JP2000053680A - スピロ〔ピペリジン―４，１′―ピロロ〔３，４―ｃ〕ピロ―ル〕 - Google Patents

スピロ〔ピペリジン―４，１′―ピロロ〔３，４―ｃ〕ピロ―ル〕

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JP2000053680A JP11163975A JP16397599A JP2000053680A JP 2000053680 A JP2000053680 A JP 2000053680A JP 11163975 A JP11163975 A JP 11163975A JP 16397599 A JP16397599 A JP 16397599A JP 2000053680 A JP2000053680 A JP 2000053680A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 オルファニンＦＱ（ＯＦＱ）受容体の作用薬
及び／又は拮抗薬を提供する。 【解決手段】 下記式（Ｉ）： （式中、Ｒ1は、Ｃ5 - 1 2−シクロアルキル；デカヒドロ
ナフタレン−１−イル；デカヒドロ−ナフタレン−２−
イルなど；Ｒ2及びＲ3は、水素；ヒドロキシ；低級アル
キル；＝Ｏなど；Ｒ4は、水素；低級アルキル；−（Ｃ
Ｈ2)nＣＨ（ＯＨ）ＣＦ3；−（ＣＨ2)nＣ3 - 6−シクロア
ルキル；フェニル；ベンジルなど；Ｒ5は、水素；ハロ
ゲン；低級アルキル；トリフルオロメチルなど；ｎは、
０〜３である）で示される化合物。化合物の具体的一例
を示すと、（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロノ
ニル−５′−メチル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−
スピロ［ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ
［３，４−ｃ］ピロール］になる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化１４】
【０００３】（式中、Ｒ1は、場合により低級アルキル
で置換されているＣ5 - 1 2−シクロアルキル；デカヒドロ
ナフタレン−１−イル；デカヒドロ−ナフタレン−２−
イル；場合により低級アルキルで置換されている、イン
ダン−１−イル若しくはインダン−２−イル；デカヒド
ロ−アズレン−２−イル；ビシクロ〔６．２．０〕デカ
−９−イル；アセナフテン−１−イル；ビシクロ〔３．
３．１〕ノナ−９−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−フ
ェナレン−１−イル；２，３，３ａ，４，５，６−ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル；オクタヒドロ
−インデン−２−イル；１，２，３，４−テトラヒドロ
−ナフタレン−１−イル；１，２，３，４−テトラヒド
ロ−ナフタレン−２−イル；ナフタレン−低級アルキル
−１−イル；ナフタレン−低級アルキル−２−イル；ア
セナフテン−１−イル；及び５−イソプロピル−２−メ
チル−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ−３−イルであ
り；Ｒ2及びＲ3は、水素；ヒドロキシ；低級アルキル；
＝Ｏ；又は場合により低級アルキル、ハロゲン若しくは
アルコキシにより置換されているフェニルであり；Ｒ4
は、水素；低級アルキル；−（ＣＨ2)nＣＨ（ＯＨ）Ｃ
Ｆ3；−（ＣＨ2)nＣ3 - 6−シクロアルキル；フェニル；
ベンジル；テトラヒドロフラン−３−イル；−（ＣＨ2)
nＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5；−（ＣＨ2)nモルホリニル；３−メチ
ル−オキセタン−３−イル−メチル；−（ＣＨ2)nＣＨ2
ＯＨ；−Ｓ（Ｏ)2−低級アルキル；−Ｃ（Ｏ）−低級ア
ルキル；−Ｃ（Ｏ）ＣＦ3；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2)nＯＣＨ
3；−（ＣＨ2)nＣ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル)2；−Ｓ
（Ｏ)2ヘテロアリール；−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール；−
Ｓ（Ｏ)2フェニル；−Ｓ（Ｏ)2−Ｎ（低級アルキル)2；
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ3 - 6−シクロアルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−
フェニル；又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであり；Ｒ
5は、水素；ハロゲン；低級アルキル；トリフルオロメ
チル又は低級アルコキシであり；そしてｎは、０〜３で
ある）で示される化合物、ラセミ混合物及びそれらの相
当するエナンチオマー並びに製薬学的に許容し得るその
酸付加塩に関する。
【０００４】式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩は、価値
ある治療特性により特徴づけられている。驚くべきこと
に、本発明の化合物は、オルファニンＦＱ（ＯＦＱ）受
容体の作用薬及び／又は拮抗薬であることが見出され
た。結果として、それらは、精神医学、神経医学及び生
理学的障害、特に限定はされないが、不安及びストレス
疾患の症状の改善、うつ病、トラウマ、アルツハイマー
病又は他の痴呆による記憶喪失、認識及び学習欠損、癲
癇及び痙攣、急性及び／又は慢性の疼痛状態、並びに常
習的薬剤禁断症状、水分平衡の制御、Ｎａ+排出、動脈
血圧疾患及び肥満のような代謝障害の治療に有用であ
る。
【０００５】以下の参照文献に、それらの適応は、記載
されている： −Nociceptin/orphaninＦＱ及びオピオイド受容体様Ｏ
ＲＬ１受容体、Eur.J.Pharmacol., 340:1-15, 1997； −orphanオピオイド受容体及びその内因性配位子Nocice
ptin/orphaninＦＱ, Trends Pharmacol.Sci., 18:293-3
00, 1997； −OrphaninＦＱは、機能性の抗オピオイドペプチドであ
る、Neuroscience, 75:333-337, 1996； −マウス又はラットへの大脳内又はクモ膜下腔の投与に
続く急性の熱又は機械的試験での抗疼痛、痛覚過敏又は
異痛効果硬化でのOrphaninＦＱ/Nociceptin−欠損、Eu
r.J.pain, 2:267-280, 1998； −ストレスに対する行動的応答を減少する抗不安薬とし
てのOrphaninＦＱ, Proc.Natl.Acad.Sci., USA, 94:148
54-14858, 1997； −OrphaninＦＱ、orphanオピオイド受容体ＯＲＬ１の作
用薬は、ラットでの給餌を刺激する、Neuroreport, 8:3
68-371.1996； −痛覚を欠くマウスでの長期相乗作用及び記憶の促進、
Nature, 394:577-581, 1998； −ヒト中枢神経系及び免疫細胞でのNociceptin/orphani
nＦＱ受容体転写の分布、J.Neuroimmuno, 81:184-192,
1998。
【０００６】ＱＦＱ、ヘプタデカペプチドは、ラットの
脳から単離され、Ｇ−タンパク結合受容体（ＯＦＱ−
Ｒ）への天然の配位子であり、脳組織中で高レベルで見
出されている。ＯＦＱは、試験管内及び生体内の両方で
ＯＦＱ−Ｒでの作用薬的活性を示している。
【０００７】Julius（Nature377, 476,〔1995〕）は、
このペプチドが、dynorphinＡ、オピオイド受容体のた
めの内因性配位子とのより大きな配列同族体を示すＯＦ
Ｑの発見を議論している。ＯＦＱは、培養中のＣＨＯ
（ＬＣ１３２+）細胞のアデニラートシクラーゼを阻害
し、マウスに脳内に投与したとき痛覚過敏を誘導する。
結果の形は、このヘプタデカペプチドは、ＬＣ１３２受
容体の内因性作用薬であること及び前−疼痛特性を持つ
ように見えることを示している。マウスの大脳内に注射
したとき、ＯＦＱは、運動活性を弱め、痛覚過敏を誘導
し、ＯＦＱは、疼痛と運動行動を調節する脳の神経伝達
剤として働くことができると結論される。
【０００８】本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物及び製
薬学的に許容し得るその付加塩、ラセミ混合物及びそれ
らの相当するエナンチオマー、上記の化合物の製造、そ
れらを含む医薬並びに病気、特に上記に参照した種類の
病気及び疾患の治療若しくは予防又は相当する医薬の製
造のためのそれらの化合物の使用である。
【０００９】本発明で用いられている一般的用語の以下
の定義は、問題の用語が低級アルキル及び低級アルコキ
シのような単独又は組み合わせて用いられるかどうかに
かかわりなく適用される。
【００１０】ここで用いられているように、用語「低級
アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖−又は
分岐鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチ
ル、ｔ−ブチルなどを意味する。好適なアルキル基は、
１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１１】用語「シクロアルキル」は、５〜１２個の
炭素原子を有する飽和炭素環基を意味し、好適なもの
は、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロノニル及
びシクロデシルである。
【００１２】用語「ヘテロアリール」は、酸素、硫黄及
び窒素から選択される、１〜４個のヘテロ原子を含む５
〜６員環を含む。ヘテロアリールの例は、フリル、チオ
フェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリ
ル、イソチアゾリルイミダゾリル、トリアゾリル、ピラ
ゾリル、ピリジニル及びピリミジニルである。
【００１３】用語「ハロゲン」は、クロロ、ヨード、フ
ルオロ及びブロモを意味する。
【００１４】用語「製薬学的に許容し得る酸付加塩」
は、製薬目的のための技術で公知の無機及び有機酸、例
えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマ
ール酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン
−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を含
む。
【００１５】本発明の好適な化合物は、Ｒ1が、場合に
より低級アルキルで置換されているＣ5 - 1 2−シクロアル
キルである式（Ｉ）のそれらであり、例えば以下の化合
物である：
【００１６】（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロ
ノニル−５′−メチル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ
−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕；（３′ａＲＳ，６′ａＳ
Ｒ）−１−シクロデシル−５′−メチル−２′−フェニ
ル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′
（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，
６′−ジオン；（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シク
ロデシル−５′−エチル−２′−フェニル−ヘキサヒド
ロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕；（３′ａＲＳ，６′ａＳ
Ｒ）−１−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシ
ル）−５′−メチル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−
スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕
ピロール〕；（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス
−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−５′−エチル
−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン
−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕；（３′
ａＲＳ，６′ａＳＲ）−４−（シス−４−イソプロピル
−シクロヘキシル）−５′−ブチル−２′−フェニル−
ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′
Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕；（３′ａＲ
Ｓ，６′ａＳＲ）−４−（シス−４−イソプロピル−シ
クロヘキシル）−５′−シクロプロピルメチル−２′−
フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，
１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕；
（３′ａＲＳ，４′ＳＲ，６′ａＲＳ）−１−（シス−
４−イソプロピル−シクロヘキシル）−４′，５′−ジ
メチル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペ
リジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕；
（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−４−（シス−４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−ヘキサヒ
ドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロ
ロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕；（３′ａＲＳ，６′ａＳ
Ｒ）−１−シクロデシル−５′−メチル−２′−フェニ
ル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′
（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕；（３′
ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロノニル−５′−エチ
ル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジ
ン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル〕；（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス−４−
イソプロピル−シクロヘキシル）−５′−メチル−２′
−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，
１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−
ジオン；（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス−４
−イソプロピル−シクロヘキシル）−５′−ベンジル−
２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−
４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，
６′−ジオン；（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−４−（シ
ス−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−５′−ベン
ジル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリ
ジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロ
ール〕；（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−４−（シス−４
−イソプロピル−シクロヘキシル）−５′−シクロヘキ
シル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリ
ジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロ
ール〕；（３′ａＳ，６′ａＲ）−１−（シス−４−イ
ソプロピル−シクロヘキシル）−５′−メチル−２′−
フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，
１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕；（３′ａＲ，
６′ａＳ）−１−（シス−４−イソプロピル−シクロヘ
キシル）−５′−メチル−２′−フェニル−ヘキサヒド
ロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール〕；（３′ａＲＳ，６′ａＲＳ）−１−
（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−５′−
（２−ヒドロキシ−エチル）−２′−フェニル−ヘキサ
ヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，
４−ｃ〕ピロール〕；（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−２
−〔１−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシル）
−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン
−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−５′−
イル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；（３′ａＲ
Ｓ，６′ａＲＳ）−〔１−（シス−４−イソプロピル−
シクロヘキシル）−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−ス
ピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール〕−５′−イル〕−ピリジン−３−イル−メタノ
ン；（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−２′−（３−フルオ
ロ−フェニル）−１−（シス−４−イソプロピル−シク
ロヘキシル）−５′−メチル−ヘキサヒドロ−スピロ
〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル〕−４′，６′−ジオン；（３′ａＳ，６′ａＲ）−
１−シクロノニル−５′−メチル−２′−フェニル−ヘ
キサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕；（３′ａＳ，６′ａＲ）−
１−シクロデシル−２′−（２−フルオロ−フェニル）
−５′−メチル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−
４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕；（３′ａ
ＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロノニル−２′−（４−
フルオロ−フェニル）−５′−メチル−ヘキサヒドロ−
スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕
ピロール〕；（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロ
ノニル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペ
リジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕；
（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−（１−シクロノニル−
２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−
４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−５′−イ
ル）−シクロプロピル−メタノン；（３′ａＲＳ，６′
ａＳＲ）−（１−シクロドデシル−２′−フェニル−ヘ
キサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕−５′−イル）−シクロプロ
ピル−メタノン；及び（３′ａＲＳ，６′ａＲＳ）−１
−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−２′
−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，
１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−５′−イル〕
−チオフェン−２−イル−メタノン。
【００１７】更に好適なものは、Ｒ1が、デカヒドロ−
ナフタレン−２−イルである式（Ｉ）の化合物である。
【００１８】そのような化合物の例は、（３′ａＳＲ，
６′ａＲＳ）−及び（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−
〔（２ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＲＳ）−デカヒドロナフタ
レン−２−イル〕−５′−メチル−２′−フェニル−ヘ
キサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕の混合物；（３′ａＳＲ，
６′ａＲＳ）−及び（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−
〔（２ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＲＳ）−デカヒドロナフタ
レン−２−イル〕−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−ス
ピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール〕の混合物；（３′ａＳＲ，６′ａＲＳ）−及び
（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−５′−エチル−１−
〔（２ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＲＳ）−デカヒドロナフタ
レン−２−イル〕−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−ス
ピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール〕−４′，６′−ジオンの混合物；（３′ａＳ
Ｒ，６′ａＲＳ）−及び（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−
５′−メチル−１−〔（２ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＲＳ）
−デカヒドロナフタレン−２−イル〕−２′−フェニル
−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロ
ロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′ジオンの混合
物；（３′ａＳＲ，６′ａＲＳ）−及び（３′ａＲＳ，
６′ａＳＲ）−１−〔（２ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＲＳ）
−デカヒドロナフタレン−２−イル〕−２′−フェニル
−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロ
ロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオンの混
合物；及び（３′ａＳＲ，６′ａＲＳ）−及び（３′ａ
ＲＳ，６′ａＳＲ）−５′−エチル−１−〔（２ＲＳ，
４ａＳＲ，８ａＲＳ）−デカヒドロナフタレン−２−イ
ル〕−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリ
ジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕の混
合物である。
【００１９】式（Ｉ）の他の好適な化合物は、例えば
（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−及び（３′ａＳＲ，６′
ａＲＳ）−５′−メチル−１−〔（ＲＳ）−４−メチル
−インダン−２−イル〕−２′−フェニル−ヘキサヒド
ロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール〕の混合物；（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）
−及び（３′ａＳＲ，６′ａＲＳ）−１−〔（ＲＳ）−
４−メチル−インダン−２−イル〕−２′−フェニル−
ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕の混合物；（３′ａＳ，６′
ａＲ）−５′−エチル−２′−フェニル−１−〔（Ｒ）
−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イ
ル〕−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−
ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕；（３′ａＳ，６′ａ
Ｒ）−５′−メチル−２′−フェニル−１−〔（Ｒ）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イ
ル〕−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−
ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕；（３′ａＳＲ，６′
ａＲＳ）−１−〔（ＲＳ）−アセナフテン−１−イル〕
−５′−メチル−１′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピ
ロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４
−ｃ〕ピロール〕；（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−
〔（１ＲＳ，３ａＲＳ）−２，３，３ａ，４，５，６−
ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル〕−５′−
メチル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペ
リジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール〕；及び（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−及び
（３′ａＳＲ，６′ａＲＳ）−１−〔（ＲＳ）−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル〕−５′−メ
チル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリ
ジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロ
ール〕の混合物である。
【００２０】本発明の式（Ｉ）の化合物及びそれらの製
薬学的に許容し得る塩は、この分野での既知の方法、下
記の方法により製造することができ、それは、 ａ）式（II）：
【００２１】
【化１５】
【００２２】の化合物を、式（III）：
【００２３】
【化１６】
【００２４】（式中、Ｒ1〜Ｒ5は、上記と同義である）
の化合物で還元アミノ化するか、又は ｂ）式（Ｉ−１）：
【００２５】
【化１７】
【００２６】の化合物を、下記式：
【００２７】
【化１８】
【００２８】（式中、Ｒ1、Ｒ4及びＲ5は、上記と同義
である）のいずれかの化合物へ還元するか、又は ｃ）式（Ｉ−５）：
【００２９】
【化１９】
【００３０】の化合物を、式（Ｉ−６）：
【００３１】
【化２０】
【００３２】（式中、Ｒ1〜Ｒ3及びＲ5は、上記と同義
であり、そしてＱは、−Ｓ（Ｏ)2−低級アルキル；−Ｃ
（Ｏ）−低級アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＣＦ3；−Ｃ（Ｏ）
（ＣＨ2)nＯＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル)2；−
Ｓ（Ｏ)2ヘテロアリール；−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ)2フェニル；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ3 - 6−シクロアル
キル；又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであり；そして
ｎは、０〜３である）で示される化合物へアシル化若し
くはスルホニル化するか、又は ｄ）式（Ｉ−７）：
【００３３】
【化２１】
【００３４】の化合物を、式（Ｉ−５）：
【００３５】
【化２２】
【００３６】（式中、Ｒ1〜Ｒ3及びＲ5は、上記と同義
であるが、ただしＲ2及びＲ3は、＝Ｏ又はヒドロキシで
はない）の化合物へ脱ベンジルするか、又は ｅ）式（VI）：
【００３７】
【化２３】
【００３８】のケトン化合物を、下記式：
【００３９】
【化２４】
【００４０】のＮ−フェニル−グリシンと反応させ、次
いで形成したアゾメチン−イリドを下記式：
【００４１】
【化２５】
【００４２】の化合物でトラップし、式（Ｉ−１）：
【００４３】
【化２６】
【００４４】（式中、置換基は上記と同義である）の化
合物を得るか、又は所望ならば、ラセミ体をそのエナン
チオマー成分に変換し、このようにして光学的に純粋な
化合物を得、次いで得られた式（Ｉ）の化合物を製薬学
的に許容し得る酸付加塩へ変換することを含む。
【００４５】変法ａ）により、式（II）のケト化合物の
式（III）のアミンでの還元的アミノ化は、トルエン又
はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような不活性溶媒
中、還流温度で、モレキュラーシーブ（４Å）の存在下
に脱水剤と共に撹拌することにより実施することができ
る。別の方法は、酸性触媒の存在下での水の除去、例え
ば水の共沸除去、又はＴＨＦでのテトライソプロピル−
オルトチタナートでの脱水である。
【００４６】得られた中間体、エナミン又はイミンは、
次いで、金属水素化物のような還元剤又は水素化触媒の
存在下での水素で、好適にはプロトン性溶媒、例えばＴ
ＨＦとエタノールの混合物中、酸性pHで、ナトリウムシ
アノボロヒドリドで還元される。
【００４７】式（II）の相当するケト化合物の例は、以
下である：２−インダノン、ビシクロ〔６．２．０〕デ
カ−９−オン又は場合により低級アルキルで置換されて
いるＣ5 - 1 2−アルキル。
【００４８】変法ｂ）により、式（Ｉ−１）の化合物
は、式（Ｉ−２）、（Ｉ−３）及び（Ｉ−４）の化合物
の一つへ還元される。この方法は、還元剤、好適には非
プロトン性溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン又はジクロロメタン中リチウムアルミニウムヒ
ドリド又はナトリウムボロヒドリドでの慣用の方法で実
施される。
【００４９】変法ｃ）により、式（Ｉ−５）の化合物
は、ジクロロメタンのような溶媒中トリエチルアミンの
存在下に相当する酸クロリド、酸無水物、スルホニルク
ロリド、カルバモイルクロリド又はカルボニルクロリド
で、アシル化又はスルホニル化されるか。この方法は慣
用の方法で実施される。
【００５０】変法ｄ）による式（Ｉ−５）の化合物の製
造方法は、メタノールと酢酸、好適には１０：１の比
で、１気圧の水素による１０％Ｐｄ／Ｃの触媒量での慣
用の方法で実施される。
【００５１】変法ｅ）による方法は、例えばトルエンの
ような不活性溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の
存在下に上昇した温度で、ケトンをＮ−フェニル−グリ
シンのやや過剰と反応させ、生成するアゾメチン−イリ
ドを、その場所で式（Ｉ−１）の所望の親双極性化合物
へトラップすることで実施される。
【００５２】ラセミ混合物は、慣用の方法、例えば分取
ＨＰＬＣ又はジアステレオマーの塩を経由して、エナン
チオマー化合物へ変換される。
【００５３】この塩形成は、それ自体既知であり、当業
者に知られた方法により、室温で実施される。無機酸と
の塩のみならず有機酸との塩も考慮される。塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マ
レイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩などがこのような塩の例である。
【００５４】式（II）、（III）及び（IV）の化合物
（それらは、出発物質として用いられる）は、既知化合
物であるか、又はそれ自体既知の方法により製造するこ
とができる。
【００５５】
【化２７】
【００５６】このスキームにおいて、Ｒ1、Ｒ4及びＲ5
は、上記と同義であり、Ｅは、電子吸引基、例えばＥ／
Ｅは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）−である。
【００５７】アゾメチンイリドとの環状付加は、Doepp
et al, Chem.Ber.121, 1988, 1651-1655に記載されてい
る。この方法は、不活性溶媒、好適には１，２−ジメト
キシエタン中、（トリメチルシリル）メチル−トリフル
オロメタンスルホナート及びセシウムフルオリドの当モ
ル量で、イミンを処理することにより実施される。アゾ
メチンイリドは、その場所で、親双極性化合物、例えば
Ｎ−メチルマレイミド、ジメチルマレアート又はジメチ
ルアセチレンジカルボキシラートでトラップされる。こ
れらの化合物を調製するための適切な他の方法は、Tsug
e et al., Chem.Lett., 1986, S978に記載されている。
【００５８】
【化２８】
【００５９】この方法は、トルエンのような不活性溶媒
中、上昇した温度で、トリエチルアミンのような塩基の
存在下に、式（VI）のケトンをＮ−フェニルグリシンの
やや過剰と反応させ、次いで生成するイリドをその場所
で所望の親双極性化合物でトラップすることにより実施
される。
【００６０】
【化２９】
【００６１】スキーム３は、式（Ｉ−９）の化合物の製
造方法を記載し、ここではジエチルエーテル又はテトラ
ヒドロフランのような不活性溶媒中、式（Ｉ−１）の化
合物をグリニア試薬（Ｒ3ＭｇＣｌ又はＲ3ＭｇＢｒ）と
処理される。得られた式（VII）の化合物は、次いでメ
タノールとトリフルオロ酢酸の溶液中、ナトリウムシア
ノボロヒドリドで還元される。
【００６２】前述のように、式（Ｉ）の化合物及びそれ
らの製薬学的に使用し得る付加塩は、貴重な薬理学的特
性を有している。本発明の化合物はＯＦＱ受容体の作用
薬及び／又は拮抗薬であり、不安及びストレス疾患、う
つ病、トラウマ、アルツハイマー病又は他の痴呆による
記憶喪失、認識及び学習欠損、癲癇及び痙攣、急性及び
／又は慢性の疼痛状態、並びに常習的薬剤禁断症状、水
分平衡の制御、Ｎａ+排出、動脈血圧疾患及び肥満のよ
うな代謝障害のような精神医学、神経医学及び生理学的
障害の動物モデルでの効果を有することが見出されてい
る。
【００６３】化合物は、以下の方法により、薬理活性を
試験した：
【００６４】ＯＦＱ−Ｒ結合評価の方法 細胞培養 懸濁成長（２９３ｓ）に適合するＨＥＫ−２９３細胞を
ＨＬ媒体プラス２％ＦＢＳ中で培養した。細胞は、lipo
fectin（Life Technologies, Bethesda, MD, USA）を用
いて、発現ベクターｐＣＥＰ４（Invitrogen, SanDieg
o, CA, USA）中でクローン化したラットＯＦＱ受容体ｃ
ＤＮＡ（ＬＣ１３２）（FEBS Lett.347.284-288.1994）
でトランスフェクションされた。トランスフェクション
された細胞をハイグロマイシン（１，０００U/ml）（Ca
lbiochem, SanDiego, CA, USA）の存在下に選択した。
耐性細胞のプールを、〔3Ｈ〕−ＯＦＱ（Amersham PLC,
Buckinghamshire, England）の結合によるＯＦＱ−Ｒ
発現のために試験した。これらの細胞（２９３ｓ−ＯＦ
Ｑ−Ｒ）は、大規模培養及び膜調製のために拡張した。
【００６５】膜調製 ２９３ｓ−ＯＦＱ−Ｒ細胞を、遠心分離により採取し、
リン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄し、緩衝
液Ａ（トリス−ＨＣｌの５０mM、pH７．８５、ＭｇＣｌ
2５mM、ＥＧＴＡの１mM）中に再懸濁し、組織ホモジナ
イザー（３０秒、セット４、Ｐｔ２０、Kinematica, Kr
iens-Lucern, Switzerland）で破砕した。全膜画分は、
４℃、４９，０００Ｘｇでの遠心分離により得た。この
手法を２回繰り返し、ペレットを緩衝液Ａに再懸濁し
た。アリコートを−７０℃で保存し、タンパク質濃度を
ＢＣＡ（商標）タンパク評価試薬（Pierce, Rockford,
IL）を用い、製造者の指示に従い決定した。
【００６６】結合評価 〔3Ｈ〕−ＯＦＱ競争実験は、緩衝液Ａの０．５mlプラ
スＢＳＡの０．１％及びバシトラシン（Boehringer-Man
nheim, Germany）０．０１％の最終容量中の７７μg膜
タンパクで、室温１時間で実施した。非標識ＯＦＱの５
０nMを非特定結合を決定するために用いた。評価は、
０．３％ポリエチレンイミン（Sigma, St.Louis, MO, U
SA）及び０．１％ＢＳＡ（Sigma）で１時間予備処理し
たWhatmanGF/Cろ紙（Unifilter-96, Canberra Packard
S.A., Zurich, Switherland）を通して濾過することに
より停止した。濾液を氷冷のトリス−ＨＣｌの５０ml、
pH７．５の１mlで６回洗浄した。残存の放射活性を、Mi
croscint４０（Canberra packard）の４０μlを添加し
た後、Packard Top-Count ミクロプレートシンチレータ
ーカウンターで測定した。化合物の効果は、少なくとも
６種の濃度を用い、３回繰り返し、２回測定した。ＩＣ
5 0値は、曲線適合により決定し、それらの値をCheng an
d Prusoff, Biochem.Pharmacol., 22, 3099, 1973の方
法によりＫｉ値へ変換した。
【００６７】ｐＫｉとして与えられたＯＦＱ−受容体へ
の親和性は、７．５〜１０．０の範囲である。
【００６８】以下の化合物の製造は、実施例１〜１６６
に記載されている。
【００６９】
【表１】
【００７０】
【表２】
【００７１】
【表３】
【００７２】
【表４】
【００７３】
【表５】
【００７４】
【表６】
【００７５】
【表７】
【００７６】
【表８】
【００７７】
【表９】
【００７８】
【表１０】
【００７９】
【表１１】
【００８０】
【表１２】
【００８１】
【表１３】
【００８２】
【表１４】
【００８３】
【表１５】
【００８４】
【表１６】
【００８５】
【表１７】
【００８６】
【表１８】
【００８７】式（Ｉ）の化合物及びそれらの製薬学的に
使用し得る酸付加塩は、例えば製薬学的製剤の形態で医
薬として用いることができる。製薬学的製剤は、経口的
に、例えば錠剤、被覆錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカ
プセル、溶液、乳化液又は懸濁液の形態で投与すること
ができる。投与は、しかしながら、直腸的に、例えば座
薬の形態で、又は非経口的に例えば注射液の形態で実施
することができる。
【００８８】式（Ｉ）の化合物及びそれらの製薬学的に
使用し得る酸付加塩は、錠剤、被覆錠、糖衣錠、硬及び
軟ゼラチンカプセルの製造のための、製薬学的に不活性
な、無機又は有機の賦形剤と共に加工することができ
る。ラクトース、コーンスターチ又はそれらの誘導体、
タルク、ステアリン酸又はその塩などが、そのような賦
形剤、例えば錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル
のための賦形剤として用いることができる。
【００８９】軟ゼラチンカプセルのための適切な賦形剤
は、例えば植物油、ワックス、脂肪、半−固形及び液体
ポリオールである。
【００９０】溶液及びシラップを製造するための適切な
賦形剤は、例えば水、ポリオール、サッカロース、転化
糖、グルコースなどである。
【００９１】注射液のための適切な賦形剤は、水、アル
コール、ポリオール、グリセロール、植物油などであ
る。座薬のための適切な賦形剤は、例えば天然又は硬化
油、ワックス、脂肪、半−固形及び液体ポリオールなど
である。
【００９２】更に、製薬学的製剤は、保存剤、溶解化
剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味
剤、浸透圧を変える塩、緩衝液、被覆剤又は抗酸化剤を
含むことができる。それらは、更に治療的に有用な他の
物質を含むことができる。
【００９３】用量は、広い範囲で変えることができ、も
ちろんそれぞれの特別の場合でのそれぞれの必要性に合
わせて適合されるであろう。一般に、経口又は非経口投
与のための有効投与量は、全ての記載された指示のため
に、０．０１〜２０mg／kg／日、好適には０．１〜１０
mg／kg／日である。７０kg重量の成人の１日用量は、し
たがって、上限は必要なときには超えることができるけ
れども、０．７〜１，４００mg／日、好適には７〜７０
０mg／日である。
【００９４】以下に本発明の実施例を示すが、これに限
るものではない。すべての温度は摂氏で表している。
【００９５】実施例１ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−５′−メチル−１−
〔（ＲＳ）−及び−〔（ＳＲ）−４−メチル−インダン
−２−イル〕−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ
〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル〕−４′，６′−ジオン塩酸塩（１：１）の混合物 （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−５′−メチル−１′−フ
ェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′
（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，
６′−ジオン（０．５１ｇ、１．７mmol）、１，３−ジ
ヒドロ−４−メチル−２Ｈ−インデン−２−オン（１．
７mmol）及び分子ふるい（４Å、５．０ｇ）の混合物を
トルエン（１２０ml）中で１６時間沸騰させた。混合液
を熱いうちにろ過し、分子ふるいを熱トルエンで充分に
洗浄し、ろ液を留去した。残渣をＴＨＦ（４５ml）とエ
タノール（５ml）の混合液に溶解し、シアノ水素化ホウ
素ナトリウム（１．７mmol）を加えpHを４に調整した。
反応混合液を室温で１６時間撹拌した。氷水（３０ml）
と炭酸カリウム溶液（５０％、１０ml）を加えた。混合
液をジクロロメタン（６０mlで３回）で抽出し、有機相
を集め、塩水（４０ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
し、溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィー
（ジクロロメタン／メタノール２％）により目的物
（０．６５ｇ、８３％）を得た。これは、酢酸エチルか
らそのＨＣｌ塩として結晶化させたものであり、融点＞
２５０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．５（Ｍ＋Ｈ+）を有
する無色の固体を生成した。
【００９６】実施例２ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−〔（ＲＳ）−及び−
〔（ＳＲ）−４−メチル−インダン−２−イル〕−２′
−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，
１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−
ジオンフマル酸塩（１：１）の混合物 融点＞２３０℃で分解しＭＳ：ｍ／ｅ＝４１６．３（Ｍ
＋Ｈ+）を有する標記化合物は、１，３−ジヒドロ−４
−メチル−２Ｈ−インデン−２−オン及び（３′ａＲ
Ｓ，６′ａＳＲ）−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−ス
ピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，
４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオンから実施例１
の一般的な方法に従って調製した。
【００９７】実施例３ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−〔（ＲＳ）−及び−
〔（ＳＲ）−インダン−１−イル〕−５′−メチル−
２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−
４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，
６′−ジオン塩酸塩（１：１）の混合物 （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−５′−メチル−１′−フ
ェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′
（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，
６′−ジオン（０．５ｇ、１．７mmol）、１−インダノ
ン（１．７mmol）及びオルソチタン酸イソプロピル
（２．１mmol）の混合物をＴＨＦ（３０ml）中で室温で
１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をエタ
ノール（１０ml）に溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリ
ウムを加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。水を加
え、溶液をろ過し、ろ液を留去した。シリカゲルクロマ
トグラフィー（ジクロロメタン／メタノール２％）によ
り、目的物（０．３５ｇ、５０％）を得た。これは、酢
酸エチルからそのＨＣｌ塩として結晶化させたものであ
り、融点は＞１７１℃で分解し、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１
６．２（Ｍ＋Ｈ+）を有する無色の固体を生成した。
【００９８】実施例４ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−〔（ＲＳ）−及び−
〔（ＳＲ）−インダン−１−イル〕−２′−フェニル−
ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオンフマル
酸塩（１：２）の混合物 融点＞１４８℃で分解しＭＳ：ｍ／ｅ＝４０２．５（Ｍ
＋Ｈ+）を有する標記化合物は、１−インダノンと
（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−２′−フェニル−ヘキサ
ヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピ
ロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオンか
ら実施例３の一般的な方法に従って調製した。
【００９９】実施例５ （３′ａＳ，６′ａＲ）−５′−エチル−１−〔（Ｒ）
−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イ
ル〕−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリ
ジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−
４′，６′−ジオン （Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタ
レン−１−イル〕−ピペリジン−４−オン（０．７５
ｇ、３．２mmol）、アニリン（３．２mmol）及びｐ−ト
ルエンスルホン酸（１０mg）の混合物をトルエン（３０
ml）中で水を分離しながら２０時間沸騰させた。溶媒を
減圧下で留去し、残渣をジメトキシエタン（２５ml）に
溶解し、０℃に冷却した。この冷却した溶液にトリフル
オロメタンスルホン酸トリメチルシリルメチル（３．２
mmol）を加え、混合物を室温に戻し２時間室温で撹拌し
た。ふっ素化セシウム（３．２mmol）とＮ−エチルマレ
イミド（９mmol）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌
した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を重炭酸ナトリウム
とジクロロメタンで分配した。有機相を集め、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥させ、溶媒を留去した。シリカゲルクロマト
グラフィー（酢酸エチル／へキサン１：２）によりＭ
Ｓ：ｍ／ｅ＝４４４．４（Ｍ＋Ｈ+）を有する黄色泡状
の目的物（０．６４ｇ、４５％）を生成した。
【０１００】実施例６ （３′ａＲ，６′ａＳ）−５′−エチル−２′−フェニ
ル−１−〔（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドローナ
フタレン−１−イル〕−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリ
ジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−
４′，６′−ジオンフマル酸塩（１：１） 融点２２２〜２２４℃でＭＳ：ｍ／ｅ＝４４４．４（Ｍ
＋Ｈ+）を有する標記化合物は、（Ｒ）−１−（１，
２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−
ピペリジン−４−オン、アニリン、トリフルオロメタン
スルホン酸トリメチルシリルメチル及びＮ−エチルマレ
イミドから実施例５の一般的な方法に従って調製し、酢
酸エチル／へキサン（１：２）を用いたシリカゲルクロ
マトグラフィーにより、その鏡像異性体（実施例５）か
ら分離した。
【０１０１】実施例７ （３′ａＳ，６′ａＲ）−５′−メチル−２′−フェニ
ル−１−〔（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナ
フタレン−１−イル〕−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリ
ジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−
４′，６′−ジオン ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．５（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物
は、（Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナ
フタレン−１−イル）−ピペリジン−４−オン、アニリ
ン、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルメ
チル及びＮ−メチルマレイミドから実施例５の一般的な
方法に従って調製した。
【０１０２】実施例８ （３′ａＲ，６′ａＳ）−５′−メチル−２′−フェニ
ル−１−〔（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナ
フタレン−１−イル〕−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリ
ジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−
４′，６′−ジオン ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．５（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物
は、（Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナ
フタレン−１−イル）−ピペリジン−４−オン、アニリ
ン、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルメ
チル及びＮ−メチルマレイミドから実施例５の一般的な
方法に従って調製し、酢酸エチル／へキサン（１：２）
を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、その鏡
像異性体（実施例７）から分離した。
【０１０３】実施例９ （３′ａＳ，６′ａＲ）−２′−フェニル−１−
〔（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン
−１−イル〕−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−
４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，
６′−ジオン ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１６．２（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物
は、（Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナ
フタレン−１−イル）−ピペリジン−４−オン、アニリ
ン、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルメ
チル及びマレイミドから実施例５の一般的な方法に従っ
て調製した。
【０１０４】実施例１０ （３′ａＲ，６′ａＳ）−２′−フェニル−１−
〔（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン
−１−イル〕−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−
４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，
６′−ジオン ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１６．２（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物
は、（Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナ
フタレン−１−イル）−ピペリジン−４−オン、アニリ
ン、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルメ
チル及びＮ−メチルマレイミドから実施例５の一般的な
方法に従って調製し、酢酸エチル／へキサン（１：２）
を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、その鏡
像異性体（実施例９）から分離した。
【０１０５】実施例１１ （３′ａＳＲ，６′ａＲＳ）−及び（３′ａＲＳ，６′
ａＳＲ）−５′−エチル−１−〔（２ＲＳ，４ａＳＲ，
８ａＲＳ）−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−
２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−
４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，
６′−ジオンフマル酸塩（１：１）の混合物 融点１７７〜１８０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５０．４（Ｍ
＋Ｈ+）を有する標記化合物は、（２ＲＳ，４ａＳＲ，
８ａＲＳ）−１−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イ
ル〕−ピペリジン−４−オン、アニリン、トリフルオロ
メタンスルホン酸トリメチルシリルメチル及びＮ−エチ
ルマレイミドから実施例５の一般的な方法に従って調製
した。
【０１０６】実施例１２ （３′ａＳＲ，６′ａＲＳ）−及び（３′ａＲＳ，６′
ａＳＲ）−５′−メチル−１−〔（２ＲＳ，４ａＳＲ，
８ａＲＳ）−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−
２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−
４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，
６′−ジオン塩酸塩（１：１）の混合物 融点１６８〜１７１℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３６．５（Ｍ
＋Ｈ+）を有する標記化合物は、（２ＲＳ，４ａＳＲ，
８ａＲＳ）−１−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イ
ル〕−ピペリジン−４−オン、アニリン、トリフルオロ
メタンスルホン酸トリメチルシリルメチル及びＮ−メチ
ルマレイミドから実施例５の一般的な方法に従って調製
した。
【０１０７】実施例１３ （３′ａＳＲ，６′ａＲＳ）−及び（３′ａＲＳ，６′
ａＳＲ）−１−〔（２ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＲＳ）−デ
カヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−２′−フェニル−
ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオンフマル
酸塩（１：１）の混合物 融点２４７〜２５０℃で分解、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２２．
５（Ｍ＋Ｈ+）を有する標記化合物は、（２ＲＳ，４ａ
ＳＲ，８ａＲＳ）−１−（デカヒドロ−ナフタレン−２
−イル〕−ピペリジン−４−オン、アニリン、トリフル
オロメタンスルホン酸トリメチルシリルメチル及びマレ
イミドから実施例５の一般的な方法に従って調製した。
【０１０８】実施例１４ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−及び（３′ａＳＲ，６′
ａＲＳ）−５′−エチル−１−〔（ＲＳ）−４−メチル
−インダン−２−イル〕−２′−フェニル−ヘキサヒド
ロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール〕フマル酸塩（１：２）の混合物 融点＞１６５℃で分解、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１６．３（Ｍ
＋Ｈ+）を有する標記化合物は、１，３−ジヒドロ−４
−メチル−２Ｈ−インデン−２−オンと（３′ａＲＳ，
６′ａＳＲ）−５′−エチル−２′−フェニル−ヘキサ
ヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，
４−ｃ〕ピロール〕から実施例１の一般的な方法に従っ
て調製した。
【０１０９】実施例１５ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−及び（３′ａＳＲ，６′
ａＲＳ）−５′−メチル−１−〔（ＲＳ）−４−メチル
−インダン−２−イル〕−２′−フェニル−ヘキサヒド
ロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール〕フマル酸塩（１：２）の混合物 （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−５′−メチル−１−
〔（ＲＳ）−及び−〔（ＳＲ）−４−メチル−インダン
−２−イル〕−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ
〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル〕−４′，６′−ジオン混合物（０．４９ｇ、１．１
mol）及び水素化リチウムアルミニウム（３．４mmol）
をジエチルエーテル（１２ml）及びＴＨＦ（１０ml）中
で室温で０．５時間撹拌し、その後１．５時間沸騰させ
た。反応混合液を、水（４０μl）、水酸化ナトリウム
液（１５％、４０μl）及び水（１２０μl）を加えて反
応を停止し、１時間撹拌し、ろ過し、ろ液を蒸発させ
た。トリエチルアミンで不活化したシリカゲルクロマト
グラフィー（ジクロロメタン／メタノール５％）で目的
物を得た。これは酢酸エチルからそのフマル酸塩として
結晶化させたものであり、融点＞１４６℃で分解し、Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ＝４０２．５（Ｍ＋Ｈ+）を有する無色の固
体を生成した。
【０１１０】実施例１６ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−及び（３′ａＳＲ，６′
ａＲＳ）−１−〔（ＲＳ）−４−メチル−インダン−２
−イル〕−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピ
ペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕
フマル酸塩（１：２．１）の混合物 融点＞１８１℃で分解、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．４（Ｍ
＋Ｈ+）を有する標記化合物は、（３′ａＲＳ，６′ａ
ＳＲ）−１−〔（ＲＳ）−及び−〔（ＳＲ）−４−メチ
ル−インダン−２−イル〕−２′−フェニル−ヘキサヒ
ドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４
−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオンから実施例１５
の一般的な方法に従って調製した。
【０１１１】実施例１７ （３′ａＲ，６′ａＳ）−５′−エチル−２′−フェニ
ル−１−〔（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナ
フタレン−１−イル〕−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリ
ジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕 ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１６．３（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物
は、（３′ａＳ，６′ａＲ）−５′−エチル−１−
〔（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン
−１−イル〕−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ
〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル〕−４′，６′−ジオンから実施例１５の一般的な方
法に従って調製した。
【０１１２】実施例１８ （３′ａＳ，６′ａＲ）−５′−エチル−２−′フェニ
ル−１−〔（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナ
フタレン−１−イル〕−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリ
ジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕 ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１６．３（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物
は、（３′ａＲ，６′ａＳ）−５′−エチル−１−
〔（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン
−１−イル〕−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ
〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル〕−４′，６′−ジオンから実施例１５の一般的な方
法に従って調製した。
【０１１３】実施例１９ （３′ａＲ，６′ａＳ）−５′−メチル−２′−フェニ
ル−１−〔（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナ
フタレン−１−イル〕−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリ
ジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕 ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０２．５（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物
は、（３′ａＳ，６′ａＲ）−５′−メチル−２′−フ
ェニル−１−〔（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ
−ナフタレン−１−イル〕−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピ
ペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕
−４′，６′−ジオンから実施例１５の一般的な方法に
従って調製した。
【０１１４】実施例２０ （３′ａＳ，６′ａＲ）−５′−メチル−２′−フェニ
ル−１−〔（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナ
フタレン−１−イル〕−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリ
ジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕 ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０２．５（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物
は、（３′ａＲ，６′ａＳ）−５′−メチル−２′−フ
ェニル−１−〔（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ
−ナフタレン−１−イル〕−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピ
ペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕
−４′，６′−ジオンから実施例１５の一般的な方法に
従って調製した。
【０１１５】実施例２１ （３′ａＳ，６′ａＲ）−２′−フェニル−１−
〔（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン
−１−イル〕−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−
４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕 ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．３（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物
は、（３′ａＲ，６′ａＳ）−２′−フェニル−１−
〔（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン
−１−イル〕−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−
４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，
６′−ジオンから実施例１５の一般的な方法に従って調
製した。
【０１１６】実施例２２ （３′ａＲ，６′ａＳ）−２′−フェニル−１−
〔（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン
−１−イル〕−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−
４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕 ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．３（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物
は、（３′ａＳ，６′ａＲ）−２′−フェニル−１−
〔（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン
−１−イル〕−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−
４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，
６′−ジオンから実施例１５の一般的な方法に従って調
製した。
【０１１７】実施例２３ （３′ａＲ，６′ａＳ）−２′−フェニル−１−
〔（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン
−１−イル〕−５′−〔（Ｓ）−４，４，４，−トリフ
ルオロ−３−ヒドロキシ−ブチル〕−ヘキサヒドロ−ス
ピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール〕 （３′ａＲ，６′ａＳ）−２′−フェニル−１−
〔（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン
−１−イル〕−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−
４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕（４５mg，
０．１２mmol）、（Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸
４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブチルエ
ステル（０．１３mmol）及び炭酸カリウム（０．２３mm
ol）の混合物を２−ブタノン（２ml）中で１６時間沸騰
させた。水（１０ml）を加え混合液を酢酸エチル（１０
ml２回）で抽出した。有機相を集め、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
し、溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィー
（ジクロロメタン／メタノール２％）によりＭＳ：ｍ／
ｅ＝５１４．４（Ｍ＋Ｈ+）のベージュ色の泡として目
的物（３２mg、５４％）を得た。
【０１１８】実施例２４ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−及び（３′ａＳＲ，６′
ａＲＳ）−５′−エチル−１−〔（ＲＳ）−インダン−
１−イル〕−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ
〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル〕フマル酸塩（１：１．７５）混合物 融点＞１３２℃で分解、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０２．５（Ｍ
＋Ｈ+）の標記化合物は、１−インダノンと（３′ａＲ
Ｓ，６′ａＳＲ）−５′−エチル−２′−フェニル−ヘ
キサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕から実施例３の一般的な方法
に従って調製した。
【０１１９】実施例２５ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−〔（ＲＳ）−又は−
〔（ＳＲ）−インダン−１−イル〕−５′−メチル−
２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−
４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕フマル酸塩
（１：３） （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−〔（ＲＳ）−及び−
〔（ＳＲ）−インダン−１−イル〕−５′−メチル−
２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−
４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，
６′−ジオン混合物を、ジクロロメタン／メタノール２
％を用いてシリカゲルクロマトグラフィーでその鏡像異
性体に分離し、実施例１５の一般的な方法に従って還元
し、融点＞１２８℃で分解、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．３
（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物を得た。
【０１２０】実施例２６ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−〔（ＳＲ）−又は−
〔（ＲＳ）−インダン−１−イル〕−５′−メチル−
２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−
４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕 （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−〔（ＲＳ）−及び−
〔（ＳＲ）−インダン−１−イル〕−５′−メチル−
２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−
４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，
６′−ジオン混合物を、ジクロロメタン／メタノール２
％を用いてシリカゲルクロマトグラフィーでその鏡像異
性体に分離し、実施例１５の一般的な方法に従って還元
し、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．３（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合
物を得た。
【０１２１】実施例２７ （３′ａＳＲ，６′ａＲＳ）−及び（３′ａＲＳ，６′
ａＳＲ）−５′−エチル−１−〔（２ＲＳ，４ａＳＲ，
８ａＲＳ）−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−
２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−
４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕フマル酸塩
（１：２．３）混合物 融点＞１３０℃で分解、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２２．５（Ｍ
＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＳＲ，６′ａＲＳ）
−及び（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−５′−エチル−１
−〔（２ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＲＳ）−デカヒドロ−ナ
フタレン−２−イル〕−２′−フェニル−ヘキサヒドロ
−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオンの混合物から実施
例１５の一般的な方法に従って調製した。
【０１２２】実施例２８ （３′ａＳＲ，６′ａＲＳ）−及び（３′ａＲＳ，６′
ａＳＲ）−１−〔（２ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＲＳ）−デ
カヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−５′−メチル−
２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−
４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕フマル酸塩
（１：２．４）混合物 融点＞１５２℃で分解、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０８．５（Ｍ
＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＳＲ，６′ａＲＳ）
−及び（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−５′−メチル−１
−〔（２ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＲＳ）−デカヒドロ−ナ
フタレン−２−イル〕−２′−フェニル−ヘキサヒドロ
−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオンの混合物から実施
例１５の一般的な方法に従って調製した。
【０１２３】実施例２９ （３′ａＳＲ，６′ａＲＳ）−及び（３′ａＲＳ，６′
ａＳＲ）−１−〔（２ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＲＳ）−デ
カヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−２′−フェニル−
ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕混合物 ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９４．４（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物
は、（３′ａＳＲ，６′ａＲＳ）−及び（３′ａＲＳ，
６′ａＳＲ）−１−〔（２ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＲＳ）
−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−２′−フェニ
ル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピ
ロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオン混
合物から実施例１５の一般的な方法に従って調製した。
【０１２４】実施例３０ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（２−ナフタレニル
メチル）−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピ
ペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕
−４′，６′−ジオン塩酸塩 ２−ブロモメチルナフタレン（１mmol）、（３′ａＲ
Ｓ，６′ａＳＲ）−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−ス
ピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール〕−４′，６′−ジオン（１mmol）及び重炭酸ナ
トリウム（２mmol）の混合物を２−ブタノン（１０ml）
中で終夜で沸騰させた。溶媒を減圧下で留去し、残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製
し、酢酸エチルから塩酸塩として結晶化した融点＞２３
４℃で分解、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２６．４（Ｍ＋Ｈ+）の
無色の固体である目的物（０．２９ｇ、９７％）を得
た。
【０１２５】実施例３１ （３′ａＲ，６′ａＳ）−１−シクロノニル−５′−メ
チル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリ
ジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕フマ
ル酸塩（１：３．２） 薄赤色固体で、融点１７８℃（分解）、〔α〕D 2 0＝＋
７６．４°（メタノール中でｃ＝０．０７７２）、Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ＝３９６．６（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、
（３′ａＲ，６′ａＳ）−１−シクロノニル−５′−メ
チル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリ
ジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロ
ール〕−４′，６′−ジオンの還元により調製し、それ
に引き続き実施例８９の一般的な方法に従ってフマル酸
塩が形成した。（３′ａＲ，６′ａＳ）−１−シクロノ
ニル−５′−メチル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−
スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオンは、
（３′ａＲ，６′ａＳ）−５′−メチル−１′−フェニ
ル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′
（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，
６′−ジオン及びシクロノナノンから実施例３の一般的
な方法に従って調製した。
【０１２６】実施例３２ （３′ａＳＲ，６′ａＲＳ）−１−（２−ナフタレニル
メチル）−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピ
ペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕
フマル酸塩（１：２） 水素化リチウムアルミニウム（３．８mmol）をＴＨＦ
（１０ml）中の（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（２
−ナフタレニルメチル）−２′−フェニル−ヘキサヒド
ロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオン（０．５mmol）の
撹拌溶液に加えた。混合液を室温で３０分間撹拌し、終
夜で撹拌しながら沸騰させた。冷却した混合液を、水
（０．１４ml）、水酸化ナトリウム溶液（０．２８ml、
１５％）及び水（０．４２ml）を加えて加水分解し、Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥した。ろ過し、減圧下で溶媒を留去し、
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロ
ロメタン／メタノール５％）で精製し、酢酸エチル／エ
タノールからフマル塩として結晶化した融点＞１６１℃
で分解、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９８．５（Ｍ＋Ｈ+）の無色
の固体である目的物（０．１１ｇ、５９％）を得た。
【０１２７】実施例３３ （３′ａＳＲ，６′ａＲＳ）−１−（１−ナフタレニル
メチル）−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピ
ペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕
フマル酸塩（１：１．５） 融点１９２−１９４℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９
８．５（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＲＳ，
６′ａＳＲ）−１−（ナフタレニルメチル）−２′−フ
ェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′
−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオ
ンから実施例３２の一般的な方法に従って調製した。
【０１２８】実施例３４ （３′ａＳＲ，６′ａＲＳ）−１−〔（ＲＳ）−アセナ
フテン−１−イル〕−５′−メチル−１′−フェニル−
ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′
Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−
ジオンフマル酸塩（１：３） 融点１９９℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５２．４（Ｍ
＋Ｈ+）の標記化合物は、（ＲＳ）−１−アセナフテン
−１−イル−ピペリジン−４−オン、アニリン及びＮ−
メチル−マレイミドから実施例５の一般的な方法から調
製し、その後フマル酸塩を得た。
【０１２９】実施例３５ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−〔（ＲＳ）−アセナ
フテン−１−イル〕−５′メチル−１′−フェニル−ヘ
キサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）
−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオ
ンフマル酸塩（１：０．７２） 融点２３４℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５２．４（Ｍ
＋Ｈ+）の標記化合物は、（ＲＳ）−１−アセナフテン
−１−イル−ピペリジン−４−オン、アニリン及びＮ−
メチル−マレイミドから実施例５の一般的な方法により
調製し、その後フマル酸塩を得た。
【０１３０】実施例３６ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−〔（ＲＳ）−アセナ
フテン−１−イル〕−５′メチル−１′−フェニル−ヘ
キサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）
−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕フマル酸塩（１：
２．５） 白色固体、融点１８０℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２
４．４（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、実施例１５の一般
的な方法に従って、（３′ａＳＲ，６′ａＲＳ）−１−
〔（ＲＳ）−１−アセナフテン−１−イル〕−５′−メ
チル−１′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリ
ジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロ
ール〕−４′，６′−ジオンの還元により調製し、それ
に引き続きフマル酸塩を得た。
【０１３１】実施例３７ （３′ａＳＲ，６′ａＲＳ）−１−〔（ＲＳ）−アセナ
フテン−１−イル〕−５′−メチル−１′−フェニル−
ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′
Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕フマル酸塩
（１：２） 薄赤色の固体で融点１８０℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝
４２４．５（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、実施例１５の
一般的な方法に従って、（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−
１−〔（ＲＳ）−１−アセナフテン−１−イル〕−５′
−メチル−１′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピ
ペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕
ピロール〕−４′，６′−ジオンの還元により調製し、
フマル酸塩を得た。
【０１３２】実施例３８ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−〔（ＲＳ，３ａＲ
Ｓ）−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−フェナレン−１−イル〕−５′−メチル−２′−フェ
ニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′
（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，
６′−ジオンフマル酸塩（１：２） 白色の固体で融点１８１℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７０．３
（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、実施例５の一般的な方法
に従って、（１ＲＳ，３ａＲＳ）−１−（２，３，３
ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１
−イル）−ピペリジン−４−オン、アニリン及びＮ−メ
チル−マレイミドから調製し、それに引き続き、フマル
酸塩を得た。
【０１３３】実施例３９ （３′ａＳＲ，６′ａＲＳ）−１−〔（ＲＳ，３ａＲ
Ｓ）−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−フェナレン−１−イル〕−５′−メチル−２′−フェ
ニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′
（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，
６′−ジオンフマル酸塩（１：４） 白色の固体で融点２１９℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７０．３
（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、実施例５の一般的な方法
に従って、（１ＲＳ，３ａＲＳ）−１−（２，３，３
ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１
−イル）−ピペリジン−４−オン、アニリン及びＮ−メ
チル−マレイミドから調製し、それに引き続き、フマル
酸塩を得た。
【０１３４】実施例４０ （３′ａＳＲ，６′ａＲＳ）−１−〔（ＲＳ，３ａＲ
Ｓ）−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−フェナレン−１−イル〕−５′−メチル−２′−フェ
ニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′
（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕フマル酸
塩（１：２．３５） 薄黄色の固体で融点１５８℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝
４４２．４（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、実施例５の一
般的な方法に従って、（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１
−（１ＲＳ，３ａＲＳ）−２，３，３ａ，４，５，６−
ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）−５′−
メチル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペ
リジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール〕−４′，６′−ジオンの還元により調製し、そ
れに引き続いてフマル酸塩を得た。
【０１３５】実施例４１ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−〔（１ＲＳ，３ａＲ
Ｓ）−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−フェナレン−１−イル〕−５′−メチル−２′−フェ
ニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′
（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕フマル酸
塩（１：２．２） 灰白色の固体で融点１８４℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４２．
５（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、実施例１５の一般的な
方法に従って、（３′ａＳＲ，６′ａＲＳ）−１−（１
ＲＳ，３ａＲＳ）−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）−５′−メチル
−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン
−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル〕−４′，６′−ジオンの還元により調製し、それに
引き続いてフマル酸塩を得た。
【０１３６】実施例４２ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロオクチル−
５′−メチル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ
〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオンフマル酸塩（１：
１） 淡黄色の固体で融点２１３℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝
４１０．５（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、実施例３の一
般的な方法に従って、（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−
５′−メチル−１′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ
〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオン及びシクロオクタ
ノンから調製し、それに引き続きフマル酸塩を得た。
【０１３７】実施例４３ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロヘプチル−
５′−メチル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ
〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオンフマル酸塩（１：
１．１７） 白色の固体で融点２１１℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３
９６．３（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、実施例３の一般
的な方法に従って、（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−５′
−メチル−１′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピ
ペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕
ピロール〕−４′，６′−ジオン及びシクロヘプタノン
から調製し、それに引き続き、フマル酸塩を得た。
【０１３８】実施例４４ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロオクチル−
５′−メチル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ
〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール〕フマル酸塩（１：２．２７） 淡桃色の固体で融点２３５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２．
４（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、実施例１５の一般的な
方法に従って、（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シク
ロオクチル−５′−メチル−２′−フェニル−ヘキサヒ
ドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロ
ロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオンの還
元により調製し、引き続きフマル酸塩を得た。
【０１３９】実施例４５ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロノニル−５′
−メチル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピ
ペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕
ピロール〕−４′，６′−ジオンフマル酸塩（１：１） 白色の固体で融点２３８℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４
２４．５（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、実施例３の一般
的な方法に従って、（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−５′
−メチル−１′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピ
ペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕
ピロール〕−４′，６′−ジオン及びシクロノナノンか
ら調製し、それに引き続いてフマル酸塩を得た。
【０１４０】実施例４６ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロノニル−５′
−メチル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピ
ペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕
ピロール〕フマル酸塩（１：２．２５） 白色の固体で融点２４２℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３
９６．４（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、実施例１５の一
般的な方法に従って、（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１
−シクロノニル−５′−メチル−２′−フェニル−ヘキ
サヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−
ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオン
の還元により調製し、それに引き続いてフマル酸塩を得
た。
【０１４１】実施例４７ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−５′
−メチル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピ
ペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕
ピロール〕−４′，６′−ジオンフマル酸塩（１：１） 白色の固体で融点２３４℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３８．５
（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、実施例３の一般的な方法
に従って、（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−５′−メチル
−１′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン
−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル〕−４′，６′−ジオン及びシクロデカノンから調製
し、それに引き続き、フマル酸塩を得た。
【０１４２】実施例４８ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−及び（３′ａＳＲ，６′
ａＲＳ）−１−〔（ＲＳ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
フェナレン−１−イル〕−５′−メチル−２′−フェニ
ル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２
Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕フマル酸塩
（１：３）の混合物 淡褐色の固体で融点１７３℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３８．
５（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、実施例１５の一般的な
方法に従って、（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−及び
（３′ａＳＲ，６′ａＲＳ）−１−〔（ＲＳ）−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル〕−５′−メ
チル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリ
ジン−４，１′（２Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル〕−４′，６′−ジオン混合物の還元により調製し、
それに引き続きフマル酸塩を得た。
【０１４３】実施例４９ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−５′
−メチル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピ
ペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕
ピロール〕フマル酸塩（１：２．２） 淡桃色の固体で融点２４０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１０．
５（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、実施例１５の一般的な
方法に従って、（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シク
ロデシル−５′−メチル−２′−フェニル−ヘキサヒド
ロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオンの還元
により調製し、それに引き続きフマル酸塩を得た。
【０１４４】実施例５０ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロウンデシル−
５′−メチル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ
〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオンフマル酸塩（１：
１．１） 白色の固体で融点２０９℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５２．５
（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、実施例３の一般的な方法
に従って、（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−５′−メチル
−１′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン
−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル〕−４′，６′−ジオン及びシクロウンデカノンによ
り調製し、それに引き続きフマル酸塩を得た。
【０１４５】実施例５１ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロヘプチル−
５′−メチル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ
〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール〕フマル酸（１：２．４） オレンジ色の固体で融点１７２℃（分解）、ＭＳ：ｍ／
ｅ＝３６８．４（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、実施例１
５の一般的な方法に従って、（３′ａＲＳ，６′ａＳ
Ｒ）−１−シクロヘプチル−５′−メチル−２′−フェ
ニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′
（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，
６′−ジオンの還元により調製し、それに引き続きフマ
ル酸塩を得た。
【０１４６】実施例５２ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロウンデシル−
５′−メチル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ
〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール〕フマル酸塩（１：２） 白色の固体で融点２３７℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４
２４．５（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、実施例１５の一
般的な方法に従って、（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１
−シクロウンデシル−５′−メチル−２′−フェニル−
ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′
Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−
ジオンの還元により調製し、それに引き続きフマル酸塩
を得た。
【０１４７】実施例５３ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロドデシル−
５′−メチル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ
〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオンフマル酸塩（１：
１） 白色の固体で融点２０６℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６６．４
（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、実施例３の一般的な方法
に従って、（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−５′−メチル
−１′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン
−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル〕−４′，６′−ジオン及びシクロドデカノンから調
製し、それに引き続いてフマル酸塩を得た。
【０１４８】実施例５４ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロドデシル−
５′−メチル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ
〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール〕フマル酸塩（１：２） 白色の固体で融点２２０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３８．５
（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、実施例１５の一般的な方
法に従って、（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロ
ドデシル−５′−メチル−２′−フェニル−ヘキサヒド
ロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオンの還元
により調製し、それに引き続きフマル酸塩を得た。
【０１４９】実施例５５ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス−オクタヒド
ロ−インデン−２−イル）−５′−メチル−２′−フェ
ニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′
（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，
６′−ジオンフマル酸塩（１：１） 白色の固体で融点２０４℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２２．４
（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、実施例３の一般的な方法
に従って、（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−５′−メチル
−１′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン
−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル〕−４′，６′−ジオン及びシス−オクタヒドロ−イ
ンデン−２−オンから調製し、それに引き続きフマル酸
塩を得た。
【０１５０】実施例５６ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス−オクタヒド
ロ−インデン−２−イル）−５′−メチル−２′−フェ
ニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′
（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕フマル酸
塩（１：２．２） オレンジ色の固体で融点１５０℃（分解）、ＭＳ：ｍ／
ｅ＝３９４．４（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、実施例１
５の一般的な方法に従って、（３′ａＲＳ，６′ａＳ
Ｒ）−１−（シス−オクタヒドロ−インデン−２−イ
ル）−５′−メチル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−
スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオンの還元
により調製し、それに引き続きフマル酸塩を得た。
【０１５１】実施例５７ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（デカヒドロ−アズ
レン−２−イル）−５′−メチル−２′−フェニル−ヘ
キサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）
−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオ
ンフマル酸塩（１：１） 白色の固体で融点２２５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３６．４
（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、実施例３の一般的な方法
に従って、（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−５′−メチル
−１′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン
−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル〕−４′，６′−ジオン及びデカヒドロ−アズレン−
２−オン（シス体／トランス体混合）から調製し、それ
に引き続きフマル酸塩を得た。
【０１５２】実施例５８ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（デカヒドロ−アズ
レン−２−イル）−５′−メチル−２′−フェニル−ヘ
キサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）
−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕フマル酸塩（１：
２）（アズレン基はシス及びトランスに配位） 白色の固体で融点１７０℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４
０８．５（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＲＳ，
６′ａＳＲ）−１−（デカヒドロ−アズレン−２−イ
ル）−５′−メチル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−
スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオン（アズ
レン基はシス及びトランスに配位）の還元により調製
し、それに引き続いて実施例１５の一般的な方法に従っ
てフマル酸塩を得た。
【０１５３】実施例５９ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−ビシクロ〔３．３．
１〕ノナ−９−イル−５′−シクロヘキシル−２′−フ
ェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′
（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，
６′−ジオンフマル酸塩（１：１．２） 薄褐色の固体で融点２４１℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２２．
４（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、実施例５の一般的な方
法に従って、１−ビシクロ〔３．３．１〕ノナ−９−イ
ル−ピペリジン−４−オン、アニリン及びＮ−メチル−
マレイミドから調製し、引き続きフマル酸塩を得た。
【０１５４】実施例６０ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−ビシクロ〔３．３．
１〕ノナ−９−イル−５′−シクロヘキシル−２′−フ
ェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′
（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕フマル酸
塩（１：２．２） 淡褐色の固体で融点２２９℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝
３９４．４（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＲ
Ｓ，６′ａＳＲ）−１−ビシクロ〔３．３．１〕ノナ−
９−イル−５′−シクロヘキシル−２′−フェニル−ヘ
キサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）
−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオ
ンの還元により調製し、引き続き実施例１５の一般的な
方法に従ってフマル酸塩を得た。
【０１５５】実施例６１ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（オクタヒドロ−イ
ンデン−２−イル）−５′−メチル−２′−フェニル−
ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′
Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−
ジオンフマル酸塩（１：１．７）（鏡像異性体の混合
物、インデン基はＣ３ａ及びＣ７ａ位がシスに配位） 薄黄色の固体で融点１６０℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝
４２２．４（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＲ
Ｓ，６′ａＳＲ）−５′−メチル−１′−フェニル−ヘ
キサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）
−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオ
ン及びシス−オクタヒドロ−インデン−２−オンから調
製し、引き続き実施例３の一般的な方法に従ってフマル
酸塩を得た。
【０１５６】実施例６２ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（オクタヒドローイ
ンデン−２−イル）−５′−メチル−２′−フェニル−
ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′
Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕フマル酸塩
（１：１．９）（鏡像異性体の混合物、インデン基はＣ
３ａ及びＣ７ａ位がシスに配位） 薄オレンジ色の固体で融点１９０℃（分解）、ＭＳ：ｍ
／ｅ＝３９４．４（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′
ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（オクタヒドローインデン
−２−イル）−５′−メチル−２′−フェニル−ヘキサ
ヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピ
ロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオン
（鏡像異性体の混合物、インデン基はＣ３ａ及びＣ７ａ
位がシスに配位）の還元により調製し、引き続き実施例
１５の一般的な方法に従ってフマル酸塩を得た。
【０１５７】実施例６３ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−ビシクロ〔６．２．
０〕デカ−９−イル−５′−メチル−２′−フェニル−
ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′
Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕フマル酸塩
（１：２．５２）（鏡像異性体の混合物、ビシクロデカ
ン基はＣ１及びＣ８位がシスに配位） 淡褐色の固体で融点１７７℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝
３３９．４（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＲ
Ｓ，６′ａＳＲ）−１−ビシクロ〔６．２．０〕デカ−
９−イル−５′−メチル−２′−フェニル−ヘキサヒド
ロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオン（鏡像
異性体の混合物、ビシクロデカン基はＣ１及びＣ８位が
シスに配位）の還元により調製し、引き続き実施例１５
の一般的な方法に従ってフマル酸塩を得た。（３′ａＲ
Ｓ，６′ａＳＲ）−１−ビシクロ〔６．２．０〕デカ−
９−イル−５′−メチル−２′−フェニル−ヘキサヒド
ロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオン（鏡像
異性体の混合物、ビシクロデカン基はＣ１及びＣ８位が
シスに配位）は、（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−５′−
メチル−１′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペ
リジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール〕−４′，６′−ジオン及びシス−ビシクロ
〔６．２．０〕デカ−９−オンから実施例３の一般的な
方法に従って調製した。
【０１５８】実施例６４ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−及び（３′ａＳＲ，６′
ａＲＳ）−５′−メチル−２′−フェニル−１−〔（Ｒ
Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル〕−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，
１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−
４′，６′−ジオンフマル酸塩（１：１）混合物 白色の固体で融点２０６℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４
３０．５（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＲＳ，
６′ａＳＲ）−５′−メチル−１′−フェニル−ヘキサ
ヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピ
ロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオン混
合物及び１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−
２−オンから調製し、引き続き実施例３の一般的な方法
に従ってフマル酸塩を得た。
【０１５９】実施例６５ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−及び（３′ａＳＲ，６′
ａＲＳ）−５′−メチル−２′−フェニル−１−〔（Ｒ
Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル〕−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，
１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕フマ
ル酸塩（１：２．２）混合物 白色の固体で融点１６６℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４
０２．５（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＲＳ，
６′ａＳＲ）−及び（３′ａＳＲ，６′ａＲＳ）−５′
−メチル−２′−フェニル−１−〔（ＲＳ）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−ヘキ
サヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−
ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオン
混合物の還元により調製し、引き続き実施例１５の一般
的な方法に従ってフマル酸塩を得た。
【０１６０】実施例６６ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（５−イソプロピル
−２−メチル−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキシ−３−イ
ル）−５′−メチル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−
スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオンフマル
酸塩（１：３）（鏡像異性体混合物） 薄黄色の固体で融点１９７℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝
４３６．５（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＲ
Ｓ，６′ａＳＲ）−５′−メチル−１′−フェニル−ヘ
キサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）
−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオ
ン及び５−イソプロピル−２−メチル−ビシクロ〔３．
１．０〕ヘキシ−３−オン（鏡像異性体混合物）から調
製し、引き続き実施例３の一般的な方法に従ってフマル
酸塩を得た。
【０１６１】実施例６７ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（５−イソプロピル
−２−メチル−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキシ−３−イ
ル）−５′−メチル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−
スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕フマル酸塩（１：２．２）
（鏡像異性体混合物） オレンジ色の固体で融点１８２℃（分解）、ＭＳ：ｍ／
ｅ＝４０８．５（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａ
ＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（５−イソプロピル−２−メ
チル−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキシ−３−イル）−
５′−メチル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ
〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオン（鏡像異性体混合
物）の還元により調製し、それに引き続き実施例１５の
一般的な方法に従ってフマル酸塩を得た。
【０１６２】実施例６８ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−５′
−エチル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピ
ペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕
ピロール〕−４′，６′−ジオンフマル酸塩（１：１） 白色の固体で融点２３５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５２．５
（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＲＳ，６′ａＳ
Ｒ）−５′−エチル−１′−フェニル−ヘキサヒドロ−
スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオン及びシ
クロデカノンから調製し、それに引き続き実施例３の一
般的な方法に従ってフマル酸塩を得た。
【０１６３】実施例６９ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−５′
−エチル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピ
ペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕
ピロール〕フマル酸塩（１：２．２） 薄オレンジ色の固体で融点２３２℃（分解）、ＭＳ：ｍ
／ｅ＝４２４．５（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′
ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−５′−エチ
ル−１′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジ
ン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル〕−４′，６′−ジオンの還元により調製し、それに
引き続く実施例１５の一般的な方法に従ってフマル酸塩
を得た。
【０１６４】実施例７０ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロノニル−５′
−エチル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピ
ペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕
ピロール〕−４′，６′−ジオンフマル酸塩（１：１．
２） 白色の固体で融点２３８℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４
３８．５（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＲＳ，
６′ａＳＲ）−５′−エチル−１′−フェニル−ヘキサ
ヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピ
ロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオン及
びシクロノナノンから調製し、それに引き続く実施例３
の一般的な方法に従ってフマル酸塩を得た。
【０１６５】実施例７１ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロノニル−５′
−エチル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピ
ペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕
ピロール〕フマル酸塩（１：２） オレンジ色の固体で融点２２９℃（分解）、ＭＳ：ｍ／
ｅ＝４１０．５（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａ
ＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロノニル−５′−エチル
−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン
−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル〕−４′，６′−ジオンの還元により調製し、それに
引き続く実施例１５の一般的な方法に従ってフマル酸塩
を得た。
【０１６６】実施例７２ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−５′−シクロヘキシル−
１−シクロノニル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−ス
ピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，
４−ｃ〕ピロール〕フマル酸塩（１：２．２） 白色の固体で融点１６４℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３
７８．５（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＲＳ，
６′ａＳＲ）−５′−シクロヘキシル−１−シクロノニ
ル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジ
ン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル〕−４′，６′−ジオンの還元により調製し、それに
引き続く実施例１５の一般的な方法に従ってフマル酸塩
を得た。（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−５′−シクロヘ
キシル−１−シクロノニル−２′−フェニル−ヘキサヒ
ドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロ
ロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオンは、
実施例５の一般的な方法に従ってＮ−シクロノニル−ピ
ペリジン−４−オン、アニリン及びＮ−シクロヘキシル
−マレイミドから調製し、その後フマル酸塩を得た。
【０１６７】実施例７３ （３′ａＳ，６′ａＲ）−１−〔（Ｒ）−アセナフテン
−１−イル〕−２′−メチル−２′−フェニル−ヘキサ
ヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピ
ロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕フマル酸塩（１） 淡赤色の固体で融点１８０℃（分解）、〔α〕D 2 0＝−
４８．５°（メタノール中でｃ＝０．１０３０）、Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ＝４２４．４（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、
（３′ａＳ，６′ａＲ）−１−〔（Ｒ）−アセナフテン
−１−イル〕−５′−メチル−１′−フェニル−ヘキサ
ヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピ
ロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオンの
還元により調製し、それに引き続く実施例１５の一般的
な方法に従ってフマル酸塩を得た。（３′ａＳ，６′ａ
Ｒ）−１−〔（Ｒ）−アセナフテン−１−イル〕−５′
−メチル−１′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピ
ペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕
ピロール〕−４′，６′−ジオンは、実施例５の一般的
な方法に従って（Ｒ）−１−アセナフテン−１−イル−
ピペリジン−４−オン、アニリン及びＮ−シクロヘキシ
ル−マレイミドから調製した。
【０１６８】実施例７４ （３′ａＲ，６′ａＳ）−１−〔（Ｒ）−アセナフテン
−１−イル〕−２′−メチル−２′−フェニル−ヘキサ
ヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピ
ロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕フマル酸塩（１：２．
６） 淡赤色の固体で融点１５０℃（分解）、〔α〕D 2 0＝＋
４１．３°（メタノール中でｃ＝０．１０９１）、Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ＝４２４．４（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、
（３′ａＲ，６′ａＳ）−１−〔（Ｒ）−アセナフテン
−１−イル〕−５′−メチル−１′−フェニル−ヘキサ
ヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピ
ロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオンの
還元により調製し、それに引き続く実施例１５の一般的
な方法に従ってフマル酸塩を得た。（３′ａＲ，６′ａ
Ｓ）−１−〔（Ｒ）−アセナフテン−１−イル〕−５′
−メチル−１′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピ
ペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕
ピロール〕−４′，６′−ジオンは、実施例５の一般的
な方法に従って（Ｒ）−１−アセナフテン−１−イル−
ピペリジン−４−オン、アニリン及びＮ−メチル−マレ
イミドから調製した。
【０１６９】実施例７５ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−５′−ベンジル−１−シ
クロデシル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ
〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオンフマル酸塩（１：
１） 薄黄色の固体で融点１７４℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１４．
４（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、実施例５の一般的な方
法に従って１−シクロデシル−ピペリジン−４−オン、
アニリン及びＮ−ベンジル−マレイミドから調製し、そ
れに引き続いてフマル酸塩を得た。
【０１７０】実施例７６ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−５′−ベンジル−１−シ
クロデシル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ
〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール〕フマル酸塩（１：１） 白色の固体で融点２１５℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４
８６．５（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＲＳ，
ＳＲ）−５′−ベンジル−１−シクロデシル−２′−フ
ェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′
−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオ
ンの還元により調製し、それに引き続いて実施例１５の
一般的な方法に従ってフマル酸塩を得た。
【０１７１】実施例７７ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス−４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−５′−メチル−２′−フェ
ニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−
ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオン
塩酸塩（１：１．６） シス−〔１−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−
ピペリジン−４−イリデン〕フェニルアミン（２．００
ｇ、６．７０mmol）を１，２−ジメトキシエタン（３５
ml）に溶解し、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸ト
リメチルシリルメチル（１．９０ｇ、８．０４mmol）で
処理した。室温で２時間撹拌した後、Ｎ−メチルマレイ
ミド（２．１０ｇ、１８．０mmol、次いで、ふっ化セシ
ウム（１．２ｇ、８．０４mmol）を加え、反応混合液を
室温で４０時間撹拌した。反応混合液から沈殿させ、融
点１８４℃（塩基性化合物）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２４．
５（Ｍ＋Ｈ+）目的物（９６０mg、３４％）を得た。塩
酸塩は遊離塩基のエーテル溶液をジエチルエーテル中の
過剰のＨＣｌで処理して得た。
【０１７２】実施例７８ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス−４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−２′，５′−ジフェニル−
ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオンフマル
酸塩（１：０．９） 白色の固体で融点１５５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６８．４
（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、実施例７７の一般的な方
法に従ってシス−〔１−（４−イソプロピル−シクロヘ
キシル）−ピペリジン−４−イリデン〕フェニル−アミ
ン及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。
【０１７３】実施例７９ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス−４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−ヘキサヒ
ドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４
−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオンフマル酸塩
（１：０．９） ＞２００℃で分解、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１０．５（Ｍ＋Ｈ
+）の標記化合物は、実施例７７の一般的な方法に従っ
て、シス−〔１−（４−イソプロピル−シクロヘキシ
ル）−ピペリジン−４−イリデン〕フェニルアミン及び
マレイミドから調製した。
【０１７４】実施例８０ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス−４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−５′−エチル−２′−フェ
ニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−
ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオン
フマル酸塩（１：１．１５） 融点２１４℃でＭＳ：ｍ／ｅ＝４３８．４（Ｍ＋Ｈ+）
の標記化合物は、実施例７７の一般的な方法に従ってシ
ス−〔１−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−ピ
ペリジン−４−イリデン〕フェニル−アミン及びＮ−エ
チル−マレイミドから調製した。
【０１７５】実施例８１ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス−４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−５′−シクロプロピルメチ
ル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジ
ン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−
４′，６′−ジオンフマル酸塩（１：１） １．０ｇ（２．４４mmol）の（３′ａＲＳ，６′ａＳ
Ｒ）−１−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシ
ル）−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリ
ジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−
４′，６′−ジオンを１５mlの乾燥したテトラヒドロフ
ランに溶解した。５mLの乾燥テトラフランに、順にトリ
フェニルホスフィン（６４０mg、２．４４mmol）、ヒド
ロキシメチルシクロプロパン（１７６mg、２．４４mmo
l）及びジエチルアゾジカルボキシラ−ト（４２５mg、
２．４４mmol）を添加し、混合液を室温で２４時間撹拌
した。テトラヒドロフランを留去し、残渣をカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルア
ミン４０：１０：１）により精製した。ジエチルエーテ
ルからフマル酸塩として沈殿させ、黄色の固体（７２５
mg、６４％）、融点１８４℃（塩）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４
６４．４（Ｍ＋Ｈ+）の目的物を得た。
【０１７６】実施例８２ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス−４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−５′−シクロプロピル−
２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−
４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，
６′−ジオンフマル酸塩（１：１．１） ＞１９５℃で分解しＭＳ：ｍ／ｅ＝４９２．４（Ｍ＋Ｈ
+）の標記化合物は、実施例８１の一般的な方法に従っ
て（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス−４−イソ
プロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−ヘキサ
ヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，
４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオン及びシクロヘ
キサノールから調製した。
【０１７７】実施例８３ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス−４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−５′−ベンジル−２′−フ
ェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′
−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオ
ンフマル酸塩（１：１） 融点１０３℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９２．４（Ｍ＋Ｈ+）
の標記化合物は、実施例８１の一般的な方法に従って
（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス−４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−ヘキサヒ
ドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４
−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオン及びベンジルア
ルコールから調製した。
【０１７８】実施例８４ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス−４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−５′−ブチル−２′−フェ
ニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−
ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオン
フマル酸塩（１：１） 融点１８４℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６６．４（Ｍ＋Ｈ+）
の標記化合物は、実施例８１の一般的な方法に従って
（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス−４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−ヘキサヒ
ドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４
−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオン及びｎ−ブタノ
ールから調製した。
【０１７９】実施例８５ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス−４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−５′−
（テトラヒドロフラン−３−イル）−ヘキサヒドロ−ス
ピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール〕−４′，６′−ジオンフマル酸塩（１：１） 融点１８８−１９０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８０．５（Ｍ
＋Ｈ+）の標記化合物は、実施例８１の一般的な方法に
従って（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス−４−
イソプロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−ヘ
キサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオン及びｒ
ａｃ−３−ヒドロキシテトラヒドロフランから調製し
た。
【０１８０】実施例８６ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−５′−（２−ベンジルオ
キシ−エチル）−１−（シス−４−イソプロピル−シク
ロヘキシル）−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ
〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル〕−４′，６′−ジオンフマル酸塩（１：１） 融点１５５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４４．３（Ｍ＋Ｈ+）
の標記化合物は、実施例８１の一般的な方法に従って
（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス−４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−ヘキサヒ
ドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４
−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオン及び２−ベンジ
ルオキシエタノールから調製した。
【０１８１】実施例８７ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−４−（シス−４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−５′−（３−メチル−オキ
セタン−３−イルメチル）−２′−フェニル−ヘキサヒ
ドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４
−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオンフマル酸塩
（１：１） 融点１７１℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９４．４（Ｍ＋Ｈ+）
の標記化合物は、実施例８１の一般的な方法に従って
（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス−４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−ヘキサヒ
ドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４
−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオン及び３−ヒドロ
キシメチル−３−メチルオキセタンから調製した。
【０１８２】実施例８８ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス−４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−５′−（２−モルホリン−
４−イル−エチル）−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−
スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕
ピロール〕−４′，６′−ジオンフマル酸塩（１：２．
２） 融点１７０〜１７５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２３．３（Ｍ
＋Ｈ+）の標記化合物は、実施例８１の一般的な方法に
従って（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス−４−
イソプロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−ヘ
キサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオン及びＮ
−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリンから調製し
た。
【０１８３】実施例８９ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス−４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−５′−メチル−２′−フェ
ニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−
ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕フマル酸塩（１：１．
５） （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス−４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−５′−メチル−２′−フェ
ニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−
ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオン
（２１２mg、０．５mmol）をメチレンクロリド（４ml）
及びジエチルエーテル（５ml）に溶解し、リチウムアル
ミニウムヒドリド（５５mg、１．４５mmol）を添加し
た。反応混合液を室温で１．５時間撹拌した。反応液
を、順に０．０５mlの水、０．０５mlの１５％水酸化ナ
トリウム溶液及び０．１５mlの水で処理した。固形物を
ろ過し、ろ液を留去した。残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン１０：
１０：１）を行い、メタノール及びジエチルエーテルの
混合液からフマル酸塩として沈殿させ、＞１６５℃で分
解、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９６．４（Ｍ＋Ｈ+）の目的物
（１４０mg、７０％）を得た。
【０１８４】実施例９０ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）１−（シス−４−イソプロ
ピル−シクロヘキシル）−５′−エチル−２′−フェニ
ル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピ
ロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕フマル酸塩（１：１．
５） ＞２００℃で分解、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１０．５（Ｍ＋Ｈ
+）の標記化合物は、実施例８９の一般的な方法に従っ
て（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）１−（シス−４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−５′−エチル−２′−フェ
ニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−
ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオン
から調製した。
【０１８５】実施例９１ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）１−（シス−４−イソプロ
ピル−シクロヘキシル）−２′，５′−ジフェニル−ヘ
キサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕フマル酸塩（１：１．５） ＞２５５℃で分解、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１０．５（Ｍ＋Ｈ
+）の標記化合物は、実施例８９の一般的な方法に従っ
て（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス−４−イソ
プロピル−シクロヘキシル）−２′，５′−ジフェニル
−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロ
ロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオンから
調製した。
【０１８６】実施例９２ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス−４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−５′−（３−メチル−オキ
セタン−３−イルメチル）−２′−フェニル−ヘキサヒ
ドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４
−ｃ〕ピロール〕フマル酸塩（１：１） 融点２１３〜２１５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６６．４（Ｍ
＋Ｈ+）の標記化合物は、実施例８９の一般的な方法に
従って（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−４−（シス−４−
イソプロピル−シクロヘキシル）−５′−（３−メチル
−オキセタン−３−イルメチル）−２′−フェニル−ヘ
キサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオンから調
製した。
【０１８７】実施例９３ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−５′−（２−ベンジルオ
キシ−エチル）−１−（シス−４−イソプロピル−シク
ロヘキシル）−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ
〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル〕フマル酸塩（１：２．０５） 融点１６８〜１７０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１６．４（Ｍ
＋Ｈ+）の標記化合物は、実施例８９の一般的な方法に
従って（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−５′−（２−ベン
ジルオキシ−エチル）−１−（シス−４−イソプロピル
−シクロヘキシル）−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−
スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕
ピロール〕−４′，６′−ジオンから調製した。
【０１８８】実施例９４ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−４−（シス−４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−５′−ベンジル−２′−フ
ェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′
（２Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕塩酸塩
（１：２．３） ＞１９０℃で分解、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２７．４（Ｍ＋Ｈ
+）の標記化合物は、実施例８９の一般的な方法に従っ
て（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス−４−イソ
プロピル−シクロヘキシル）−５′−ベンジル−２′−
フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，
１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−
ジオンから調製した。
【０１８９】実施例９５ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス−４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−５′−
（テトラヒドロフラン−３−イル）−ヘキサヒドロ−ス
ピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール〕フマル酸塩（１：２） ＞２０５℃で分解、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５２．６（Ｍ＋Ｈ
+）の標記化合物は、実施例８９の一般的な方法に従っ
て（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス−４−イソ
プロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−５′−
（テトラヒドロフラン−３−イル）−ヘキサヒドロ−ス
ピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール〕−４′，６′−ジオンから調製した。
【０１９０】実施例９６ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−４−（シス−４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−５′−シクロヘキシル−
２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−
４，１′（２Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕フ
マル酸塩（１：２．１８） ＞１９０℃で分解、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６４．５（Ｍ＋Ｈ
+）の標記化合物は、実施例８９の一般的な方法に従っ
て（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス−４−イソ
プロピル−シクロヘキシル）−５′−シクロヘキシル−
２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−
４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，
６′−ジオンから調製した。
【０１９１】実施例９７ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−４−（シス−４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−５′−ブチル−２′−フェ
ニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′
（２Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕フマル酸塩
（１：２．２） ＞２２０℃で分解、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３８．５（Ｍ＋Ｈ
+）の標記化合物は、実施例８９の一般的な方法に従っ
て（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス−４−イソ
プロピル−シクロヘキシル）−５′−ブチル−２′−フ
ェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′
−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオ
ンから調製した。
【０１９２】実施例９８ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−４−（シス−４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−５′−シクロプロピルメチ
ル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジ
ン−４，１′（２Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル〕フマル酸塩（１：１．８） ＞２１５℃で分解、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３６．５（Ｍ＋Ｈ
+）の標記化合物は、実施例８９の一般的な方法に従っ
て（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス−４−イソ
プロピル−シクロヘキシル）−５′−シクロプロピルメ
チル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリ
ジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−
４′，６′−ジオンから調製した。
【０１９３】実施例９９ （３′ａＳ，６′ａＲ）１−（シス−４−イソプロピル
−シクロヘキシル）−５′−メチル−２′−フェニル−
ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕フマル酸塩（１：２．１） ３．０４ｇ（７．６８mmol）のラセミ混合体（３′ａＳ
Ｒ，６′ａＲＳ）−１−（シス−４−イソプロピル−シ
クロヘキシル）−５′−メチル−２′−フェニル−ヘキ
サヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕を７０mlのメタノール水（９
５：５）に溶解し、１．６５ｇ（４．６１mmol）の
（−）−Ｏ，Ｏ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を添加し
た。混合液を完全に溶解するまで還流し、溶媒をはじめ
の沈殿が起きるまで部分的に蒸留した。徐々に冷却し、
１．３ｇ（２２％）の結晶の沈殿物を得た。エナンチオ
マー過剰率は、キラルＨＰＬＣにより、９８．６％、
〔α〕5 8 9 2 0＝＋１０１．０８、〔α〕5 4 6 2 0＝＋１２
４．２２（フマル酸塩、ｃ＝０．９９８２、メタノー
ル）であると決定された。
【０１９４】実施例１００ （３′ａＲ，６′ａＳ）１−（シス−４−イソプロピル
−シクロヘキシル）−５′−メチル−２′−フェニル−
ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕フマル酸塩（１：１．８５） 標記化合物は、実施例９９の一般的な方法に従ってラセ
ミ混合体（３′ａＳＲ，６′ａＲＳ）−１−（シス−４
−イソプロピル−シクロヘキシル）−５′−メチル−
２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−
４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕及び（＋）
−Ｏ，Ｏ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸から調製した。エ
ナンチオマー過剰率は、キラルＨＰＬＣにより、９８．
４％、〔α〕5 4 6 2 0＝−１３７．９１（フマル酸塩、ｃ
＝０．７９４７、メタノール）であると決定された。
【０１９５】実施例１０１ （３′ａＲＳ，４′ＲＳ，６′ａＳＲ）−及び（３′ａ
ＲＳ，４′ＳＲ，６′ａＳＲ）−４′−ヒドロキシ−１
−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−５′
−メチル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピ
ペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕
−６′−オン塩酸塩（１：１）、鏡像異性体混合物 （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス−４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−５′−メチル−２′−フェ
ニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−
ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオン
（８４６mg、２．０mmol）をイソプロパノール（１２m
l）及び水（２ml）に溶解し、水素化ホウ素酸ナトリウ
ム（５１５mg、１３．６mmol）を添加した。反応混合液
を室温で１６時間撹拌した。固形物をろ過し、ろ液を留
去した。残渣のカラムクロマトグラフィー（塩化メチレ
ン／メタノール／水酸化アンモニウム（２５０：１０：
１）を行い、メタノール及びジエチルエーテル混合液か
らＨＣｌ塩として沈殿した無色のオイルで、＞１１５℃
で分解しＭＳ：ｍ／ｅ＝４２６．５（Ｍ＋Ｈ+）の目的
物（４５０mg、５３％）を得た。
【０１９６】実施例１０２ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス−４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−５′−メチル−２′−フェ
ニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−
ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−６′−オン （３′ａＲＳ，４′ＲＳ，６′ａＳＲ）−及び（３′ａ
ＲＳ，４′ＳＲ，６′ａＳＲ）−４−ヒドロキシ−１−
（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−５′−
メチル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペ
リジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−
６′−オン（鏡像異性体混合物、３．０２ｇ、７．１０
mmol）を３０mlのジクロロメタンに溶解し、８．２５ｇ
（７．１０mmol）のトリエチルシラン及び４０．５ｇ
（３５５mmol）のトリフルオロ酢酸を順に添加した。室
温で３日間撹拌した後、反応混合液を１００ml ２Nの炭
酸ナトリウム溶液に注入し、ジクロロメタンで抽出し
た。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。シリカ
ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／トリ
エチルアミン１０：１０：１）を行い、白色固体として
融点１５３℃で分解しＭＳ：ｍ／ｅ＝４１０．６（Ｍ＋
Ｈ+）の目的物２．６ｇ（８９％）を得た。
【０１９７】実施例１０３ （３′ａＲＳ，４′ＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス−
４−イソプロピル−シクロヘキシル）−４′，５′−ジ
メチル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペ
リジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−
６′−オン及び（３′ａＲＳ，４′ＳＲ，６′ａＳＲ）
１−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−
４′，５′−ジメチル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ
−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール〕−６′−オン （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス−４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−ヘキサヒ
ドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４
−ｃ〕ピロール〕−４，６′−ジオン（１．００ｇ、
２．３６mmol）を２５mLのテトラヒドロフランに溶解
し、室温でメチルマグネシウムクロリド溶液（１．７３
mL、テトラヒドロフラン中に３M）で処理した。室温で
１６時間撹拌し、１０mLの１N ＨＣＬ及び２０mLの１N
ＮａＯＨ溶液を添加し、ジクロロメタンで抽出した。有
機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を２５m
Lのメタノールに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム（１４８mg、２．３６mmol）及び３滴のメチレンレッ
ド（指示薬）を添加した。トリフルオロ酢酸を反応混合
液が赤く変わるまで滴下し、トリフルオロ酢酸の添加が
更に必要となるまで（混合液は赤色でなければならな
い）２時間撹拌を続けた。１N ＮａＯＨ溶液をpHが８〜
９になるまで添加し、メタノールを留去した。残渣をジ
クロロメタンに転溶し、水で抽出した。有機相をＭｇＳ
Ｏ4で乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ
ー（ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン５０：１
０：１）により、＞１８０℃で分解し、ＭＳ：ｍ／ｅ＝
４２４．５（Ｍ＋Ｈ+）の３６mg（３．６％）の純品の
（３′ａＲＳ，４′ＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス−
４−イソプロピル−シクロヘキシル）−４′，５′−ジ
メチル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペ
リジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−
６′−オン及び融点１３５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２４．
５（Ｍ＋Ｈ+）の２０７mg（２１％）の純品の（３′ａ
ＲＳ，４′ＳＲ，６′ａＳＲ）１−（シス−４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−４′，５′−ジメチル−
２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−
４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−６′−オ
ンを得た。
【０１９８】実施例１０４ （３′ａＲＳ，４′ＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス−
４−イソプロピル−シクロヘキシル）−５′−メチル−
２′，４′−ジフェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペ
リジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−
６′−オンフマル酸塩（１：１） ＞２０３℃で分解し、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８６．６（Ｍ＋
Ｈ+）の標記の化合物は、実施例１０３の一般的方法に
従って、（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス−４
−イソプロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−
ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオン及びフ
ェニルマグネシウムクロリドから調製した。
【０１９９】実施例１０５ （３′ａＲＳ，４′ＳＲ，６′ａＳＲ）−１−（シス−
４−イソプロピル−シクロヘキシル）−４′，５′−ジ
メチル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペ
リジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕フ
マル酸塩（１：４） ＞１３２℃で分解し、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１０．５（Ｍ＋
Ｈ+）の３６mg（３．６％）の標記化合物は、実施例８
９の一般的方法に従って、（３′ａＲＳ，４′ＳＲ，
６′ａＳＲ）−１−（シス−４−イソプロピル−シクロ
ヘキシル）−４′，５′−ジメチル−２′−フェニル−
ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕−６′−オンから調製した。
【０２００】実施例１０６ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−４−（シス−４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−ヘキサヒ
ドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロ
ロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕 ６７mLメタノール中の（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−４
−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−５′
−ベンジル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ
〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール〕（５．５ｇ、１１．６mmol）を、６．７
mLの氷酢酸中で、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６７ｇ）及び１
気圧の水素で２０時間水素化を行った。Ｐｄ／Ｃをろ過
して除き、メタノールと酢酸をトルエンで共沸蒸留し
た。残渣のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタ
ノール／水酸化アンモニウム１４０：１０：１））を行
い、融点１２７℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２．４（Ｍ＋Ｈ
+）の３．７７ｇ（８５％）の目的物を得た。
【０２０１】実施例１０７ （３′ａＲＳ，６′ａＲＳ）−１−（シス−４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−５′−（２−ヒドロキシエ
チル）−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペ
リジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール〕フマル酸塩 １０mLのメタノール中の（３′ａＲＳ，６′ａＲＳ）−
５′−（２−ベンジルオキシ−エチル）−１−（シス−
４−イソプロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル
−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロ
ロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕（４３０mg、０．８３３mm
ol）を、５mLの２．７N ＨＣｌ／ＭｅＯＨ中で、１０％
Ｐｄ／Ｃ（５０mg）及び１気圧の水素で２０時間水素化
を行った。Ｐｄ／Ｃをろ過して除き、メタノールを留去
した。残渣を酢酸エチルに転溶し、２N ＮａＯＨ溶液で
抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。カ
ラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール
／水酸化アンモニウム１４０：１０：１））を行い、融
点１９４℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２６．６（Ｍ＋Ｈ+）の
１７０mg（４８％）の目的物を得た。これはメタノール
及びジエチルエーテルからフマル酸塩として沈殿したも
のである。
【０２０２】実施例１０８ （３′ａＲＳ，６′ａＲＳ）−１−（シス−４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−５′−メチルスルホニル−
２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−
４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕フマル酸塩
（１：１） （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−４−（シス−４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−ヘキサヒ
ドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロ
ロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕（５００mg、１．３１mmo
l）を１０mLのジクロロメタンに溶解し、０℃でトリエ
チルアミン（１６６mg、１．６４mmol）で処理した。室
温で１時間撹拌し、反応混合液を５０mLのジクロロメタ
ンで希釈し、水で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥
し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサ
ン／酢酸エチル／トリエチルアミン７０：３０：４）に
より、＞２４３℃で分解し、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６０．５
（Ｍ＋Ｈ+）の４４０mg（７３％）の目的物を得た。こ
れは、ジエチルエーテル及びメタノール混合液からフマ
ル酸塩として沈殿したものである。
【０２０３】実施例１０９ （３′ａＲＳ，６′ａＲＳ）−１−〔１−（シス−４−
イソプロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−ヘ
キサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕１５′−イル〕−エタノンフ
マル酸塩（１：１） ＞２１８℃で分解し、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２４．５（Ｍ＋
Ｈ+）の標記化合物は、実施例１０８の一般的方法に従
って、（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−４−（シス−４−
イソプロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−ヘ
キサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）
−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕及び無水酢酸から調
製した。
【０２０４】実施例１１０ （３′ａＲＳ，６′ａＲＳ）−１−〔１−（シス−４−
イソプロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−ヘ
キサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕１５′−イル〕−２，２，
２′−トリフルオロ−エタノンフマル酸塩（１：１） ＞１９０℃で分解し、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７８．５（Ｍ＋
Ｈ+）の標記化合物は、実施例１０８の一般的方法に従
って、（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−４−（シス−４−
イソプロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−ヘ
キサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）
−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕及びトリフルオロ酢
酸無水物から調製した。
【０２０５】実施例１１１ （３′ａＲＳ，６′ａＲＳ）−１−〔１−（シス−４−
イソプロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−ヘ
キサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕−５′−イル〕−２−メトキ
シ−エタノンフマル酸塩（１：１．０５） ＞２３８℃で分解し、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５４．６（Ｍ＋
Ｈ+）の標記化合物は、実施例１０８の一般的方法に従
って、（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−４−（シス−４−
イソプロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−ヘ
キサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）
−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕及びメトキシ酢酸ク
ロリドから調製した。
【０２０６】実施例１１２ （３′ａＲＳ，６′ａＲＳ）−１−（シス−４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−ヘキサヒ
ドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４
−ｃ〕ピロール〕−５′−カルボン酸ジメチルアミドフ
マル酸塩（１：１） ＞２２４℃で分解し、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８１．５（Ｍ＋
Ｈ+）の標記化合物は、実施例１０８の一般的方法に従
って、（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−４−（シス−４−
イソプロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−ヘ
キサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）
−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕及び塩化ジメチルカ
ルバモイルから調製した。
【０２０７】実施例１１３ （３′ａＲＳ，６′ａＲＳ）−２−〔１−（シス−４−
イソプロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−ヘ
キサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕−５′−イル〕−Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−アセトアミドフマル酸塩（１：１．６） ＞２２８℃で分解し、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６７．４（Ｍ＋
Ｈ+）の標記化合物は、実施例１０８の一般的方法に従
って、（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−４−（シス−４−
イソプロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−ヘ
キサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）
−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕及び塩化ジメチルカ
ルバモイルから調製した。
【０２０８】実施例１１４ （３′ａＲＳ，６′ａＲＳ）−１−（シス−４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−５′−
（チオフェン−２−スルホニル）−ヘキサヒドロ−スピ
ロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロ
ール〕フマル酸塩（１：１） ＞２５４℃で分解し、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２８．３（Ｍ＋
Ｈ+）の標記化合物は、実施例１０８の一般的方法に従
って、（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−４−（シス−４−
イソプロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−ヘ
キサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）
−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕及び２−チオフェン
スルホニルクロリドから調製した。
【０２０９】実施例１１５ （３′ａＲＳ，６′ａＲＳ）−〔１−（シス−４−イソ
プロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−ヘキサ
ヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，
４−ｃ〕ピロール〕−５′−イルメタノンフマル酸塩
（１：１） ＞２４８℃で分解し、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８７．４（Ｍ＋
Ｈ+）の標記化合物は、実施例１０８の一般的方法に従
って、（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−４−（シス−４−
イソプロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−ヘ
キサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）
−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕及びニコチン酸クロ
リドから調製した。
【０２１０】実施例１１６ （３′ａＲＳ，６′ａＲＳ）−５−ベンゼンスルホニル
−１−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−
２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−
４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕フマル酸塩
（１：１） ＞２４３℃で分解し、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２２．３（Ｍ＋
Ｈ+）の標記化合物は、実施例１０８の一般的方法に従
って、（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−４−（シス−４−
イソプロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−ヘ
キサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）
−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕及びベンゼンスルホ
ニルクロリドから調製した。
【０２１１】実施例１１７ （３′ａＲＳ，６′ａＲＳ）−シクロプロピル−〔１−
（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−２′−
フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，
１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−５′−イル〕
−メタノンフマル酸塩（１：１．１） ＞２４７℃で分解し、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７６．３（Ｍ＋
Ｈ+）の標記化合物は、実施例１０８の一般的方法に従
って、（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−４−（シス−４−
イソプロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−ヘ
キサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）
−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕及びシクロプロピル
カルボニルクロリドから調製した。
【０２１２】実施例１１８ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−フラン−２−イル−〔１
−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−５′
−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，
１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−５′−イル〕
−メタノンフマル酸塩（１：１．５） ＞２５０℃で分解し、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７６．３（Ｍ＋
Ｈ+）の標記化合物は、実施例１０８の一般的方法に従
って、（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−４−（シス−４−
イソプロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−ヘ
キサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）
−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕及びフラン−２−カ
ルボン酸クロリドから調製した。
【０２１３】実施例１１９ （３′ａＲＳ，６′ａＲＳ）１−（シス−４−イソプロ
ピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−ヘキサヒド
ロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール〕−５′−カルボン酸tert−ブチルエステ
ルフマル酸塩（１：１．０５） （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−４−（シス−４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−ヘキサヒ
ドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロ
ロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕（１．４０ｇ、３．６７mm
ol）を４０mLの１，４−ジオキサンと２０mLの水に溶解
し、室温で炭酸ナトリウム（６２０mg、７．３４mmol）
及び炭酸ジ−tert−ブチル（９６０mg、４．４０mmol）
で処理した。室温で１６時間撹拌した後、反応混合液を
１００mLの酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。有機相
をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマト
グラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン
４０：１０：１）により、＞２４４℃で分解し、ＭＳ：
ｍ／ｅ＝４８２．５（Ｍ＋Ｈ+）の１．１５ｇ（６５
％）の目的物を得た。これは、ジエチルエーテル及びメ
タノール混合液からフマル酸塩として沈殿したものであ
る。
【０２１４】実施例１２０ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−２′
−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，
１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕フマル酸塩
（１：２） 白色固体で融点２００℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９６．４
（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、実施例１０６の一般的方
法に従って、（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−５′−ベン
ジル−１−シクロデシル−２′−フェニル−ヘキサヒド
ロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール〕の水素添加及びそれに続くフマル酸塩の
形成により調製した。
【０２１５】実施例１２１ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−２′
−（４−フルオロ−フェニル）−５′−メチル−ヘキサ
ヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，
４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオンフマル酸塩
（１：１） 白色の固体で融点２４４℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５６．５
（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、実施例５の一般的方法に
従って、１−シクロデシル−ピペリジン−４−オン、ｐ
−フルオロ−アニリン及びＮ−メチルマレイミドから調
製し、それに続きフマル酸塩を得た。
【０２１６】実施例１２２ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−２′−（４−フルオロ−
フェニル）−１−（シス−４−イソプロピル−シクロヘ
キシル）−５′−メチル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペ
リジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−
４′，６′−ジオンフマル酸塩（１：１） 白色の固体で融点２２０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４２．４
（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、実施例５の一般的方法に
従って、シス−１−（４−イソプロピル−シクロヘキシ
ル）−ピペリジン−４−オン、ｐ−フルオロ−アニリン
及びＮ−メチルマレイミドから調製し、それに続きフマ
ル酸塩を得た。
【０２１７】実施例１２３ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−２′−（４−フルオロ−
フェニル）−１−（シス−４−イソプロピル−シクロヘ
キシル）−５′−メチル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペ
リジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕フ
マル酸塩（１：１） 薄赤色の固体で融点２００℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝
４１４．５（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＲ
Ｓ，６′ａＳＲ）−２′−（４−フルオロ−フェニル）
−１−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−
５′−メチル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−
４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，
６′−ジオンの還元により調製し、実施例１５の一般的
方法に従ってそれに続いてフマル酸塩を得た。
【０２１８】実施例１２４ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−２′
−（３−フルオロ−フェニル）−５′−メチル−ヘキサ
ヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，
４−ｃ〕ピロール〕フマル酸塩（１：２） 薄オレンジ色の固体で融点２３４℃（分解）、ＭＳ：ｍ
／ｅ＝４２８．６（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′
ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−２′−（３
−フルオロ−フェニル）−５′−メチル−ヘキサヒドロ
−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオンの還元により調製
し、実施例１５の一般的方法に従ってそれに続いてフマ
ル酸塩を得た。（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シク
ロデシル−２′−（３−フルオロ−フェニル）−５′−
メチル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′
−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオ
ンは、実施例５の一般的方法に従って、１−シクロデシ
ル−ピペリジン−４−オン、ｍ−フルオロアニリン及び
Ｎ−メチル−マレイミドから調製した。
【０２１９】実施例１２５ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−２′
−（４−フルオロ−フェニル）−５′−メチル−ヘキサ
ヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，
４−ｃ〕ピロール〕フマル酸塩（１：２） 薄黄色の固体で融点２３６℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝
４２８．６（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＲ
Ｓ，６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−２′−（４−フ
ルオロ−フェニル）−５′−メチル−ヘキサヒドロ−ス
ピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール〕−４′，６′−ジオンの還元より調製し、実施
例８９の一般的方法に従ってそれに続いてフマル酸塩を
得た。
【０２２０】実施例１２６ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−２′−（３−フルオロ−
フェニル）−１−（シス−４−イソプロピル−シクロヘ
キシル）−５′−メチル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペ
リジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕フ
マル酸塩（１：１） 白色の固体で融点２４２℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４
４２．４（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、シス−１−（４
−イソプロピル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−
オン、ｍ−フルオロ−アニリン及びＮ−メチルマレイミ
ドから実施例５の一般的方法に従って調製し、それに続
いてフマル酸塩を得た。
【０２２１】実施例１２７ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−５′
−メチル−２′−（４−メチル−フェニル）−ヘキサヒ
ドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４
−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオンフマル酸塩
（１：１） 白色の固体で融点２４３℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５２．５
（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、１−シクロデシル−ピペ
リジン−４−オン、ｐ−メチル−アニリン及びＮ−メチ
ル−マレイミドから実施例５の一般的方法に従って調製
し、それに続くフマル酸塩を得た。
【０２２２】実施例１２８ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−２′−（３−フルオロ−
フェニル）−１−（シス−４−イソプロピル−シクロヘ
キシル）−５′−メチル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペ
リジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−
４′，６′−ジオンフマル酸塩（１：２） 白色の固体で融点２１０℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４
１４．５（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＲＳ，
６′ａＳＲ）−２′−（３−フルオロ−フェニル）−１
−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−５′
−メチル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，
１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−
ジオンの還元により調製し、実施例８９の一般的方法に
従ってそれに続くフマル酸塩を得た。
【０２２３】実施例１２９ （３′ａＳ，６′ａＲ）−１−シクロノニル−５′−メ
チル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリ
ジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕フマ
ル酸塩（１：２．３） 薄オレンジ色の固体で融点１３２℃（分解）、〔α〕D 2
0＝−７８．６°（メタノール中、ｃ＝０．１０４４）
でＭＳ：ｍ／ｅ＝３９６．４（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物
は、（３′ａＳ，６′ａＲ）−１−シクロノニル−５′
−メチル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピ
ペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕
ピロール〕−４′，６′−ジオンの還元により調製し、
実施例８９の一般的方法に従ってそれに続くフマル酸塩
を得た。（３′ａＳ，６′ａＲ）−１−シクロノニル−
５′−メチル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ
〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオンは、（３′ａＳ，
６′ａＲ）−５′−メチル−１′−フェニル−ヘキサヒ
ドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロ
ロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオン及び
シクロノナノンから実施例３の一般的方法に従って調製
した。
【０２２４】実施例１３０ （３′ａＳ，６′ａＲ）−１−シクロデシル−２′−
（２−フルオロ−フェニル）−５′−メチル−ヘキサヒ
ドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４
−ｃ〕ピロール〕フマル酸塩（１：２．１） 薄オレンジ色の固体で融点２２３℃（分解）、ＭＳ：ｍ
／ｅ＝４２８．６（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′
ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−２′−（２
−フルオロ−フェニル）−５′−メチル−ヘキサヒドロ
−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオンの還元により調製
し、実施例８９の一般的方法に従ってそれに続くフマル
酸塩を得た。（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロ
デシル−２′−（２−フルオロ−フェニル）−５′−メ
チル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−
ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオン
は、１−シクロデシル−ピペリジン−４−オン、ｏ−フ
ルオロ−アニリン及びＮ−メチルマレイミドから実施例
５の一般的方法に従って調製した。
【０２２５】実施例１３１ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−５′
−メチル−２′−（４−メチル−フェニル）−ヘキサヒ
ドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４
−ｃ〕ピロール〕フマル酸塩（１：２．２） 薄桃色の固体で融点２４９℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝
４２４．５（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＲ
Ｓ，６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−２′−（４−メ
チル−フェニル）−５′−メチル−ヘキサヒドロ−スピ
ロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロ
ール〕−４′，６′−ジオンの還元により調製し、実施
例８９の一般的方法に従ってそれに続くフマル酸塩を得
た。
【０２２６】実施例１３２ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロノニル−２′
−（４−フルオロ−フェニル）−５′−メチル−ヘキサ
ヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，
４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオンフマル酸塩
（１：１） 白色の固体で融点２４７℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４２．４
（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、１−シクロノニル−ピペ
リジン−４−オン、ｐ−フルオロ−アニリン及びＮ−メ
チル−マレイミドから実施例５の一般的方法に従って調
製し、それに続くフマル酸塩を得た。
【０２２７】実施例１３３ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−５′
−メチル−２′−（３−メチル−フェニル）−ヘキサヒ
ドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４
−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオンフマル酸塩
（１：１） 灰白色の固体で融点２４９℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝
４５２．５（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、１−シクロデ
シル−ピペリジン−４−オン、ｍ−メチル−アニリン及
びＮ−メチル−マレイミドから実施例５の一般的方法に
従って調製し、それに続くフマル酸塩を得た。
【０２２８】実施例１３４ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−２′−（４−クロロ−フ
ェニル）−１−シクロデシル−５′−メチル−ヘキサヒ
ドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４
−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオンフマル酸塩
（１：１） 薄黄色の固体で融点２４１℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝
４７２．３（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、１−シクロデ
シル−ピペリジン−４−オン，ｐ−クロローアニリン及
びＮ−メチルーマレイミドから実施例５の一般的方法に
従って調製し、それに続くフマル酸塩を得た。
【０２２９】実施例１３５ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−２′−（４−クロロ−フ
ェニル）−１−シクロデシル−５′−メチル−ヘキサヒ
ドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４
−ｃ〕ピロール〕フマル酸塩（１：２） 薄桃色の固体で融点２４３℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝
４４４．４（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＲ
Ｓ，６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−２′−（４−ク
ロロ−フェニル）−５′−メチル−ヘキサヒドロ−スピ
ロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロ
ール〕−４′，６′−ジオンの還元により調製し、実施
例８９の一般的方法に従ってそれに続くフマル酸塩を得
た。
【０２３０】実施例１３６ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス−４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−５′−メチル−２′−（４
−メチル−フェニル）−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリ
ジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕フマ
ル酸塩（１：２．３） 薄赤色の固体で融点２５６℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝
４１０．６（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＲ
Ｓ，６′ａＳＲ）−２′−（４−メチル−フェニル）−
１−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−
５′−メチル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−
４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，
６′−ジオンの還元により調製し、実施例８９の一般的
方法に従ってそれに続いてフマル酸塩を得た。（３′ａ
ＲＳ，６′ａＳＲ）−２′−（４−メチル−フェニル）
−１−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−
５′−メチル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−
４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，
６′−ジオンは、シス−１−（４−イソプロピル−シク
ロヘキシル）−ピペリジン−４−オン，ｐ−メチル−ア
ニリン及びＮ−メチルマレイミドから実施例５の一般的
方法に従って調製した。
【０２３１】実施例１３７ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−２′−（２−フルオロ−
フェニル）−１−（シス−４−イソプロピル−シクロヘ
キシル）−５′−メチル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペ
リジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕フ
マル酸塩（１：２．３） 薄オレンジ色の固体で融点１６０℃（分解）、ＭＳ：ｍ
／ｅ＝４１４．４（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′
ａＲＳ，６′ａＳＲ）−２′−（２−フルオロ−フェニ
ル）−１−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシ
ル）−５′−メチル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジ
ン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−
４′，６′−ジオンの還元により調製し、実施例８９の
一般的方法に従ってそれに続いてフマル酸塩を得た。
（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−２′−（２−フルオロ−
フェニル）−１−（シス−４−イソプロピル−シクロヘ
キシル）−５′−メチル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペ
リジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−
４′，６′−ジオンは、シス−１−（４−イソプロピル
−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オン、ｏ−フル
オロ−アニリン及びＮ−メチルマレイミドから実施例５
の一般的方法に従って調製した。
【０２３２】実施例１３８ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−５′
−メチル−２′−（３−メチル−フェニル）−ヘキサヒ
ドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４
−ｃ〕ピロール〕フマル酸塩（１：２） 薄桃色の固体で融点２１９℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２４．
５（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＲＳ，６′ａ
ＳＲ）−１−シクロデシル−２′−（３−メチル−フェ
ニル）−５′−メチル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリ
ジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−
４′，６′−ジオンの還元により調製し、実施例８９の
一般的方法に従ってフマル酸塩を得た。
【０２３３】実施例１３９ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロノニル−２′
−（４−フルオロ−フェニル）−５′−メチル−ヘキサ
ヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，
４−ｃ〕ピロール〕フマル酸塩（１：２） 薄桃色の固体で融点２２５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４．
４（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＲＳ，６′ａ
ＳＲ）−１−シクロノニル−２′−（３−フルオロ−フ
ェニル）−５′−メチル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペ
リジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−
４′，６′−ジオンの還元により調製し、実施例８９の
一般的方法に従ってフマル酸塩を得た。
【０２３４】実施例１４０ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−５′−ベンジル−１−シ
クロノニル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ
〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル〕フマル酸塩（１：２） 灰白色の固体で融点２１０℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝
４７２．４（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＲ
Ｓ，６′ａＳＲ）−５′−ベンジル−１−シクロノニル
−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン
−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，
６′−ジオンの還元により調製し、実施例８９の一般的
方法に従ってフマル酸塩を得た。（３′ａＲＳ，６′ａ
ＳＲ）−５′−ベンジル−１−シクロノニル−２′−フ
ェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′
−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオ
ンは、１−シクロノニル−ピペリジン−４−オン，アニ
リン及びＮ−ベンジルマレイミドから実施例５の一般的
方法に従って調製した。
【０２３５】実施例１４１ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロノニル−２′
−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，
１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕フマル酸塩
（１：３．５） 灰白色の固体で融点１７３℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２．
４（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＲＳ，６′ａ
ＳＲ）−５′−ベンジル−１−シクロノニル−２′−フ
ェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′
−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕の水素化により調製
し、実施例１０６の一般的方法に従ってフマル酸塩を得
た。
【０２３６】実施例１４２ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−２′
−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサヒドロ−スピロ
〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル〕−４′，６′−ジオンフマル酸塩（１：１） 薄黄色の固体で融点２４６℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝
４４２．４（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、１−シクロデ
シル−ピペリジン−４−オン、ｐ−フルオローアニリン
及びマレイミドから実施例５の一般的方法に従って調製
し、それに続いてフマル酸塩を得た。
【０２３７】実施例１４３ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−２′−（４−クロロ−フ
ェニル）−１−（シス−イソプロピル−シクロヘキシ
ル）−５′−メチル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジ
ン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−
４′，６′−ジオンフマル酸塩（１：１） 白色の固体で融点２１９℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８．４
（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、シス−１−（４−イソプ
ロピル−シクロヘキル）−ピペリジン−４−オン、ｍ−
クロロ−アニリン及びＮ−メチル−マレイミドから実施
例５の一般的方法に従って調製し、それに続いてフマル
酸塩を得た。
【０２３８】実施例１４４ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−２′−（４−クロロ−フ
ェニル）−１−（シス−イソプロピル−シクロヘキシ
ル）−５′−メチル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジ
ン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕フマル
酸塩（１：２．１） 薄赤色の固体で融点２４１℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．
５（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＲＳ，６′ａ
ＳＲ）−２′−（４−クロロ−フェニル）−１−（シス
−イソプロピル−シクロヘキシル）−５′−メチル−ヘ
キサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオンの還元
により調製し、実施例８９の一般的方法に従ってフマル
酸塩を得た。
【０２３９】実施例１４５ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス−４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−２′−（４−メトキシ−フ
ェニル）−５′−メチル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペ
リジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−
４′，６′−ジオンフマル酸塩（１：１） 白色の固体で融点２０５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５４．５
（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、シス−１−（４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オン、ｐ
−メトキシ−アニリン及びＮ−メチルマレイミドから実
施例５の一般的方法に従って調製し、それに続いてフマ
ル酸塩を得た。
【０２４０】実施例１４６ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス−４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−２′−（４−メトキシ−フ
ェニル）−５′−メチル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペ
リジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕フ
マル酸塩（１：２） 薄オレンジ色の固体で融点２４５℃（分解）、ＭＳ：ｍ
／ｅ＝４２６．６（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′
ａＲＳ，６′ａＳＲ）−２′−（４−メトキシ−フェニ
ル）−１−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシ
ル）−５′−メチル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジ
ン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−
４′，６′−ジオンの還元により調製し、実施例８９の
一般的方法に従ってフマル酸塩を得た。
【０２４１】実施例１４７ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−５′
−シクロプロピルメチル−２′−（４−フルオロ−フェ
ニル）−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′
−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオ
ンフマル酸塩（１：１） 薄黄色の固体で融点２４７℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝
４９６．３（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＲ
Ｓ，６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−２′−（４−フ
ルオロ−フェニル）−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジ
ン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−
４′，６′−ジオン及びシクロプロピル−メタノールか
らミツノブ反応により調製し、実施例８１の一般的方法
に従ってそれに続いてフマル酸塩を得た。
【０２４２】実施例１４８ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−５′
−シクロブチルメチル−２′−（４−フルオロ−フェニ
ル）−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−
ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオン
フマル酸塩（１：１） 薄黄色の固体で融点２４５℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝
５１０．５（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＲ
Ｓ，６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−２′−（４−フ
ルオロ−フェニル）−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジ
ン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−
４′，６′−ジオン及びシクロブチル−メタノールから
ミツノブ反応により調製し、実施例８１の一般的方法に
従ってそれに続いてフマル酸塩を得た。
【０２４３】実施例１４９ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−５′
−シクロブチルメチル−２′−（４−フルオロ−フェニ
ル）−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−
ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕フマル酸塩（１：２．
３） 薄桃色の固体で融点２４９℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝
４８２．５（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＲ
Ｓ，６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−５′−シクロブ
チルメチル−２′−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキ
サヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオンの還元
により調製し、実施例８９の一般的方法に従ってそれに
続いてフマル酸塩を得た。
【０２４４】実施例１５０ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−５′
−シクロプロピルメチル−２′−（４−フルオロ−フェ
ニル）−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′
−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕フマル酸塩（１：
２） 薄桃色の固体で融点２４２℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝
４６８．４（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＲ
Ｓ，６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−５′−シクロプ
ロピルメチル−２′−（４−フルオロ−フェニル）−ヘ
キサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオンの還元
により調製し、実施例８９の一般的方法に従ってそれに
続いてフマル酸塩が形成された。
【０２４５】実施例１５１ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−５′−（tert−ブチル−
１−シクロノニル）−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−
スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕
ピロール〕フマル酸塩（１：２．５） 薄赤色の固体で融点２２０℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝
４３８．５（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＲ
Ｓ，６′ａＳＲ）−５′−tert−ブチル−１−シクロノ
ニル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリ
ジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−
４′，６′−ジオンの還元により調製し、実施例８９の
一般的方法に従ってそれに続いてフマル酸塩を得た。
（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−５′−tert−ブチル−１
−シクロノニル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピ
ロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロ
ール〕−４′，６′−ジオンは、１−シクロノニル−ピ
ペリジン−４−オン、アニリン及びＮ−tert−マレイミ
ドから実施例５の一般的方法に従って調製した。
【０２４６】実施例１５２ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−（１−シクロノニル−
２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−
４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−５′−イ
ル）―シクロプロピル−メタノンフマル酸塩（１：１） 薄赤色の固体で融点２３６℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝
４５０．４（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＲ
Ｓ，６′ａＳＲ）−１−シクロノニル−２′−フェニル
−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロ
ロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕とシクロプロパンカルボニ
ルクロリドとの反応により調製し、実施例１０８の一般
的方法に従ってそれに続いてフマル酸塩を得た。
【０２４７】実施例１５３ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロノニル−５′
−メチルスルホニル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−
スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕
ピロール〕フマル酸塩（１：１） 薄赤色の固体で融点１７９℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝
４６０．４（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＲ
Ｓ，６′ａＳＲ）−１−シクロノニル−２′−フェニル
−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロ
ロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕とメタンスルホニルクロリ
ドとの反応により調製し、実施例１０８の一般的方法に
従ってそれに続いてフマル酸塩を得た。
【０２４８】実施例１５４ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−５′−シクロプロピルメ
チル−２′−（４−フルオロ−フェニル）−１−（シス
−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−ヘキサヒドロ
−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール〕フマル酸塩（１：２） 白色の固体で融点２０９℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５４．６
（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＲＳ，６′ａＳ
Ｒ）−５′−シクロプロピルメチル−２′−（４−フル
オロ−フェニル）−１−（シス−４−イソプロピル−シ
クロヘキシル）−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−
４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，
６′−ジオンの還元により調製し、実施例８９の一般的
方法に従ってそれに続いてフマル酸塩を得た。
【０２４９】実施例１５５ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−５′−シクロプロピルメ
チル−２′−（３−フルオロ−フェニル）−１−（シス
−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−ヘキサヒドロ
−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール〕フマル酸塩（１：２） 白色の固体で融点２３５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５４．６
（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＲＳ，６′ａＳ
Ｒ）−５′−シクロプロピルメチル−２′−（３−フル
オロ−フェニル）−１−（シス−４−イソプロピル−シ
クロヘキシル）−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−
４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，
６′−ジオンの還元により調製し、実施例８９の一般的
方法に従ってそれに続いてフマル酸塩を得た。
【０２５０】実施例１５６ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−５′
−シクロプロピルメチル−２′−フェニル−ヘキサヒド
ロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオンフマル酸塩（１：
１） 薄黄色の固体で融点２３６℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝
４７８．５（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＲ
Ｓ，６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−２′−フェニル
−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロ
ロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオン及び
シクロプロピル−メタノールからミツノブ反応により調
製し、実施例８１の一般的方法に従ってそれに続いてフ
マル酸塩を得た。
【０２５１】実施例１５７ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−（１−シクロデシル−
２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−
４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−５′−イ
ル）―フェニル−メタノンフマル酸塩（１：１） 薄桃色の固体で融点２０３℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝
５００．４（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＲ
Ｓ，６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−２′−フェニル
−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロ
ロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕とベンゾイルクロリドとの
反応により調製し、実施例１０８の一般的方法に従って
それに続いてフマル酸塩を得た。
【０２５２】実施例１５８ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−（１−シクロデシル−
２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−
４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−５′−イ
ル）―シクロプロピル−メタノンフマル酸塩（１：１） 白色の固体で融点２２５℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４
６４．４（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＲＳ，
６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−２′−フェニル−ヘ
キサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕とシクロプロパンカルボニル
クロリドとの反応により調製し、実施例１０８の一般的
方法に従ってそれに続いてフマル酸塩を得た。
【０２５３】実施例１５９ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（１−シクロデシル
−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン
−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−５′−
イル）―エタノンフマル酸塩（１：１） 薄黄色の固体で融点２００℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝
４３８．５（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＲ
Ｓ，６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−２′−フェニル
−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロ
ロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕とアセチルクロリドとの反
応により調製し、実施例１０８の一般的方法に従ってそ
れに続いてフマル酸塩を得た。
【０２５４】実施例１６０ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−５′
−シクロプロピルメチル−２′−フェニル−ヘキサヒド
ロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール〕フマル酸塩（１：２．１） 薄赤色の固体で融点２１９℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝
４５０．５（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＲ
Ｓ，６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−５′−シクロプ
ロピルメチル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ
〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル〕−４′，６′−ジオンの還元により調製し、それに
続いて実施例８９の一般的方法に従ってフマル酸塩を得
た。
【０２５５】実施例１６１ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−５′
−メチルスルホニル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−
スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕
ピロール〕フマル酸塩（１：１） 白色の固体で融点２５２℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４
７４．４（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＲＳ，
６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−２′−フェニル−ヘ
キサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕とメタンスルホニルクロリド
との反応により調製し、それに続いて実施例１０８の一
般的方法に従ってフマル酸塩を得た。
【０２５６】実施例１６２ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−２′
−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，
１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−５′−カルボ
ン酸フェニルアミドフマル酸塩（１：０．８） 白色の固体で融点２０２℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５
１５．３（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＲＳ，
６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−２′−フェニル−ヘ
キサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕とフェニルイソシアネートと
の反応により調製し、それに続いて実施例１０８の一般
的方法に従ってフマル酸塩を得た。
【０２５７】実施例１６３ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（１−シクロデシル
−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン
−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−５′−
イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンフマル
酸塩（１：０．９） 白色の固体で融点２３２℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４
８０．５（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＲＳ，
６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−２′−フェニル−ヘ
キサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕とピバロキシクロリドとの反
応により調製し、それに続いて実施例１０８の一般的方
法に従ってフマル酸塩を得た。
【０２５８】実施例１６４ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−２′
−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，
１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−５′−カルボ
ン酸エチルエステルフマル酸塩（１：１） 白色の固体で融点２６０℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４
６８．４（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＲＳ，
６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−２′−フェニル−ヘ
キサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕とクロロギ酸エチルとの反応
により調製し、それに続いて実施例１０８の一般的方法
に従ってフマル酸塩を得た。
【０２５９】実施例１６５ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−２′
−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，
１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−５′−スルホ
ン酸ジメチルアミドフマル酸塩（１：１） 白色の固体で融点２５３℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５
０３．４（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＲＳ，
６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−２′−フェニル−ヘ
キサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕とＮ，Ｎ−ジメチルスルファ
モイルクロリドとの反応により調製し、それに続いて実
施例１０８の一般的方法に従ってフマル酸塩を得た。
【０２６０】実施例１６６ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−２′
−フェニル−５′−ベンゼンスルホニル−ヘキサヒドロ
−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピロール〕フマル酸塩（１：１） 白色の固体で融点２３５℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５
３６．４（Ｍ＋Ｈ+）の標記化合物は、（３′ａＲＳ，
６′ａＳＲ）−１−シクロデシル−２′−フェニル−ヘ
キサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕とフェニルスルホニルクロリ
ドとの反応により調製し、それに続いて実施例１０８の
一般的方法に従ってフマル酸塩を得た。
【０２６１】実施例１６７ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−〔１−（シス−４−イソ
プロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−ヘキサ
ヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，
４−ｃ〕ピロール〕−５′−イル〕−ピリジン−２−イ
ル−メタノンフマル酸塩（１：１．１２） ＞２４０℃で分解、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８７．５（Ｍ＋Ｈ
+）の標記化合物は、実施例１０８の一般的方法に従っ
て、（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−４−（シス−４−イ
ソプロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−ヘキ
サヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−
ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕及び２−ピコリン酸ク
ロリドから調製した。
【０２６２】実施例１６８ （３′ａＲＳ，６′ａＲＳ）−１−（シス−４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−ヘキサヒ
ドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４
−ｃ〕ピロール〕−５′−イル〕−チオフェン−２−イ
ル−メタノンフマル酸塩（１：１．１） ＞２４３℃で分解、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９２．４（Ｍ＋Ｈ
+）の標記化合物は、実施例１０８の一般的方法に従っ
て、（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−４−（シス−４−イ
ソプロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−ヘキ
サヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−
ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕及び２−チオフェンカ
ルボニルクロリドから調製した。
【０２６３】実施例１６９ （３′ａＲＳ，６′ａＲＳ）−１−（シス−４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−ヘキサヒ
ドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４
−ｃ〕ピロール〕−５′−イル〕−モルホリン−４−イ
ル−メタノンフマル酸塩（１：１．１） ＞２５３℃で分解、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９５．５（Ｍ＋Ｈ
+）の標記化合物は、実施例１０８の一般的方法に従っ
て、（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−４−（シス−４−イ
ソプロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−ヘキ
サヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−
ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕及び２−モルホリンＮ
−カルボニルクロリドから調製した。
【０２６４】実施例１７０ （３′ａＲＳ，６′ａＲＳ）−１−（シス−４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−ヘキサヒ
ドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４
−ｃ〕ピロール〕−５′−イル〕−ピリジン−４−イル
−メタノンフマル酸塩（１：１） ＞２５０℃で分解、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８７．５（Ｍ＋Ｈ
+）の標記化合物は、実施例１０８の一般的方法に従っ
て、（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−４−（シス−４−イ
ソプロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−ヘキ
サヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−
ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕及びイソニコチノイル
クロリドから調製した。
【０２６５】実施例１７１ （３′ａＲＳ，６′ａＲＳ）−１−（シス−４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−ヘキサヒ
ドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４
−ｃ〕ピロール〕−５′−カルボン酸フェニルエステル
フマル酸塩（１：１） ＞２２５℃で分解、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０２．４（Ｍ＋Ｈ
+）の標記化合物は、実施例１０８の一般的方法に従っ
て、（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−４−（シス−４−イ
ソプロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−ヘキ
サヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−
ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕及びクロロギ酸フェニ
ルから調製した。
【０２６６】実施例１７２ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−〔１−（シス−４−イソ
プロピル−シクロヘキシル）−２′−（４−フルオロ−
フェニル）−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，
１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−５′−イル〕
−ピリジン−３−イル−メタノンフマル酸塩（１：１） ＞２３０℃で分解、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０５．４（Ｍ＋Ｈ
+）の標記化合物は、実施例１０８の一般的方法に従っ
て、（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス−４−イ
ソプロピル−シクロヘキシル）−２′−（４−フルオロ
−フェニル）−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−
４，１′）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕及びニコ
チン酸クロリドから調製した。
【０２６７】中間体の合成
【０２６８】実施例ＡＡ シス−〔１−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−
ピペリジン−４−イリデン〕フェニルアミン シス−１−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−ピ
ペリジン−４−オン（５．０ｇ、２３．４mmol）、アニ
リン（３．３ｇ、３５．３mmol）及び分子ふるい（２０
ｇ、４Å）を１００mlのペンタン中で室温で６日間撹拌
した。分子ふるいを濾し取り、溶媒を留去した。以後の
工程には、さらに精製することなくこの粗生成物を使用
した。
【０２６９】実施例ＡＢ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−ベンジル−５′−メ
チル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリ
ジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロ
ール〕−４′，６′−ジオン 淡黄色の泡状、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９０．３（Ｍ＋Ｈ+）
の標記化合物は、実施例５の一般的方法に従って、１−
ベンジル−ピペリジン−４−オン、アニリン及びＮ−メ
チルマレイミドから調製した。
【０２７０】実施例ＡＣ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−５′−メチル−２′−フ
ェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′
（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，
６′−ジオン 淡褐色の泡状、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００．３（Ｍ＋Ｈ+）
の標記化合物は、実施例１０６の一般的方法に従って、
（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−５′−メチル−２′−フ
ェニル−１−〔（Ｒ）−１−フェニル−エチル〕−ヘキ
サヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオンの水素
付加により調製した。
【０２７１】実施例ＡＤ １−シクロデシル−ピペリジン−４−オン エタノール（８０ml）中のシクロデシルアミン（６．７
８ｇ、４４mmol）の溶液に水（４０ml）に溶解した炭酸
カリウム（０．６０ｇ、３．９mmol）及び１−エチル−
１−メチル−４−オキソ−ピペリジニウムイオダイド
（１６．２ｇ、６０mmol）の溶液を加え、混合液を１０
０分間還流した。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ3−溶液
（１２０ml／氷（４００ml）に流し込み、酢酸エチル
（３００mlで２回）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥
し（ＭｇＳＯ4）、留去した。シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（トルエン／酢酸エチル２：１）により淡
褐色オイルのＭＳ：ｍ／ｅ＝２３８．４（Ｍ+）の標記
化合物（８．８ｇ、８５％）を得た。
【０２７２】実施例ＡＥ １−シクロノニル−ピペリジン−４−オン 黄色オイルでＭＳ：ｍ／ｅ＝２２３（Ｍ+）の標記化合
物は、シクロノニルアミン及び１−エチル−１−メチル
−４−オキソ−ピペリジニウムイオダイドの反応により
実施例ＡＤの一般的方法に従って調製された。
【０２７３】実施例ＡＦ （Ｒ）−１−（１−フェニル−エチル）−ピペリジン−
４−オン 淡褐色オイルで、〔α〕D 2 0＝＋１３．３°（メタノー
ル中でｃ＝０．４２８６）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０３（Ｍ
+）の標記化合物は、１−フェニルエチルアミン及び１
−エチル−１−メチル−４−オキソ−ピペリジニウムイ
オダイドの反応により実施例ＡＤの一般的方法に従って
調製された。
【０２７４】実施例ＡＧ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−５′−メチル−２′−フ
ェニル−１−〔（Ｒ）−１−フェニル−エチル〕−ヘキ
サヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ
〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオン 白色の泡状、〔α〕D 2 0＝−１４３．３°（ＣＨＣｌ3中
でｃ＝０．２８５５）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０４．４（Ｍ
+）の標記化合物は、実施例５の一般的方法に従って、
（Ｒ）−１−（１−フェニル−エチル）−ピペリジン−
４−オン、アニリン及びＮ−メチル−マレイミドから調
製した。
【０２７５】実施例ＡＨ （３′ａＲ，６′ａＳ）−５′−メチル−２′−フェニ
ル−１−〔（Ｒ）−１−フェニル−エチル〕−ヘキサヒ
ドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４
−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオン 白色の泡状、〔α〕D 2 0＝＋１０４．７°（ＣＨＣｌ3中
でｃ＝０．２７５１）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０４．５（Ｍ
+）の標記化合物は、実施例５の一般的方法に従って、
（Ｒ）−１−（１−フェニル−エチル）−ピペリジン−
４−オン、アニリン及びＮ−メチル−マレイミドから調
製した。
【０２７６】実施例ＡＩ （３′ａＳ，６′ａＲ）−５′−メチル−２′−フェニ
ル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピ
ロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオン 白色の固体、融点１５９℃、〔α〕D 2 0＝−１２４°
（ＣＨＣｌ3中でｃ＝０．２８６２）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝
３００．３（Ｍ+）の標記化合物は、実施例１０６の一
般的方法に従って、（３′ａＳ，６′ａＲ）−５′−メ
チル−２′−フェニル−１−〔（Ｒ）−１−フェニル−
エチル〕−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，
１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−
ジオンの水素添加により調製した。
【０２７７】実施例ＡＪ （３′ａＲ，６′ａＳ）−５′−メチル−２′−フェニ
ル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピ
ロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−ジオン 白色の固体、融点１６０℃、〔α〕D 2 0＝＋１１７．０
°（ＣＨＣｌ3中でｃ＝０．２８６２）、ＭＳ：ｍ／ｅ
＝３００．３（Ｍ+）の標記化合物は、実施例１０６の
一般的方法に従って、（３′ａＲ，６′ａＳ）−５′−
メチル−２′−フェニル−１−〔（Ｒ）−１−フェニル
−エチル〕−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，
１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−
ジオンの水素添加により調製した。
【０２７８】実施例ＡＫ （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−５′−エチル−２′−フ
ェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′
−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕フマル酸塩（１：
１．４） 融点＞１９０℃で分解、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６．２（Ｍ
+）の標記化合物は、実施例１５の一般的方法に従っ
て、（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−５′−エチル−２′
−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，
１′−（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−
４′，６′−ジオンから調製した。
【０２７９】実施例ＡＬ （４−フルオロ−フェニル）−〔１−（シス−４−イソ
プロピル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−イリデ
ン〕−アミン シス−１−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−ピ
ペリジン−４−オン（５．０ｇ、２３．４mmol）、４−
フルオロアニリン（３．３ｇ、３５．３mmol）及び分子
ふるい（２０ｇ、４Å）をペンタン１００ml中で６日間
室温で撹拌した。分子ふるいを濾し取り、溶媒を留去し
た。以後の段階では、さらに精製することなくこの粗生
成物を使用した。
【０２８０】実施例Ａ 次の組成からなる錠剤を、常法により製造した。
【０２８１】実施例Ｂ 次の組成からなるカプセルを製造した。
【０２８２】活性物質、乳酸及びトウモロコシでんぷん
は最初にミキサーで混合し、細砕機に導入した。混合物
をミキサーに戻し、それにタルクを加え、十分に混合し
た。混合物を機械で硬質ゼラチンカプセルに満たした。
【０２８３】実施例Ｃ 次の組成からなる座薬を製造した。
【０２８４】座薬基剤をガラス又は鋼鉄容器内で溶解
し、十分に混合し４５℃まで冷却した。微粒子の活性物
質を添加し、完全に分散するまで撹拌する。混合物を適
当な大きさの座薬鋳型に注入し、冷却し、座薬を鋳型か
ら取り出し、１個ずつ油紙あるいは金属のフォイルで包
装した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｎ ６２６Ｂ ６２６ ６２６Ｐ ６４３ ６４３Ｄ ６４３ 31/435 ６０７ 31/435 ６０７ (72)発明者 フランク・ダウツェンヴェルク ドイツ連邦共和国、デー−79379 ミュル ハイム、フォゲーゼンシュトラーセ 75 (72)発明者 ザビーネ・コルツェヴスキ ドイツ連邦共和国、デー−79539 レール ラハ、ビンツェナー・シュトラーセ ７ア ー (72)発明者 シュテファン・レーヴァー ドイツ連邦共和国、デー−79594 インツ リンゲン、シュロスシュトラーセ 15 (72)発明者 ユルゲン・ヴィッヒマン ドイツ連邦共和国、デー−79585 シュタ イネン、イム・ヴォルフィシュビュール 32

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、 Ｒ1は、場合により低級アルキルで置換されているＣ5 - 1
    2−シクロアルキル；デカヒドロナフタレン−１−イ
    ル；デカヒドロ−ナフタレン−２−イル；場合により低
    級アルキルで置換されている、インダン−１−イル若し
    くはインダン−２−イル；デカヒドロ−アズレン−２−
    イル；ビシクロ〔６．２．０〕デカ−９−イル；アセナ
    フテン−１−イル；ビシクロ〔３．３．１〕ノナ−９−
    イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イ
    ル；２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
    フェナレン−１−イル；オクタヒドロ−インデン−２−
    イル；１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１
    −イル；１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−
    ２−イル；ナフタレン−低級アルキル−１−イル；ナフ
    タレン−低級アルキル−２−イル；アセナフテン−１−
    イル；及び５−イソプロピル−２−メチル−ビシクロ
    〔３．１．０〕ヘキサ−３−イルであり；Ｒ2及びＲ
    3は、水素；ヒドロキシ；低級アルキル；＝Ｏ；又は場
    合により低級アルキル、ハロゲン若しくはアルコキシに
    より置換されているフェニルであり；Ｒ4は、水素；低
    級アルキル；−（ＣＨ2)nＣＨ（ＯＨ）ＣＦ3；−（ＣＨ
    2)nＣ3 - 6−シクロアルキル；フェニル；ベンジル；テト
    ラヒドロフラン−３−イル；−（ＣＨ2)nＯＣＨ2Ｃ
    6Ｈ5；−（ＣＨ2)nモルホリニル；３−メチル−オキセ
    タン−３−イル−メチル；−（ＣＨ2)nＣＨ2ＯＨ；−Ｓ
    （Ｏ)2−低級アルキル；−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル；−
    Ｃ（Ｏ）ＣＦ3；−Ｃ（Ｏ)(ＣＨ2)nＯＣＨ3；−（Ｃ
    Ｈ2)nＣ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル)2；−Ｓ（Ｏ)2ヘテロ
    アリール；−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール；−Ｓ（Ｏ)2フェ
    ニル；−Ｓ（Ｏ)2−Ｎ（低級アルキル)2；−Ｃ（Ｏ）−
    Ｃ3 - 6−シクロアルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル；又
    は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであり；Ｒ5は、水素；
    ハロゲン；低級アルキル；トリフルオロメチル又は低級
    アルコキシであり；そしてｎは、０〜３である）で示さ
    れる化合物、ラセミ混合物及びそれらの相当するエナン
    チオマー並びに製薬学的に許容し得るその酸付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が、場合により低級アルキルで置換
    されているＣ5 - 1 2−シクロアルキルである、請求項１記
    載の化合物。
  3. 【請求項３】 （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シク
    ロノニル−５′−メチル−２′−フェニル−ヘキサヒド
    ロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ
    〔３，４−ｃ〕ピロール〕；（３′ａＲＳ，６′ａＳ
    Ｒ）−１−シクロデシル−５′−メチル−２′−フェニ
    ル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′
    （２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，
    ６′−ジオン；（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シク
    ロデシル−５′−エチル−２′−フェニル−ヘキサヒド
    ロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ
    〔３，４−ｃ〕ピロール〕；（３′ａＲＳ，６′ａＳ
    Ｒ）−１−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシ
    ル）−５′−メチル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−
    スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕
    ピロール〕；（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス
    −４−イソプロピル−シクロヘキシル）−５′−エチル
    −２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン
    −４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕；（３′
    ａＲＳ，６′ａＳＲ）−４−（シス−４−イソプロピル
    −シクロヘキシル）−５′−ブチル−２′−フェニル−
    ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′
    Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕；（３′ａＲ
    Ｓ，６′ａＳＲ）−４−（シス−４−イソプロピル−シ
    クロヘキシル）−５′−シクロプロピルメチル−２′−
    フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，
    １′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕；
    （３′ａＲＳ，４′ＳＲ，６′ａＲＳ）−１−（シス−
    ４−イソプロピル−シクロヘキシル）−４′，５′−ジ
    メチル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペ
    リジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕；
    （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−４−（シス−４−イソプ
    ロピル−シクロヘキシル）−２′−フェニル−ヘキサヒ
    ドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロ
    ロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕；（３′ａＲＳ，６′ａＳ
    Ｒ）−１−シクロデシル−５′−メチル−２′−フェニ
    ル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′
    （２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕；（３′
    ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロノニル−５′−エチ
    ル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジ
    ン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロー
    ル〕；（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス−４−
    イソプロピル−シクロヘキシル）−５′−メチル−２′
    −フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，
    １′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−
    ジオン；（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−（シス−４
    −イソプロピル−シクロヘキシル）−５′−ベンジル−
    ２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−
    ４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，
    ６′−ジオン；（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−４−（シ
    ス−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−５′−ベン
    ジル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリ
    ジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロ
    ール〕；（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−４−（シス−４
    −イソプロピル−シクロヘキシル）−５′−シクロヘキ
    シル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリ
    ジン−４，１′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロ
    ール〕；（３′ａＳ，６′ａＲ）−１−（シス−４−イ
    ソプロピル−シクロヘキシル）−５′−メチル−２′−
    フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，
    １′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕；（３′ａＲ，
    ６′ａＳ）−１−（シス−４−イソプロピル−シクロヘ
    キシル）−５′−メチル−２′−フェニル−ヘキサヒド
    ロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−
    ｃ〕ピロール〕；（３′ａＲＳ，６′ａＲＳ）−１−
    （シス−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−５′−
    （２−ヒドロキシ−エチル）−２′−フェニル−ヘキサ
    ヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，
    ４−ｃ〕ピロール〕；（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−２
    −〔１−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシル）
    −２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン
    −４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−５′−
    イル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；（３′ａＲ
    Ｓ，６′ａＲＳ）−〔１−（シス−４−イソプロピル−
    シクロヘキシル）−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−ス
    ピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピ
    ロール〕−５′−イル〕−ピリジン−３−イル−メタノ
    ン；（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−２′−（３−フルオ
    ロ−フェニル）−１−（シス−４−イソプロピル−シク
    ロヘキシル）−５′−メチル−ヘキサヒドロ−スピロ
    〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロー
    ル〕−４′，６′−ジオン；（３′ａＳ，６′ａＲ）−
    １−シクロノニル−５′−メチル−２′−フェニル−ヘ
    キサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ
    〔３，４−ｃ〕ピロール〕；（３′ａＳ，６′ａＲ）−
    １−シクロデシル−２′−（２−フルオロ−フェニル）
    −５′−メチル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−
    ４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕；（３′ａ
    ＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロノニル−２′−（４−
    フルオロ−フェニル）−５′−メチル−ヘキサヒドロ−
    スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕
    ピロール〕；（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−シクロ
    ノニル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペ
    リジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕；
    （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−（１−シクロノニル−
    ２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−
    ４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−５′−イ
    ル）−シクロプロピル−メタノン；（３′ａＲＳ，６′
    ａＲＳ）−１−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキ
    シル）−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペ
    リジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−
    ５′−イル〕−チオフェン−２−イル−メタノン；又は
    （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−（１−シクロドデシル−
    ２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−
    ４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−５′−イ
    ル）−シクロプロピル−メタノンである、請求項２記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が、デカヒドロ−ナフタレン−２−
    イルである、請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 （３′ａＳＲ，６′ａＲＳ）−及び
    （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−〔（２ＲＳ，４ａＳ
    Ｒ，８ａＲＳ）−デカヒドロナフタレン−２−イル〕−
    ５′−メチル−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ
    〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロー
    ル〕の混合物；（３′ａＳＲ，６′ａＲＳ）−及び
    （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−〔（２ＲＳ，４ａＳ
    Ｒ，８ａＲＳ）−デカヒドロナフタレン−２−イル〕−
    ２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−
    ４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕の混合物；
    （３′ａＳＲ，６′ａＲＳ）−及び（３′ａＲＳ，６′
    ａＳＲ）−５′−エチル−１−〔（２ＲＳ，４ａＳＲ，
    ８ａＲＳ）−デカヒドロナフタレン−２−イル〕−２′
    −フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，
    １′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕−４′，６′−
    ジオンの混合物；（３′ａＳＲ，６′ａＲＳ）−及び
    （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−５′−メチル−１−
    〔（２ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＲＳ）−デカヒドロナフタ
    レン−２−イル〕−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−ス
    ピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピ
    ロール〕−４′，６′ジオンの混合物；（３′ａＳＲ，
    ６′ａＲＳ）−及び（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−
    〔（２ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＲＳ）−デカヒドロナフタ
    レン−２−イル〕−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−ス
    ピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピ
    ロール〕−４′，６′−ジオンの混合物；又は（３′ａ
    ＳＲ，６′ａＲＳ）−及び（３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）
    −５′−エチル−１−〔（２ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＲ
    Ｓ）−デカヒドロナフタレン−２−イル〕−２′−フェ
    ニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′−
    ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕の混合物である、請求
    項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−及び
    （３′ａＳＲ，６′ａＲＳ）−５′−メチル−１−
    〔（ＲＳ）−４−メチル−インダン−２−イル〕−２′
    −フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，
    １′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕の混合物；
    （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−及び（３′ａＳＲ，６′
    ａＲＳ）−１−〔（ＲＳ）−４−メチル−インダン−２
    −イル〕−２′−フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピ
    ペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕
    の混合物；（３′ａＳ，６′ａＲ）−５′−エチル−
    ２′−フェニル−１−〔（Ｒ）−１，２，３，４−テト
    ラヒドロ−ナフタレン−１−イル〕−ヘキサヒドロ−ス
    ピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピ
    ロール〕；（３′ａＳ，６′ａＲ）−５′−メチル−
    ２′−フェニル−１−〔（Ｒ）−１，２，３，４−テト
    ラヒドロ−ナフタレン−１−イル〕−ヘキサヒドロ−ス
    ピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピ
    ロール〕；（３′ａＳＲ，６′ａＲＳ）−１−〔（Ｒ
    Ｓ）−アセナフテン−１−イル〕−５′−メチル−１′
    −フェニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，
    １′（２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕；
    （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−１−〔（１ＲＳ，３ａＲ
    Ｓ）−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ
    −フェナレン−１−イル〕−５′−メチル−２′−フェ
    ニル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′
    （２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕；又は
    （３′ａＲＳ，６′ａＳＲ）−及び（３′ａＳＲ，６′
    ａＲＳ）−１−〔（ＲＳ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
    フェナレン−１−イル〕−５′−メチル−２′−フェニ
    ル−ヘキサヒドロ−スピロ〔ピペリジン−４，１′
    （２′Ｈ）−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕の混合物
    である、請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 請求項１〜６のいずれか１項記載の化合
    物の１種又は２種以上及び製薬学的に許容し得る賦形剤
    を含む医薬。
  8. 【請求項８】 オルファニンＦＱ（ＯＦＱ）受容体に関
    連する病気（それは、不安及びストレス疾患、うつ病、
    トラウマ、アルツハイマー病又は他の痴呆による記憶喪
    失、認識及び学習欠損、癲癇及び痙攣、急性及び／又は
    慢性の疼痛状態、並びに常習的薬剤禁断症状、水分平衡
    の制御、Ｎａ+排出、動脈血圧疾患及び肥満のような代
    謝障害のような精神医学、神経医学及び生理学的障害を
    含む）の治療のための、請求項７記載の医薬。
  9. 【請求項９】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製造
    する方法であって、 ａ）式（II）： 【化２】 の化合物を、式（III）： 【化３】 （式中、 Ｒ1〜Ｒ5は、請求項１と同義である）の化合物で還元ア
    ミノ化するか、又は ｂ）式（Ｉ−１）： 【化４】 の化合物を、下記式： 【化５】 （式中、 Ｒ1、Ｒ4及びＲ5は、請求項１と同義である）のいずれ
    かの化合物へ還元するか、又は ｃ）式（Ｉ−５）： 【化６】 の化合物を、式（Ｉ−６）： 【化７】 （式中、 Ｒ1〜Ｒ3及びＲ5は、上記と同義であり、そしてＱは、
    −Ｓ（Ｏ)2−低級アルキル；−Ｃ（Ｏ）−低級アルキ
    ル；−Ｃ（Ｏ）ＣＦ3；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2)nＯＣＨ3；
    −Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル)2；−Ｓ（Ｏ)2ヘテロアリ
    ール；−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール；−Ｓ（Ｏ)2フェニ
    ル；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ3 - 6−シクロアルキル；又は−Ｃ
    （Ｏ）Ｏ−低級アルキルであり；そしてｎは、０〜３で
    ある）で示される化合物へアシル化若しくはスルホニル
    化するか、又は ｄ）式（Ｉ−７）： 【化８】 の化合物を、式（Ｉ−５）： 【化９】 （式中、 Ｒ1〜Ｒ3及びＲ5は、上記と同義であるが、ただしＲ2及
    びＲ3は、＝Ｏ又はヒドロキシではない）の化合物へ脱
    ベンジルするか、又は ｅ）式（VI）： 【化１０】 のケトン化合物を、下記式： 【化１１】 のＮ−フェニル−グリシンと反応させ、次いで形成した
    アゾメチン−イリドを下記式： 【化１２】 の化合物でトラップし、式（Ｉ−１）： 【化１３】 （式中、 置換基は請求項１と同義である）の化合物を得るか、又
    は所望ならば、ラセミ体をそのエナンチオマー成分に変
    換し、このようにして光学的に純粋な化合物を得、次い
    で得られた式（Ｉ）の化合物を製薬学的に許容し得る酸
    付加塩へ変換することを特徴とする方法。
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