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄로 건조시키고 농축시켰다. 실리카 겔에서 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트/트리에틸아민 10:10:1)하여 목적하는 생성물 2.6g(89%)을 백색 고체로 수득하였다(융점:153℃; MS:m/e=410.6(M+H⁺)).

실시예 103

(3'aRS, 4'RS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-4',5'-디메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-6'-온 및 (3'aRS, 4'SR, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-4',5'-디메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-6'-온

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온(1.00g, 2.36 mmol)을 25㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 메틸 마그네슘 클로라이드 용액(1.73 ㎖, 테트라하이드로푸란내에서 3M임)내에서 실온에서 처리하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 10㎖의 1N HCl 및 20㎖의 1N NaOH 용액을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 25㎖의 메탄올에 용해시키고, 나트륨 시아노보로하이드라이드(148㎎, 2.36 mmol) 및 3 방울의 메틸렌 레드(지시약)을 첨가하였다. 반응 혼합물이 붉게 변할 때까지, 트리플루오로 아세트산을 적가하고, 트리플루오로 아세트산을 추가로 적가하는 동안(혼합물이 적색이 될 때까지) 2시간 동안 교반하였다. 1N NaOH 용액을 pH가 8 내지 9로 될 때까지 첨가하고 메탄올을 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔에서 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트/트리에틸아민 50:10:1)을 수행하여 36㎎(3.6%)의 순수한 (3'aRS, 4'RS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-4',5'-디메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-6'-온(융점:>180℃(분해); MS:m/e=424.5(M+H⁺)), 및 207㎎(21%)의 순수한 (3'aRS, 4'SR, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-4',5'-디메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-6'-온(융점:135℃; MS:m/e=424.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 104

(3'aRS, 4'RS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-메틸-2',4'-디페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-6'-온 푸마레이트(1:1)

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 및 페닐 마그네슘 클로라이드로부터 실시예 103의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:>203℃(분해); MS:m/e=486.6(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 105

(3'aRS, 4'SR, 6'aRS)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-4',5'-디메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:4)

(3'aRS, 4'SR, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-4',5'-디메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-6'-온으로부터 실시예 89의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:>132℃(분해); MS:m/e=410.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 106

(3'aRS, 6'aSR)-4-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]

67㎖의 메탄올내 (3'aRS, 6'aSR)-4-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-벤질-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤](5.5g, 11.6 mmol) 및 10%의 Pd/C(0.67 g), 및 6.7㎖의 빙초산을 20시간 동안 1기압의 수소로 수소화하였다. Pd/C를 여거하고, 메탄올 및 아세트산을 톨루엔으로 공증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄=140:10:1)시켜 목적하는 생성물 3.77g(85%)(융점:127℃; MS:m/e=382.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 107

(3'aRS, 6'aRS)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-(2-하이드록시-에틸)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:1)

10㎖의 메탄올내 (3'aRS, 6'aRS)-5'-(2-벤질옥시-에틸)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤](430㎎, 0.833 mmol) 및 10%의 Pd/C(50 ㎎), 및 5㎖의 2.7N의 HCl/MeOH을 20시간 동안 1기압의 수소로 수소화하였다. Pd/C를 여거하고, 메탄올을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 2N NaOH 용액으로 추출하였다. 유기상을 MgSO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(디클로로 메탄/메탄올/수산화 암모늄 140:10:1)하여 목적하는 생성물 170㎎(48%)을 수득하고, 이것을 메탄올 및 디에틸 에테르에서 푸마레이트 염으로 침전시켰다.(융점:194℃; MS:m/e=426.6(M+H⁺)).

실시예 108

(3'aRS, 6'aRS)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-메틸설포닐-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:1)

10㎖의 디클로로메탄에 (3'aRS, 6'aSR)-4-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실) -2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤](500㎎, 1.31 mmol)을 용해시키고, 트리에틸아민(166㎎, 1.64 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(158㎎, 1.38 mmol)로 0℃에서 처리하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 50㎖의 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 추출하였다. 유기상은 MgSO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔에서 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트/트리에틸아민=70:30:4)하여 목적하는 화합물 440㎎(73%)을 수득하였고, 이 화합물을 디에틸 에테르 및 메탄올의 혼합물에서 푸마레이트 염으로 침전시켰다(융점:>243℃(분해); MS:m/e=460.5(M+H⁺)).

실시예 109

(3'aRS, 6'aRS)-1-[1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤-15'-일]-에타논 푸마레이트(1:1)

(3'aRS, 6'aSR)-4-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤] 및 아세트산 무수물로부터 실시예 108의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:>218℃(분해); MS:m/e=424.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 110

(3'aRS, 6'aRS)-1-[1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-15'-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논 푸마레이트(1:1)

(3'aRS, 6'aSR)-4-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤] 및 트리플루오로아세트산 무수물로부터 실시예 108의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:>190℃(분해);MS:m/e=478.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 111

(3'aRS, 6'aRS)-1-[1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-일]-2-메톡시-에타논-푸마레이트(1:1.05)

(3'aRS, 6'aSR)-4-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤] 및 메톡시 아세트산 클로라이드로부터 실시예 108의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:>238℃(분해); MS:m/e=454.6(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 112

(3'aRS, 6'aRS)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로 [피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-카복실산 디에틸아미드 푸마레이트(1:1)

(3'aRS, 6'aSR)-4-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤] 및 디메틸카바모일 클로라이드로부터 실시예 108의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:>224℃(분해); MS:m/e=481.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 113

(3'aRS, 6'aSR)-2-[1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-일]-N,N-디메틸-아세트아미드 푸마레이트(1:1.6)

(3'aRS, 6'aSR)-4-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤] 및 디메틸카바모일 클로라이드로부터 실시예 108의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:>228℃(분해); MS:m/e=467.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 114

(3'aRS, 6'aRS)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-5'-(티오펜-2-설포닐)-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:1)

(3'aRS, 6'aSR)-4-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤] 및 2-티오펜 설포닐 클로라이드로부터 실시예 108의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:>254℃(분해); MS:m/e=528.3(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 115

(3'aRS, 6'aRS)-[1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-일]-피리딘-3-일-메타논 푸마레이트(1:1)

(3'aRS, 6'aSR)-4-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤] 및 니코틴 산 클로라이드로부터 실시예 108의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:>248℃(분해); MS:m/e=487.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 116

(3'aRS, 6'aRS)-5-벤젠설포닐-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:1)

(3'aRS, 6'aSR)-4-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤] 및 벤젠 설포닐 클로라이드로부터 실시예 108의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:>243℃(분해); MS:m/e=522.3(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 117

(3'aRS, 6'aRS)-사이클로프로필-[1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤-5'-일]-메타논 푸마레이트(1:1.1)

(3'aRS, 6'aSR)-4-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤] 및 사이클로프로필 카보닐 클로라이드로부터 실시예 108의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:>247℃(분해); MS:m/e=476.3(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 118

(3'aRS, 6'aSR)-푸란-2-일-[1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-일] 메타논 푸마레이트(1:1.5)

(3'aRS, 6'aSR)-4-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤] 및 푸란-2-카복실산 클로라이드로부터 실시예 108의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:>250℃(분해); MS:m/e=476.3(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 119

(3'aRS, 6'aRS)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-카복실산 3급-부틸 에스테르 푸마레이트(1:1.05)

(3'aRS, 6'aSR)-4-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤](1.40g, 3.67 mmol)을 40㎖의 1,4-디옥산 및 20㎖의 물에 용해시키고, 실온에서 탄산 나트륨(620㎎, 7.34 mmol) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(960 ㎎, 4.40 mmol)로 처리하였다. 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 100㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 추출하였다. 유기상을 MgSO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔에서 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트/트리에틸아민 40:10:1)하여 목적하는 화합물 1.15g(65%)을 수득하고, 이것을 디에틸 에테르 및 메탄올의 혼합물로부터 푸마레이트 염으로 침전시켰다(융점:>244℃(분해); MS:m/e=482.5(M+H⁺)).

실시예 120

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:2)

실시예 106의 일반적인 방법에 따라 (3'aRS, 6'aSR)-5'-벤질-1-사이클로도데실-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]을 수소화한 후, 푸마레이트를 형성하여 백색 고체인 표제 화합물(융점:200℃; MS:m/e=396.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 121

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-2'-(4-플루오로-페닐)-5'-메틸-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트(1:1)

실시예 5의 일반적인 방법에 따라, 1-사이클로데실-피페리딘-4-온, p-플루오로-아닐린 및 N-메틸-말레이미드를 반응시키고, 그다음 푸마레이트를 형성함으로써 백색 고체인 표제 화합물(융점:244℃; MS:m/e=456.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 122

(3'aRS, 6'aSR)-2'-(4-플루오로-페닐)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-메틸-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트(1:1)

실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-1-(4-이소프로필-사이클로헥실)-피페리딘-4-온, p-플루오로-아닐린 및 N-메틸-말레이미드를 반응시키고, 그다음 푸마레이트를 형성함으로써 백색 고체인 표제 화합물(융점:220℃; MS:m/e=442.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 123

(3'aRS, 6'aSR)-2'-(4-플루오로-페닐)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-메틸-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:1)

실시예 15의 일반적인 방법에 따라 (3'aRS, 6'aSR)-2'-(4-플루오로-페닐)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-메틸-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 환원시키고, 그다음 푸마레이트를 형성함으로써 밝은 적색 고체인 표제 화합물(융점:200℃(분해); MS:m/e=414.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 124

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-2'-(3-플루오로-페닐)-5'-메틸-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:2)

실시예 15의 일반적인 방법에 따라 (3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-2'-(3-플루오로-페닐)-5'-메틸-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 환원시키고, 그다음 푸마레이트를 형성함으로써 밝은 주황색 고체인 표제 화합물(융점:234℃(분해); MS:m/e=428.6(M+H⁺))을 제조하였다.

1-사이클로데실-피페리딘-4-온, m-플루오로-아닐린 및 N-메틸-말레이미드로부터 실시예 5의 일반적인 방법에 따라서 (3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-2'-(3-플루오로-페닐)-5'-메틸-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 제조하였다.

실시예 125

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-2'-(4-플루오로-페닐)-5'-메틸-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:2)

실시예 89의 일반적인 방법에 따라 (3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-2'-(4-플루오로-페닐)-5'-메틸-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 환원시키고, 그다음 푸마레이트를 형성함으로써 밝은 황색 고체인 표제 화합물(융점:236℃(분해); MS:m/e=428.6(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 126

(3'aRS, 6'aSR)-2'-(3-플루오로-페닐)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-메틸-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트(1:1)

실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-1-(4-이소프로필-사이클로헥실)-피페리딘-4-온, m-플루오로-아닐린 및 N-메틸-말레이미드를 반응시키고, 그다음 푸마레이트를 형성함으로써 백색 고체인 표제 화합물(융점:242℃(분해); MS:m/e=442.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 127

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-5'-메틸-2'-(4-메틸-페닐)-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트(1:1)

실시예 5의 일반적인 방법에 따라 1-사이클로데실-피페리딘-4-온, p-메틸-아닐린 및 N-메틸-말레이미드를 반응시키고, 그다음 푸마레이트를 형성함으로써 백색 고체인 표제 화합물(융점:243℃; MS:m/e=452.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 128

(3'aRS, 6'aSR)-2'-(3-플루오로-페닐)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-메틸-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트 (1:2)

실시예 89의 일반적인 방법에 따라 (3'aRS, 6'aSR)-2'-(3-플루오로-페닐)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-메틸-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 환원시키고, 그다음 푸마레이트를 형성함으로써, 백색 고체인 표제 화합물(융점:210℃(분해); MS:m/e=414.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 129

(3'aS, 6'aR)-1-사이클로노닐-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1' -피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:2.3)

실시예 89의 일반적인 방법에 따라 (3'aS, 6'aR)-1-사이클로노닐-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 환원시키고, 그다음 푸마레이트를 형성함으로써, 밝은 주황색 고체인 표제 화합물(융점:132℃(분해); [α]_D ²⁰=-78.6(MeOH내 c=0.1044에서 측정); MS:m/e=396.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 3의 일반적인 방법에 따라 (3'aS, 6'aR)-5'-메틸-1'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 및 사이클로노나논으로부터 (3'aS, 6'aR)-1-사이클로노닐-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 제조하였다.

실시예 130

(3'aS, 6'aR)-1-사이클로데실-2'-(2-플루오로-페닐)-5'-메틸-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:2.1)

실시예 89의 일반적인 방법에 따라 (3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-2'-(2-플루오로-페닐)-5'-메틸-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 환원시키고, 그다음 푸마레이트를 형성함으로써 밝은 주황색 고체인 표제 화합물(융점:223℃(분해); MS:m/e=428.6(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 5의 일반적인 방법에 따라 1-사이클로데실-피페리딘-4-온, o-플루오로-아닐린 및 N-메틸-말레이미드로부터 (3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-2'-(2-플루오로-페닐)-5'-메틸-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 제조하였다.

실시예 131

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-5'-메틸-2'-(4-메틸-페닐)-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:2.2)

실시예 89의 일반적인 방법에 따라 (3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-2'-(4-메틸-페닐)-5'-메틸-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 환원시키고, 그다음 푸마레이트를 형성함으로써 밝은 분홍색 고체인 표제 화합물(융점:249℃(분해); MS:m/e=424.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 132

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로노닐-2'-(4-플루오로-페닐)-5'-메틸-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트(1:1)

실시예 5의 일반적인 방법에 따라 1-사이클로노닐-피페리딘-4-온, p-플루오로-아닐린 및 N-메틸-말레이미드를 반응시키고, 그다음 푸마레이트를 형성함으로써백색 고체인 표제 화합물(융점:247℃; MS:m/e=442.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 133

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-5'-메틸-2'-(3-메틸-페닐)-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트(1:1)

실시예 5의 일반적인 방법에 따라 1-사이클로데실-피페리딘-4-온, m-메틸-아닐린 및 N-메틸-말레이미드를 반응시키고, 그다음 푸마레이트를 형성함으로써 회백색 고체인 표제 화합물(융점:249℃(분해); MS:m/e=452.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 134

(3'aRS, 6'aSR)-2'-(4-클로로-페닐)-1-사이클로데실-5'-메틸-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트(1:1)

실시예 5의 일반적인 방법에 따라 1-사이클로데실-피페리딘-4-온, p-클로로-아닐린 및 N-메틸-말레미이드를 반응시키고, 그다음 푸마레이트를 형성함으로써 밝은 황색 고체인 표제 화합물(융점:241℃(분해); MS:m/e=472.3(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 135

(3'aRS, 6'aSR)-2'-(4-클로로-페닐)-1-사이클로데실-5'-메틸-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:2)

실시예 89의 일반적인 방법에 따라서, (3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-2'-(4-클로로-페닐)-5'-메틸-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 환원시키고, 그다음 푸마레이트를 형성함으로써 밝은 분홍색 고체인 표제 화합물(융점:243℃(분해); MS:m/e=444.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 136

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-메틸-2'-(4-메틸-페닐)헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:2.3)

실시예 89의 일반적인 방법에 따라서,(3'aRS, 6'aSR)-2'-(4-메틸-페닐)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-메틸-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 환원시키고, 그다음 푸마레이트를 형성함으로써 밝은 적색 고체인 표제 화합물(융점:256℃(분해); MS:m/e=410.6(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-1-(4-이소프로필-사이클로헥실)-피페리딘-4-온, p-메틸-아닐린 및 N-메틸-말레이미드로부터 (3'aRS, 6'aSR)-2'-(4-메틸-페닐)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-메틸-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 제조하였다.

실시예 137

(3'aRS, 6'aSR)-2'-(2-플루오로-페닐)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-메틸-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:2.3)

실시예 89의 일반적인 방법에 따라서,(3'aRS, 6'aSR)-2'-(2-플루오로-페닐)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-메틸-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 환원시키고, 그다음 푸마레이트를 형성함으로써 밝은 주황색 고체인 표제 화합물(융점:160℃(분해); MS:m/e=414.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 5의 일반적인 방법에 따라 시스-1-(4-이소프로필-사이클로헥실)-피페리딘-4-온, o-플루오로-아닐린 및 N-메틸-말레이미드로부터 (3'aRS, 6'aSR)-2'-(2-플루오로-페닐)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-메틸-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 제조하였다.

실시예 138

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-5'-메틸-2'-(3-메틸-페닐)-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:2)

실시예 89의 일반적인 방법에 따라서,(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-2'-(3-메틸-페닐)-5'-메틸-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 환원시키고, 그다음 푸마레이트를 형성함으로써 밝은 분홍색 고체인표제 화합물(융점:219℃; MS:m/e=424.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 139

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로노닐-2'-(4-플루오로-페닐)-5'-메틸-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:2)

실시예 89의 일반적인 방법에 따라서,(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로노닐-2'-(4-플루오로-페닐)-5'-메틸-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]- 4',6'-디온을 환원시키고, 그다음 푸마레이트를 형성함으로써 밝은 분홍색 고체인 표제 화합물(융점:225℃; MS:m/e=414.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 140

(3'aRS, 6'aSR)-5'-벤질-1-사이클로노닐-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:2)

실시예 89의 일반적인 방법에 따라서,(3'aRS, 6'aSR)-5'-벤질-1-사이클로노닐-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 환원시키고, 그다음 푸마레이트를 형성함으로써 회백색 고체인 표제 화합물(융점:210℃(분해); MS:m/e=472.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 5의 일반적인 방법에 따라 1-사이클로노닐-피페리딘-4-온, 아닐린 및 N-벤질-말레이미드로부터 (3'aRS, 6'aSR)-5'-벤질-1-사이클로노닐-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 제조하였다.

실시예 141

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로노닐-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:3.5)

실시예 106의 일반적인 방법에 따라서,(3'aRS, 6'aSR)-5'-벤질-1-사이클로노닐-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]을 수소화시키고, 그다음 푸마레이트를 형성함으로써 회백색 고체인 표제 화합물(융점:173℃; MS:m/e=382.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 142

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-2'-(4-플루오로-페닐)-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트(1:1)

실시예 5의 일반적인 방법에 따라서, 1-사이클로데실-피페리딘-4-온, p-플루오로-아닐린 및 말레이미드를 반응시키고, 그다음 푸마레이트를 형성하여 밝은 황색 고체인 표제 화합물(융점:246℃(분해); MS:m/e=442.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 143

(3'aRS, 6'aSR)-2'-(4-클로로-페닐)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-메틸-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트 (1:1)

실시예 5의 일반적인 방법에 따라서, 시스-1-(4-이소프로필-사이클로헥실)-피페리딘-4-온, m-클로로-아닐린 및 N-메틸-말레이미드를 반응시키고, 그다음 푸마레이트를 형성함으로써 백색 고체인 표제 화합물(융점:219℃; MS:m/e=458.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 144

(3'aRS, 6'aSR)-2'-(4-클로로-페닐)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-메틸-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:2.1)

실시예 89의 일반적인 방법에 따라서,(3'aRS, 6'aSR)-2'-(4-클로로-페닐)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-메틸-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 환원시키고, 그다음 푸마레이트를 형성함으로써 밝은 적색 고체인 표제 화합물(융점:241℃(분해); MS:m/e=430.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 145

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-(4-메톡시-페닐)-5'-메틸-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트(1:1)

실시예 5의 일반적인 방법에 따라서, 시스-1-(4-이소프로필-사이클로헥실)-피페리딘-4-온, p-메톡시-아닐린 및 N-메틸-말레이미드를 반응시키고, 그다음 푸마레이트를 형성함으로써 백색 고체인 표제 화합물(융점:205℃; MS:m/e=454.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 146

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-(4-메톡시-페닐)-5'-메틸-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:2)

실시예 89의 일반적인 방법에 따라서,(3'aRS, 6'aSR)-2'-(4-메톡시-페닐)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-메틸-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 환원시키고, 그다음 푸마레이트를 형성함으로써 밝은 주황색 고체인 표제 화합물(융점:245℃(분해); MS:m/e=426.6(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 147

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-5'-사이클로프로필메틸-2'-(4-플루오로-페닐)-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트(1:1)

실시예 81의 일반적인 방법에 따라 (3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-2'-(4-플루오로-페닐)-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤-4',6'-디온 및 사이클로프로필-메탄올의 미쓰노부(Mitsunobu) 반응을 수행한 후, 푸마레이트를 형성함으로써 밝은 황색 고체인 표제 화합물(융점:247℃(분해); MS:m/e=496.3(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 148

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-5'-사이클로부틸메틸-2'-(4-플루오로-페닐)-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트(1:1)

실시예 81의 일반적인 방법에 따라 (3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-2'-(4-플루오로-페닐)-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 및 사이클로부틸-메탄올의 미쓰노부 반응을 수행한 후, 푸마레이트를 형성함으로써 밝은 황색 고체인 표제 화합물(융점:245℃(분해); MS:m/e=510.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 149

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-5'-사이클로부틸메틸-2'-(4-플루오로-페닐)-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:2.3)

실시예 89의 일반적인 방법에 따라 (3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-5'-사이클로부틸메틸-2'-(4-플루오로-페닐)-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 환원시키고, 그다음 푸마레이트를 형성함으로써 밝은 분황색 고체인 표제 화합물(융점:249℃(분해); MS:m/e=482.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 150

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-5'-사이클로프로필메틸-2'-(4-플루오로-페닐)-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:2)

실시예 89의 일반적인 방법에 따라 (3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-5'-사이클로프로필메틸-2'-(4-플루오로-페닐)-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 환원시키고, 그다음 푸마레이트를 형성함으로써 밝은 분홍색 고체인 표제 화합물(융점:242℃(분해); MS:m/e=468.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 151

(3'aRS, 6'aSR)-5'-3급-부틸-1-사이클로노닐-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:2.5)

실시예 89의 일반적인 방법에 따라 (3'aRS, 6'aSR)-5'-3급-부틸-1-사이클로노닐-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤-4',6'-디온을 환원시킨 후, 푸마레이트를 형성함으로써 밝은 적색 고체인 표제 화합물(융점:220℃(분해); MS:m/e=438.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 5의 일반적인 방법에 따라 1-사이클로노닐-피페리딘-4-온, 아닐린 및 N-3급 부틸 말레이미드로부터 (3'aRS, 6'aSR)-5'-3급-부틸-1-사이클로노닐-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 제조하였다.

실시예 152

(3'aRS, 6'aSR)-(1-사이클로노닐-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-일)-사이클로프로필-메타논 푸마레이트(1:1)

실시예 108의 일반적인 방법에 따라 (3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로노닐-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤을 사이클로프로판카보닐 클로라이드와 반응시킨 후, 푸마레이트를 형성함으로써 밝은 적색 고체인 표제 화합물(융점:236℃(분해); MS:m/e=450.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 153

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로노닐-5'-메틸설포닐-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:1)

실시예 108의 일반적인 방법에 따라 (3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로노닐-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤을 메탄설포닐클로라이드와 반응시킨 후, 푸마레이트를 형성함으로써 밝은 적색 고체인 표제 화합물(융점:179℃(분해); MS:m/e=460.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 154

(3'aRS, 6'aSR)-5'-사이클로프로필메틸-2'-(4-플루오로-페닐)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:2)

실시예 89의 일반적인 방법에 따라 (3'aRS, 6'aSR)-5'-사이클로프로필메틸-2'-(4-플루오로-페닐)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 환원시킨 후, 푸마레이트를 형성함으로써 백색 고체인 표제 화합물(융점:209℃; MS:m/e=454.6(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 155

(3'aRS, 6'aSR)-5'-사이클로프로필메틸-2'-(3-플루오로-페닐)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:2)

실시예 89의 일반적인 방법에 따라 (3'aRS, 6'aSR)-5'-사이클로프로필메틸-2'-(3-플루오로-페닐)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]-4',6'-디온을 환원시킨 후, 푸마레이트를 형성함으로써 밝은 적색 고체인 표제 화합물(융점:235℃(분해); MS:m/e=454.6(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 156

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-5'-사이클로프로필메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 푸마레이트(1:1)

실시예 81의 일반적인 방법에 따라 (3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온 및 사이클로프로필-메탄올을 미쓰노부 반응시키고, 그다음 푸마레이트를 형성함으로써 밝은 황색 고체인 표제 화합물(융점:236℃(분해); MS:m/e=478.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 157

(3'aRS, 6'aSR)-(1-사이클로데실-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤-5'-일)-페닐-메타논 푸마레이트(1:1)

실시예 108의 일반적인 방법에 따라 (3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]을 벤조일 클로라이드와 반응시키고, 그다음 푸마레이트를 형성함으로써, 밝은 분홍색 고체인 표제 화합물(융점:203℃(분해); MS:m/e=500.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 158

(3'aRS, 6'aSR)-(1-사이클로데실-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-일)-사이클로프로필-메타논 푸마레이트(1:1)

실시예 108의 일반적인 방법에 따라 (3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]을 사이클로프로판카보닐 클로라이드와 반응시킨 후, 푸마레이트를 형성함으로써 백색 고체인 표제 화합물(융점:225℃(분해); MS:m/e=464.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 159

(3'aRS, 6'aSR)-1-(1-사이클로데실-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-일)-에타논 푸마레이트(1:1)

실시예 108의 일반적인 방법에 따라 (3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]을 아세틸 클로라이드와 반응시킨 후, 푸마레이트를 형성함으로써 밝은 황색 고체인 표제 화합물(융점:200℃(분해); MS:m/e=438.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 160

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-5'-사이클로프로필메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:2.1)

실시예 89의 일반적인 방법에 따라 (3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-5'-사이클로프로필메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 환원시킨 후, 푸마레이트를 형성함으로써 밝은 적색 고체인 표제 화합물(융점:219℃(분해); MS:m/e=450.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 161

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-5'-메틸설포닐-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:1)

실시예 108의 일반적인 방법에 따라, (3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]을 메탄설포닐 클로라이드와 반응시킨 후, 푸마레이트를 형성함으로써 백색 고체인 표제 화합물(융점:252℃(분해); MS:m/e=474.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 162

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-카복실산 페닐아미드 푸마레이트(1:0.8)

실시예 108의 일반적인 방법에 따라 (3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]을 페닐 이소시아네이트와 반응시킨 후, 푸마레이트를 형성함으로써 백색 고체인 표제 화합물(융점:202℃(분해); MS:m/e=515.3(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 163

(3'aRS, 6'aSR)-1-(1-사이클로데실-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-일)-2,2'-디메틸-프로판-1-온 푸마레이트(1:0.9)

실시예 108의 일반적인 방법에 따라 (3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]을 피발로일 클로라이드와 반응시키고, 그다음 푸마레이트를 형성함으로써 백색 고체인 표제 화합물(융점:232℃(분해); MS:m/e=480.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 164

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-카복실산 에틸 에스테르 푸마레이트(1:1)

실시예 108의 일반적인 방법에 따라 (3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]을 에틸 클로로포르메이트와 반응시키고, 그다음 푸마레이트를 형성함으로써 백색 고체인 표제 화합물(융점:260℃(분해); MS:m/e=468.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 165

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-설폰산 디메틸아미드 푸마레이트(1:1)

실시예 108의 일반적인 방법에 따라, (3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]을 N,N-디메틸설파모일 클로라이드와 반응시킨 후, 푸마레이트를 형성함으로써 백색 고체인 표제 화합물(융점:253℃(분해); MS:m/e=503.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 166

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-2'-페닐-5'-벤젠설포닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:1)

실시예 108의 일반적인 방법에 따라 (3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]을 페닐설포닐 클로라이드와 반응시키고, 그다음 푸마레이트를 형성함으로써 백색 고체인 표제 화합물(융점:235℃(분해); MS:m/e=536.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 167

(3'aRS, 6'aSR)-[1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-일]-피리딘-2-일-메타논 푸마레이트(1:1.12)

실시예 108의 일반적인 방법에 따라 (3'aRS, 6'aSR)-4-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤] 및 2-피콜린산 클로라이드로부터 표제 화합물(융점:>240℃(분해); MS:m/e=487.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 168

(3'aRS, 6'aRS)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로 [피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-일]-티오펜-2-일-메타논 푸마레이트(1:1.1)

실시예 108의 일반적인 방법에 따라 (3'aRS, 6'aSR)-4-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤] 및 2-티오펜 카보닐 클로라이드로부터 표제 화합물(융점:>243℃(분해); MS:m/e=492.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 169

(3'aRS, 6'aRS)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로 [피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-일]-모폴린-4-일-메타논 푸마레이트(1:1)

실시예 108의 일반적인 방법에 따라, (3'aRS, 6'aSR)-4-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤] 및 모폴린 N-카보닐 클로라이드로부터 표제 화합물(융점:>253℃(분해); MS:m/e=495.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 170

(3'aRS, 6'aRS)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로 [피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-일]-피리딘-4-일-메타논 푸마레이트(1:1)

실시예 108의 일반적인 방법에 따라 (3'aRS, 6'aSR)-4-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤] 및 이소니코티노일 클로라이드로부터 표제 화합물(융점:>250℃(분해); MS:m/e=487.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 171

(3'aRS, 6'aRS)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로 [피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-카복실산 페닐 에스테르 푸마레이트(1:1)

실시예 108의 일반적인 방법에 따라 (3'aRS, 6'aSR)-4-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤] 및 페닐 클로로포르메이트로부터 표제 화합물(융점:>225℃(분해); MS:m/e=502.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 172

(3'aRS, 6'aSR)-[1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-(4-플루오로-페닐)-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-일]-피리딘-3-일-메타논 푸마레이트(1:1)

실시예 108의 일반적인 방법에 따라 (3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-(4-플루오로-페닐)-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'피롤로[3,4-c]피롤] 및 니코틴 산 클로라이드로부터 표제 화합물(융점:>230℃(분해); MS:m/e=505.4(M+H⁺))을 제조하였다.

중간체의 합성

실시예 AA

시스-[1-(4-이소프로필-사이클로헥실)-피페리딘-4-일리덴]페닐-아민

시스-1-(4-이소프로필-사이클로헥실)-피페리딘-4-온(5.0g, 23.4 mmol), 아닐린(3.3g, 35.3 mmol) 및 분자체(20g, 4Å)를 6일 동안 실온에서 100㎖의 펜탄에서 교반하였다. 분자체를 여거하고, 용매를 증발시켰다. 조질의 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

실시예 AB

(3'aRS,6'aSR)-1-벤질-5'-메틸-1'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘[4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온

실시예 5의 일반적인 방법을 따라 1-벤질-피페리딘-4-온, 아닐린 및 N-메틸-말레이미드로부터 연황색 발포체인 표제 화합물(MS:m/e=390.3(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 AC

(3'aRS,6'aSR)-5'-메틸-1'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온

실시예 106의 일반적인 방법을 따라 (3'aRS,6'aSR)-5'-메틸-2'-페닐-1-[(R)-1-페닐-에틸]헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온을 수소화함으로써 연갈색 발포체인 표제 화합물(MS:m/e=300.3(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 AD

1-사이클로데실-피페리딘-4-온

에탄올(80㎖)내 사이클로데실아민(6.78g, 44mmol)의 용액에, 물(40㎖)내 탄산 칼륨(0.60g, 3.9 mmol) 및 1-에틸-1-메틸-4-옥소-피페리디늄 요오다이드(16.2g, 60 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 100분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃용액(120㎖)/얼음(400㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(2×300㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하고 MgSO₄로 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피(톨루엔/에틸아세테이트=2:1)하고, 연갈색 오일의 표제 화합물(8.8g, 85%,; MS:m/e=238.4(M⁺))을 수득하였다.

실시예 AE

1-사이클로노닐-피페리딘-4-온

실시예 AD의 일반적인 방법에 따라 사이클로노닐아민 및 1-에틸-1-메틸-4-옥소-피페리디늄 요오다이드를 반응시킴으로써 황색 오일인 표제 화합물(MS:m/e=223(M⁺))을 제조하였다.

실시예 AF

(R)-1-(1-페닐-에틸)-피페리딘-4-온

실시예 AD의 일반적인 방법에 따라 사이클로노닐아민 및 1-에틸-1-메틸-4-옥소-피페리디늄 요오다이드를 반응시켜, 연갈색 오일인 표제 화합물([α]_D ²⁰=+13.3°(CHCl₃에서 c=0.4286에서 측정함); MS:m/e=203(M⁺))을 제조하였다.

실시예 AG

(3'aS,6'aR)-5'-메틸-2'-페닐-1-[(R)-1-페닐-에틸]헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온

실시예 5의 일반적인 방법에 따라 (R)-1-(1-페닐-에틸)-피페리딘-4-온, 아닐린 및 N-메틸-말레이미드로부터 백색 발포체인 표제 화합물([α]_D ²⁰=-143.3°(CHCl₃에서 c=0.2855에서 측정함; MS:m/e=404.4(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 AH

(3'aR,6'aS)-5'-메틸-2'-페닐-1-[(R)-1-페닐-에틸]헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤-4',6'-디온

실시예 5의 일반적인 방법에 따라 (R)-1-(1-페닐-에틸)-피페리딘-4-온, 아닐린 및 N-메틸-말레이미드로부터 백색 발포체인 표제 화합물([α]_D ²⁰=+104.7°(CHCl₃에서 c=0.2751에서 측정함; MS:m/e=404.5(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 AI

(3'aS,6'aR)-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온

실시예 106의 일반적인 방법에 따라, (3'aS,6'aR)-5'-메틸-2'-페닐-1-[(R)-1-페닐-에틸]-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]-피롤]-4',6'-디온을 수소화함으로써, 백색 고체인 표제 화합물(융점: 159℃; [α]_D ²⁰=-124.0°(CHCl₃에서 c=0.2862에서 측정함; MS:m/e=300.3(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 AJ

(3'aR,6'aS)-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온

실시예 106의 일반적인 방법에 따라, (3'aR,6'aS)-5'-메틸-2'-페닐-1-[(R)-1-페닐-에틸]-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]-피롤]-4',6'-디온을 수소화시킴으로써 백색 고체인 표제 화합물(융점: 160℃; [α]_D ²⁰=+117.0°(CHCl₃에서 c=0.2862에서 측정함; MS:m/e=300.3(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 AK

(3'aRS,6'aSR)-5'-에틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤] 푸마레이트(1:1.4)

실시예 15의 일반적인 방법에 따라 (3'aRS,6'aSR)-5'-에틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]-피롤]-4',6'-디온으로부터 표제 화합물(융점: >190℃(분해); MS:m/e=286.2(M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 AL

(4-플루오로-페닐)-[1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-피페리딘-4-일리덴]-아민

시스-1-(4-이소프로필-사이클로헥실)-피페리딘-4-온(5.0g, 23.4 mmol), 4-플루오로 아닐린(3.3g, 35.3 mmol) 및 분자체(20g, 4Å)를 6일 동안 실온에서 100㎖의 펜탄에서 교반하였다. 분자체를 여거한 후, 용매를 증발시켰다. 조질의 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

제제예 A

하기 조성을 가지는 정제를 통상적인 방법으로 제조하였다:

	정제 1개당 함량(㎎)
활성 물질	5
락토즈	45
옥수수 전분	15
미정질 셀룰로즈	34
마그네슘 스테아레이트	1
정제의 중량	100

제제예 B

하기 조성을 가지는 캡슐을 제조하였다:

	캡슐 1개당 함량(㎎)
활성 물질	10
락토즈	155
옥수수 전분	30
활석	5
캡슐 충전제의 중량	200

활성 물질, 락토즈 및 옥수수 전분을 우선 혼합기에서 혼합한 다음, 분쇄기에서 혼합하였다. 혼합물을 다시 혼합기로 옮긴 후, 여기에 활석을 첨가한 후, 완전히 혼합하였다. 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐에 기계에 의해 충전시켰다.

제제예 C

하기 조성을 가지는 좌제를 제조하였다:

	좌제 1개당 함량(㎎)
활성 물질	15
좌제용 물질	1285
총량	1300

좌제용 물질은 유리 또는 스틸 용기에서 용융시켜, 완전히 혼합시킨 후 45℃로 냉각하였다. 여기에, 미세하게 분쇄된 활성 물질을 첨가하고, 완전히 분산될 때까지 교반하였다. 혼합물을 적당한 크기의 좌제용 금형에 붓고, 냉각시킨 후, 금형으로부터 좌제를 분리하고, 왁스 종이 또는 금속 호일로 개별적으로 포장하였다.

본 발명에 의해 정신 장애, 신경계 장애 및 생리학적 장애에 효과적인 신규한 화학식 1의 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 화합물 및 상응하는 에난티오머가 제공된다.

Claims

하기 화학식 1의 화합물, 이들의 라세미 혼합물, 이들의 상응하는 에난티오머 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가염:

화학식 1

상기 식에서,

R¹은 저급 알킬로 치환되었거나 치환되지 않은 C_5-12사이클로알킬, 데카하이드로-나프탈렌-1-일, 데카하이드로-나프탈렌-2-일, 저급 알킬로 치환되었거나 치환되지 않은 인단-1-일 또는 인단-2-일, 데카하이드로-아즐렌-2-일, 비사이클로[6.2.0]데스-9-일, 아세나프텐-1-일, 비사이클로[3.3.1]논-9-일, 2,3-디하이드로-1H-페날렌-1-일, 2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일, 옥타하이드로-인덴-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일, 나프탈렌-저급 알킬-1-일, 나프탈렌-저급 알킬-2-일, 아세나프텐-1-일 또는 5-이소프로필-2-메틸-비사이클로[3.1.0]헥스-3-일이고;

R²및 R³은 각각 수소, 하이드록시, 저급 알킬, =O, 또는 저급 알킬, 할로겐 또는 알콕시로 치환되었거나 치환되지 않은 페닐이고;

R⁴는 수소, 저급 알킬, -(CH₂)_nCH(OH)CF₃, -(CH₂)_nC_3-6-사이클로알킬, 페닐, 벤질, 테트라하이드로푸란-3-일, -(CH₂)_nOCH₂C₆H₅, -(CH₂)_n모폴리닐, 3-메틸-옥세탄-3-일-메틸, -(CH₂)_nCH₂OH, -S(O₂)-저급 알킬, -C(O)-저급 알킬, -C(O)CF₃, -C(O)(CH₂)_nOCH₃, -(CH₂)_nC(O)N(저급 알킬)₂, -S(O)₂헤테로아릴, -C(O)헤테로아릴, -S(O₂)-페닐, -S(O₂)-N(저급 알킬)₂, -C(O)-C_3-6-사이클로알킬, -C(O)O-페닐 또는 -C(O)-O-저급 알킬이고;

R⁵는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 트리플루오로메틸 또는 저급 알콕시이고;

n은 0 내지 3이다.
제 1 항에 있어서,

R¹이 저급 알킬로 치환되었거나 치환되지 않은 C_5-12-사이클로알킬인 화합물.
제 2 항에 있어서,

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로노닐-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤];

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온;

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-5'-에틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤];

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤];

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-에틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤];

(3'aRS, 6'aSR)-4-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-부틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤];

(3'aRS, 6'aSR)-4-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-사이클로프로필메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤];

(3'aRS, 4'SR, 6'aRS)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-4',5'-디메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤];

(3'aRS, 6'aSR)-4-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤];

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로데실-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤];

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로노닐-5'-에틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤];

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온;

(3'aRS, 6'aSR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-벤질-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온;

(3'aRS, 6'aSR)-4-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-벤질-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤];

(3'aRS, 6'aSR)-4-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-사이클로헥실-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤];

(3'aS, 6'aR)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤];

(3'aR, 6'aS)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤];

(3'aRS, 6'aRS)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-(2-하이드록시-에틸)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤];

(3'aRS, 6'aSR)-2-[1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;

(3'aRS, 6'aRS)-[1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-일]-피리딘-3-일-메타논;

(3'aRS, 6'aSR)-2'-(3-플루오로-페닐)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-5'-메틸-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온;

(3'aS, 6'aR)-1-사이클로노닐-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤];

(3'aS, 6'aR)-1-사이클로데실-2'-(2-플루오로-페닐)-5'-메틸-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤];

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로노닐-2'-(4-플루오로-페닐)-5'-메틸-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤];

(3'aRS, 6'aSR)-1-사이클로노닐-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤];

(3'aRS, 6'aSR)-(1-사이클로노닐-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-일)-사이클로프로필-메타논;

(3'aRS, 6'aRS)-1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-일]-티오펜-2-일-메타논; 및

(3'aRS, 6'aSR)-(1-사이클로데실-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-일]-사이클로프로필-메타논으로 구성된 군에서 선택된 화합물.
제 1 항에 있어서,

R¹이 데카하이드로-나프탈렌-2-일인 화합물.
제 4 항에 있어서,

(3'aSR, 6'aRS)- 및 (3'aRS, 6'aSR)-1-[(2RS, 4aSR, 8aRS)-데카하이드로-나프탈렌-2-일]-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]의 혼합물;

(3'aSR, 6'aRS)- 및 (3'aRS, 6'aSR)-1-[(2RS, 4aSR, 8aRS)-데카하이드로-나프탈렌-2-일]-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]의 혼합물;

(3'aSR, 6'aRS)- 및 (3'aRS, 6'aSR)-5'-에틸-1-[(2RS, 4aSR, 8aRS)-데카하이드로-나프탈렌-2-일]-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]- 4',6'-디온의 혼합물;

(3'aSR, 6'aRS)- 및 (3'aRS, 6'aSR)-5'-메틸-1-[(2RS, 4aSR, 8aRS)-데카하이드로-나프탈렌-2-일]-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]- 4',6'-디온의 혼합물;

(3'aSR, 6'aRS)- 및 (3'aRS, 6'aSR)-1-[(2RS, 4aSR, 8aRS)-데카하이드로-나프탈렌-2-일]-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-4',6'-디온의 혼합물; 및

(3'aSR, 6'aRS)- 및 (3'aRS, 6'aSR)-5'-에틸-1-[(2RS, 4aSR, 8aRS)-데카하이드로-나프탈렌-2-일]-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 화합물.
제 1 항에 있어서,

(3'aRS, 6'aSR)- 및 (3'aSR, 6'aRS)-5'-메틸-1-[(RS)-4-메틸-인단-2-일]-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]의 혼합물;

(3'aRS, 6'aSR)- 및 (3'aSR, 6'aRS)-1-[(RS)-4-메틸-인단-2-일]-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤]의 혼합물;

(3'aS, 6'aR)-5'-에틸-2'-페닐-1-[(R)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤];

(3'aS, 6'aR)-5'-메틸-2'-페닐-1-[(R)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-c]피롤];

(3'aSR, 6'aRS)-1-[(RS)-아세나프텐-1-일]-5'-메틸-1'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤];

(3'aRS, 6'aSR)-1-[(1RS, 3aRS)-2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일]-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]; 및

(3'aRS, 6'aSR)- 및 (3'aSR, 6'aRS)-1-[(RS)-2,3-디하이드로-1H-페날렌-1-일]-5'-메틸-2'-페닐-헥사하이드로-스피로[피페리딘-4,1'(2'H)-피롤로[3,4-c]피롤]로 구성된 군에서 선택된 화합물.
정신 장애, 신경계 장애 및 생리학적 장애를 포함하는 오르파닌 FQ (OFQ) 수용체에 관련된 질환을 치료하기 위한, 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제.
하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물로 환원적 아민화시킴을 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 1의 화합물의 제조 방법:

화학식 2

[상기 식에서,

R¹은 제 1 항에서 정의된 바와 같다]

화학식 3

[상기 식에서,

R²내지 R⁵는 각각 제 1 항에서 정의된 바와 같다].
제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,

제 8 항에 따른 방법에 의해 제조된 화합물.