TW523516B

TW523516B - Spiro[piperidine-4,1'-pyrrolo[3,4-C]pyrrole]

Info

Publication number: TW523516B
Application number: TW088110336A
Authority: TW
Inventors: Geo Adam; Sabine Kolczewski; Stephan Roever; Juergen Wichmann; Frank Dautzenberg
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1998-06-12
Filing date: 1999-06-21
Publication date: 2003-03-11
Also published as: AU749995B2; NO992872L; TR199901304A2; JP2000053680A; AU3500399A; HRP990189A2; NO312069B1; TR199901304A3; JP3308507B2; NZ336186A; PE20000549A1; IL130376A0; US6075034A; KR100346607B1; DE69902606D1; PL333694A1; HU9901909D0; HUP9901909A2; KR20000006079A; EP0963987A2

Description

523516 A7 B7 五、發明說明（1) 本發明係關於以下通式之化合物 R4

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中 Rl 爲C5_12-環烷基，視情況被低碳烷基取代；十氫-莕小基；十氫··蕃-2-基；氫茚小基或氫茚-2-基，視情況被低碳烷基取代；十氫-藍香油烴-2-基；雙環并[6.2.0]癸-9-基；苊莕小基；雙環幷[3.3.1]壬-9-基；2,3-二氫-1H-葩-1-基；2,3,3&，4,5,6-六氫-111-葩小基；八氫-茚冬基；1，2,3,4-四鼠-奈-1-基；1，2,3,4-四氮-菩-2-基；蕃-低後说基-1-基 ;莕-低碳烷基-2-基；苊莕-1-基，·及5-異丙基-2-曱基-雙環幷[3.1.0]己冬基； R2，R3爲氫；羥基；低碳烷基；=〇 ;或苯基，視情況被低碳烷基、自素或烷氧基取代；爲氫；低碳烷基；-(CH2)nCH(〇H)CF3 ; -(032)11〇3-6-環烷基；苯基；苄基；四氫呋喃-3-基；-(CH2)n〇CH2C6H5 •，-(CH2)n嗎福淋基；3_曱基-¾乳丙坑-3-基-曱基；_ (CH2)nCH2OH ; _S(0)2-低碳烷基；-C(〇)-低碳烷基；-C(〇)CF3 ; -C(0)(CH2)n0CH3 ; -(CH2)nC(0)N(低碳烷基）2 ;- R4 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） n I —ϋ n -ϋ m n n ϋι n · n n l n n n n 一口、I I n I i an n ϋ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本廣) 523516 A7 B7 五、發明說明（2 ) 請先閱讀背之注意事項再填 % •本 s(〇)2雜芳基；-c(o)雜芳基；-s(o)2-苯基；-s(o)2-n(低碳烷基）2 ; -c(o)-c3_6-環烷基；-C(0)0-苯基；或-C(〇)〇-低碳烷基； R5 爲氫；i素；低碳烷基；三氟甲基或低碳烷氧基； η 爲 0-3 ; 及關於其藥學上可接受之酸加成鹽。式I化合物及其鹽之特徵爲有價値之治療性質。已令人驚訝地發現本發明之化合物係爲孤兒素FQ (OFQ)受體之催動劑及/或拮抗劑。因此，其可用於治療精神病學、神經病學及生理學病症，尤其是、、，但不限於，改善以下病徵，焦慮與壓力病症，抑鬱，.創傷，由於阿耳滋海默氏疾病或其他痴呆症所致之記憶喪失，於認識與學習上之不足，癲癇與驚厥，急性及/或慢性疼痛症狀，及易上瘾、藥物戒除之徵候，水平衡之控制，Na+排泄，動脈血壓病症及代謝性病症，譬如肥胖。於下列參考資料中，已描述此等適應徵·· -感受傷害素/孤兒素FQ及似類阿片受體ORL1受體， Eur. J· Pharmacol” 340 : 1-15, 1997 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -孤兒類阿片受體及其内源配位體感受傷害素/孤兒素 FQ，Trends Pharmacol. Sci., 18 ： 293-300, 1997 ; -孤兒素FQ爲一種功能性抗類阿片肽，Neuroscience，75 : 333-337, 1996 ； -在對小老鼠或大老鼠腦室内或鞘内投藥之後，於劇烈熱或機械試驗中，抗感受傷害、痛覺過敏或異動力作用之 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 523516 A7 B7 五、發明說明（3 ) 孤兒素FQ /感受傷害素缺乏，Eur. J. Pain, 2 ： 267-280, 1998 ; -孤兒素FQ係充作解焦慮劑，以使對於壓力之行動回應減弱，Proc· Natl. Acad· Sci·，USA, 94 : 14854-14858, 1997 ; -孤兒素FQ，孤兒類阿片受體ORL1之一種催動劑，會刺激大老鼠之進食，Neuroreport 8 : 369-371，1996 ; -促進缺乏感受傷害素受體之老鼠之長期增強作用與記憶？ Nature，394 : 577-581，1998 ; -感受傷害素/孤兒素FQ受體轉錄在人類中樞神經系統 ^ 與免疫細胞中之分佈，X Neuroimmuno, 81 ： 184-192, 1998。 OFQ，一種十七肽，其$自老鼠腦部單離，且爲一種對 G-蛋白質偶合受體（OFQ-R)之天然配位體，其已在腦部組織中以高含量發現。OFQ於活體外與活體内，在OFQ-R處顯示催動活性。

Julius (Nature 377, 476, [1995])係討論OFQ之發現，指出此肽係擔負與代諾素（dynorphin)最大之順序類同性，該代諾素爲一種對類阿片受體已確立之内源配位體。OFQ會在培養物中抑制CHO(LC 132+)細胞中之腺苷酸環化酶，且當以腦宣内方式投予老鼠時，會引致痛覺過敏。此結果之型式顯示此十 .七肽爲LC 132受體之内源催動劑，且其似乎具有前感受傷害性質。已描述當以腦室内方式在老鼠中注射時，OFQ會使行動能力緩慢下來，及引致痛覺過敏，且已獲得之結論是OFQ可充作腦部神經遞質，以調節感受傷害與行動之行爲。本發明之目的係爲式I化合物及其藥學上可接受之加成鹽 ________ _ 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本*·!) II----1----Φ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 523516 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（4 ) A7 B7

外消旋混合物及其相

地亿合物之製備，含有彼等之藥劑及其製造，以及上述化合物在控制或預防疾病上之，尤其是上文所指種類之疾病與病症，或在相應藥劑製造上之用途。下述在本發明説明文中使用之一般術語之定義，均適用於討論中之術語，而不管其是否單獨或合併呈現，譬如低碳燒基與低破燒氧基。於本文中使用之π低碳悦基”一詞，得表 X 、 J货、衣7^含有1至6個碳原子之直鏈或分枝鏈規基，例如甲基、其土 u丞、丙基、显丙基、正-丁基、異-丁基、}丁基、第三_丁基等。較佳低碳烷基爲具有1_4個碳原子之基團。 —κ ••環烷基” 一詞表示含有6-12個碳原子之飽和碳環族基，車父佳爲環己基、環辛基、環壬基及環癸基。 π ”雜芳基”一詞，包括芳族5_6員環，含有一至四個雜原子，遙自氧、硫及氮。雜芳基之實例爲呋喃基、苯硫基、^ 唑基、異啰唑基、嘍唑基、異嘧唑基、咪唑基、三唑美了巧匕也基、Ρ比淀基及Ρ密淀基。 "_素π —詞，表示氯、破、氟及溴。 "藥學上可接受之酸加成鹽類”一詞，包括與此項技蓺所習t供醫藥目的用之無機與有機酸之鹽，該酸譬如二酸、硝酸、硫酸、磷酸、擰檬酸、甲酸、反丁烯二酸、風烯二酸、醋酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷磺酸、對酸等。 Y冬％較佳之本發明化合物係爲以下式I，其中Rl爲C 請先閱讀背 S 之注意事項再填寫:嚏裝訂 % 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 523516 A7 B7 五、發明說明（5 ) 基，視情況被低碳烷基取代，例如下列化合物： (3faRS，6，aSR)-l-環壬基 _5，_甲基 _2f-苯基-六氫-螺啶-4，1·(2Ή)_ρΛ 咯幷[3,4-c]吡咯]; (3taRS，6’aSR)-l-環癸基I曱基-2，-苯基六氫-螺[I啶_4，1，(2，H)·吡 p各幷[3,4-c]p比洛]-4’，6’-二酮； (3，aRS，6，aSR)-l-環癸基_5，-乙基-2，-苯基-六氫-螺障啶_4，1，(2，H)-吡咯幷[3,4-c]吡咯]; (3'aRS，6tSR)l-(順式冰異丙基-環己基）-5·_曱基-2’-苯基-六氫-螺[ 口瓜淀-4，Γ-ρ比洛幷[3,4-c]p比咯]; (3faRS，6*aSR)l-(順式-4-異丙基、-環己基）-5’-乙基-2’-苯基六氫-螺[ 口瓜淀-4，1’-ρ比p各并[3,4-印比p各]; (3’aRS，6’aSR)-4-(順式冰異丙基-環己基）-5’-丁基-2’-苯基-六氫-螺[ 哌啶-4，1，(2Ή)-峨咯并[3,4-c]吡咯]; ⑺aRS万aSR)-4-(順式-4-異丙基·環己基）-5’-環丙基甲基-2·-苯基-六氫-螺卩派啶-4，1，(2Ή)-吡咯幷[3,4-c]吡咯]; (TaRS,SR，eaRSH-(順式冬異丙基-環己基）_4·，5’-二曱基_2，_苯基-六氫-螺卜瓜啶-4，Γ-吡咯幷[3,4-c]吡咯]; (3faRS，6faSR：HK順式-4-異丙基-環己基）-2’-苯基-六氫-螺[哌啶-4，1·(2Ή)-峨咯幷[3,4-c]吡咯]; (3'aRS，6'aSR)-l-環癸基曱基_2»_苯基-六氳-螺卜辰淀 p各幷[3,4_c]p比哈]; (：)说3,63811)-1-$衣壬基_5»-乙基-2’-苯基>_7^氮-螺[口辰淀_4,1,(2丑)4比咯幷[3,4-c>比洛]; (3’aRS，64SR)-：u(順式斗異丙基_環己基）-5L甲基_2’·苯基-六氫_螺[ _ -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本嗜) 裝 111!1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^3516 A7 B7 $、發明說明（6 喊各并[3,4_c]哺咯 Μ，，6，二酮； (3 aRS，6aSR)小(順式{異丙基環己基）_5，_节基-2L苯基-六氫_螺[ 哌啶-4，Γ-吡咯并[3,4_c]吡咯]_4，，6，·二酮； (3 aRS，6aSR)·4-(順式I異丙基_環己基）_5’_罕基1苯基-六氯螺[ 哌啶-4，r(2’H)4咯并[3 4_c]吡咯]; (3 aRS，6aSR)-4-(順式+異丙基·環己基）_5，_環己基_2，_苯基_六氫_ 螺卜瓜啶Λ1，(2，Η)_峨咯弁[3,4<吡咯]; (3 aS，6faR)l_(順式-4-異丙基環己基）甲基_2L苯基六氫，卜瓜啶-4，1’-吡咯并P，4-c]吡咯]; (3’aR，6’aS)l-(順式冬異丙基，己基）_5,_甲基_2，_苯基-六氫_螺[嗓啶-4，Γ-吡咯并[3,4_c]吡咯]; (3’aRS，6’aRSH·式冰異丙基_環己基⑼2·羥基-乙基体苯基一六氳-螺[略ΚΓ-峨P各幷[3,4_c]吡咯]; (3faRS，6’aSR)-2-[l-(順式斗異丙基_環己基>2，-苯基_六氳嘈陳啶-4，1、比洛幷[3,4-c]吡咯]-5，基]_Ν，Ν-二曱基_乙醯胺； (3’aRS，6’aRSHl-(順式+異丙基_環己基苯基_六氫-螺卜辰唆、 4，r‘洛并[3,4斗比洛]-5,基]_峨啶_3_基-甲酉同；疋 (3 aRS’6aSR)-2-(3_氟苯基）-1-(順式_4_異丙基_環己基）-5l甲基、人氫螺[喊唉_4，1L吡咯幷[3,4_c]p比咯]4，，6l二酮； (3&3,6设)-1-環壬基_5’-甲基-2,_苯基_六氫_螺卜瓜症_4，1、比哈 [3,4-c>比洛]; (3>aS，6faR>：U環癸基_2L(2_氟苯基）_5，_曱基-六氳_螺[旅啶气1%比哈幷 P，4-cH 咯]; " (3 aRS,6aSR)-i_環壬基4(1說苯基甲基六氫-螺卜底咬4 1，·口比 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）

請先閱讀背 © 之注意事項▲ 填▼ 寫裝崤 I 訂 i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 523516 A7 發明說明（7 ) 咯幷[3,4-c]吡咯]；請先閱讀背面之注意事項再寫 (:^6’aSRH-環壬基·2，_苯基_六氫_螺[略咬，妨弁[3,罐 (3’峰’轉(1_環壬基_2，_苯基-六氫_螺[嗓咬_4，卜比咯幷以_c] 峨洛]-5’基）-環丙基_甲酮； σ轉，叫(1_環癸基π苯基.六氫-螺陳咬々μ咯郭列吡 p各]-5'基）-環丙基_甲酮；及 · (3’aRS，6’aRSH-(順式冰異丙基-環己基）1苯基-六氫-螺[喊淀_ 4，1^比洛幷[3,4-c]吡咯]-5,基]噻吩冬基-甲酮。其他較佳者爲其中Rl爲十氫_苯_2_基之式I化合物。此種化合物之實例爲 (3faSR，6’aRS)-與（3*aRS，6’aSR)-l-[(2RS，4aSR58aRS)-十氫 _2-基]_5L 甲基-2’-苯基-六氫-螺卜辰啶_4，1L吡咯幷[3,4-c]吡咯]之混合物； (3’aSR，6’aRS)·與（3’aRS，6’aSR)小[(2RS，4aSR，8aRS)_十氫-蒸 1 基 >2，_苯基·六氫-螺[旅啶·4，1’_吡咯幷[3,4-c]吡咯]之混合物； (3沾艮6泌斗與（3，aRS，6’aSR)-5’_ 乙基小[(2RS，4aSR，8aRS)-十氫 _審一2_ 基]-2’-苯基-六氫螺卜辰啶_4，1，_吡咯幷[3,4-c]吡咯]_4，，6，-二酮之混合物；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3aSR，6aRS)-與（3’aRS，6’aSR)-5，-甲基-l-[(2RS，4aSR，8aRS)-十氫一審-2-^ 基]_2·-苯基-六氫-螺卜辰啶_4，1’_吡咯幷[3,4_c]吡咯]{仏二酮之混合物； (3faSR，6’aRS)-與（3’aRS，6’aSR)-l-[(2RS，4aSR，8aRS)-十氫-莕-2-基]-2，-苯基-六氫-螺卜瓜啶-4，Γ-吡咯弁[3,4_c]吡咯H1，6，-二酮之混合物；及 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）五、發明說明（8) (4艮6必)-與（3’泌，6观)-5’-乙基-1，[(2把，4观，如叫十氫_莕-2-基]-2’-苯基-六氫-螺[喊啶4J，-吡咯幷[3,4_c]吡咯]之混合物。其他較佳式I化合物爲，例如 (3’aRS，6，aSR>·與（3，aSR，6，aRS)_5，-甲基 •[⑽)冰甲基-氫茚冬基]-2L苯基-7T氫-螺[喊咬·4，1’-ϊΓ比洛幷[3,4_中比p各]之混合物； f aRS，6，aSR>與（挪以泌叫㈣斗甲基-氫茚冬基^苯基一六氲-螺[喊啶_4，1，-吡咯幷Ο。]吡咯]之混合物； (3沾綱-5，-乙基_2，_苯基_H⑻切細氫小基]_六氫-螺崠啶ΛΓ-吡咯幷[3,4-c]吡咯]; ㈣叫5，-甲基1苯基_wm2,3,4,氫_茶基]_六氫螺咪哫-4，Γ-吡咯弁[3,4-c]吡咯]; (3’aSR，6，aRSM_[(RS)^審+基>5，_甲基七苯基-六氫-螺[喊淀_ 4，1丨(2丨11)-叶匕口各并[3,4-(：]叶匕嘻·]; (S'aRSWl-tClRS^aR^SaAS^ I,-1Η-Ιέ ^ .2，_^ 基π氫-螺[喊呢_4，1’(2’Η)-ρ比咯幷[3,4_c]吡咯];及 (3娜，6卿-與（3观，6，轉!他s>2,3〈氫册⑸ 苯基-六氫_螺卜瓜啶-45l，(2，H>P比咯弁[3,4-c；K咯之混合物。公本發明之式I化合物及其藥學上可接受之鹽，;一。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製藝中已知之方法製備，例如藉下文所稭此項技 a)將下式化合物、G # 0。使用下式化合物，以還原方式胺化 -11 - 523516 A7 B7 五、發明說明（9

ΙΠ 其中R1 -R5具有上文所予之意義 b)使下式化合物

R 1-1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

還原成下式化合物之一

1-3 其中R1、R4及R5具有上文所予之意義或 c)使下式化合物 __-12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）或

1-4 523516

10 五、發明說明（）

'N

R 請先閱 % 背之注意事項再寫 ^本 R· 1-5 醯基化或磺醯基化成爲下式化合物

R。 1-6 其中rlr3及r5均具有上文所予之意義，及Q爲-s(0)2-低破淀基；-C(0)-低碳烷基；-C(0)CF3 ; -C(0)(CH2)nOCH3 ; -C(0)N( 低碳烷基）2 ; -S(0)2-雜芳基；-C(0)-雜芳基；-S(〇)2-苯基；-C(0)-C3-6-環烷基；或-C(0)0-低碳烷基，且11爲〇-3，或經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 d)使下式化合物

1-7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 523516 A7 B7 11

R 五、發明說明（脱宇基化成爲下式化合物 1-5 其中RlR3及R5均具有上文所予之意義，惟R2與R3不爲=〇或輕基， e)使下式酮，〇 v. 與下式N-苯基甘胺酸反應 hn^cooh 及捕獲所形成之下式偶氮曱川-亞烷基化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本赁) 1111—^——— _. V _

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在下式化合物中 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 523516 A7 B7 12、五、發明說明（

請先閱讀背 Φ 之注意事項再填寫丨4

R 1-1 其中取代基具有上文所予之意義，或，若需要則使外消旋混合物轉化成其對掌異構物成份，因此獲得光學上純之化合物，及使所獲得之式I化合物轉化成藥學上可接受之酸加成鹽。根據變型方法a)，式Π酮基化合物與式m胺之還原性胺化作用’係於分子師（4 A)存在下，在譬如曱苯或四氫咬喃 (THF)之惰性各劑中’於回流溫度下，與脱水劑一起授拌以進行之。一種替代方法是於酸性觸媒存在下，藉由移除水，例如藉由共沸移除水，或在THF中使用原鈦酸四異丙基酯，進行脱水作用。. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製然後，將所獲得之中間物烯胺或亞胺，以還原劑，譬如金屬氫化物或氫，於氫化觸媒存在下，較佳係使用氰基硼氫化鈉，在質子性溶劑中，例如在丁 HF與乙醇之混合物中，在酸性pH値下進行還原。相應式Π嗣基化合物之實例，係爲下列： 2-氫茚酮、雙環并[6.2.0]癸-9-酮或C5 _ i 2 -環院酮，視情沉被低碳烷基取代。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 523516 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -16- A7 B7 五、發明說明（13 ) 根據變型方法b)，係使式Μ化合物還原成式1-2、1-3及1-4 化合物之一。此方法係以習用方式，使用還原劑，較佳爲金屬氫化物，譬如氫化兹叙或硼氫化鈉，在非質子性溶劑中，例如在乙醚、四氫呋喃或二氯曱烷中進行。根據麦型方法c) ’係使式1-5化合物，以相應氯化酿、酸奸、氯化續酿、氣化胺甲酿或氯化破gg，於三乙胺存在下 ’在譬如二氯曱烷之溶劑中，進行醯基化或磺醯基化。此反應係以習用方式進行。根據變型方法d)用以製備式I-5化合物之方法，係以習用方式進行，使用催化量之、10% Pd/C與氫，在1大氣壓下，於曱醇與醋酸中，其比例較佳爲10 : i。根據變型e)之方法係以下述方式進行，使酮與稍微過量之队苯基甘胺酸，於例如曱苯之惰性溶劑中，在高溫下，於譬如三乙胺之鹼存在下反應，及以所需要之式w親偶極化合物，當場捕獲所形成之偶氮甲川亞烷基化合物。外消旋混合物可以習用方式轉化成其對掌異構物成份，例如藉由預備之HPLC或經由非對映異構物鹽。鹽形成係於室溫下，根據本質上已知，及任何熟諳此藝者熟悉之方法達成。不僅是與無機酸之鹽，而且是*有機酸之鹽，均納入考量。鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽1、硝酸鹽:檸檬酸鹽、醋酸鹽、順丁婦二酸鹽、號支白酸鹽、甲燒續酸鹽、對-甲苯磺酸鹽等，係爲此種鹽之實例。| 作爲起始物質使用之式π、m及iv化合％ ^ . 人^ 口物，係爲已知化 e物，或可藉本身已知之方法製備。本紙張尺度適用中國規格(ΪΓο X 297公爱· ----------^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本廣) ^3516 五、發明說明（14)

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本廣) 裝 ,在此圖式中，R1、R4及、、R5均具有上文所予之意義，及E 爲拉電子基，例如E/E爲_c(〇)N(CH3)c(〇)… 使用偶氮甲川亞烷基化合物之環加成作用，係描述於

Doepp 等人，Chem· Ber· 121，1988, 1651-1655 中。此方法係經由以等莫耳量之（三甲基矽烷基）甲基三氟甲烷磺酸酯及氟化铯處理亞胺，於惰性溶劑中進行，較佳爲LI二曱氧基乙燒。偶氮曱川亞烷基化合物係當場以親偶極劑捕獲，例士使用N-甲基順丁晞二醯亞胺、順丁烯二酸二曱酯或乙、ΰ 複酸二甲酯。適合用以製備此等化合物之另一〜、丨主々/¾•，係描述於 Tsuge 等人，Chem· Lett.，1986, S. 973 中。 ’、圖式2

_____-17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

----訂.---II — I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 "23516 A7 B7 五、發明說明（ 15、此方法係經由使式VI酮與稍微過量之队苯基甘胺酸，於譬如曱苯之惰性溶劑中，在高溫下，於譬如三乙胺之鹼存在下反應，及以所需要之親偶極劑，當場捕獲所形成之亞境基化合物，以進行之。圖式3 R\ QH N 0-

、N R3

R

R5 M

VII

請先閱讀背 δ 之注意事項再零填 i苓裝 i-9 訂圖式3描述-種製備式工_9化合物之方法，其中係將式η ，合物以Grignard試劑（R3MgC1或R3MgBr)，於譬如乙鍵或四氫咬喃，惰性溶劑中處理。純，以氰基·氫化納，在甲醇與f氟醋酸之溶液中，使所形成之式VE化合物還原。 I 參如則又所述’式1化合物及其藥學上可使用之加成BS，係具有價值之藥效性質。已發現本發明之化合物係爲；受體（似動劑及/或拮抗劑，且在精神病學、神經病專及理學病症之動物模式中具有作用，該病症譬如焦慮：恩力 mm由於阿耳料默氏疾 =二憶喪失、於認識與學習上之不足、療痛與；= 心4及/或慢性疼痛症狀、易上癮藥物戒除之徵候、消費合作社印製衡之控制、紀排泌、動脈血壓病症及代謝性病症，干肥胖。 s如 -18 x 297^17 523516 A7 B7 五、發明說明（16 ) 請先閱讀背面之注意事項再填根據後文所予之方法，測試此等化合物之藥理學活性： OFQ-R結合檢測之方法細胞培養將適合懸浮生長之HEK-293細胞（293s)，在加有2% FBS之 HL培養基中培養。使此等細胞以老鼠OFQ受體cDNA (LC132) (FEBS Lett· 347, 284-288, 1994)轉染，在表現載體 PCEP4 (Invitrogen， SanDiego, CA，USA)中，使用帶脂素（生命技術，Bethesda，MD， USA)進行無性繁殖。於潮霉素（1000U/毫升）存在下，選擇已轉染之細胞（Calbiochem，SanDiego, CA，USA)。將抵抗性細胞之匯集物，藉由[3H]-OFQ之結合，測試OFQ-R表現（Amersham PLC，Buckinghamshire，England)。擴大此等細胞（293 s-OFQ-R)，以供大規模培養及薄膜製備。薄膜製備藉離心採集293S-OFQ-R細胞，再懸浮於緩衝劑八（5〇11^1^-HC1，pH 7.8, 5 mMMgCl2, 1 mMEGTA)及以組織勻漿器瓦解（30秒經濟部哲慧財產局員工消費合作社印製，設定値 4, Pt 20, Kinematica，Kriens-Lucem，Switzerland)之前，以鱗酸鹽緩衝之鹽水（PBS)洗滌3次。在49,000克重力及4°C下，藉由離心分離，獲得全部薄膜破片。重複此程序兩次，並使丸粒再懸浮於緩衝劑A中。將液份儲存於-70°C下，並使用BCAT M蛋白質檢測試劑（pierce，Rockford，IL)，按照製造者之建議，測定蛋白質濃度。結合檢測使用77微克薄膜蛋白質，在〇.5毫升緩衝劑A加上0.1 % BSA 與 0.01% 桿菌肽（Boehringer-Mannheim，Mannheim，Germany)之最 -19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 523516 A7 B7 五、發明說明（17 ) 後檢測體積中，進行[3H]-OF(5競爭研究，於室溫下歷經一小時。使用50 nM未標記之OFQ，以界定非專一性結合。藉由經過 Whatman GF/C 滤器（Unifilter-96, Canberra Packard S.A.，Zurich, Switzerland)過遽，終止此等檢測，該滤器係以0.3%聚乙烯亞胺（Sigma，St· Louis，MO, USA)及 0.1 % BSA (Sigma)預處理 1 小時。將濾器以1毫升冰冷50 mM Tris-HCl pH 7.5洗滌6次。在添加40 微升 Microscint 40 (Canberra Packard)後，於 Packard 頂部計數微板閃爍計數器上，計數所保留之放射活性。使用至少6份濃度，以三份測定化合物之作用，且測定兩次。IC5()値係藉由曲線配合測得，並藉由 pheng 與 Prusoff，Biochem. Pharmacol.，22, 3099, 1973之方法，將此等數値轉化成iq値。以piq給予之對OFQ-受體之親和力，係在7.5至10.0之範圍内0 下列化合物之製備，係描述於實例1-166中：請先閱讀背面之注意事項再填 * 琴裝 .'本 ί1Ί 訂参經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 523516 A7 __B7 五、發明說明（18 ) R4

實例 R1 R2 R3 R4 R5 1 =〇' =〇 ch3 Η 2 CH =〇 =〇 Η Η 3 〇d =0 =0 CH3- Η 4 〇5 =〇 =〇 Η Η -----------I 裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫44¾ ) 訂-_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ___-21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 523516 A7 B7 五、發明說明（19)

5 οό L 1 j 1 =〇 ch3ch2 H 6 0〇 1 i i =〇 u t ch3ch2 H 7 C0 j | i =0 ! =〇 i ch3 H 8 C0 =0 =〇 ch3 1 H 9 00 i =〇: i =〇 H H 10 〇6 =0 =〇 H H 11 CtJ Η ! ! 1 1 1 t =0 I =〇 CH2CH2 H 12 咖。 Η ； · =〇 I =〇 ch3 H 13 Η S 1 Η =◦ =〇 H H 14 0>: I 1 1 η2 ： η2 ； 1 1 ch5ch2 H 15 9>; 松j η2 j h2 ch3 H I - 22 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 523516 A7 B7 五、發明說明（20 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 16 CHj 1 1 H2 ； h2 H H ! 17 C0 I h2 h2 CH3CH2 H 18 CO h2 h2 1 ch2ch2 i - H 19 C0 h2 H2 ! ch3 H 20 οό h2、 ! h2 ch3 H 21 C0 h2 h2 H H 22 οό 1 ! i h2 { h2 H H 23 〇6 j H2 h2 OH H 24 〇ώ| | | η: | H2 ch2ch: 1 H 25 1 丨 : H: i H: : i · ! ch3 3 1 H 26 1 丨H:丨H: ch3 H -23- 請先閱讀背面之注意事項再填 % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 523516

7 7 A B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（21) 27 c±r R η2 η2 ch3ch2 Η 28 da r η2 η2 ch3 Η 29 ctr Η η2 η2 Η Η 30 〇y =0 =〇 Η Η 31 ο Η2 Η2 ch3 Η 32 〇y η2 η2 Η Η 33 c6 η2 η2 Η Η 34 ώ =〇 =0 ch3 Η 35 ώ =〇 1 =0 1 丨 ch3 Η 36 i I η2 1 ! Η2 ch3 Η -24 - -----------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫^44^) - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 523516 A7 _B7 五、發明說明（2) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-25- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本衰) __________ _R— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 523516 A7 B7 五、發明說明（23) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 48 η2 η2 ch3 H 49 CJ η2 η2 ch3 H 50 =0 =0 ch3 H 51 ό Η2 Η2 ch3 H 52 Η； η2 ch3 H 53 〇 =〇 =〇 ch3 H 54 〇 Η2 Η2 ch3 H 55 0> ή =〇 =〇 ch3 H 56 d> B η2 Η2 ch3 H 57 0> =〇 =〇 ch3 H 58 ο- ί η2 η2 ch3 H -26- -----------•-裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本磊) tT---------0·. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 523516 A7 B7 五、發明說明（24) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 59 ί i 1 =〇 =〇 1 ch3 H 60 i h2 i ί h2 ch3 H 61 Φ =0 =〇 ch3 H 62 Φ H2 H, ch3 H 63 Η h2 h2 ch3 H 64 ocr =〇 =〇 ch3 H 65 οσ 1 h2 H2 ch3 H 66 =〇 1 1 =〇 1 1 ch3 H 67 j h2 ] h2 1 ch2 H 68 CJ i i i i =〇 =〇 j ch3ch2 H 69 ca h2 ! i h2 ch3ch2 H -27- -----------11^--裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 523516 A7 B7 五、發明說明（25 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 70 〇 =〇 =〇 ch3ch2 Η 71 〇 H2 H2 ch2ch2 Η 72 ccr h2 h2 環己基 Η 73 ώ h2 h2 ch3 Η 74 ώ h2 h2 ch3 Η 75 CJ -0 =〇芊基 Η 76 CJ ί 1 1 H2 H2 芊基 Η 77 K> 1 ί =〇 i =0 •ch3 Η 7S K> t =〇 =〇 ί i i 苯基 Η 79 K> ! j 1 ί 1 1 二 0 j =〇 Η Η _-28- 太紐榣圮疮滴用中圃圃宕鸪進ίΓ.Νίς)A4親格（210x297公釐） 523516 A7 B7 五、發明說明（26 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 80 =〇 =0 ch3ch2 Η . ;81 κ> =〇 ί =〇 1 γ Η 82 κ> 二〇 =0 σ Η 83 κ> =〇二〇苄基 Η 84 κ> =〇 =〇正- 丁基 Η 85 κ> =〇 =〇 Cr Η 86 κ> =0 =〇 Η 87 κ> =〇 =〇 ΐ Η 1 88 κ> =0 =〇〜Ο Η 89 χ> 1 η2 η2 CH3 Η ___-29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本廣) --------訂---------AWI. 523516 A7 B7 五、發明說明（27) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 90 η2 η2 ch3ch2 Η 91 κ> η2 η2 苯基 Η 92 κ> η2 η2 h3c、 |—0 、 Η 93 κ> η2 η2 Η 94 η2 η2 芊基. Η 95 η2 η2 cr Η 96 κ> η2 η2 σ Η 97 η2 η2 正- 丁基 Η 98 κ> η2 η2 7 Η 99 κ> η2 η2 ch3 Η -30- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本廣) 裝 1T---------Φ». 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 523516 A7 B7 五、發明說明（28 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 100 K> η2 η2 ch3 H 101 =0 〇Η ch3 H 102 η2 ch3 H 103 κ> =〇 —ch3 ch3 H 103 χ> =〇 "κ:η3 ch3 H 104 κ> =〇 ···"〇 ch3 H 105 κ> η2 ""ch3 ch3 H 106 η2 ! η2 H H 107 κ> Η, η2 OH H -31 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本廣) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 523516 A7 B7 五、發明說明（29) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 108 K> η2 η2 〇、 Η 109 Κ> η2 η2 Λ, Η 110 Κ> η2 η2 Η 111 Κ> η2 η2 Η 112 η2 η2 人C Η 113 νο- Η: η2 Η j 114 1 | 1 Κ> ! 1 ! ! Η: I j ι 1 丨 ; 1 1 1 Η. ! -ι ί ί I ι4> Η __-32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本-/1) .裝 tT. 523516 A7 _B7五、發明說明（30 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 115 K> η2 η2 Η 116 VO η2 η2 Η 117 κ> η2 η2 Η 118 κ> Η； η2 Η 119 η2 ! η2 I ΛΛ Η 120 0J η2 η2 Η Η 121 ccr =〇 =〇 ch3 4-F f 122 1 Κ> =0 ί i ! ! ! i 1 1 =0 ] CH3 ! 1 ! · ί ! ί 4-F i 1 i 123 I I xy η2 ! ! Ν I ch2 4-F _；_；_-33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本賓) _二

523516 A7 B7 五、發明說明（31) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 124 07 h2 H2 1 ch3 3-F 125 οσ h2 h2 ch3 4-F 126 κ> =〇 =〇 ch3 3-F 127 ccr =〇 =〇 ch3 4-CH3 128 κ> h2 H2 ch3 3-F 129 ο h2 h2 ch3 H 130 ccr h2 h2 gh3 2-F 131 CJ h2 h2 ch3 4-CH3 132 c〇- =0 =〇 ch3 4-F 1 133 ca =〇 =0 ch3 3-CH3 __ -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本j) .裝 523516 A7 B7 五、發明說明（32) 134 OJ =〇 =〇 I ch3 4-C1 135 οσ η2 h2 ch3 4-C1 136 κ> η2 h2 ch3 4-CH3 137 η2 、乂 h2 ch3 2-F 138 οσ η2 ch3 3-CH3 139 ο η2 h2 ch3 4-F 140 Ο η2 h2 1 苄基 H 141 ι ί ο卜 ! ! 1 h2 H H 142 CJ 1 ΐ ! =0丨=〇 H 4-F 143 κ> =〇ι =〇 1 : ch3 4-C1 -35-

請先閱讀背 S 之注意事項_

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I 麵本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 523516 A7 B7 五、發明說明（33 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 144 κ> Η2 ή2 ch3 4-C1 145 κ> =〇 =〇 ch3 4-OCH3 146 κ> Η2 η2 ch3 4-OCH3 147 οσ =〇 =〇 J 4-F 148 αχ =0 =〇 4-F 149 C〇r η2 η2 4-F 150 οσ η2 η2 J 4-F 151 ο η2 η2 第三— 丁基 H 152 ο η2 η2 X H 153 ο η2 1 η2 ! i 丨 ! o^o ! H -36- 紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁C 裝----------訂---------^__w—. 523516 A7 B7 五、發明說明（Μ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 154 h2 h2 4-F Ιδδ h2 h2 3-F 156 CJ =〇 =〇 J H 157 (XX h2 h2 H 158 ax h2 h2 Y 人 H 159 CJ h2 h2 又 H 160 ccr h2 h2 J H 161 CJ h2 h2 o>C H 162 ccr h2 h2 人 H 163 οσ 1 1 1 h2 1 1 1 H2 ★ H -37- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -丨裝

丁 ϋ emMM emmmm —ϋ > 1 n n HI n n 1 I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 523516 A7 B7 五、發明說明（35) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

164 ccr η2 ! η2 Η 165 CJ η2 η2 CH. X、 Η 166 CJ η2 η2 0>Ρ Η 167 κ> Η: η2 Η 168 η2 η2 Η 169 κ> η2 η2 人0 Η 170 η2 η2 Η 171 κ> η2 η2 Η 172 κ> η2 η2 4-F (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) __________ 丨,'ir 7裝 tr---------· __ -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ΙΟ

五、發明說明（36 式I化合物以及並鲦與佶田，办丨』千可使用之酸加成鹽，可作爲铖+ 使用，例如呈醫藥製劑邗馬樂劑才又栾，例如呈片劑、塗服万式、溶液、< π θ片釗、糖衣錠、硬與軟明膠膠# 合更礼化夜或懸浮液形式。胗囊注射溶液形式。式，或以非經腸方式達成，例如呈上化f物及其藥學上可使用之酸加成鹽，可盥^ 上主惰性〈無機或有機賦形劑處^: 層片劑、糖衣鍵及硬日月膠、塗你、、界7： ^ 礼糖、玉米殿粉或其衍生物丨目石、硬脂酸或其鹽筈，^^ 生如片劑、糖衣錠及硬明膠膠囊。例供軟明膠膠囊用之適當馘賦形剑，係爲例如植物油、蠟類、月曰肪、半固態及液態多元醇等。 ’ 用於製造溶液與糖漿之適备 ^ ^田賦形劑，係爲例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。供注射溶液用之適當賦形劑，係爲例如水、醇類、多元醇、甘油、植物油等。供栓劑用之適當賦形劑，係爲例如天然或硬化油類、義、脂防、半液‘態或液態多元醇等。再者，此等醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、安定劑、潤濕劑、乳化劑、増甜劑、著色劑、橋味劑、用以改變滲透壓之鹽、缓衝劑、屏蔽劑或抗氧化劑。其亦可又含有其他治療上有價値之物質。劑量可在寬廣範圍内改變，且當然將配合各特定情況中 I個別要求。一般而言，供口服或非經腸投藥之有效劑量 -39 - ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背面之注意事項 — 再填 I 寫驻 ;’4 .¾ I 1 訂參經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 523516 A7 B7 五、發明說明（37 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製，係爲0.01-20毫克/公斤/天，對所有已述之適應徵較佳劑量爲〇·Μ〇毫克/公斤/天。對70公斤體重成人之每曰劑量’因此係在0.7-1400毫克/天之間，較佳爲7-7〇〇毫克/天，惟當必要時，上述上限亦可超過。下述實例係説明本發明，而非限制之。所有溫度均以攝氏度數表示。實例1(3 :甲基小f(RSV 與·|Υ8Ε〇·4_ 甲碁二氫莽基 -笨色 u [喊·咬-4，1丨-吡咯幷丨3,4-cl吡咯鹽酸鹽（1 : η色说合物 ♦ 將（3aRS，6aSR)-5’-甲基-1L苯基-六氫_螺[旅咬-七叩母峨口各并 [3,4-c]吡咯]-4’，6’-二酮（o.m克，u毫莫耳）、以工氫斗甲基韻_ 印酮（1.7 φ莫耳）及分子篩（4人，5·〇克）在曱苯（12〇毫升）中之混合物，煮沸16小時。將混合物趁熱過濾，以熱曱苯充分洗ίί条分子篩，並蒸發濾液。使殘留物溶於(45毫升）與乙醇（5耄升）之混合物中，添加氰基硼氫化鈉（17毫莫耳） ’並使pH値兩整至4。將反應混合物於室溫下攪拌ι6小時。添加冰水（30毫升）與碳酸鉀溶液（5〇%，1〇毫升）。將此混合物以二氯甲烷萃取（3 X 60毫升），匯集有機相，以鹽水洗鲦（40笔升），以Ν% SO*乾燥，及蒸發溶劑。於矽膠上層析（二氣甲fe /甲醇2% )產生所要之產物（〇·65克，83〇/〇 )，使其自醋酸乙酯，以其HC1-鹽結晶，而得無色固體，具有溶點 >250。。，及 MS: m/e = 430.5 (M+H+)。實例2 _ -40- C請先閱讀背面之注意事項再填寫本肩} ---------------- -----------I -1 - ------- |_ T裝 —訂----- Φ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 523516 A7 B7 五、發明說明（38 ) 請先閱讀背面之注意事項再填 ,本 % (3’a^g_S—R)-1_[(RS)-與 _KSRV4_甲基-氫莽-2-基 1_2，-苯基六氫-螺[ 裱啶-4」l Wb咯并[3,4-c~|吡咯1-4’，6’-二酮反丁烯二酸鹽（1 : 〇之混合物標題化合物’溶點>230 C分解，及MS : m/e = 416.3 (Μ+Η+) ，係根據實例1之一般方法，製自1，3-二氫冰甲基-2H-莽-2-酮與（3’aRS，6’aSRK-苯基-六氫螺陳啶_4，r(2，H>吡咯并[3,冬c]吡咯]_ 4丨，6丨-二酮0 實例3 piaRSWaS^^l-IXRS)-與-『(SR)-氫莽某]-5^甲基-2^笨某-六 -虫军「經濟部智慧財產局員工消費合作社印製哌啶-4，Γ-吡咯幷[3,4-cl吡咯1-4’，6，-二酮鹽酸鹽（i : d之混合物將（3’aRS，6'aSR)·5’-曱基-I1-苯基-六氫_螺卜辰咬{叩母叶匕p各并 [3,4-c]p比洛]-4’，6'-二_ (0.5克，1.7毫莫耳）、1-氫茚酮ο 7毫莫耳）及原鈥酸四異丙基酯（2.1毫莫耳）在THF (30毫升）中之混合物，於室溫下授拌16小時。於眞空中移除溶劑，使殘留物溶於乙醇（10耄升）中，添加氰基硼氫化鈉，並將混合物於室溫下攪拌16小時。添加水，將懸浮液過濾，並蒸發濾液。於矽膠上層析（二氯甲烷/甲醇2〇/〇 )產生所要之產物 (0.35克，50% )，使其自醋酸乙酯，以其Ηα_鹽結晶，而得無色固體’具有溶點>171°C分解，及MS : m/e = 416·2 (M+H4·)。實例4 (TaRVaSR)小[ffiS)-與-『(SRV氫茚_1_基1-2，_苯基-六氫_螺「旅啶-4，1。比咯幷[3,4-c]p比嘻1-4’，6’-二酮反丁晞二酸鹽（1 : 2)之混合物標題化合物’熔點>148°C分解，及MS : m/e = 402.5 (Μ+ΙΓ1") ，係根據實例3之一般方法，製自^氫茚酮與 ___-41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格⑵G X 297公爱Γ ： 523516 A7 五、發明說明（39 ) 苯基-六氮-螺陳咬々，(观)·吡咯幷[3,4_c]吡咯]_4，，6，_二酮實例5 5 苯基-六氫··螺『哌經濟部智慧財產局員工消費合作社印製淀_4,Γ-口比洛幷『3，^^比咯-4，,6，-二_ 將⑻小(I，2,3,4-四氫_莕小基）_咬啶斗酮（〇 75克，3 2毫莫耳）苯胺（3.2笔莫耳）及對-甲苯續酸（1〇毫克）在曱苯（3〇毫升）中I混合物煮沸，並分離水，歷經2〇小時。於眞空中移除溶劑，並使殘留物溶於二甲氧基乙燒（25毫升）中，及冷卻至〇°c。在冷溶液中，添加（三曱基矽烷基>甲基-三氟曱烷磧酸酯（3·2耄莫耳），使藏合物溫熱，並於室溫下攪拌2小時。添加氟化铯（3.2毫莫耳）與Ν-乙基順丁晞二醯亞胺（9毫莫耳），並將混合物於室溫下授拌2〇小時。於眞空中移除各劑，並使殘留物於碳酸氫鈉與二氯甲燒之間作分液處理。將有機相匯集，以N^SO4乾燥，及蒸發。於矽膠上層析（醋酸乙酯/己烷1 : 2)產生所要之產物（〇 64克，45% )，爲育色泡沫物，具有 MS : m/e = 444·4 (Μ+ΙΓ1')。實例6 (g_g^6’aS)-5’-乙基_2’-苯基-i-[(R)-i，2,3,4_四氤_菩小基ι_六氫-绳比咯幷[3,4-c>比洛~|-4’，6’-二酮反丁烯二酸鹽（1 : 1) 標題化合物，熔點 222-224°C，及 MS : = 444.4 (Μ+Ιί+)，係根據實例5之一般方法製自⑻4-(1，2,3,4-四氫-苯-1-基啶-4-酮、苯胺、（三甲基矽烷基 > 甲基_三氟曱烷磺酸酯及队乙基順丁烯二醯亞胺，並於矽膠上藉層析，使用醋酸乙酯/ 己燒（1 : 2)，與其非對映異構物（實例5)分離。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本,^) | I I ·Β1— I tmmmm m n n tr---------_ -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 523516 A7 五、發明說明（40 ) 實例7 甲 1^2，_苯基四氫-莕变_4,1’-?比咯幷『3,4七|?比哈1-4’,6’-二酮、般 u 閱讀背面之意事項再填標通化合物’ MS : m/e = 43〇·5 (M+It)，係根據實例5之方法，製自⑻_1-(1，2,3,4-四氫-莕_1_基）哌啶-4-酮、笨膝曱基矽烷基）-甲基·三氟甲烷磺酸酯及N-曱基順丁烯二、亞胺。實例8 (^，6沾)-5|-甲基_2’-苯基小『(!〇-1,2,3,4_四氫-签小基1-六^^ 產-4，Γ-吡咯幷p,4-cl吡咯1-4，,6，-二酮標題化合物，MS : m/e = «Ο·5 (M+If)，係根據實例5之—般方法’製自（R)-l_(l，2,3,4-四氮-苔-1-基）-喊症-4-1同、苯胺、（二甲基矽烷基）-曱基·三氟曱烷磺酸酯及N-曱基順丁烯二醯亞胺，及於矽膠上藉層析，使用醋酸乙酯/己烷（1 ·· 2),與其非對映異構物（實例7)分離。實例9 (3 aS，6’aR)-2’-苯基-1-『(R)-1，2,3,4-四氮-蕃-1-基 1_穴氮-螺卜底咬 ρ各幷『3,4-cl峨洛1-4’，6’-二酮經濟部智慧財產局員工消費合作社印製標題化合物，MS ·· m/e = 416.2 (M+K")，係根據實例5之一般方法，製自（R)-l-(l，2,3,4-四氫-苯小基）-哌啶_4·酮、苯胺、（三甲基矽烷基）-甲基-三氟甲烷磺酸酯及順丁烯二醯亞胺。實例10 (3 aR，6’aS)-2’-苯基-1-[(R)-1，2,3,4-四氮 _奈 _1_基]鼠-螺卜瓜淀-4，1 比咯幷D，4-cl吡咯H’,61-二酮 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 523516 A7 B7 五、發明說明（41 ) 閱讀背面之注意事項再填標題化合物，MS : m/e = 416.2 (Μ+ΙΤ)，係根據實例5之一餃方法，製自⑻小(1，2,3,4-四氫-蒸小基）-哌啶斗酮、苯胺、（三甲基石夕燒基）-曱基-三氟曱烷磺酸酯及順丁烯二醯亞胺，及於矽膠上藉層析，使用醋酸乙酯/己烷(1 : 2)，與其非對映異構物（實例9)分離。實例11 (^ggR，6’aRS)-與（3’aRS,6，aSR)-5，-乙基-H(2RS，4aSR，8aRS)-+ 氫基]_2’_苯基·六氫螺卜底啶-4，Γ-吡咯弁『3,4-cl吡咯1-4，，6，-二酮反I 歸二酸鹽（1 : 1)之混厶物訂標題化合物，熔點 177-1、β〇Χ：及 MS : m/e = 450.4 (M+It)，係根據實例5之一般方法，製自（2RS，4aSR，8aRS)小(十氫-萘-2-基）-喊淀-4-g同、苯胺、（三甲基矽烷基）_甲基_三氟甲烷磺酸酯及 N-乙基順丁烯二醯亞胺。實例12

I (3’aSR，6’aRS)-與（3丨aRS,6，aSRV5,- 甲基-l-『(2RS,4aSR,8aRS>> 十氫-茬-2- 基]-2,-苯基，六氫-螺f哌啶_4，Γ_吡咯幷『3,4_ci吡咯1_4»，6，_二酮鹽酸鹽（1 ·· 1)之混合物經濟部智慧財產局員工消費合作社印製標題化合物，熔點 168-17rc 及 MS : m/e = 436.5 (Μ+ΙΓ1·)，係根據實例5之一般方法，製自（2RS，4aSR，8aRS)-l-(十氫莕-2-基）-哌淀-4-酮、苯胺、（三甲基矽烷基）_甲基_三氟甲烷磺酸酯及 N-甲基順丁歸'二酿亞胺。實例13 (3’aSR，6’aRS)-與（3’aRS,6，aSRH-『(2RS,4aSR，8aRS)_十氫-莕-2-基 1-2上^ 基-六氫-螺[哌啶-4，Γ-吡咯幷[3,4-cl吡咯1-4’，6，-二酮反丁烯七莖^ 44 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 523516 心 i· f A7 ________B7_ 五、發明說明（42 ) _#_(1 : 1)之混合物標題化合物，熔點247-25(TC分解及MS : m/e = 422.6 (M+HT) ，係根據實例6之一般方法，製自·（2RS，4aSR，8aRS)-l-(十氫_莕-2-基）-喊啶冰酮、苯胺、（三甲基矽烷基 > 甲基_三氟甲烷磺酸酯及順丁烯二醯亞胺。實例14 (3’aRS，6aSj〇-與（3’aSR，6’aRSV5，-乙基小『(1^)冬甲基-氫茚-2-基 1_2，-苯基-六氫里卜底啶-4,Γ_吡咯弁『3,4-cl吡咯反丁烯二酸鹽g : α之混合物標題化合物’溶點>166°Ρ分解及MS : m/e = 416.3 (Μ+Η4·)，係根據實例1之一般方法，製自I，3·二氫冰甲基_肌茚_2_酮與 (3’aRS，6’aSR)-5’-乙基_2’-苯基-六氫_螺[口瓜淀々l’-p比洛弁[3,4_φ比洛] 〇實例15 (3’afig包SJ)與（3’aSR，6’aRSV5’_甲基-1-丨(RS)-4-曱基-氫茚冬基 1-2，-茉基-六氫-螺[口瓜啶-4，1’-吡咯弁r3.4-c~K咯]反丁烯二混合物經濟部智慧財產局員工消費合作社印製請先閱讀背之注意事項蠢再W f * 本 - L-1 I I I 1 I I I 訂將（3faRS，6’aSR)-5’-甲基-1-[(RS)_ 與-[(SR)-4-甲基-氫茚冬基]、广苯基-π氫-螺卜瓜淀_4，1’-峨哈幷[3,4-φ比咯]-4’，6’-二g同（0.49克，1 1 莫耳）與氫化鋰鋁（3.4毫莫耳）在乙醚（12毫升）與THF (1〇毫升）中之混合物，於室溫下攪拌〇·6小時，並再煮滞15小時。將反應混合物以水（40微升）、氫氧化鈉溶液（15%，4〇微升）及水（120微升）>平滅’攪;拌1小時，過濾、並蒸發滤液。在已使用二乙胺去活化之石夕膠上層析（二氣曱燒/甲醇5 % )， 45- 太紙張尺廋谪用中國固宠鸪進梘格（2ΐη X 众巷、 523516 A7 ______ B7_ 五、發明說明（43 ) 產生所要之產物（〇·37克，81% )，使其自醋酸乙酯，以其反丁烯二酸鹽結晶·，以產生無色固體，具有溶點>146°c分解，及 MS ·· m/e = 402.6 (M+H^ ) 0 實例16 (g^RS，6aSR)-與（3，aSR,6’aRSVl_frRSVU甲基-氫茚-2-基 1-2’-苯基-六螺[喊啶-4，r-吡咯弁I~3,4_C1吡咯1反丁烯二酸鹽（l : 2·ι)之i 合物標題化合物，熔點>181°C分解及MS ·· m/e = 3级4 (IVH)，係根據實例I5之一般方法，製自（3,31以6431〇小[(奶)-與-[(SR)_ 4_甲基-氫莽基]_2’-苯基-六，氫-螺陳淀_4，1’-P比咯幷[3,4-c]p比洛]— 4W-二酮。實例17 p’aR/’aS)#乙基-2，_苯基小『⑻_1么3,4四氫-莕土蓋上二螺卜底淀-4，1^比洛幷「3,4-cIp比咯1 標題化合物，MS : m/e = 416·3 (M+H+)，係根據實例15之一般方法，製自（3，aS，6，aR)-5，_ 乙基-1-[(R)-1，2,3,4-四氫-萘 + 基]-2’-苯基-六氫-螺[喊啶-4，r-吡咯幷[3,4_C]吡咯Κ，6·-二酮。實例18 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 aaSeaRM’-乙基-2，_苯基 _14〇〇丄2.3.4-四氫哌啶-4，1·-外匕哈幷|~3,4_c>比嘻1 標題化合物，MS : m/e = 416.3 (M+H1*)，係根據實例15之— 般方法，製自（3，aR，6faS)-5，-乙基 _l-[(R)-l，2,3,4-四氫-奈-^基]_2’-苯基-六氫-螺卜辰啶-4，lf-吡咯幷[3,4-c]吡咯]-4·，6·-二_ ° 實例19 -_ - 46 -__----- ------ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 523516 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（44 ) (3池，^§8)-5’-^_基-2·-苯基 _1-[(RVL2.3.4-四產-笑-1-基 1-六氫-螺[口辰啶-4，Γ-吡咯幷丨3,4-cl吡咯1 標題化合物，MS : m/e = 4〇2.5 (M+H+)，係根據實例I5之一般方法，製自（3’aS，6’aR)-5’_ 甲基-2，_苯基-i_[(r)_1，2,3,4-四氫小基]-六氫-螺[V展啶-4，Γ-吡咯幷[3,4-c]吡咯]-4，，6，-二酮。實例20 (3:ag,❻R)-5，-^ π苯基-η⑻-1又3.4-四am-复v六氤·艘淀-4，Γ-ρ比洛弁丨3,4-cV比洛1 標題化合物，MS : m/e = 40Z5 (M+It)，係根據實例I5之一般方法，製自（3’aR，6’aS)-5’_f 基-2，-苯基-1-[(R)-1，2,3,4-四氫-莕 + 基]-六氫·螺[旅啶-4，1·-吡咯并[3,4-c]吡咯]-4，，6，-二酮。實例21 (3 aS，6aR)-2-冬基-1_|~(^)-1，2,3,4-四氫-蕃-1-基]-六氫-螺卜瓜症-4,Γ-^ — 1 — —— 洛幷『3,4-cl吡哈1 標題化合物，MS : m/e = 388·3 (M+H+)，係根據實例I5之一般方法，製自（3taR，6，aS)-2，_苯基-1-[(R)-1，2,3,4-四氫_審小基]-六氫_螺 [喊啶-4，1’·吡咯幷[3,4-c]吡咯]-4，，6，-二酮。實例22 (3faR，6faS)-2f-苯基-14(R)-1,2,3,4-四氫-菩-1-基 1-气急-螺卜底^^，1，-之咯幷『3,4-cl吡咯1 標題化合物，MS : m/e = 388·3 (Μ+ΙΓ")，係根據實例η之一般方法，製自（3，aS，6’aR)-2，-苯基小[(R)-l，2,3,4-四氫_蕃小基六氣-螺卜瓜啶-4，Γ-吡咯幷[3,4-c]吡咯]-4'，6’-二酮。實例23 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本廣)

523516 A7 五、發明說明（45 ) 苯基，l-[YRVi.2_3.4-m 氫-篇-1-基 1-5’他)_4,4,4-三氟-3· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製美:^基]_六氫-螺卜辰啶-4，Γ-吡咯幷丨3>c>比咯] 將（3，aR,6，aS)-2·-苯基小[(R)-i，2,3,4_四氫-菩小基]-六氫_螺[喊啶一 4，Γ-峨咯并[3,4-c]吡洛](45毫克，〇·12毫莫耳）、（S)-甲苯-4-續酸 4,4,4-三氟-3-羥基-丁基酯（〇·13亳莫耳^及碳酸鉀汍幻毫莫耳）在2- 丁酮（2毫升）中之混合物，煮沸16小時。添加水（1〇亳升）’並將混合物以醋酸乙g旨萃取（2χι〇毫升）。將有機相匯集，以N%S〇4乾燥，及蒸發溶劑。於矽膠上層析（二氯甲貌/甲醇2% )產生所要之產物（32毫克，54% )，爲米黃色泡沫物，具有 MS : m/e = 51 今·4 (M+H4·)。實例24 (3’aRS，6’aSR)-與（3’aSR，6’aRS)-5’-乙基氫茚-1-基 1-2，-苯基-六皇-螺卜瓜啶-4，Γ-吡咯幷p，4-cl吡咯1反丁烯二酸鹽: 175)之混合物標題化合物’溶點>132 C分解及MS : m/e = 402.5 )，係根據實例3之一般方法，製自1-氫莽嗣與（3,设S，6，aSR)-5，-乙基_2’-革·基鼠-螺卜瓜淀_4，1’-P比洛并[3,4_c]p比洛]。實例25 (3’aRS，6’aSR)-l-『(RS)-或-[(SR)-氫莽-1-基 1-5’-曱基-2’·苯基 _六氫-螺『17瓜淀-4，1·-ρ比洛弁『3,4-c]p比洛1反丁婦二酸鹽（1 : 3) 將（3’aRS，6’aSR)-l-[(RS)-與-[(SR)-氫茚-l-基]_5，_曱基-2L苯基-六氳 -螺卜瓜啶-4，Γ-吡咯幷[3,4-c]吡咯X61-二酮之混合物，於矽膠上使用二氯甲規/甲醇2。/。’藉層析分離成其非對映異構物，並按照實例15之一般程序還原，而得標題化合物，熔點 _ - 48 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本:1} ▼丨裝 n n n m』口、 Μ·· Μ··· ΜΗ·· MM IMM 薦 < 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 523516 A7 B7

五、發明說明（46 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 >128C 分解，及MS: 1^ = 388.3 (^+11^) 〇實例26 (3’aRS，6’aSR)-l-i〔S处或-[(RS)-lj^基 ι_5，_ 甲基 _2,苽基六氫見喊啶-4，Γ-吡咯并『3,4-cl吡咯1 將（3’aRS，6’aSR)-l-[(RS)_ 與-[(SR)-氫茚基]甲基 i苯基 _六气 -螺咪啶-4，1，-吡咯幷[3+c]吡咯Κ，6’-二酮之混合物，於矽膠上使用二氯甲烷/曱醇2%，藉層析分離成其非對映異構物，及按照實例15之一般程序還原，而得標題化合物，_ : m/e = 388.3 (M+It) 〇實例27 g’々R，6’aRS)-輿(3’aRS，6’aSR)-5’- 基上士苯基-六氫-螺卜底啶·4，1’-生多弁『3,4_c风咯〗反丁烯二酸 (1 ; 2.3)之混合物標題化合物’溶點>130°C分解及MS : m/e = 422.5 (M+H+)，係根據實例I5之一般方法，製自（3，aSR，6，aRS)_與乙基-l-[(2RS，4aSR，8aRS)-十氫-審-2-基]-2，-苯基六氫-螺[口瓜啶-4，1，- 吡咯幷[3,4-c]吡咯]-4’，6，-二酮之混合物。實例28 il^SR^aRS)- # (3^8,6^8^-1-^8,4aSR.8aRS>+ & -2·^ 1-5f-ψ 基棊-六氫-螺f哌啶-4,Γ-吡咯幷pici吡咯·|反丁烯二酸鹽 (Lij.4)之混合物標題化合物，熔點>152°C分解及MS : m/e = 408·5 (Μ+ΗΓ")，係根據實例I5之一般方法，製自與p’aRSAaSR)-5’· 甲基-H(2RS，4aSR，8aRS)-十氫-茶_2_基]_2L苯基-六氫_螺|>瓜啶_4，1，_ -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本廣) ，丨裝 i^T·丨 — II ^^1. 523516 A7 B7 五、發明說明（47 p比咯幷[3,4-c]吡咯]-4，，6f•二酮之混合物。實例29 (g^GaRS)-與雀-2-甚基^氫-螺[哌啶-4，r-吡咯幷『3,4叫吡呔標題化合物，MS: m/e = 394.4(M+E^)，係根據實例15之一般万法’製自（3’aSR，6，aRS)-與（3娜，6观)+[(2肋，4观，83^十氫 U-基]-2’-苯基-六氫-螺卜底淀-4Π各弁[3,4_c]p比洛]_4,，6,_二酉同之混合物。實例30 (^S，6’aSR)-—1企菴基曱基）子苯基-合氫-螺！比洛弁 [3，4-c~|吡咯1-4,,6^二酮鹽酸鹽將2-溴基甲基莕（1毫莫耳）、（3’aRS，6，aSR)-2，-苯基-六氫_螺陳淀-4，1’(2Ή)-峨洛幷[3,4-小比咯]-4，，6，-二酮（1毫莫耳）及碳酸氫鋼 (2毫莫耳）在2- 丁酮（10毫升）中之混合物煮沸，並攪拌過夜。於眞空中移除溶劑，並使殘留物於矽膠上藉層析純化（醋酸乙酯），而產生所要之產物（0.29克，97% )，使其自醋故乙@旨’以其HC1-鹽結晶’而传無色固體，具有溶點 °C 分解，及MS: 111^ = 426.4(1^1+1^)。實例31 (3’aR，6’aS)-l-?哀壬基-5’-甲基-2’-苯基）-六氫-螺丨喊症-4，Γ-ρ比p各幷 f3,4-cl吡咯1反丁烯二酸鹽（1 : 3·2) 標題化合物，淡紅色固體，熔點178Χ：(分解）；[a]D2〇 = +76.40(c = 0.0772，在 MeOH 中）及 MS : m/e = 396.6 (M+H1·)，係根據實例89之一般方法，藉由（3’aR，6’aS)-l-環壬基_5，-甲基苯 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）請先閱讀背面之注意事項再填 ΐ 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 523516 五、發明說明（48 ) 基-六氫-螺卜瓜啶_4，1，(2·Η)-峨咯幷[3,4-c]吡咯]_4’，6’-二酮之還原作用，及接著形成其反丁烯二酸鹽而製成。 (3faR6’aS)-l-環壬基_5，_甲基苯基-六氫-螺咪啶-4，i，(2’h)4比咯并[3,4-c]吡咯]_4’，6，-二酮，係根據實例3之一般方法，製自 (3’aR，6faS)-5·-曱基_il苯基…六氫螺卜瓜啶艽叩母吡咯幷[3,4斗比咯]-4’，6，-二酮與環壬酮。實例32 (g：aSR，6’aRSVH2-萘^^基V2，-笨基-六氫-螺卜瓜啶-4，Γ-吡竺^ JM-C]吡咯1反丁烯二酸鹽將氫化鋰鋁（3·8毫莫耳）'、，添加至以设匕办级)小(2-萘基甲基 )-2’-苯基六氫-螺[喊啶_4，Γ-吡咯幷[3,4_c]吡咯]-4，，6，-二酮（〇·5亳莫耳）在THF (10毫升）中之經攪拌溶液内。將混合物於室溫下攪拌半小時，然後煮沸並攪拌過夜。藉由添加水（〇14毫升）、氫氧化鈉溶液（0,28亳升，b。/。）及水（〇 42毫升），使已冷卻之混合物水解，並藉由添MNa2S〇4使其乾燥。過濾及在興全中移除落劑，產生殘留物，使其於矽膠上藉層析純化(<二氯甲烷/甲醇5%)，而產生所要之產物（〇n克，59%) ’爲:色固體，使其自醋酸乙酯/乙醇，以其反丁烯二酸鹽結晶，而得無色固體，具有熔點>16rc分解，及: m/e = 398.5 (M+H4·) 〇實例33 峨咯并 [3,4二幻?比酸鹽（1 ·· i 5) 標題化合物，溶點192.19代（分解）及祕：缺：挪（薩 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本廣) ;裝 ----訂 I-------^w— · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 523516 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（49 ) ，係根據實例32之一般方法，製自（3’aRS，6，aSR)-l-(l-莕基甲基) -2*-苯基-六氫··螺[喊淀-4，Γ-ρ比p各并[3,4-c]p比略]_4，，6，-二酮。實例34 (3沾尺，6’设8)_1-[(1^>苊莕士基31^1_甲表^1^基-六氫-螺卜辰啶-4J，(2，HV比咯弁 Γ3,4Μ吡咯 1-4’，6’-二酮反酸鹽 d ·· 3) 標題化合物，白色固體’溶點199 °C (分解）及MS : m/e = 452·4 (M+H4·)，係根據實例5之一般方法，製自（RS)el•宽荅-1-基-咬淀-4-嗣、苯胺及N-甲基順丁婦二酿亞胺，及接著形成其反丁烯二酸鹽。實例35 , (3’aRS，6’aSR)_l_[(RS>·苊莕小基]-5’_甲基-六氫-螺卜瓜电^ 4,Γ(2Ή)_^ p各幷 |~3,4-c1p比咯 1_4·，6’_ 二酮反丁烯二酸鹽（1: 〇 72) 標題化合物’白色固體’溶點234°C (分解）及MS : m/e == 452·4 (Μ+β)，係根據實例5之一般方法，製自（RS)_^荒莫4 基-旅淀-4-酮、苯胺及N-甲基順丁晞二酿亞胺，及接著形成其反丁晞二酸鹽。實例36 冱略R)·1·!^5-苊莕-1·基]-5’-曱基-r-_六氫-螺 4，1·(2Ή)-吡咯幷『3,4-cl吡咯反丁晞二酸鹽5丨標題化合物’白色固體，熔點1S(TC (分解）及MS: 424·4 (M+H+)，係根據實例15之一般方法，藉由（3观，6嫩)+ [(把)-寇莕-1-基]-5’-甲基-1’-苯基-六氫-螺陳啶-七八现)卩比卩夂幷 [3,4-〇1说咯K，6’-二酮1之還原作用，及形成其反丁烯二酸鹽而製成。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本肩} i裝訂---------φί. -52- 523516 A7 B7 五、發明說明（50 ) 實例37 P’aSR-HSi-jjffiSl-苊莕小基I-5，-曱基七苽查-六氫-螺[喊淀- 4，Γ(2Ή)-吡咯并[3,4-cl吡咯1反丁晞二酸鹽d 標題化合物’淡紅色固體，溶點18〇°C (分解）及ms : m/e = 424·5 (Μ+π )，係根據實例15之一般方法，藉由（3，必，6，^)小 [(RS)-宠m ]-5’_甲基-1’-苯基-六氫-螺卜底啶_4，Γ(2Ή)_吡咯幷 [3,4-介比咯]-(ό’-二’之還原作用，及形成其反丁烯二酸鹽而製成。 .今實例38 (3’aRS_，.6>—aSR)—:H(1RS，3aRS)-2,3,3认5,6-六氬-1H-葩^ 基-六鸟-輝上矣淀-4，1’(2’HX咯弁丨3,4_ciP比哈1_4，於二酮反丁烯二酸鹽（1 : 2) 標題化合物，白色固體，熔點181。〇及MS : ^^4703 (Μ+ΚΤ)，係根據實例5之一般方法，製自㈣“设习小 (2,3,3\4,5,6-六氫-111-葩-1-基）-旅啶-4-酮、苯胺及1^甲基順丁婦一醯亞胺’及接著形成其反丁歸二酸鹽。實例39

| 請 | 先閱讀 I 背面之注意事i 項癱再W

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經濟部智慧財產局消費合作社印製 (3’aSR,6’aRS)土 ^削，3哪)，2,3,3\4,5,6_六氫_1!1-蔽-1-某1-5，-甲某-2，-苯基-六..氧-輝-隱淀比咯弁丨3,4-cl吡咯Ml二酮反丁稀二酸鹽（1 ·· 4) 標題化合物，白色固體，熔點21yc及MS : = 47〇 3 (M+H+)，係根據實例5之一般方法，製自⑽幻设斗卜 (2,3，冲4,5,6-六氫-ΙΗ-fc -1-基）-哌啶冰酮、苯胺及N•甲基順丁晞一 si：亞胺’及接奢形成其反丁缔二酸鹽。

5235l6 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（51 ) 實例40. (3沾11，6’〇3^)-1-[(1118,331^-2.3,314,5,6-六氫-11^葩-1-基1-5，-甲基-2，-笨基-六氫-螺[哌啶-4,r(2’HV吡咯幷[3,4-cl吡咯1反丁烯二酸鹽（1 :― 2.35) 標題化合物，淡黃色固體，.熔點158°C (分解）及MS : m/e = 442.4 (Μ+β )，係根據實例15之一般方法，藉由（3,31$，6沾11)-1-[(15^，3&1^)-2,3,3木4,5,6-六氫-111-葩細1-基]-5,-甲基-2’-苯基_六氫-螺[；哌淀咯弁[3,4_c]吡咯]-4，，6，-二酮之還原作用，及接著形成其反丁烯二酸鹽而製成。實例41 I (3祕5,6沾!〇-1-[(伙8,3设8)-2,3,314,5,6-六氫-111-葩_1-基1-5，-甲基-2’-苯基-六氫-螺[哌啶-4，1’(2，H)_吡咯弁[3,4糾吡咯1反丁晞二酸鹽d : 2,2) 標題化合物，灰白色固體，熔點184°C及MS : m/e = 442.5 (M+It) ’係根據實例15之一般方法，藉由（3沾氏6，观)小 [(lRS，3aRS)-2,3,3a，4,5,6·：^ 氫-ΙΗ-Hl-基]_5’_曱基 ι苯基 _六氫 _螺[ 喊啶-4，l，(2’H)-p比咯幷[3,4_c]吡咯]_4·，6’-二酮之還原作用，及接著形成其反丁烯二酸鹽而製成。實例42 (^jfiS，6’aSR)-l-環辛ϋ曱基_2·-苯基-六氫-螺卜瓜咬^，^，办巧匕哈并丨3,4-外比洛1-4’，6’-二酿1反丁烯二酸鹽Q :丄、標題化合物，淡黃色固體，熔點213。(：（分解）&MS: 41〇·5 (M+H4·) ’係根據貫例3之一般方法，製自（3，收^，心队)_5，_ 甲基-1’-苯基-六氫-螺[喊啶·4，1，(2，ΗΧ咯幷[3,4<吡咯]4，，6L二酮請先閱讀背面之注意事項再填 ί裝

Li 訂 54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）功516 A7 --------- B?____ 五、發明說明（52 ) 與環辛酮，及接著形成其反丁烯二酸鹽。實例43 環康基κ艮淀謂跡晚咯幷丨3,4-印比咯]-4f，6’_二酮反酸鹽（1 : 標題化合物，白色固體，熔點211。〇 (分解）及We = 396.3 (M+m，係根據實例3之一般方法，製自（3娜，6观斤甲基-r-苯基-六氫-螺悚啶_4，r(2，H)4咯幷[3,4-c]吡咯κ，6,_二酮與環庚酮，及接著形成其反丁烯二酸鹽。實例44 (^aRS，6’aSR)；m秦-5·_ 甲^1^基-六氫 _螺卜底啶 _41，(2，HVp比 p各并[3,4_S~|p比洛1反丁烯:二酸鹽（1 : 2.27) 標題化合物，淡粉紅色固體，熔點23yC及_ : ^ = 3824 OH )，係根據實例15之一般方法，藉由環辛基-5'-甲基-2·-苯基-六氫-螺[喊啶_4，1，(2Ή)-ρ比咯幷[3,4-c]吡咯]-4，，6，-二酮之還原作用，及形成其反丁晞二酸鹽而製成。實例45 (^aRS，6’aSRH-環壬基l曱基1苯基六氫螺卜瓜啶-4，1，(2，HV峨咯并[3,4-cl吡咯1-4>,6’-二酮反丁烯二酸鹽α : 1) 標題化合物，白色固體，熔點238°C (分解）及MS : m/e = 424.5 (M+HT)，係根據實例3之一般方法，製自（3faRS，6’aSR)-5，-甲基-Γ-苯基-六氫-螺卜瓜啶_4，1，(2，H)-吡咯幷[3,4-c]吡咯；!-4’，6'-二酮與環壬酮，及接著形成其反丁烯二酸鹽。實例46 0aRS万aSRVl-環壬基-5^·曱基-2’-苯基-六氫-螺卜瓜啶-4,Γ(2Ήν口比 ____ -55-_____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝訂----------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 523516 A7 B7 五發明說明（53 ) 支并丨3,4-c]吡查 2凊先閱讀背面之注音？事項再填寫本-!) 標題化合物，白色固體，溶點242 C (分解）及MS : m/e = 3%.4 (Μ+β)，係根據貫例15之一般方法，藉由（3，aRS，6，aSR)-；u 環壬基-5，-甲基_2’-苯基-7T氫-螺陳Kr(2’H>吡咯弁[3,4-c]吡咯. -4，，6，-二酮之還原作用’及接著形成其反丁烯二酸鹽而製成。實例47 (g，aRS,6，aSRHe 免產苯基-六氫-螺「哌啶-4，1’(2Ή)-峨多幷『3,4-cl吡咯1-4^三MAJT烯二酸鹽（1 : η 標題化合物，白色固體，熔點234°C及MS : m/e = 438.5 (M+H4·)，係根據實例3之1般方法，製自（3，aRS，6’aSR)-5，-曱基-1，-苯基-六氫-螺[喊啶4，r(2'H)-峨咯幷[3,4_c]吡咯]-4'，6，-二酮與環癸酮，及接著形成其反丁烯二酸鹽。實例48 (3’aRS,6，aSRV 與（3’aSR，6丨aRS)-l-『(RSV2,3-二氫-1H-蔽小基 ϋ甲某-2^ 签—基-六氫-螺卜瓜淀-4，Γ(2ΉΧ p各弁[~3,4-c风洛反丁晞二酸鹽（1 :3)之混合物經濟部智慧財產局員工消費合作社印製標題化合物，淡褐色固體，熔點173°C及MS : m/e = 438.5 (M+H^)，係根據實例15之一般方法，藉由（3，说；5,6’沾幻-與 (3沾氏6说3>1-[(1^)-2,3-二氳-111-葩-1-基]_5，-曱基-2，-苯基-六氫-螺[ 喊呢-4，1'(2’H>吡咯幷[3,4_c]吡咯]_4’，6，-二酮之混合物之還原作用，及接著形成其反丁晞二酸鹽而製成。實例49 g啤S，6’aSRH_環癸ϋ-甲基-2’-苯基六氫-螺陳啶·4，Γ(2Ή>吡咯幷[3,4-c]p比17各反丁烯二酸鹽（1 : 2.2) —----56- 本紙張尺度適用中國國豕“準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 523516 A7 五、發明說明（54 ) 標題化合物，次粉紅色固體，熔點24〇Τ及MS ··= 41〇 5 (M+HT)，係根據實例15之一般方法，藉由基-5，-曱基-2’-苯基-穴氫-螺[旅啶·4，1，(2Ή)-吡咯并[3,4-c]吡哈]-4'，6，-二酮之還原作用，及接著形成其反丁烯二酸鹽而製成。實例50 基-六氫-螺卜底啶-4.imiv 吡各弁『3,4-cl吡咯上4’，6’_二酮反丁烯二酸鹽q :〗n 標題化合物’白色固體，溶點2〇9°C及MS ·· m/e = 452.5 (Μ+ΙΓ^)，係根據實例3之一般方法，製自（3laRS，6iaSR)_5，_曱基_ 1’-苯基-六氫-螺卜瓜啶_4，l’(2fIJX咯幷[3,4_c]吡咯]-4，，6，_二酮與環 Η 淀自同，及接奢形成其反丁綿·二酸鹽。實例51 (3’aRS，6，aSR)小環庚_基-5，-甲基-2’-茉甚六氫-螺f哌啶-4 p各幷『3,4-c1p比咯1反丁烯二酸鹽（1 : 2.4) 標題化合物，橘色固體，熔點172X：(分解）及MS : m/e= 368.4 )，係根據實例I5之一般方法，藉由（3，aRS，6，aSR；H，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Ay. -----------*-裝--------訂- C請先閱讀背面之注音？事項再填寫本-!) .'''!'· ______________ 環庚基-5^甲基-2’-苯基-六氫-螺卜辰淀-4，1’(2Ή)^比洛幷[3,4-c]p比p各] -4'，6’-二酮之還原作用，及接著形成其反丁烯二酸鹽而製成。實例52

FaRSAaSRH-環十一基-5f-甲基7-苯基-六氫•螺[p瓜淀-4，Γ(2Ή>· 吡咯幷『3,4-cl吡咯1反丁烯二酸鹽（1 : 2) 標題化合物，白色固體，熔點237X：(分解）及MS : m/e = 424·5 (M+H+)，係根據實例I5之一般方法，藉由（3，aRS，6，aSR)-l-環十一基-5'-甲基-21-苯基-六氫-螺[哌啶-ΜΡΉΡ比咯幷[3,4-c]吡 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 523516 A7 B7 五、發明說明（55 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本..!) 咯]-4，，6，-二酮之還原作用，及接著形成其反丁烯二酸鹽而製成。實例53 aRS，6’aSR)_l-環十一棊-甲基士苯基_六氫-螺卜展淀·4，ι，(2，ΙΓ)- 叶匕ρ各弁P,4-c>比洛Κ61·二酮反丁烯·二酸鹽（丨：標題化合物，白色固體，熔點206Χ：及MS : m/e = 466.4 柯+1^)，係根據實例3之一般方法，製自（3，必，6,撒)_5，-甲基-1-本·基氫-螺[喊淀-4，1 (2H)_p比嘻弁[3,4-咖比P各]_4’，仏二酮與環十二烷酮，及接著形成其反丁烯二酸鹽。實例54 、、 (^aRS，6’aSR)-l_璆士一棊-5’-甲基-2’-茉基-六氫-螺冷-4 mm» 吡咯并「3,4-cl吡咯1反丁晞二酸鹽（1 : 2、標題化合物，白色固體，熔點22〇Τ及MS : WP438 5 (Μ+π)，係根據實例15之一般方法，藉由（3，aRS，6,aSR>4>^ + 二基_5f-甲基-21-苯基六氫_螺[旅啶-4，Γ(2Ή)_吡咯幷[3，冬c]吡咯> 4’，6’-二酮之還原作用，及接著形成其反丁烯二酸鹽而製成。實例55 (3味祕aSg):.H順式-八氫-茚-2-某)-5匕甲基-2，-笨某-六氦-嫘畦經濟部智慧財產局員工消費合作社印製查幷丨M-c]吡咯二酮反丁烯二酸鹽: η 標題化合物，白色固體，熔點2〇40C (分解）及MS : = 422.4 (M+It)，係根據實例3之一般方法，製自（3，设§，64级)_51_ 甲基-r-苯基-六氲-螺陳啶咮叫母吡咯幷[3,4_c]吡咯]-4，，6L二酮與順式-八氳；冬酮，及接著形成其反丁晞二酸鹽。實例56 -58- 本紙張尺度適用中國國豕;^準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 523516 A7 B7 五、發明說明（56 ) (3faRS，6^SR)-l-(順式-八氫·印·2-基）-5^甲基-2^苯基-7T虱-螺[V反 -4，Γ(2Ήν比咯幷[3,4-cl吡咯1反丁烯二酸鹽（1 : 2.2) 閱讀背面之意事項再填寫標題化合物，橘色固體，熔點15〇°C (分解）及MS : m/e二 394·4 (M+H^)，係根據實例16之一般方法，藉由（3’aRS，6，aSR)-；u (順式八氮-印-2-基）-5 -甲基-2-丰基-穴鼠-螺卜瓜淀-4，1/(2Ή)-ρ比哈幷[3,4_c]吡咯]-4’，6’-二酮之還原作用，及接著形成其反丁晞二酸鹽而製成。實例57 eaRS^aSRVl-(十氫·藍香油烴-2-基V5’-甲基-2’-茇& 六氫-蟫Γ嘀啶-4，Γ(2Ή)-吡咯并『3,4-cl吡咯、1-4’，6’_二酮反丁烯二酸鹽q ··])(在藍香油烴部份中之組態爲順式與反式）訂標題化合物，白色固體，熔點225Ό (分解）及MS ·· = 436·4 (M+H1·)，係根據實例3之一般方法，製自（3laRS，6,aSR)_5L 甲基-r-苯基-六氫-螺卜瓜啶_4，γ(2ή)-峨咯幷[3,4_c]吡咯K，6L二酉同與十風-监香油组-2-嗣（順式-/反式-混合物），及接著形成其反丁晞二酸鹽。實例58 (3’aRS,6’aSRVl-(十氫-藍_香油烴冬基V5，-甲某[哌經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ϋ，1_:-(2Ή)-吡咯j [3土1吡咯屋」在藍:油烴部份中之組態爲順式與反式1 標題化合物，白色固體’溶點Π(Τ(：(分解）&MS: 4〇8·6 (M+H+)，係根據實例之一般方法，藉由（3，aRS 6，aSR>i_ (十氮-藍香油煙-2-基）-5’-甲基-2，-苯基-六氫·螺咪啶钆呢办吡咯幷[3,4-c]吡咯]-4，，6f-二嗣（在藍香油烴部份中之纟且態爲順式 59 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 523516 A7 B7 五、發明說明（57 與反式）之還原作用’及接著形成其反丁歸二酸鹽而製成。實例59 (^grg，.6，aSR)小雙_攀赶J3.3丄[壬·9_基以環己基变-4，1’(2’H)-峨洛弁[3,4-c>比咯 1_4’，6’·二酮反丁烯二酸鹽 Q ·· i 2) 標題化合物，淡褐色固體，熔點241。〇及MS : = 422 4 (M+H^)，係根據實例5之一般方法，製自μ雙環并[3.31]壬斗基4啶斗酮、苯胺及队甲基順丁烯二醯亞胺，及接著形成其反丁烯二酸鹽。實例60 氫-螺卜瓜請先閱讀背面之注意事項· 再Τ 寫裝訂 (^8,6沾叫-1-雙環幷『3.3.11壬,_9_基_5’_環己篡兔-4，Γ(2Ή)^比咯弁『3,4-cl吡咯1反丁晞二酸輮ri : 9 9) 標題化合物，淡褐色固體，熔點22yC (分解）及MS ·· 394·4 ，係根據實例之一般方法，藉由（3泌6观)小雙環幷[3.3.1]壬-9-基-5’-環己基_2’-苯基-六氫-螺卜辰啶_4，1，(2，11)-吡咯幷[3,4-c]吡咯]_4，，仏二酮之還原作用，及接著形成其反丁烯二酸鹽而製成。實例61 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (^控，6沾吟1-(^_:莽-2-基）-5·-甲^;氫-螺f哌啶_ 缸叹印-说洛幷」3,4-φ比咯M，，6，_二酮鹽（1 : 1·7Υ非對映異構物之混合物；在節邵份中，於csa與c7a處之組熊爲順式） " •標題化合物，淡黃色固體，熔點16(TC (分解）及MS: 422.4 (M+H+)，係根據實例3之一般方法，製自（3,aRS,6，aSR)-5，-甲基-1’-苯基-六氫-螺[旅淀_4，1，(2，H)-吡咯幷似斗比咯χ6，_二酮 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 6 ΊΧ 5 3 2 A7 五、發明說明（58) 與順式-八氫-節-2-酮，及接著形成其反丁烯二酸鹽。實例62 (g^RSWaSRH-C^氫甲基j•苯基-六氫-螺比洛赶卫，4-φ|兔丁烯二酸鹽（1 : 1 9乂非對兔^昆合物-二在莽與C7a處之組態爲順式）標題化合物，淡橘色固體，熔點19〇χ：(分解）&MS : 二 394.4 (Μ+Ι〇，係根據實例之一般方法，藉由⑶淵万观)小 (八氫-雖-2-基)_5’_甲基1苯基-六氫·螺咪啶艽叫母峨咯并[3,4_ c]吡咯；K，6，-二酮（非對映異構物之混合物；在茚部份中，於 C3a與C7a處之組態爲順式〕之還原作用，及接著形成其反丁烯二酸鹽而製成。實例63 (^aRS，6’aSR)-l-雙隻差癸冬基士甲某_2’_苯基-六氫_螺⑽咗 _f,l (2H)-啤’幷丨3,4_咖比p各1反’丁晞二酸鹽(1 : 2.功（非對映異後物之混合物；癸烷部份中，於C1與C8處之組態爲 . 順式）標題化合物，淡褐色固體，熔點17TC (分解）&MS : = 339·4 (M+H+)，係根據實例15之一般方法，藉由（3，aRS，6，aSR)-l_ 雙環幷[6·2·0]癸冬基-5，-曱基-2，-苯基-六氫-螺卜瓜啶_4，r(2，H)4咯幷[3,4-cK洛]-4’，6，-二酮（非對映異構物之混合物；在雙環癸虎部份中，於C1與C8處之組態爲順式）之還原作用，及接著形成其反丁烯二酸鹽而製成。 (3’aRS，6’aSR)_l-雙環幷[6.2.0]癸_9·基_5’_甲基_2L苯基冶氫_螺[喊 ΚΓ(2Ή)_ρ比略并[3,4_c]吡咯]_4’，6’_二酮（非對映異構物之混合 ____ -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------I 裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本--!) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製功516 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（59 ) 物；在雙環癸烷部份中，於C1與C8處之組態爲順式），係根據實例3之一般方法，製自（3laRS，6faSR)-A甲基-Γ-苯基-六氫 -螺[哌啶-4，Γ(2Ή>吡咯幷[3,4-c]吡咯]-4\心二酮與順式-雙環幷 [6.2.0]癸-9-酮。實例64 (3faRS，6iSRV 輿（3faSR，GaRS)-5^甲基苯基 _1_『(尺8)-1又3,4-四氫-蕙-2-基1-六氫螺[V底淀-4，Γ(2Ή)-ρ比咯幷『3,4-φ比咯ΗΆ-二酮反丁烯二酸鹽（1 ·· 1)之混合物標題化合物，白色固體，熔點206°C及MS : m/e = 430.6 (M+fiT1·)，係根據實例3之了般方法，製自（3’aRS，6’aSR)-5’_甲基-1’-苯基-六氫-螺卜辰淀_4，1’(2Ή)-ρ比哈幷[3,4-φ比嘻]-4'，6’-二_與 1，2,3,4-四氮-奈-2-酬’及接著形成其反丁稀·二酸鹽。實例65 (3二aRS，6’aSR)_ 與（3’aRS，6’aSRV5·-甲某-2’-苯基小『(RSVI }羞]氫L瓜淀""4,Γ(2Ή)-ρ比嘻弁[3,4-c"h比口各1反丁缔二酸鹽（1 ·· 2.2)之混合物標題化合物，白色固體，熔點166。〇 (分解）及MS : m/e = 4〇2·5 (M+H"·)，係根據實例15之一般方法，藉由（3’31^，6沾11)-與（3’aSR,6’aRS)-5f-甲基-2，-苯基小四氫-莕_2_基]-六氫一螺卜瓜淀_4，1’(2Ή)-峨咯幷[3,4_c]吡咯]·4，，6，_二酮之混合物之還原作用’及接著形成其反丁烯二酸鹽而製成。實例66 丙基_2—甲基，瑗幷丨3)川己_3_基）_5’_甲基—2，· 麥·盖-六氫-隻Μ啶-4，r(2’HV峨咯# [He]吡咯1-4，，6，-二酮反丁 f 62-

-----------裝--------訂- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本潢) _I_ 1;: · ……—— --I - - "τ ¾ y/ Μ < υ 1 乙 V r C / 0 r 丄 \ 523516 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（6〇 ) 三__酸鹽（1 : 3)(非對映異構物之混合物、標題化合物，淡黃色固體，熔點197t (分解）&Ms := 436·5 (Μ+π)，係根據實例3之一般方法，製自（城柳卿义甲基-Γ-苯基-六氫-螺[旅啶-4，Γ(2Ή)-吨咯弁[3,4-c]吡咯]_4，，6，_二酮與5-異丙基_2_甲基-雙環并[3丄0]六斗酮（非對映異構物之混合物），及接著形成其反丁烯二酸鹽。實例67 ^S^'aSR)-!-^^^^基-雙環弁丨3丄〇1?, _3_基冰甲某_2,_ 哄嘻弁p，4-cl吡略1与丁坪-p締丄2·2)(非對映異構物之混合物、標題化合物，橘色固體，熔點182Χ：(分解）&Ms:瓜^ = 做5 (M+in，係根據實例15之一般方法，藉由 (5-異丙基m ’環幷[3·10]己|基>5L甲基π苯基_六氯_螺[ 哌哫-4，Γ(2Ή>Ρ比咯幷[3,4_c]吡咯K，6L二酮（非對映異構物之混合物）之還原作用，及接著形成其反丁烯二酸鹽而製成。實例68 基-六氫-螺丨哌症-4 咯赶酮反丁烯二酸鹽Γ1 ·· n 標題化合物，白色固體，熔點235。〇及廳：1^=452 5 _0 ，係根據實例3之一般方法，製自（3，淵，6,叫5，_乙基]，_苯基- /、氫坫[瓜哫_4，1 (2Ηχ咯弁[3,4_c]吡咯]_4，，6，_二酮與環癸酮，及接著形成其反丁晞二酸鹽。實例69 基-六氫-螺卜瓜啶七 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本#) 裝訂· 523516 A7 五、發明說明（61 ) 咯幷丨3,4-cl吡咯1反丁烯二酸^ 標題化合物，淡橘色固體，熔點23；rc (分解）及MS : 犯4·5 (M+m，係根據實例is之一般方法，藉由以说匕❿级)小環癸基乙基-2·_苯基-六氫_螺[嗓啶_4，Γ(2Ή>ρ比咯弁[3,4_c]吡咯] -4f，6f-二酮之還原作用，及接著形成其反丁烯二酸鹽而製成。實例70 ^S，6iaSR)-m棊_-5，-乙_^苯基_六氳_螺丨喊冷_4 m仰' 唼幷[3,4-c~|吡咯]-4·，6·-二酮反二酸鹽（1 : i 2>| 標題化合物，白色固體，熔點238。〇(分解）&MS : 438.5 (M+I旬，係根據實例？之一般方法，製自（3faRS，6，aSR>5，_ 乙基-r-苯基-六氫-螺[旅啶_4，i，(2，h)-峨咯弁[3,4_c]吡咯κ，6，_二酮與環壬酮，及接著形成其反丁烯二酸鹽。實例71 (3._8批，6&811)-1-環_壬基-5’-乙基_2’-苯基_六氫_螺『旅咬_4，1，(2，印_口比— 咯幷「3,4-cl吡咯1反丁烯二酸鹽n : a 標題化合物’橘色固體，溶點229°C (分解）及MS : m/e = 410.6 (M+H+ )，係根據實例15之一般方法，藉由玉衣壬基-5 _乙基-2 -琴基-π氫-螺[旅淀-4，Γ(2Ή)-ρ比嘻幷[3,4-c]p)t p各] -4，6 - —酮之還原作用’及接著形成其反丁歸·二酸鹽而製成。實例72 (3 aRS，6 aSR)-5-%己基-1-壤壬基-2’-苯基-六氫-螺『喊淀吡咯幷『3,4-c"|吡咯1反丁烯二酸鹽（1 : 2.2) 標題化合物，白色固體，熔點164°C (分解）及MS 378·5 (M+H ) ’係根據貫例15之一般方法，藉由（3，aRS 6^11)-5^ 64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）閱讀背 Sj 之意事項麄再▼ 填 · Μ驻，本衣，:1 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 523516 A7 B7 五、發明說明（62 ) 請先閱讀背面之注意事I 項零再T % * 禽裝環己基-1-環壬基-2’·苯基-六氫螺[V底淀-4，Γ(2Ή)-ρ比洛幷[3,4-φ比哈]-4·，6·-二酮之還原作用，及接著形成其反丁晞二酸鹽而製 (3^RS，6’aSR)j環己基小環壬基_2f-苯基-六氫_螺卜瓜啶-4，Γ(2Ή)-峨咯并[3+c]吡咯]-4f，6’-二酮，係根據實例5之一般方法，製自N-環壬基-哌啶冬酮、苯胺及環己基順丁烯二醯亞胺，及接著形成其反丁烯二酸鹽。實例73

(^，6’叫1彻-贫莕-1-基甲基1笨基-六氫-螺「成啶-4，imiV 巧匕p各幷『3,4_cl吡哈反丁烯二、酸鹽⑴ 訂 m 標題化合物，淡紅色固體，熔點iSCTC (分解）；[a]D20=-48.5〇 (c = 0.1030，在 MeOH 中）及 MS : m/e = 424.4 (M+H+)，係根據實例 15之一般方法，藉由（TaSWaR)-!-[⑻-荒莕小基]-5l甲基苯基 -六氫-螺[哌啶4，1，(2Ή)-吡咯幷[3,4-c]吡咯]-4，，6，-二酮之還原作用，及形成其反丁烯二酸鹽而製成。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3iS，6iR)-l-[(R)-苊萘-；[_基>5’-甲基-1’-苯基-六氫-螺[哌啶-4，Γ(2Ή)-吡咯幷[3,4-c]吡咯]-4，，6，-二酮，係根據實例5之一般方法，製自（R)小苊莕-1-基-喊啶-4-酮、苯胺及N-甲基順丁烯二醯亞胺。實例74 (^，6’aS)-H(RV荒萁小某1-2’-甲基-2^苯基六氫-螺陳啶-4,Γ(2Ή)-哈幷『3,4-cl吡咯1反丁烯二酸鹽（1 : 2.6) 標題化合物，淡紅色固體，熔點160°C (分解）；[a]D20 = +41.3o(c = 0.1091，在 MeOH 中）及MS: 111^ = 424.4(%^)，係根 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 523516 A7

五、發明說明（63 ) -----------裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本-!.) 據實例15之一般方法，藉由萘小基曱基 -Γ-苯基-六氫-螺[喊啶-4，1，(2Ή)-吡咯幷[3,4-c]吡咯μ，，6，^酮之還原作用，及形成其反丁烯二酸鹽而製成。 (3’aR，6faS)-l-[(R)-荒奈_1_基]_5’-甲基_ι’_苯基_六氫-螺[喊淀 4，1’(2’HHI:咯并[3,4-c]吡咯K，6，_二酮，係根據實例$之一般方法，製自（R)-l-苊莕-1-基-派啶-4-酮、苯胺及Ν_甲基順丁烯二酿亞胺。實例75

PaRSAaSg)：^7基-1-環免基-2’-苯基-六氫-逐n41，_p比哈幷 |~3,4-cl吡咯1-4丨，6丨-二酮反丁烯二酸鹽： ” 標題化合物，淡黃色固體，熔點174t &MS: (M+If)，係根據實例5之一般方法，製自扒環癸基_哌啶-4_ 酮、苯胺及Ν-芊基順丁晞二醯亞胺，及接著形成其反丁烯二酸鹽。實例76 (3>aRS，6>S^^L卞基-1·環癸基_2>_苯基-六氫-運上底啶-4,Γ^比咯# P,4-cl吡咯1反丁烯二酸鹽（1 : 1) 標題化合物，白色固體，熔點215。(：（分解）及MS: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 486.5 (M+H4·)，係根據實例15之一般方法，藉由(3，RS，SR)_5L爷基-1-環癸基-2’-苯基-7T氫-螺卜瓜淀-4，Γ-ρ比p各弁[3,4-c]p比咯]-4，，6，-一酿1之還原作用’及接著形成其反丁歸p二酸鹽而製成。實例77 (3说8,6>-啦十(順式冬異丙基環己基V5，-甲！ _2，_苯基-六氫-螺[ 哌啶-4,Γ-吡咯弁〖3,4-cl吡咯1-4’，6’-二酮鹽^ _ ____- 66 - _ ϋ張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ~ 5235l6 Α7 Β7 五、發明說明（64 ) (請先間讀背面之注意事項爯填寫^5) 使順式-[1-(4_異丙基環己基）-亞喊淀-4-基]苯基-胺（2.00克， 6.70毫莫耳）溶於l，2-二甲氧基乙烷（35毫升）中，並在0°C下以（三曱基矽烷基）甲基三氟甲烷磺酸酯（1.90克，8.04毫莫尊）處理。在室溫下攪拌2小時後，添加N-甲基順丁烯二醯亞胺（2.10克，18.0毫莫耳），接著是氟化铯（]_.2克，8.04毫莫尊），並將反應混合物於室溫下攪摔40小時。使所要之產物 (960毫克’ 34% )自反應混合物沉澱，熔點184。(：（鹼性化合物）及MS ·· m/e = 424·5 (M+H)+。經由以乙醚中之過量HC1，處理自由態鹼之醚溶液，獲得其HC1鹽。實例78 . (^gRS，6’aSRH-(jf^斗異丙基-環己基V2’，5，-二茉某-六_.-螺Γ嘁笔:4，Γ-ρ比咯幷J3,4_ci吡咯ΐ-4，·6，_二酮反丁烯二酸鹽u : 〇 9〕標題化合物，熔點IWC及MS: ιη/6 = 468·4(Μ+Ι^)，係根據實例77之一般方法，製自順式-[1-(4-異丙基•環己基）-亞哌啶-4-基]苯基-胺與Ν-苯基順丁烯二醯亞胺。實例79 (3MS，6’aSR)小{^式斗異丙基·環己基）_2L笨基-六氫-螺『喊啶_ ϋ-?比洛并丨3,土咯1-4'，6’-二酮反丁烯二ϋ鹱Π : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製標題化合物，分解>20(rc&MS ·· ，係根據實例77之一般方法，製自順式-[1-(4-異丙基-環己基）-亞哌淀-4-基]本基-胺與順丁婦二醯亞胺。實例80 -4-異丙基_環己基V5，_乙某-2·-苯基·六i,―螺[ 口支发_£3,4-cl吡洛 Μ’，6’-二酮反丁烯二酸鹽（1 : 1.15) -67 f ! ,· ^ 公 97 X U (V 現 4 A ly η IN ) 一 523516 Α7 ----- Β7--------一五、發明說明（65 ) 標題化合物，熔點2M°C及MS: ηι^ = 438·4(Μ+Η^)，係根據實例77之一般方法，製自順式彳^(4_異丙基_環己基）_亞嘁症-4-基]苯基胺與乙基順丁烯二醯亞胺。實例81 -4-異丙基-環己基V5·-環丙某甲某-2’-苯基_六累[旅啶·4，1’-吡咯幷丨3,4々吡咯幷1_4，，6L二酮反丁烯二皇^ :1) 使1.0克（2.44毫莫耳）(3,〇1以6沾1〇小(順式_4-異丙基-環己基）-2，-苯基-六氫-螺[嗓啶-4，Γ-吡咯幷[3,4-c]吡咯]-4’，6f-二酮溶於15毫升無水四氫呋喃中。接著添加三苯膦（64〇毫克，2 44毫莫耳）、輕曱基環丙烷（176毫克，2.44毫莫耳）及偶氮二羧酸二乙醋（426毫克，2.44亳莫耳）在5毫升四氫呋喃中之溶液，並將混合物於室溫下攪拌24小時。蒸發四氫呋喃，並使殘留物藉管柱層析純化（己烷/醋酸乙酯/三乙胺4〇 : 1〇 : i)。獲得所要之產物，爲黃色固體（725毫克，64〇/〇 )，使其自乙醚’以其反丁烯二酸鹽沉澱，熔點184t (鹽）及Ms : m/e = 464.4 (M+H^) 〇實例82 異丙基-環己基V5，_環己羞_2l苯基-六藍二香[3,4-cl吡咯1-4’万-二酮反丁雙」二酸鹽（1 ·· 標題化合物，分解>195°C及MS ·· = 492 4 (Μ+ίΓ^，係根據實例81之一般方法，製自（3，设匕6沾11>4-(順式_4-異丙基-環己基）一笨基。、氫螺[喊淀_4，r_p比洛幷[3,4_c]p比洛]_4，，6,_二_與環己醇。 μ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）

請先閱讀背面之注意事項再， 4 1 寫裝 —本衣 -I 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 523516 A7 五、發明說明（66 ) 實例83 請先閲讀背面意事頊W 存τ f裝 :本 ◎aRS，6，aSRH-(順式冰異丙基-環己基）-5，-芊某-2，-茉某-六邀二^ 哌啶-4,Γ-吡咯弁f3,4-cl吡咯1-4^-二酮反丁烯二酸鹽（1 : 1上標題化合物，熔點l〇3°C及MS ·· m/e = 492·4 (Μ+ΙΓ^)，係根據實例81之一般方法，製自（3，aRS，6，aSR)小(順式斗異丙基-瓖6 基）-2’-苯基-六氫-螺卜瓜淀_4，1’·ί?比咯幷[3,4-φ比咯]-4，，6’-二S同與午醇0 , 實例84 訂 (^8,6沾1〇小(順式-4-異丙基-環己基）-5^丁基-2，-苯基-六墓jA 哌啶-4，1·-吡咯弁『3,4-cl吡咯1-4·，6’-二酮反丁烯二酸鹽（1 : 11 標題化合物，熔點184°C及MS : m/e = 466·4 (Μ+β )，係根據實例81之一般方法，製自（3，aRS，6，aSR)-l-(順式-4-異丙基-環己基）-2’-苯基-六氫-螺[哌啶_4，Γ-吡咯幷[3,4-c]吡咯]-4，，6f-二酮與疋 -丁醇。實例85 (3’aRS，6’aSR)-l-(順式-4-異丙基-環己基V2’-苯基-5V四氫呋喃士基} -六氫-螺l·痕啶-4,Γ-吡咯幷丨3,4-cl吡咯1-4’，6’-二酮反丁烯二§1^11 :1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製標題化合物，熔點 188-190X：及 MS : m/e = 480.5 (M+H+)，係根據實例81之一般方法，製自（3faRS，6faSR)-l-(順式-4-異丙基-環己基）-2f_苯基六氫-螺卜瓜淀-4，Γ_ρ比咯幷[3,4-φ比洛]-4Ά二酉同與消旋-3-經基-四氫吱喃。實例86 (TaRS^aSRpO-芊氧基-乙基）-H順式-4-異丙基-環己基八苯基 69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 523516 A7 --- 五、發明說明（67 ) -六氫-螺丨旅淀-4，Γ-ρ比咯幷【3,4-c>比咯H’,61-二g同反丁疏二酸遵jCl ••1) 標題化合物，溶點155°C及MS : m/e = 544·3 (M+H4·)，係根據實例81之一般方法，製自（3，说匕6沾11)_1-(順式斗異丙基-環己基）-2’·苯基-六氫-螺[V辰淀-4，Γ-峨咯幷[3,4-c]峨洛]-4，，6，-二®1¾與2一节氧基乙醇。實例87 (3 aRS，64SR)-4-(順式-4-異丙基-環己基）-5’-(3-甲基-環氣丙嫁甲基）-2-苯基-六氫-螺丨喊淀-4,Γ(2Ή)4比洛幷『3,4-c~]吡也16，-二I 反丁烯二酸鹽（1 : 1) 、標題化合物，溶點171°C及MS : m/e = 494·4 (M+H+)，係根據實例81之一般方法，製自（3’aRS，6faSR)-l-(順式斗異丙基-環己基）-2’-苯基-六氫-螺[喊淀-4，Γ-ρ比咯幷[3,4-φ比洛]_4，，6'-二S同與> 羥基·甲基_3-甲基環氧丙烷。實例88 (^aRSeaSRVl-(順式斗異丙基-環己基）-5^(2-嗎福啉-4-某-乙0 t苯基-六氫·螺卜瓜淀-4，1、比咯幷[3,4-c1p比洛二j同反XJ^· 二酸鹽 α : 2.2) 標題化合物，熔點 170-175°C 及 MS : m/e = 523.3 (Μ+Η+)，係根據實例81之一般方法，製自（3,81故6沾11)-1-(順式冰異丙基-環己基）_2·-苯基_六氫-螺卜瓜淀4,11^比洛幷[3,4_c]吡咯]-4，，6，-二_ 與N-(2-羥基乙基）-嗎福啉。實例89 (j aRS，6 aSR)l-(順式-4-異丙基-?哀己基）-5·-甲基-2’-笨基-六氮 ----- -70^______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背面之注意事頊填 % 本裝訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 523516 A7 B7 五、發明說明（68 ) 哌啶-4,Γ-吡咯并『3,4-cl吡咯1反丁烯二酸鹽（1 ·· 1.5) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使PaRS，6’aSR)l-(順式-4-異丙基-環己基）-5’-甲基-2'-苯基-六氫-螺[哌啶-4，Γ-吡咯并[3,4-c]吡咯]-4f，6f-二酮（212毫克，0.5毫莫耳）溶於二氯甲烷（4毫升）與乙醚（5毫升）中，並添加氫化鋰鋁 (55毫克，1.45毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌1.5小時。然後，接著使反應混合物以〇·〇5毫升水、0.05毫升15% 氫氧化鋼溶液及0.15毫升水處理。將固體物質過濾、，並蒸發濾液。殘留物之管柱層析（己烷/醋酸乙酯/三乙胺1〇 : ^ •u· 10 : 1)，獲得所要之產物（140毫克，70% )，使其自甲醇與乙醚之混合物，以其反丁烯二酸鹽沉澱，分解>165°C，MS ：m/e = 396.4 (M+H^) 〇實例90 (3戒S，64SR)1·(順式-4-異丙基-環己基）-5^乙基-2·-苯基-六氫-螺哌啶-4,Γ-吡咯并丨3,4-cl吡咯1反丁晞二酸鹽（1 ·· 1·5) 標題化合物，分解>20(TC及MS : m/e = 410.5 (Μ+β)，係根據實例89之一般方法，製自（yaRS，6iSR)l-(順式斗異丙基-環己基）-5f-乙基-2·-苯基-六氫-螺[哌啶-4，Γ-吡咯并[3,4-c]吡咯]-4f，6’- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製二酉同0 實例91 aaRS^aSIQU順式斗異丙基-環己基二苯基-六氫-螺卜辰啶 -4，Γ-吡咯幷p,4-cl吡咯1反丁晞二酸鹽（1 : 1.6) 標題化合物，分解>2551及MS : m7e = 410.5 (M+It)，係根據實例89之一般方法，製自（3’aRS,6’aSR)l-(順式-4-異丙基-環己基二苯基-六氫-螺卜瓜啶-4，1·-吡咯幷[3,4-c]吡咯]-4，，6，-二 ___ - 71 - ___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 523516 A7 "^ -----— B7 五、發明說明（69 ) _。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本/I) 實例92 (^§^’设5)-1十1式_4_異丙基-環己基）_5’-(3_甲基-環氧丙烷各某苯基氫-螺卜瓜啶-4，Γ-吡咯幷「3,4-c|吡咯1反丁烯二酸鹽（1 : 1) 標題化合物，熔點 213-215Ό 及 MS ·· m/e = 466·4 (Μ+ίΓ")，係根據實例89之一般方法，製自順式冰異丙基_ 環己基）_5'-(3-甲基-環氧丙烷各基甲基）_2，·苯基_六氫·螺陳啶__ 4，1’(2Ή)_ρ比咯幷[3,4-c]峨 p各-4’，6’-二酮。實例93 , ί^^6’^^)-5Η2-苄氧基-乙基>1-(順式-4-異丙基-環己某V2^茉基氫-螺卜瓜啶-4，Γ·吡咯幷[3,4-cl吡咯1反丁烯二酸鹽d : 2.05) 標題化合物，熔點 168-170X：及 MS : m/e = 516.4 (M+BT)，係根據實例89之一般方法，製自（3,〇]^，6沾11)-5，(2-芊氧基-乙基）-1-(順式-4-異丙基-環己基）-2，-苯基-六氫-螺卜底啶-4，Γ_吡咯幷[3,4-c]吡咯]-4丨二酮。實例94 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 eaRS，64SR：HH：順式-4-異丙基·環己基V5’-字基-2，-笨基-六氫-螺[ 喊啶-4，Γ(2Ή)μ1：咯幷『3,4_cl吡咯1鹽酸鹽（1 : 2.3) 標題化合物，分解>190°C及MS : m/e = 427.4 (M+if)，係根據實例89之一般方法，製自（3，aRS，6，aSR>L·(順式-4-異丙基-環己基）-5’-爷基-21-苯基-六氫《螺卜瓜淀-4，1’-ρ比洛并[3,4-φ比咯]-4，，6L 二酮。實例95 — _ -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇χ 297公釐） 523516 A7 B7 五、發明說明（70 ) paRS，6’aRS):Hjffll-4-異丙基-環己基V21-苯基-5，-(四氫呋喃-3-某） -六氫-螺卜底淀比洛幷[3,4-办比嘻1反丁烯二酸鹽（1 ·· 2) 標題化合物，分解>2〇5°C及MS : m/e = 45Z6 (Μ+ίΓ")，係根據實例89之一般方法，製自式斗異丙基_環己基）-2'-苯基_5’-(四氫呋喃_3_基）_六氫螺|>采啶_4，r4咯幷[3,4-c] 吡咯]-(6’-二酮。實例96 (3>设8,6’必幻-4二(順或+異丙基-環己基）-5，-環己基-2，-苯基六氤-螺[參啶吡咯并丨3,4-cl吡咯1反丁晞二酸鹽d : 2.18) 標題化合物’分解>190°ρ及MS : m/e = 464.5 (M+H+)，係根據實例89之一般方法，製自以设狀必幻小⑽式冰異丙基碌己基）-5-ί衣己基-2-苯基鼠·螺卜瓜淀-4，1’-p比p各并[3,4-c]p比哈]_ 4’，6’-二酮。實例97 fflaRS万aSR)-4-(順式-4-異丙基-環己基）_5，-丁基π笨基-六*ί _蟫f 口辰啶-4,Γ(2Ή>吡咯弁[~3,4_cl吡咯1反丁晞二酸鹽（1 : 2.2) 標題化合物，分解>220°C及MS ·· m/e = «8.5 (Μ+ΗΓ1·)，係根據實例89之一般方法，製自（3，aRS，6’aSR)-l-(順式斗異丙基-環己基）-5’-丁基-2’-苯基-六氫-螺[V瓜淀-4，Γ-ρ比洛并[3,4-c]p比p各]_4，，6，- 二嗣0 實例98 以aRS，64SR)-4-(順式-4-異丙基-環己基）-5’-環丙基曱基_2’-苯基-六_ 氫-螺[♦啶-4，1·(2Ήν比咯幷『3,4-cl吡咯1反丁烯二酸鹽η : ! 8) 標題化合物，分解>215°C及MS : m/e = 436.5 (M+H+)，係根 _-73-______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 一 " ' 請先閱讀背之注意事項再填

I I tr i I 臆經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 523516 A7

五、發明說明（71 ) 據實例89之一般方法，製自（3，aRS56’aSR)-l-(順式斗異丙基-環 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本M) ~ 己基）-5’-環丙基甲基_2，_苯基_六氫_螺[喊啶吡咯并[3,4_c；K 咯]-4’，6’-二酮。實例99 異丙基-環玉基）_5’_甲基_2,苯基_六氫-螺「兔產_4，1’_峨洛赶[3,4_介比咯1反丁埽二酸鹽α : 2η 使3.04克（7.68亳莫耳）消旋混合物（3沾氏6，必)1-(順式-4-異丙基-ϊ幕己基）·5’_甲基-2，·苯基-六氫·螺卜瓜啶-4,广吡咯并[3,4-c]吡咯] ，溶於70亳升甲醇與水（95 ·· 5)中，並添加丨仍克（4 61毫莫耳）(-)-0,0*· 一苯曱醯基-L-酒 '石酸。使混合物回流直到完全溶解，並將溶劑部份餾出，直到出現第一份沉澱物爲止。缓冷卻造成1.3克（22% )晶體沉澱。藉對掌性hplC測定對掌異構物過量，係爲 98 6〇/。，㈤5 8920=+1〇1〇8，㈤…20==.+12422 (反丁烯二酸鹽，c = 0.9982，甲醇）。實例100 这设,6沾)1-(順式—4-異丙基-環己基）_5f-甲基-2L苯基-六壺盡-4，Γ-吡咯幷『3,4-cl吡咯1反丁晞二酸鹽（1 : 1.85) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製標題化合物係根據實例99之方法，製自消旋混合物 (3*aSR，eaRS)l-(順式-4-異丙基-環己基）-5’-甲基-2，-苯基-六氫_螺f 口瓜淀-4，1’-ρ比洛幷[3,4-cp比洛]與（+)-0,0-二苯曱酿基-D-酒石酸。藉對掌性HPLC測定對掌異構物過量，係爲98.4%，[α]5δ920== -112.49，[α]54620=-137.91 (反丁烯二酸鹽，c = 0.7947，甲醇）。實例101 (3’设8,4及8,6沾!0-與（3’〇1^,4’5瓦6沾10-心羥基-1-(順式-4-異色^^ ___-74-____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) '— 523516 A7 B7 五、發明說明（72 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製豆一基）5甲基比咯弁「从[I池咯酮皇^鹽（1 ·· 合物使（3’aRS，6’aSR)l·(順#冰異丙基-環己基）^甲基_2，_苯基.六氯_ 螺眯啶n各弁[3,4·Φ比咯]_4,，6,_二酮（846毫克，2 〇毫莫耳），於異丙醇毫升）與水（2毫升）中，並添加·氫化鋼（515 *克，13·6耄莫耳）。將反應混合物於室溫下攪掉16小時。濾除固缸物貝，並条發濾液。殘留物之管柱層析（二氯甲燒/甲^氫氧化銨250: 1〇: υ獲得所要之產物㈣毫克 ,53 /〇),爲典色油，使其自甲醇與乙醚之混合物，以其 HC1 鹽沉殿’分解 >115。〇，Ms : = 426 5 ）。實例102 (^gfi_S，6’aSR)小(川環己基V5，_甲某_2匕芄甚_士裔』罕』哌啶-4，Γ-吡咯幷『3,4-c^h^j：^^ 使（3’aRS，4’RS，6’aSR)-與（3’aRs，4，SR，6，aSRH，_羥基+(順式斗異丙基-¼己基）-5’-甲基_2’_苯基-六氫_螺卜瓜啶_4，r_吡咯幷[3,4_c]吡咯] -6·-酮（非對映異構物之混合物，3 〇2克，7 1〇毫莫耳）溶於3〇耄升二氯甲烷中，且接著添加8·25克（71〇毫莫耳）三乙基矽坑及40.5克（355耄莫耳）三氟醋酸。在室溫下撥拌3天後，將反應混合物倒入100毫升2Ν碳酸鈉溶液中，並以二氯甲烷萃取。以MgS〇4使有機相乾燥，及濃縮。於矽膠上層析（己燒/醋酸乙酯/三乙胺1〇 : 1〇 : U，獲得2·6克（89% )所要之產物，爲白色固體，熔點153°C，MS ·· m/e = 410·6 (Μ+ΙΤ)。實例103 (3’设8,4及5,6沾11)1-(順式斗昼_丙基-環己基>4，,5，_二甲基_2，_茨其- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本續} 裝訂_ -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 523516 A7 ------- B7______ 五、發明說明（73 ) 二呢-Μ1-峨喹幷丨3,4_c]吡咯 1-6，-酮與（3，aRS,4，SR,6，aSI01 彳二甲基I苯基-六氫-螺吆啶_4,Γ_ 口比咯幷丨3.4-cl毗咯1-6，-_ 使（3’aRS，6’aSR)_l_(順式_4·異丙基環己基）_2，_苯基-六氫-螺卜瓜淀-4，Γ-吡咯并[3,4-c]吡咯]-4’，6’-二酮（1.00克，2.36毫莫耳）溶於 25毫升四氫呋喃中，並在室溫下以氯化甲基鎂溶液（173毫升，3M在四氫呋喃中）處理。於室溫下攪拌16小時後，添加1〇毫升1NHC1，及20毫升INNaOH溶液，然後以二氯甲烷萃取。將有機相以MgS04乾燥及濃縮。使粗產物溶於25毫升甲醇中，並添加氰基硼、氫化鈉（148毫克，2.36毫莫耳）與 3滴甲基紅（指示劑）。逐滴添加三氟醋酸，直到反應混合物轉變成帶紅色，並持續授拌2小時，於此段期間内，必須另外添加三氟醋酸（混合物必須成爲紅色）。添加 INNaOH溶液，直到PH 8-9爲止，並蒸發甲醇。使殘留物溶於二氯甲烷中，並以水萃取。將有機相以“妓仏乾燥及濃縮。於矽膠上層析（己烷/醋酸乙酯/三乙胺50 : 10 : 1)，獲得36毫克（3.6% )純（3’aRS，4’RS，64SR)l_(順式-4-異丙基-環己基二甲基-2’-苯基·六氫-螺卜瓜啶-4，Γ-吡咯幷[3,4-c]吡咯]-6’-酮，分解 >180°C，MS ·· m/e = 424.5 (M+H")，及 207 毫克（21% )純 (3^RS，SR，6，aSR)l-(順式-4-異丙基-環己基）-4’，_二甲基苯基-六氫·螺[哌啶-4，Γ-吡咯幷[3,4-c]吡咯]-6，-酮，熔點135°C，MS : m/e = 424.5 (Μ+ίΓ1·) 0 實例104 __ -76-____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）

請先閱讀背之注意事項再零 ύ | 寫裝本衣 I | w I I 訂麗 , 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 523516 A7 Β7 五、發明說明（74 ) 請先閱讀背 Sj 之注意事項癱再零填 i 苓裝二-氧[味淀土1吡洛1-64同反丁烯二酸鹽（1 : 1) 才示題化合物，分解>2〇3。〇及Ms : = 486 6㈣+史），係根橡實例103 I —般方法，製自（3，设3,6沾幻小⑽式斗異丙基-環己基）_2’·苯基-π氫_螺[旅啶Μ%咯幷以却比咯^^二酮與氯化苯基鎂。實例105 (g巫§，4>取6’说5)-1-(^^-4_異丙基_環己基）_4’，5,_二曱基_2，_笨基-?^_爲··:螺卜瓜淀4，1,：^^弁[3,4-cM p各1反丁烯二酸鹽（1 : 4) 標題化合物，分解>132t&MS : ^ = ，係根訂據實例89之一般方法，製，自式斗異丙基-環己基）_4’，6’_二甲基-2’-苯基-六氫-螺[喊咬-4，Γ-吡洛并[3,4-c]吡口各]-6’-酉同。實例106 (3>aR_S^aSR)冬(順式斗異丙基-環己基)-2’-苯基-六藍-蟫「4啶_ 4，1丨(2Ή)-ρ比洛幷『3,4-。和比味1 使（3’aRS，6*aSR)_4-(順式_4_異丙基-環己基）-5，-爷基-2，-苯基-六氫經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -螺卜瓜啶_4，1’(2，H)4咯幷[3,4-c]吡咯](5·5克，II·6毫莫耳）與1〇 % Pd/C (0.67克）在67毫升曱醇與6.7毫升冰醋酸中，以1大氣壓氫氣氫化20小時。將Pd/C濾除，並使曱醇與醋酸，和曱苯一起共蒸發。殘留物之層析（二氯甲燒/甲醇/氫氧化銨140 : 10 : 1)，獲得3.77克（85% )所要之產物，熔點i27〇C及 MS*· m/e = 382.4 (M+H^-) 0 實例107 (3’aRS，6’aRSV；K順式-4-異丙基-環己基）-5·-(2-經基-乙基）_2，_苯基-_____-77-___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱）

五、發明說明（75 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製二酸鹽（3’aRS，6’aRS)_5，_(24氧基乙基(順式冰異丙基-環己基）_ 2’-苯基六氫_螺咪啶匈、比咯并[3,4_φ比咯](毫克，〇 833毫莫耳）與ίο。/。Pd/C(5〇毫克）在10毫升甲醇與5毫升27ΝΗα/ eOH中，以1大氣壓氫氣氫化2〇小時。將pc濾除，並蒸發甲醇。使殘留物溶於醋酸乙酯中，並以2NNa〇H溶液萃取。將有機相以MgS〇4乾燥及濃縮。管柱層析（二氯甲烷/ 甲醇/氫氧化銨140 : 10 : 1)，獲得17〇毫克（48% )所要之產·' 物，使其自甲醇與乙醚，以其反丁烯二酸鹽沉澱，熔點194 C 及 MS : m/e = 426.6 (Μ+β)|。實例108 ·4-異丙基-環己基甲基磺醯基1苯基六螺卜瓜咬_·1ϋ"吡咯弁丨3,4糾吡咯1反丁烯二酸鹽（1 : 1) 使以设邮沾叫+⑽式斗異丙基-環己基^-苯基-六氫-螺卜瓜淀4，Γ(2Ή)-峨咯弁[3,4_φ比咯](5〇〇毫克，丨S1毫莫耳）溶於1〇毫升二氣甲烷中，並在〇°C下以三乙胺（166毫克，1.64毫莫耳）及氯化甲烷磺醯（158毫克，138毫莫耳）處理。在室溫下授拌1小時後，將反應混合物以50毫升二氯曱燒稀釋，及以水萃取。將有機相以MgS04乾燥及濃縮。於矽膠上層析（己烷/醋酸乙酯/三乙胺70 : 30 : 4)，獲得440毫克（73 % ) 所要之化合物，使其自乙醚與甲醇之混合物，以其反丁烯二酸鹽沉澱，分解 >243。(：，MS : m/e = 460.6 (M+H4*)。實例109 aaRS^aRS)-!·-丨1-(順式-4-1丙基-環己基）-2’·苯基胤：螺卜瓜淀- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本真) 裝訂--------- f _ _- 78- 一本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

523516 五、發明說明（76 ) 各幷[3,4-cl吡咯115，-基1-乙酮反丁烯二酸鹽η 標題化合物，分解>218°C及MS ·· m/e = 424.5 (M+H4·)，係根據實例108之一般方法，製自p’aRSAaSpg斗(順式斗異丙基-環己基）-2’-苯基-六氫-螺[旅啶_4，r(2，H)-,比咯幷[3,4_φ比咯]與醋酸實例110 (^S，6laRS)-l-『H川i式斗異丙基-環己基）_2’_苯基·六氡二g j·哌啶-哈幷[3,4-外比—哈us’基ι_2,2,2_三氟乙酮反丁烯二酸鹽（1 : n 標遞化合物’分解>19〇。〇及MS : m/e = 478.6 (M+H4")，係根據實例1〇8之一般方法，製自（3’aRS，6’aSR)斗(順式斗異丙基-環己基）_2’_苯基-六氫_螺[哌啶-4，Γ(2，Η)-吡咯弁[3,4_c]吡咯]與三氟醋酸肝。實例111 ◎gfiS，6>aRS)-l-丨1-迦式斗異丙基_環己基）_2，·笨基-六氫-螺咏冷一生，Γ-吡洛幷『3,4-c>比嘻1-5’基1-2-甲氧基-乙酮反丁婦二酸輮Π； 1.05) 標題化合物，分解>238X：及MS ·· m/e = 4M.6 (M+H4·)，係根據實例1〇8之一般方法，製自（3，aRS，6，aSfg冰(順式斗異丙基環己基）-2’-苯基-六氫-螺[哌啶_4，Γ(2Ή)_吡咯幷[3,4-c]吡咯]與氯化甲氧基醋酸。實例112 ^S^aRS)!^順式-4-異丙基-¾己基)-2’-苯基-六氫-螺[V瓜咬_4.Γ-吡咯幷[3,4-c~|吡咯1-5，-#酸二乙基醯胺反丁烯二酸鹽（1 : 標題化合物，分解>224。0及MS : m/e = 481.5 (Μ+β)，係根 —__-79-__ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) " "'— 請先閱讀背面之注意事項再填 I裝訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 523516 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 _ B7___ 五、發明說明（77 ) 據實例108之一般方法，製自（3’aRS，6’aSR)_4-(順式斗異丙基-環己基）-21.苯基·ττ氮-螺卜瓜淀_4，1 (2H)-p比洛幷[3,4_c]p比p各]與氯化二曱基胺甲醯。實例113 (3’aRS，6’aSR)-2-[l-(順式斗異丙基-環己基V2L苯基-六螺卜辰淀一 4，Γ-峨p各幷『3,4-介比洛1-5’基1-Ν,Ν-二甲基-乙醯胺反I婦二酸鹽 (1 ： 1.6) 標題化合物，分解>228°C及MS : m/e = 467.4 (M+ff·)，係根據實例108之一般方法，製自（3'aRS，6’aSR)-4-(順式異丙基-環己基）-2f-苯基-六氫-螺障啶、-4，Γ(2Ή)4咯并[3,4-φ比咯；|與氯化二甲基胺甲醯。實例114 0aRS，6’aRSVH順式斗異丙基-環己基）-义苯基-5Η喳吩冬磺醯基) -六氫-螺卜瓜淀-4,1%比哈幷『3,4-c>比哈1反丁晞二酸鹽（1 : 1) 標題化合物，分解>254°C及MS : m/e = 528·3 (M+If )，係根據實例108之一般方法，製自（3'aRS，6’aSR)-4_(順式斗異丙基-環己基）-2’-苯基_六氫-螺卜瓜咬-4，Γ(2Ή)-ρ比咯幷[3,4_c]p比嘻]與氯化 2- p塞吩續醯。實例115 (3|设8,64&8)_『1_(順式冬異丙基-環己基苯基-六氫螺f唬嘧^ 4，Γ-吡咯并『3、4-cl吡咯1-5’基1-吡啶-3-基-甲酮反丁烯二酸鹽（1 : 21 標題化合物，分解>248。(：及MS : m/e = 487·4 (Μ+ΕΓ1·)，係根據實例108之一般方法，製自（3，设匕6沾1〇-4-(順式-4-異丙基-環己基）-2,·苯基-六氫-螺障啶-4，1’(2Ή>吡咯幷[3,4-c]吡咯]與氯化 _________>80- _ _ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本-I0 訂： 523516 A7 ___ B7___ 五、發明說明（78 ) 於驗酸。實例116 eaRSeaRS);苯磺醯基_1_(順式-4_異丙基·環己基）-2，_苯基-六· -螺派啶-4，Γ-吡咯幷p,4-cl吡咯1反丁烯二酸鹽（1 ·· 1) 標題化合物，分解>243°C及MS : m/e = 522·3 (M+B^)，係根據實例108之一般方法，製自冬(順式冬異丙基_環己基）-2f-苯基-六氫-螺[哌啶_4，Γ(2Ή)-吡咯幷[3,4-c]吡咯]與氯化苯續醸。實例117 (^ag^aRS)-環丙基_[1-(盤式一4_異丙基-環己基)_2丨_苯基一六氫-螺『疼」g>4，l’-吡咯幷[3,4-cl吡咯1-5，_某1-甲酮反丁晞二酸鹽（1 : 1.1) 標題化合物，分解>247°C及MS : m/e = 476.3 (M+H+),係根據實例108之一般方法，製自（3，设匕6沾幻_4·(順式斗異丙基_環己基）-2’-苯基-六氫-螺[旅啶·4，Γ(2Ή)4咯并[3,4-c]吡咯]與氯化壤丙基端^酿。實例118 (^g^S^aSR)-唉喃-2-基-『μ(順式冬異丙基環己基）_5，_苯基-六氦」 g上瓜淀-4，Γ_吡咯幷p，4-cl吡咯1-5’-基1-甲酮反丁烯二酸鹽（Ί :' 1.5) 標題化合物，分解>25CTC及MS : m/e = 476.3 (Μ+β)，係根據實例108之一般方法，製自(順式斗異丙基·環己基）-2·-苯基_六氫-螺卜瓜啶4，ι，(2Ή)-峨咯幷[3,4_c]吡咯]與氯化呋喃-2-瘦酸。實例119 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）請先閱讀背 S 之注意事項赢再· 填 · 寫裝吞丁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 523516 經濟部智慧財產局員工消費合作社印刮农 A7 ------_ R7 五、發明說明（79 ) ^^，6>aRS)l-(順式冰ϋ基-環己基V2’-苯某六氫-螺『哌啶-4，1上比咯1_5；^_酸第三-丁基酯反丁烯二酸鹽（1 : 1.05)_ 使（3，aRS，6，aSR>4々jI式斗異丙基_環己基）-2L苯基_六氫，[來呢_4，1’(2Ή)-ρ比咯幷[3,4-c]吡咯](1.40克，3.67毫莫耳）溶於40毫升1，4-二氧陸圜與20毫升水中，並在室溫下以碳酸鈉（62〇毫克’ 7J4晕莫耳）及二碳酸二·第三-丁酯（96〇毫克，4 4〇毫莫耳）處理。在室溫下攪拌16小時後，將反應混合物以1〇()毫升醋酸乙酯稀釋，並以水萃取。將有機相以MgS〇4乾燥及濃縮。於矽膠上層析（己烷/醋酸乙酯/三乙胺4〇 : 1〇 : D，獲传1.15克（65% )所要之化合物，使其自乙醚與甲醇之混合物，以其反丁烯二酸鹽沉澱，分解>24<C，疏=482 5 (M+H^) 〇實例120 . (1卿，6&811)_1_環癸基-2’-苯基_六氫_螺『喊啶_4，1，_17比味并『3,4〈1吡咯1反丁烯二酸鹽（1 : 2) •標題化合物，白色固體，熔點2〇(rc及MS ··= 3% 4 (M+H4*) ’係根據貫例1〇6之一般方法，藉由沾反)_y_爷基+環癸基-2·-苯基-六氫-螺[V瓜啶_4，Γ4比咯幷[3,叫吡咯]之氫化作用’及接著形成其反丁晞二酸鹽而製成。實例121 (^^gSR)-l-環癸基-2·-(4-氟苯羞)-5，-甲基-六氫螺唼幷[3,4_cl吡咯-4>，6，-二酮反丁烯二酸鹽q : n 標題化合物，白色固體，熔點244°C及Ms : we = 456 5 (M+H+)，係根據實例5之一般方法，製自μ環癸基_哌啶 ----------#-裝—— (請先閱讀背面之注意事頊存瑱寫本/!〕 I - -82- 523516

五、發明說明（8〇 ) 酮、對氟·苯胺及N-甲基順丁烯二醯亞胺，及接著形成其反丁烯二酸鹽。實例122

標題化合物，白色固體，熔點22〇。〇及Ms : (M+it) ’係根據實例5之一般方法，製自順式+(4_異丙基_ 環己基）-哌啶斗酮、對-氟_苯胺及队曱基順丁烯二醯亞胺，及接著形成其反丁晞二酸寶。實例123 这巫S，6’aSR)-2’-(4-氟順式斗異丙基_環玉玉>5，甲基-六皇_：屬[喊淀-4，1，_吡咯幷『3,4-cl吡咯1反丁烯二: d 標題化合物，淡紅色固體，熔點2〇(rc (分解）&MS : 414·5 _1旬，係根據實例15之一般方法，藉由（3，必，6观)_2，_ (4-氟苯基）-1-(順式冰異丙基-環己基）_5l甲基_六氫_螺[成啶_4，1L 说咯幷[3,4-c]吡咯]-4’，6’-二酮之還原作用，及接著形成其反丁烯二酸鹽而製成。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ------------裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本-·!) 實例124 (1.81^，63811)-1-環癸基-2_(3-氟苯基）_5’_甲基_六曼_螺卜瓜淀_4,1,_口比咯幷f3,4-cl吡咯1反丁烯二酸鹽d : 標題化合物’淡橘色固體，溶點2341 (分解）及MS : m/e = 428·6 (M+It)，係根據實例15之一般方法，藉由環癸基-2’-(3_氟_苯基)-5’_甲基-六氫-螺卜瓜啶_4，1，_吡咯幷[认中比 _ - 83 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 523516 A7 Β7 成五、發明說明（81 ) 哈X6L二嗣之還原作用’及接著形成其反丁烯 (3，aRS,6，aSR)小環癸基_2,分氟苯基於甲基_六氫_螺障啶吡咯并[3,4-φ比咯]-4·，6，-二酮，係根據實例5之一般方法，製自1-環癸基-哌啶-4-酮、間-氟·苯胺及沁甲基順丁烯二醯亞胺。實例125 {^S，6’aSR)-l-環癸基甲基六請-螺卜底啶咯并『3,4-cl吡咯1反丁晞二酸標題化合物，淡黃色固镇，熔點236。〇 (分解）及MS: 428·6 (M+H+) ’係根據實例89之一般方法，藉由（3，说§，6沾尺)小 %癸基-2·-(4-氟-苯基）-5’-曱基-六氫_螺[旅啶-4，1L吡咯幷[3,4_c]吡咯]-4，，6'-二酮之還原作用，及接著形成其反丁烯二酸鹽而製成。實例126 (?—?^S，6aSR)-2-(3-氟本羞」-1-(順式_4_異丙基環己基）甲基-六皇_土累.[哌啶4，1|-吡咯赶_[3,4<上^各1_4，，6，-二酮反丁烯二酸鹽（1:

II 標題化合物，白色固體，熔點242°c (分解）及MS : 442.4 (M+H4*) ’係根據實例5之一般方法，製自順式-^(冬異丙基-環己基）-哌啶斗酮、間-氟-苯胺及N-曱基順丁晞二酿亞胺，及接著形成其反丁烯二酸鹽。實例127 (3iaRS，6’aSR)_l·環癸基-5’-曱基-2H4-曱基-苯基 V六啶 _4，γ_ 84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2〗0 X 297公釐）請先閱讀背 δ 之注意事項癱再零填 1 [ί裝訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 523516 A7 五、發明說明（82 ) 幷[3,4-.〇]^咯上_ 反請先閱讀背之注意事項再填寫，本標題化合物，白色固體，炫點243Ό及娜：牆=452 5 (Μ#)，係根據實例5之一般方法，製自^環癸基啶冰嗣、對-甲基·苯胺及Ν·甲基順丁缔二醯亞胺，及接著形成其反丁烯二酸鹽。實例128 惠^參啶二酸鹽（1 : 21 標題化合物，白色固體'，熔點21〇。〇(分解）及ms : We = 414·5 (M+H4·) ’係根據實例89之一般方法，藉由（3，沾^，化SR)_2，_

(3-氟苯基）小(順式+異丙基-環己基>5，·甲基_六氫_螺悚啶<1L 吡咯幷[3,4-c]吡咯]_4，，6，_二酮之還原作用，及接著形成其反丁烯二酸鹽而製成。實例129 幽，6’设)-1-環壬^基π苯基_六氫-螺「♦啶七，-吡咯# [3,4-c~|p比 p各 1反丁晞二酸鹽（1 : 2.3) 標題化合物，淡橘色固體，熔點132。〇(分解）；[^]d2〇=-78 6〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (c = 0.1044，在 MeOH 中）及MS: m/e = 396.4 (M+H^)，係根據實例89之一般方法，藉由（3，aS，6’aR)-l-環壬基-5，-甲基-2，-苯基-六氫-螺[旅哫·4，1’(2Ή)^比咯幷[3,4_c]吡咯]·4’，6’-二酮之還原作用，及接著形成其反丁烯二酸鹽而製成。 (3沾，6祕)_1_環壬基_5l甲基-2l苯基-六氫-螺卜底啶-4，r(2TI)4咯幷[3,4-c]吡咯]_4，，6’-二酮，係根據實例3之一般方法，製自 -85- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】〇 x 297公釐） 523516 A7 五、發明說明（83 ) (3’aS，6’aR)-5f_甲基-1’-苯基-六氫-螺卜瓜啶_4,八2母吡咯并[3知]吡 p各]-4’，6^二嗣與環壬嗣。實例130 環癸基甲基-六i. 螺祕啶-41,_吡咯幷『3,4-c>比咯]反丁烯二酸鹽（1 : 2」、標題化合物，淡橘色固體，熔點22yc (分解）&MS ·· 428.6 (M+矿），係根據實例89之一般方法，藉由環癸基-2’-(2·氟苯基)-5’-甲基-六氫·螺卜辰淀_4，1，-p比洛并[3,4-c]口比咯]-4，6 _一明之還原作用’及接著形成其反丁缔二酸鹽而製成。 (3’aRS，6’aSR)-l_環癸基-2’-(2·氟苯基）-5，-曱基-六氫-螺[,瓜啶峨哈并[3,4-c]吡咯二酮，係根據實例5之一般方法，製自1-環癸基-喊啶-4-酮、對-亂-苯胺及N-甲基順丁婦二醯亞胺。實例131 〔3 aRS^aSRH;癸基-5’-曱基-2’-(4-甲基-苯某V六氫-螺卜瓜啶_4 Ί上吡咯幷『3,4-cl吡咯1反丁烯二酸鹽（1 : 2.2) 標題化合物，淡粉紅色固體，熔點249T (分解）及MS : ηι^ = 424.5 (Μ+ΐΤ)，係根據實例89之一般方法，藉由 (3 aRS，6’aSR)-l-環癸基_2’-(4-甲基—苯基）-5’_甲基-六氫_螺[口瓜咬_4 il p比洛幷[3,4-c]p比咯]-4’，6’-二嗣之還原作用，及接著形成其反丁烯二酸鹽而製成。實例132 (3」设5,6沾幻-1_環壬基-2’-(4-氟苯基）_5|-甲基-六螺卜底淀_4,Γ-p么 -86 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閒讀背 S 之注意事 I · 靈i 本 · Η 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 523516 五、發明說明（84 吡咯二酮反丁丨色三^鹽題化合物’白色固體，熔點247t及MS : ^^ = 442.4 (M+H4*)，係根據實例5之一般方法，製自i•環壬基％啶斗酮、對-說-苯胺及N_甲基順丁烯二醯亞胺，及接著形成其反丁烯二酸鹽。實例133 基·苯基V六氫-螺卜底啶_4，二酸鹽（1: n 標題化合物，灰白色固體，熔點249。〇 (分解）&MS: Wes 452·5(Μ+ΙΓ^，係根據實例、5之一般方法，製自環癸基·旅哫冰酮、間-甲基-苯胺及Ν_甲基順丁烯二醯亞胺，及接著形成其反丁晞二酸鹽。實例134 曱基-六藍.-螺丨成啶-4.Γ4 f弁[3,4-cl吡咯1-4，，6，-二酮反丁嫌二酸鹽（1 : η 標題化合物，淡黃色固體，熔點24rc (分解）&MS : 472·3 (M+H4·)，係根據實例5之一般方法，製自^環癸基_喊啶斗酮、對-氯-苯胺及N-甲基順丁烯二醯亞胺，及接著形成其反丁晞二酸鹽。實例135 環癸基_5，-甲基-六氫·螺〖哌啶-4,1，_< 咯幷[3,4-cl吡咯"I反丁烯二酸鹽q : 2) 標題化合物’淡粉紅色固體，熔點243。〇(分解）及Ms : m/e = 444.4(M+H+)，係根據實例89之一般方法，藉由 ----------^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本廣) Γ . ___________________ - —— -------- 523516

五、發明說明（85 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3faRS，6’aSR)-l_環癸基-2，_(4_氯苯基）_5L甲基_六氫_螺[喊淀^一峨咯幷[3,4-c]吡咯]-4’，6，_二酮之還原作用，及接著形成其反’丁烯二酸鹽而製成。實例136 (^aRS，《aSR)小(順1-4-異丙基環己基V5l甲甚甲基-苯基）_ -螺卜底淀_4，1 比洛幷『3,4_c~]i?比洛1反丁晞二酸鹽: 2 3) 標題化合物，淡紅色固體，熔點256。〇 (分解）&MS : 410·6 (M+H4*) ’係根據實例89之一般方法，藉由 (4-甲基-苯基）-1-(順式_4_異丙基-環己基）-5，-甲基-六氫-螺|V瓜淀-4，1’^比咯幷[3,4-c]吡咯]-4f，6’-丟酮之還原作用，及接著形成其反丁烯二酸鹽製成。 (3^RS，6'aSR)_2’-(4_曱基-苯基）小(順式_4_異丙基-環己基）-5，-曱基-六氫-螺[旅咬-4，Γ-峨咯并p，4-cp比咯]-4，，6，-二酮，係根據實例5之一般方法，製自順式-丨-⑷異丙基_環己基y采啶-4-酮、對-甲基-苯胺及N-甲基順丁烯二醯亞胺。實例137 (3，aRS，6，aSR)-2’-(2-氟茉基J-1-(順式-4-異丙基-環己基V5’-甲基·六氫-螺卜瓜啶-4，Γ-吡咯并丨3,4-cl吡咯1反丁烯二酸鹽（1 : 2.3丄標題化合物，淡橘色固體，熔點160°C (分解）及MS : m/e = 4I4·4 (M+ET)，係根據實例89之一般方法，藉由（3'aRS，6'aSR)-A (2-氟苯基）-1-(順式_4_異丙基-環己基W·甲基·兴氫-螺冰症-4，V-吡咯幷[3,4-c]吡咯]-4，，6，-二酮之還原作用，及接著形成其反丁烯二酸鹽而製成。 (3，说3,6沾11>2，-(2-氟苯基）-1-(順式斗異丙基-環己基）-51-甲基- _________- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -n ϋ n In n ϋ n n i l n n I ί ί l In tT---------Aw. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本:s) L—J _________________________ ^516 A7 B7 五、發明說明（86 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六氫-螺卜瓜啶-4，1，_吡咯并[3+c]吡咯]_4,，6，_二酮，係根據實例$ 心一般方法，製自順式小(4-異丙基_環己基 >哌啶斗酮、鄰_ 氣·苯胺及N-甲基順丁烯二醯亞胺。實例138 基-苯基V六i.-螺[哌啶-4.Γ-遗洛并[~3,4-c1p比洛]反丁烯二_鹽: 2) 標題化合物，淡粉紅色固體，熔點219。^及MS : = 424 5 (Μ+Η^，係根據實例89之一般方法，藉由以说^沾幻小環癸基-2H3-甲基-苯基）-5·甲基-六氫·螺[旅啶_4，1Lp比咯幷[3知]吡咯 ]_4’，6’-二酮之返原作用，及每著形成其反丁烯二酸鹽而製成。實例139 甲基-六藍..地嘧-4/IL- 咯幷[3,4-c~|吡洛1反丁烯二醢gj rij〇) 標題化合物’淡粉紅色固體，熔點225°c及MS : = 414 4 (MD，係根據實例89之一般方法，藉由小環壬基-2’-(4-氣苯基）-5'-甲基-六氫-螺卜辰啶'1L吡咯幷[3,4_c]吡咯> 4’，6’-二酮之還原作用，及接著形成其反丁烯二酸鹽而製成。實例140 哌啶-4，Γ-吡咯 # [~3圳吡咯1反丁烯二酸鹽（1 ·· 2、標題化合物，灰白色固體，熔點21(TC (分解）&MS: ^6 = 472·4 (M+H4*)，係根據實例89之一般方法，藉由（3,卿，6,獻)_5，_ 芊基-1-環壬基各苯基氫-螺[喊啶_4，r-吡咯幷[3,4-φ比咯]_ 4，，6，-二酮之還原作用，及接著形成其反丁缔二酸鹽而製成。請先. 閱讀背面之注意事項再癱填零寫駐 ..本忒

1LS 訂 % -89 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 523516 Α7 Β7 五經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明說明（87 (3’aRS，6’aSR)-5’·;基_1_環壬基π苯基_六氫-螺卜瓜啶洛幷[3,4_c]吡咯]_4'，6’_二酮，係根據實例5之一般方法，製自μ 環壬基·哌啶_4_酮、苯胺及Ν-苄基順丁烯二醯亞胺。實例141 (jjj^S，6aSR)-l-%>壬基·2’_私基-六氫·螺卜泉症_4，Γ-ρ比ρ各幷〖3,4-c[比咯1反丁烯二酸鹽（1 : 3.5) 標題化合物，灰白色固體，熔點173。(：及MS : m/e = 382.4 (M+E^ ) ’係根據貫例1〇6之一般方法，藉由（3’aRS，6，aSR)-5，-节基-1-環壬基-2’-苯基_六氫-螺[p瓜淀_4，1一比咯幷[3,4-φ比洛]之氫化作用，及接著形成其反丁晞二酸鹽而製成。實例142 (g^RS，6’aSg>l-環癸基-2’_(4-亂苯基六氫-螺卜底淀比嘻# 吡咯1-4’，6’-二酮反丁烯二酸鹽q : η 標題化合物，淡黃色固體，熔點246°C (分解）及MS : m/e = 442·4 (M+H4*)，係根據實例5之一般方法，製自μ環癸基-哌呢、對-氟-苯胺及順丁烯二醯亞胺，及接著形成其反丁婦二酸鹽。實例143 (^^’aSR)K4-氣茉基）-1-(順式-4-異丙基-環己基）-5,甲基-六氫邊_4，Γ-吡咯#丨3,4-cl吡咯1·4，，6’_二酮反丁烯二酸鹽（1 : 1) 標題化合物，白色固體，熔點219°C及MS : m/e = 458.4 (Μ+Η^) ’係根據實例5之一般方法，製自順式_μ(4_異丙基_環己基> 咬咬冰酮、間·氣-苯胺及Ν-甲基順丁烯二醯亞胺，及接著形成其反丁晞二酸鹽。 ___ -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） -----------—-—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本i^o 523516 A7 _______B7 _ I、發明說明（88 ) 實例144 (^设8,6沾尺)-2’-(4-氯苯基)-1-(順式-4-異丙某_環己基）_5’曱基_六氫 -螺卜底啶-4，Γ-吡咯并『3,4-cl吡咯1反丁烯二酸鹽〇 : 21) 標題化合物，淡紅色固體，熔點241°C (分解）及MS : m/e = 43〇·5 (M+H4·)，係根據實例89之一般方法，藉由（3’说§，6沾11)-2，-(4_氯苯基）_1-(順式-4-異丙基·環己基）-5f-甲基-六氫-螺[V辰淀_4，Γ-吡咯幷[3,4-c]吡咯]-4f，6f-二酮之還原作用，友接著形成其反丁烯二酸鹽而製成。實例145 (g’aRS，64SR)-l-(順式-4-異丙基-環己基V2’-(4-甲氧基-苯基V5’-甲基-六氫-螺[哌啶-4，Γ-吡咯幷丨3,4-cl吡咯l-4’,6，-二酮反丁烯二醢鹽（1 ·· 1) 標題化合物，白色固體，熔點205°c及MS : m/e = 454.5 (Μ+β ，係根據實例5之一般方法，製自順式小(4_異丙基_環己基）· 喊淀-4-酮、對-曱氧基-苯胺及曱基順丁晞二醯亞胺，及接著形成其反丁晞二酸鹽。實例146 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3说8,6沾11)-1-(順式-4-異丙基-環己基）-2f-(4-曱氧基-苯基甲基-六氫-螺卜瓜啶-4，Γ-吡洛弁丨3,4-cl吡咯1反丁烯二酸鹽（1 : 2\ 標題化合物，淡橘色固體，熔點245°C (分解）及MS : in/e = 426·6 (M+It) ’係根據實例89之一般方法，藉由（3’aRS，6’aSR)-2，_ (4-甲氧基-苯基）-1-(順式-4-異丙基-環己基）-5’-甲基-六氫-螺陳啶-4，Γ-吡咯幷[3,4-c]吡咯]-4，，6f-二酮之還原作用，及接著形成其反丁烯二酸鹽而製成。 _____-91 -____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 喝' 523516 A7 B7_______ 五、發明說明（89 ) 實例147 (l^.，gaSR)土環癸基全環丙基甲基土(4_氟苯基六氮-螺上^ 二^-吡咯幷说冬^吡咯^’万-二酮反丁渉二酸鹽^··。標題化合物’淡黃色固體，熔點247°C (分解）及MS : m/e = 496·3 (M+If) ’係根據實例si之一般方法，藉由口必私沾幻小環癸基-2f-(4-氟苯基）-六氫-螺卜底啶_4JLp比咯幷[3,4-c]吡咯]_4，，6,_ 二酮與環丙基-甲醇之Mitsunobu反應，及接著形成其反丁烯二酸鹽而製成。實例148 (g^S，《aSR)小環發基-5’·環丁、基甲基·2’-(4-氟茉某）-六氫螺[V底啶 -4，1’-ρ比ρ各幷f3,4-cp比洛1-4’，6’-二酉同反丁綿·二酸鹽（1 : 1) 標題化合物，淡黃色固體，熔點245°C (分解）及MS : m/e = 510·5 (Μ+ΗΓ^)，係根據實例81之一般方法，藉由（3，aRs，6’aSR)-l-環癸基-2f-(4-氟苯基）-六氫-螺卜瓜啶-4,吡咯并p，4-c]p比洛]-4，，6，-二酮與環丁基-甲醇之Mts皿obu反應，及接著形成其反丁婦二酸鹽而製成。實例149 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ⑦aRS，6’aSR)-l-環癸基-5’-環丁基甲基-2，-(4-氟苯基V六瓜啶 -4，Γ-吡咯弁「3,4-cl吡咯1反丁烯二酸鹽（1 : 2.3) 標題化合物，淡粉紅色固體，熔點249°C (分解）及MS : m/e = 482.5 (Μ+ΙΤ) ?係根據實例89之一般方法，藉由 (3’aRS，6’aSR)小環癸基_：5，_環丁基甲基-2，-(4-獻苯基）-六氫-螺[>來啶 -4，Γ-吡咯幷[3,4-c]吡咯]-4f，6f-二酮之還原作用，及接著形成其反丁晞二酸鹽而製成。 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2〗0 X 297公釐） 5235l6 A7 __B7 _____ 五、發明說明（9〇 ) 實例150 (^S,6’aSR)-l-環癸基V5’_環丙基甲基-2，-(4_氟笨基六氳•螺『旅噫-4，Γ-吡咯幷丨3,4-cl吡咯~1反丁晞二酸鹽（1 : 2、標題化合物，淡粉紅色固體，熔點242°C (分解）及MS : m/e = 468.4 (M+HT)，係根據實例89之一般方法，藉由 (3’aRS，6’aSR)小環癸基_5，-環丙基甲基_2，-(4_氟苯基）_六氫-螺障啶 •4K咯幷[3,4_c]峨咯]_4’，6f-二酮之還原作用，及接著形成其反丁烯二酸鹽而製成。實例151 (34RS，6’aSR)-5*-第二-丁基-1-環壬基）-2匕笨基-六氫-螺瓜淀-4,Γ-ρ比咯并f3,4-cl吡咯1反丁烯二酸鹽（1 : 2.5) 標題化合物，淡紅色固體，熔點220°C (分解）及MS : m/e = 438·5 (Μ+β)，係根據實例δ9之一般方法，藉由（3，aRS，6，aSR)-5f-弟二-丁基-1-環壬基-21-苯基-六氫-螺[味淀-4，Γ-ρ比p各并[3,4-c]p比咯]-4’，6’-二酮之還原作用，及接著形成其反丁烯二酸鹽而製成。 (3'aRS，6faSR)_5，-第三-丁基小環壬基-2，-苯基-六氫-螺[哌啶-4,1，-吡咯幷[3，4-c]吡咯]二酮，係根據實例5之一般方法，製自1_環壬基-ϊ»底淀-4-嗣、萃·胺及N-第三-丁基-順丁婦二酿亞胺〇實例152 (TaRSj’aSRXl·環壬基-2’-苯基六氫-螺[V瓜淀-4，Γ_ρ比p各幷「3,4-介比咯1-5’基）-環丙基-甲酮反丁烯二酸鹽ri: η 標題化合物，淡紅色固體，熔點236°C (分解）及MS : m7e = -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

訂 § 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 523516 A7 五、發明說明（91 ) 46〇·4 (M+H4·)，係根據實例1〇8之一般方法，經由（3faRS，6，aSR)_ 1-環壬基-2'-苯基-六氫·螺陳啶Ή(：咯并[3,4-c]吡咯]與氯化環丙fe碳醞之反應’及接著形成其反丁烯二酸鹽而製成。實例153 (^’设8,6沾^>1-環壬基_义甲基續酸某_2，_苯基_六氫_螺卜底淀_4，1，_ 吡咯幷|"3,4-cl吡咯1反丁烯二酸鹽（1 : η 標題化合物，淡紅色固體，熔點179。〇(分解）及MS : m/e = 46〇·4 (M+H4*)，係根據實例1〇8之一般方法，經由口说匕办级)-1-環壬基_2，_苯基-六氫·螺[旅啶_4，lWb咯幷[3,4-c]吡咯]與氯化甲烷磺醯之反應，及接著形成其反丁晞二酸鹽而製成。實例154 (^aRSj’aSRW-環丙碁_.甲基氟苯基VI彳順式-4-昱雨基-環P』 1)二六氫-螺丨哌淀吡咯1反丁烯二酸鹽（1 :、2) 標題化合物，白色固體，熔點209。〇及MS : m/e = 454.6 (M+ET) ，係根據實例89之一般方法，藉由（3laRS，6，aSR)_5L環丙基甲基_2H4_氟苯基）小(順式+異丙基_環己基六氫_螺[♦啶-4，1W(：咯并[3,4-c]吡咯]-4’，6’-二酮之還原作用，及接著形成其反丁烯二酸鹽而製成。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ------------裝--------訂· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本！實例155 環汚一棊曱蓋苯基）小(順式冰異丙基-環己基）-六氫-螺卜瓜哫_-4，1’-吡咯幷吡咯1反丁烯二酸鹽u : 2) 標題化合物，淡紅色固體，熔點235°C (分解）及MS ·· j^e = 454·6 (Μ+β) ’係根據實例89之一般方法，藉由（3说3,6沾及)-5，· 環丙基甲基-2'-(3-氟苯基）-1·(順式斗異丙基-環己基 >六氫_螺[ -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 523516 A7 B7 五、發明說明（92 ) 哌啶-4，Γ-吡咯幷[3,4-C]-4，，6，-二酮之還原作用，及接著形成其反丁烯二酸鹽而製成。 ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〇 -實例156 (g^6g_R)小環爱基-5’-環丙基甲^_41，_ 哄咯幷[3,4-c]吡咯1-4，，6，-二酮反丁烯二_骧η ； η 標題化合物，淡黃色固體，熔點236。〇(分解）&MS: = 478·5 (M+HT)，係根據實例S1之一般方法，藉由（城柳叫小環癸基_2，_苯基-六氫-螺[旅啶_4，1L吡咯幷[nc]吡咯]_4，，6，_二酮與環丙基-甲醇之Mtsunobu反應，及接著形成其反丁烯二酸鹽而製成。、實例157 (^S，6’aSR)-(l-環查羞^^基-六氫_螺丨，底啶·41，_晚咯銘查]-51基）-苯基-甲酮反丁烯二酸鹽门：n 標題化合物’淡粉紅色固體，熔點2〇3t (分解）及Ms : m/e = 500.4(M+H^)，係根據實例ι〇8之一般方法，經由 (3*aRS，6laSR)小環癸基1苯基_六氫,卜底啶 '卜吡咯并[3 4斗比咯]與氯化苯甲醯之反應，及接著形成其反丁晞二酸鹽而製成。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例158 (g—aRS’6aSR)-(l·環爱^苯基-六氫_螺卜瓜淀p各弁丨3 4-中匕隻上1基）-環丙基二烯二酸鹽（1 : 1) 標題化合物，白色固體，熔點225°C (分解）及MS : m/e = 4ό4·4 (M+K1·) ’係根據實例1〇8之一般方法，經由（3祕s,6，aSR)_ 1-環癸基_2’_苯基-六氫螺[喊啶爷广吡咯幷[3,4-c]吡咯]與氯化 ΤΓ-二一.___________- 95 - 本、我诋人沒週用T國國豕fe準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 5235l6 A7 B7 五、發明說明（93 ) 環丙燒碳醯之反應，及接著形成其反丁烯二酸鹽而製成。實例159 这^_，6泌句小(1-環—爱^ -2’-苯基-六氧比咯并[3,4_c] 吡咯1-5’基V乙酮反丁烯二酸鹽（1 : 1、標題化合物’淡黃色固體，溶點20(TC (分解）及]^ : 438.5 (M+IT)，係根據實例1〇8之一般方法，經由（3，職6观)· 1-環癸基·2’-苯基-六氫-螺[喊啶吡咯幷[3,4-c]吡咯]與氯化乙驗之反應’及接著形成其反丁綿·二酸鹽而製成。實例160 幽S，6’aSR)-l:璆癸基-5’至I碁甲基^六氫_螺卜瓜啶_4 r_ 吡咯并丨3,4-c~|吡咯1反丁烯二酸鹽（1 : 2jj 標題化合物，淡紅色固體，熔點219Χ：(分解）^MS : 45〇·5 (Μ+π)，係根據實例89之一般方法，藉由以观你呵小環癸基-5-環丙基甲基-2’-苯基-六氫螺[旅淀^，广吡ρ各并[3,4<] 吡咯；K，6，-二酮之還原作用，及接著形成其反丁烯二酸鹽而製成。實例161 泛^，6沾尽)小環癸基-5」-甲基續醯基-2，-笨基-六氫-螺卜瓜咬_4,1，_ 1匕咯幷丨3,4_c|吡咯1反丁烯二酸鹽（丨：η 標題化合物，白色固體，熔點262t (分解）及MS : 474·4 (M+H+)，係根據實例108之一般方法，經由以也&办队)-1-¾癸基_2’-苯基-六氫螺[V瓜啶_4JL吡咯幷[3,4_c]吡咯]與氯化甲 fe%酿之反應’及接著形成其反丁晞二酸鹽而製成。實例162 -96- 本紙張尺度過用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) /ri 裝訂——I——#. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 523516 A7 B7 五、發明說明（94 )

苯.基:-4,r-吡咯弁 r3L 隻上[羧酸苯基醯胺反丁烯二酸鹽標題化合物，白色固體，熔點202.c (分解）&ms: S15.3 _IT)，係根據實例⑽之一般方法，經由（3,職6,aSR)_ 1-環癸基_2，-苯基-六氫-螺[,底啶_4，Γ_吡咯并[3,4_c]吡咯]與異氰酸苯酯之反應，及接著形成其反丁烯二酸鹽而製成。實例163 _2l苯基_六皇^螺卜底啶_41，-峨咯弁 1 比洛1_5基）_2,2_一甲基-丙_1_嗣反丁晞二酸鹽: 〇 % 標題化合物，白色固體，熔點232t (分解）及Ms: 微5 (M+IT) ’係根據實例⑽之一般方法，經由（3,卿，6卿_ 1-環癸基-2’-苯基-六氫-螺[略啶_4，1L吡咯并[3,4_c]吡咯]與氯化三曱基乙醯之反應，及接著形成其反丁晞二酸鹽而製成。實例164 (^31^，638尽)-1_環癸基二2’-苯基_穴^^螺陳啶_41，_吡咯弁「3.4_中匕查]-义瘦酸乙基酯反丁烯二酸鹽Q : η 標題化合物，白色固體，熔點26〇。〇(分解）及MS : 468·4 (M+H")係根據實例1〇8之一般方法，經由壤癸基-2’-苯基-六氫-螺陳啶_4，1L吡咯幷[3,心c]吡咯]與氯甲酸乙醋之反應’及接著形成其反丁烯二酸鹽而製成。實例165 (^碑，_6>观)-1-環癸基-2’-苯基-六氤-螺卜瓜啶$，_峨咯幷『3,4_€1吡洛]-5’-橫酸二甲基酿胺反丁烯二酸鹽（1 : η

標題化合物，白色固體，熔點253。(：（分解）及MS ___ -97- 本纸張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本項) 裝--------訂---- # &濟部智慧財產局員工消費合作社印製 523516 A7 __B7____ 五、發明說明（95 ) 503.4 (M+H1·)，係根據實例108之一般方法，經由（3，aRS，6，aSR)_ 1_環癸基-2’-苯基-六氫-螺卜辰啶4，Γ-吡咯幷[3,4_c]吡咯]與氯化 N，N-二甲基胺磺醯之反應，及接著形成其反丁烯二酸鹽而製成。實例166 (S’aRSWaSRVl·環癸基-2’-苯基-5’-苯續g备基-六氫_螺底淀比咯并『3,4-cl吡咯1反丁烯二酸鹽（1 : 11 標題化合物，白色固體，熔點235°C (分解）及MS : m/e = 536.4 (Μ+ΕΤ)，係根據實例1〇8之一般方法，經由paRswaSR)- 1- 環癸基-2’-苯基-六氫-螺[嗥啶-4，Γ-吡咯幷[3,4-c]吡咯]與氯化苯續SS之反應，及接著形成其反丁晞二酸鹽而製成。實例167 (3’aRS，6’aSRHl-(順式4-異丙基-環己基V2’-苯基-六氫-螺卜辰啶二 4，Γ-吡咯幷『3,4-cl吡咯1-5’基1·吡啶-2-基-甲酮反丁烯二酸鹽（1 : 1.12) 標題化合物，分解>240°C及MS : m/e = 487.5 (M+史），係根據實例108之一般方法，製自（3’aRS，6’aSR)-4-(順式_4_異丙基-環己基）-2’-苯基-六氫·螺卜瓜啶-4，Γ(2Ή)-峨咯幷[3,4-c]吡咯]與氯化 2- 叶b淀叛酸。實例168 (3’aRS，6’aRS)-l-(順式-4-異丙基-環己基>2，-苯基-六氫-螺[>瓜咬-4，Γ-吡咯幷[3,4-c]吡咯1-5’基1-嘧吩-2-基-甲酮反丁烯二酸鹽（1 : U) 標題化合物，分解>2431及MS : m/e = 492.4 (M+H+)，係根 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背之注意事項再饞填零 • 5裝 :··1 本訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 523516 A7 B7 五、發明說明（96 ) 據實例108之—般方法，製自（3faRS，6，aSRH_(順式斗異丙基_環 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頃) 己基）_2’_苯基-六氫_螺瓜啶-4，1，(2，H)4咯幷[3,4-c]吡咯]與氯化 2-噻吩甲醯。實例169 斗異丙基·環己基>2’_苯基-六& H峨咯幷[3，l^b咯1-5,基V嗎福啉_4_基-甲酮反丁烯二齡蜂& :1) 標題化合物，分解>253。(：及MS : m/e = 495·5 (M+H4·)，係根據實例1〇8之一般方法，製自以说匕心队)斗(順式斗異丙基_環己基）_2’-苯基-六氫螺卜瓜啶4，1，(2丑)吡咯并[3544吡咯]與嗎福啉N-羰基氯。實例170 異丙基_環己基V2L笨基_六士 1 比兔幷[3,4-c]峨洛1-5’基l_p比淀-4-基·甲I同反丁婦二酸鹽: η 標題化合物，分解>25(TC及MS : m/e = 487·5 (Μ+Η^)，係根據實例1〇8之一般方法，製自（3，aRS，6，aSR)冬(順式斗異丙基_環己基)-2’_苯基-六氫-螺卜瓜啶-4，1，(2，H)4咯并[He]吡咯]與氯化異於驗酿。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例171 (g^S，6’aRS)-l-X^ -4_異丙基-環己基）·2·_苯基-六氡_螺卜瓜啶一比洛幷丨3 土g]吡咯i-5L羧酸苯酯反丁烯二酸鹽（1 : η 標題化合物，分解>2251及MS·· 11^ = 502.4 (1^+1^)，係根據實例1〇8之一般方法，製自（3’aRS，6，aSR)-4-(順式-4-異丙基-環己基）-2，-苯基-六氫-螺瓜啶爷叩，!!)-,比咯幷[3,4_c]吡咯]與氯甲 _ -99-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 523516 A7 B7 五、發明說明（97 ) 酸苯酯。實例172 (3 aRS，6 aSR)-[l-(順式-4-異丙基環己基鼠苯基）_六 <氡-螺「嚷 —淀-4，Γ-吡咯幷『3,4_cl吡咯1-5,基1-吡啶-3-基-曱酮反工烯二酸驗 1) 標題化合物，分解>230°c及MS : m/e = 505.4 (M+H4·)，係根據實例108之一般方法，製自（3’aRS，6，aSR)小(順式斗異丙基_環己基)-2*-(4-氟苯基 > 六氫·螺卜瓜淀_4，Γ-吡咯幷[3,4-c]吡洛]與氯化於驗酸0 中間物之合成

實例順式-[1-(4-異丙基-環己基V亞哌啶斗基1苯基-胺將順式-1-(4-異丙基-環己基）_哌啶_4-酮（5·〇克，23.4毫莫耳）、苯胺（3.3克，35.3毫莫耳）及分子篩（2〇克，4A)在1〇〇毫升戊烷中，於室溫下攪拌6天。將分子篩濾除，並蒸發溶劑。將此粗產物使用於下一步驟中，未進行任何進一步純化。實例AB (3吗棊-5_甲基苯基-六氫-螺[>瓜咬-4,1 丫2TO-p]：h p夂幷[3,4-cl 吡咯二酮標題化合物’淡黃色泡沫物，MS : m/e = 390.3 (Μ+ίΓ1·)，係根據實例5之一般方法’製自ι_苄基ρ瓜淀冬酮、苯胺及曱基順丁烯二醯亞胺。

實例AC (3’设§」§>迅):士！.棊：.1’-苯基_六氫-螺卜底啶-4，1丫2讯-吡洛幷[~3,4-〇| _ ___- 100-____ ^尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) -- 請先閱言i 背面之注意事項再麄填W 衰裝

I I 1 I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^516 ^516 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ' '^—---------Β7 __ 五、發明說明（98 ) 万·二酮標題化合物，淡褐色泡沫物，MS: ，係根據實例106之一般方法，藉由甲基_2L苯基+ _-1-苯基-乙基]-六氫·螺陳啶-4，r_P比咯弁[3 4_c>比斜4，，仏二酮之氫化作用製成。

實例AD 癸基^瓜淀-4-酮於環癸胺（6.78克，44亳莫耳）在乙醇㈣毫升）中之溶液内丨: ’添加碳酸钾（0.60克，3.9毫莫耳）與破化ι_乙基小曱基冰酮基-哌錠（16.2克，60毫莫耳）在水(4〇亳升）中之溶液，並使混合物回流100分鐘。將反應混合物倒入飽和NaHC〇3溶液 (120毫升）/冰（400毫升）中，並以醋酸乙酯萃取（2 x 300毫升）。將合併之有機層乾燥(MgS04)，及蒸發。於矽膠上管柱層析（甲苯/醋酸乙酯2 : 1)，產生標題化合物（8.8克，.85〇/。），爲淡褐色油，MS : m/e = 338.4 (Μ1")。

實例AE 1_環壬基^瓜啶-4_酮標題化合物，黃色油，MS ·· m/e = 223 (M+)，係根據實例 AD之一般方法，經由環壬基胺與碘化1-乙基-1-甲基-4-酮基-哌錠之反應而製成。

實例AF (RVH1-苯基-乙基）_哌啶冬酮標題化合物，淡褐色油1>]d2() = +13.3°(c = 0·4286，在CHC13 中）及MS : m/e = 203 (Μ1*)，係根據實例AD之一般方法，經由 ___二101:_ 本紙張尺度適用> 國國家標準（CNS)A4規格（210 公^ -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本廣) 523516 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（99 )

5尽壬基胺與破化1-乙基-1-甲基-4-嗣基-p底鍵之反應而製成。實例AG (3^，6’设)-5’-甲基_2>-苯基小『(?〇小苯基-乙基1-六氫-螺|：哌啶-4，1，-吡咯并P，4-cl吡咯Χό’-二酮標題化合物，白色泡沫物，[a]D20=-143.3〇(c = 0.2856，在 CHC13中）及MS : m/e = 404·4 (Μ+β)，係根據實例5之一般方法，製自（R)-l-(l-苯基-乙基）-哌啶冬酮、苯胺及Ν-曱基順丁晞二醯亞胺。

實例AH (3 aR，6 aS)-5 -曱基-2’-苯基-1_[(R)-1_苯基-乙基]氯-螺卜派咬-4,lf-吡咯幷『3,4-cl吡咯Μ1，-二酮標題化合物，白色泡沫物，[a]D20=+104.7o(c = 0.2751，在 CHC13中）及MS : m/e = 404.5 (M+ff")，係根據實例5之一般方法’製自（R)-l-(l-苯基-乙基底淀-4-自同、苯胺及甲基順丁烯二醯亞胺。實例ΑΙ (3iS，64R)-5L曱基-2L苯基-六氫-螺卜底淀-4，1、比洛弁「3,4-c>比咯]-4^6^·二酮標題化合物，白色固體，熔點159°C ; [a]D2〇=-124.0° (c = 0.2862，在 CHC13 中）及 MS : m/e = 300.3 (M+HT )，係根據實例106之一般方法，藉由（3，aS，6，aR)-5f-甲基_2匕苯基-l-[(R)小苯基-乙基]-六氫-螺卜瓜啶-4，Γ-吡咯幷[3,4-c]吡咯]-4，，6，-二酮之氫化作用而製成。

實例A J -102 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝 ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本-1) 訂 § 523516 A7 五、發明說明（1〇〇) (3 aR，6aS)；^二^基萎基_六氫-虫軍卜辰淀_4，r-tr比洛幷[3,4-φΑ洛1: 4’，6’-二酮請先閱讀背 S 之注意事項▲ 裝標題化合物’白色固體，溶點16〇°C ; [ α]〇20=+117 0〇 (c = 0.2862，在 CHCI3 中）及 MS ·· m/e = 3〇〇·3 (Μ+β)，係根據實例106之一般方法，藉由（3说，6沾>5,_甲基_2L苯基+[⑻小苯基_ 乙基]-穴氫-螺[喊咬-4，1。比洛弁[3,4-c>比洛]-4’，6，-二酿]之氫化作用而製成。

實例AK (3’aRS，fggg):5L乙基-2’-苯基六氫-螺卜瓜淀-4，Γ-吡洛弁p,4-cM p各1 反丁烯二酸鹽α : 1.4、、' 訂標題化合物’溶點>190°C分解，及MS : m/e = 286.2 (Μ+Η+) ，係根據實例15之一般方法，製自（3，aRS，6，aSR)-5，-乙基-2，-苯基-六氫-螺[旅啶-4，1’(2’H；H比咯幷[3,4-c]吡咯]-4，，6，-二酮。

實例AL 參經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (4_氟毛|)-『1-(順式-4_異丙基-環己基）_亞旅淀_4_基1-胺將順式-1_(4·異丙基_環己基）·旅淀_4_艱1 (5.0克，23.4毫莫耳）、冬氟苯胺（3,3克，35·3毫莫耳）及分子篩（20克，4Α)在100 毫升戊燒中，於室溫下攪拌6天。將分子篩濾除，並蒸發溶劑。將此粗產物使用於下一步驟中，未進行任何進一步純化。

實例A 下列組合物之片劑，係以常用方法製成： 103-一本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 523516 A7 B7 五、發明說明（ι〇υ 活性物質乳糖玉米澱粉微晶性纖維素硬脂酸鎂片劑重量毫克/片劑 45 15 34 1 100 實例Β 製造下列組合物之膠囊：毫克/膠囊活性物質乳糖玉米澱粉滑石膠囊充填重量首先將活性物質 10 155 30 5 200 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 … 乳糖及玉米澱粉，在混合器中，然後在粉碎機中混合。使混合物返回混合器，於其中添加滑石，並充分混合。將混合物藉機器充填至硬明膠膠囊中。石實例C 製造下列組合物之栓劑·· 毫克/栓劑活性物質栓劑塊料總計 1300 3劑塊料在玻璃或鋼製容器中燦解，充分混合並冷卻二然後’將微細粉狀活性物質加入其中，並攪拌直中八如"°王分散局止。將混合物倒入適當大小之栓劑模且或金然後將栓劑移離模具…固別包裝罐 ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本紙張尺度適用中國

Claims

A8 -‘，、.-， B8 年 C8 D8

523516...... ^^ I ;\ /各第？88丨110336號專利申請案 /*、七參中請專利範圍修正本（91年7月) ^―-一^^•申諸專利範^ " 1· 一丨種下式化:;合物 R4

其中裝訂 R1 為C5M2-環烷基，未經取代或經c卜6-烷基取代，十氫-蕃-1-基；十氫-茶-2-基；氫茚小基或氫茚一2-基，視情況被C: _6燒基取代；十氫-藍香油烴-2一基；雙環并[6.2.0]癸-9-基；苊莕-1-基；雙環并卩·3·1]

壬-9·基；2,3-二氫-1H-葩小基；2,3,3a，4,5,6-六氫-1H-言£-1-基；八氫-苔p-2-基；.1，2,3,4-四氫-茬-1-基；1，2,3,4-四風-奈-2-基；茶-Ci ·6 -fe基-1-基；茶-(11卜g -fe基-2-基；苊莕-1-基；及5-異丙基-2-甲基-雙環并[3.1.0]己-3-基； R2，R3為氫；（3卜6-烷基；=0 ;或苯基； R4 為氫；C卜6-烷基；-(CH2)nCH(OH)CF3 ; -(CH2)nC3-6- 環烷基；苯基；芊基；四氫咳喃-3-基；-(CH2)nOCH2C6H5 ; -(CH2)n 嗎福啉基；3-甲基-環氧丙烷各基-甲基；-(CH2)nCH2〇H ; -S(〇)2-Cl·6·烷基；-C(0)-C卜6-烷基；-C(0)CF3 ；- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 523516 A8 g 1、申請專利範圍 ^ " C(0)(CH2)n〇CH3 ; -(CH2)nC(0)N(C卜 6-烷基）2 ; -S(〇)2 嘍吩基；-C(0)雜芳基，其中雜芳基係選自嘧吩基、苯基、呋喃基、吡啶基或嗎啉基；_S(0)2-苯基；ACVNCu-烷基）2 ; -C(0：K：3_6-環烷基；-C(0)0-苯基；或-C(0)0-Cl-6-烷基； R5 為氫，卣素；C卜6 -燒基或6 -燒氧基； η 為 0-3 ; 外消旋混合物，及其相應之對掌異構物，以及其藥學上可接受之酸加成鹽。… 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Rl為q _ 1厂環坑基，未:經取代或經C1-6-燒基取代。 3·根據申請專利範圍第2項之化合物，其係為 (3faRS，6’aSRH-環壬基甲基·2L苯基_六氫_螺[喊啶·七叩许峨嘻并[3,4-c]^p各]; (3iaRS，6’aSR)-l-環癸基甲基_2L苯基_六氫·螺[嗓啶艽呢印· 吡咯并[3,4-c]咐咯]-4，，6，-二酮； (3’aRS，6’aSR)-l-環癸基_5L乙基_2L苯基-六氫_螺[喊啶销卿 p比嘻并p，4-c]p比哈]; (3挪，6卿1-(順式-4-異丙基-環己基>5，_甲基^苯基-六氮_ 螺障啶-4，Γ-吡咯并[3,4却比嘻]; (3’aRS，6’aSR)l-(順式冰異丙基·環[基）乙基_2，·苯基-六氮-螺[σ底咬*4，1 -p比嘻并[3,4_。]0比p各]; (3娜，6卿-4-(順式_4_異丙基.環己基）_5，_丁基_2,_苯基.六氯_ 螺障啶-4，1’(2’H)4咯并[3,4^风咯]; 本紙張尺度適财S S家標準(CNS) - ABCD 523516 六、申請專利範圍 (3iRS，6’aSR)-4-(順式冰異丙基-環己基）_5，_環丙基甲基-2’-苯基-六氫-螺[喊啶·4，1’(2Ή)-峨咯并[3,4-c]吡咯]; (3’aRS，4'SR，6’aRS)-l_(順式斗異丙基-環己基）-4f，5f-二曱基苯基-六氫-螺辰啶-4，1’-吡咯并[3,4-c]吡咯]; (3谈8,6沾办4-(順式斗異丙基_環己基>2，_苯基-六氫_嫘障啶-4，Γ(2Ή)-ρ比咯并[3,4-c]吡咯]; (3’aRS，6’aSR)-l-環癸基 _5’-甲基-2，-苯基-六氫螺[>瓜啶 _4，1，(2Ή)- 叶匕嘻并[3,4-c]峨嘻]; (3’aRS，6’aSR)小環壬基-5l乙基-2L苯基_六氫·螺卜辰啶4，i，(2，H)- 巧匕洛并[3,4-c]p比哈]; (3*aRS，6’aSR)-l-(順式-4-異丙基_環己基）·5，_曱基-2L苯基_六氫_ 螺卜瓜嗓·4，1’-ρ比嘻并[3,4外比哈]-4，，6L二酮； (3’aRS，6’aSR)-l-(順式斗異丙基_環己基苄基·义苯基-六氫· 螺[旅淀-4，1’-外1：咯并[3,4-c]吡嘻]-4，，6L二酮； (3’aRS，6faSR>4-(順式-4-異丙基-環己基）_5L亨基-2L苯基_六氫_ 螺[喊啶-4，1，(2Ή)-吡咯并[3,4_c]吡咯]; (JaRS，6faSR)-4-(順式+異丙基_環己基>5L環己基_2，_苯基_六氫-螺[喊K1’(2’H)-吡咯并[3知]吡咯]; (3’aS，6’aR)H順式冰異丙基_環己基）_5,·甲基·2，_苯基-六氫·螺 [哌啶-4，Γ-吡咯并[3,4-c]吡咯]; (3’aR綱K順式斗異丙基_環己基)·5·_甲基_2，_苯基-六氫·螺 [喊咬·4，1 比咯并[3,4-(^比嘻]; (3’aRS，6’aRSH_(順式冰異丙基_環己基）_5，仰基_乙基必苯基-六氫-螺[成啶W-,比咯并[3,4斗比嘻]; -3- 52351( ABCD 申請專利範圍 (3’aRS，6’aSR)-2-[l-(順式.4-異丙基-環己基）-2，-苯基-六氫-螺[哌咬-4，1、比咯并[3,4-c]吡咯]-5，-基]-N，N-二甲基-乙醯胺； (3faRS，6'aRS>{l-(順式冬異丙基-環己基苯基-六氫-螺卜辰咬-4，Γ-ρ比咯并[3,4-c]吡咯]_5,基]-吡啶_3_基-甲酮； (3’aHS，6iSR)-2’-(3·氟苯基）小(順式-4-異丙基-環己基）-5’-甲基_ 六氫-螺[喊啶-4，1，-吡咯并[3,4-c]吡咯]-4，，6，-二酮； (3沾，6说)小環壬基士曱基-2，-苯基-六氫-螺[旅啶4，1，_吡咯并[3,4-c]口比嘻]; (3faS，6’aRH-環癸基彳普氟苯基片曱基六氫，[喊啶七，，吡咯并[3,4-c]吡咯]; (3’aRS，6’aSR)-l-環壬基氟苯基甲基-六氫·螺[旅嗓· 4，Γ-ρ比嘻并[3,4-c]口比嘻]; (3’aRS，6’aSR)-l-環壬基π苯基-六氫馮[喊啶_4，Γ_ρ比咯并[3,4< 叶匕p各]; (3 aRS，6aSR)-(l-環壬基苯基-六氫_螺卜辰啶ί，-吡咯并[3+ c]口比p各]-5’-基）-環丙基-甲g同； (3’aRS，6’aRS>H順式斗異丙基_環己基）1苯基·六氫-螺[喊啶4，1，-峨咯并[3,4-c]吡咯>5，_基屬吩冬基_甲酮；。或 (3，aRS，6，aSRMl-環癸基$苯基·六氫_螺[喊咬< c]吡咯]-5，-基）-環丙基-甲酮。哈并[3,4- 4·=據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為十氫凑冬 5.根據申請專利範圍第4項之化合物，其係為

-4- A B c D 523516 六、申請專利範圍 (3’aSR，6’aRS)-與（3’aRS，6’aSR)-l-[(2RS，4aSR，8aRS)-十氫 _蕃 _2_基 5f-甲基-2，-苯基-六氫-螺[峰啶-4，Γ-吡咯并[3,4-c]吡咯]之混合物； (3’aSR，6’aRS)·與（341^，6沾11)小[(21^，4&811，8&118)-十氫_茶_2_基] 义苯基-六氫-螺[喊淀-4，Γ-ρ比咯并[3,4-c风嘻]之混合物； (3’aSR，6’aRS)-與（3’aRS，6，aSR)-5，-乙基小[(2RS，4aSR，8aRS)-十氯 _ 莕_2-基]_2’-苯基-六氫-螺[喊啶_4，1，-吡咯并[3知]吡p各]·4, 6，_ 二酮之混合物； (3’aSR，6，aRS)-與（3’aRS，6，aSR)-5f-甲基小[(2RS，4aSR，8aRS)-十氯· 蕃基]_2·-苯基-六氫-螺[味啶·4，1’_吡咯并[3知]吡咯]-4,仏二酮之混合物； (3’aSR，6，aRS> 與（3冰3,6沾11)-1-[(2118处311如汉8)-十氫4_2_基]_ 2’-苯基-π氫-螺[♦啶-4，1’-吡咯并[3,4_c]吡嘻]-4，，6，_二g同之混合物；或 (3，aSR56’aRS)-與（3’aRS56，aSR)-5，-乙基小[(2RS，4aSR，陳外十氣· 蕃-2-基]-2’-苯基-六氫-螺[喊啶_4，1，-吡咯并[3,4-φ比咯]之混合物。根據申請專利範圍第1項之化合物，其係^ (3 aRS，6 aSR)-與（3 aSR，6 aRS)-5’-甲基-1-[(rS)-4·甲基-氮印 1芙] 2*-苯基-六氫-螺[旅啶-4，Γ-吡咯并[3,4<|吡咯]之混合物； (3’aRS，6’aSR)-與（3’aSR，6’aRSH-[(RS)冰甲基·氫茚 i基苯基- 六氫-螺[喊淀-4，1L卩比嘻并[3,4_c]卩比嘻]之混合物· (3，aS，6iaR)-5，-乙基-2，-苯基-H(RH，2,3,4_四氫；基]_六氫-螺 [♦咬-4，Γ-ρ比咯并[3,4-c]p比口各];

-5- 523516 、申請專利範圍 (3’aS綱y甲基1苯基」仰㈣氫雀巧如六氫-螺 [喊淀-4，Γ-ρ比嘻并[3,4-c]p比嘻]; (3’aSR，6’aRS)-l-[(RS)】審+基]_5L甲基-1L苯基-六氫卿辰唉· 4，1 (2H)-p比咯并[3,4-c]p比哈]; (3^Κ8,6^Κ>1.[(1Κ83αΚ8>233αΛ556-^ A ]-5^ ^ . ^苯基-六氫-螺[喊啶_4，r(2，H>吡咯并[3,4斗比咯]; 或 (3，aRS，6iaSR)-與（3，aSi⑽RS>1_[(rs>2 3_ 二氫·1Η_|έ 小基砂甲基-2’-苯基-六氫-螺[味啶_4，Γ(2Ή>吡咯并[3,4_c]吡咯之混合物。 7· —種作為孤兒素F Q受體之激動劑及/或拮抗劑之醫藥組合物，其含有一或多種根據申請專利範圍第1-6項中任一項之化合物，及藥學上可接受之賦形劑。 8·根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其係用於治療與孤兒素FQ (OFQ)受體有關聯之疾病，包括精神病學、' 神經病學及生理學病症，譬如焦慮與壓力病症，抑鬱，創傷，由於阿耳滋海默氏疾病或其他痴呆症所致之記憶喪失，於認識與學習上之不足，癲癇與驚厥，急性及/或慢性疼痛症狀，及易上癮藥物戒除之徵候，水平衡之控制，Na+排泄，動脈血壓病症及代謝性病症，譬如肥胖。 9· 一種製備根據申請專利範圍第1項之式I化合物之方法，此方法包括 a)將下式化合物 -6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 8 8 8 8 A B c D 523516 六、申請專利範圍 0°,, 使用下式化合物，以還原方式胺化

其中R1 -R5具有申請專利範圍第1項中之所予之意義，或 b)使下式化合物

還原成下式化合物之一

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 523516 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍其中R1、R4及R5具有申請專利範圍第1項中所予之意義，或 c)使下式化合物 ·

1-5 醯基化或磺醯基化成為下式化合物 R

R3 1-6 其中R1 -R3及R5均具有上文所予之意義，及Q為-S(0)2-C卜 6-烷基；-CXCO-Ci·^烷基；-C(0)CF3 ; -C(0)(CH2)n0CH3 ;-烷基）2 ; -s(o)2-噻吩基；-c(o)-雜芳基，其中雜芳基係選自噻吩基、苯基、呋喃基、吡啶基或嗎啉基；-S(0)2-苯基；-C(0)-C3_6-環烷基；或-C(0)0-C卜6-烷基，且η為0-3 , -8 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 523516 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍或 d)使下式化合物

脫苄基化成為下式化合物

R3 1-5 其中R1 -R3及R5均具有上文所予之意義，惟R2與R3不為 =0或輕基， e)使下式酮

V, -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 523516 A B c D 申請專利範圍與下式N-苯基甘胺酸反應 HN^COOH 0 及捕獲所形成之下式偶氮甲川-亞烷基化合物 R4 〇=6=〇在下式化合物中

其中取代基具有申請專利範圍第1項中所予之意義，或，若需要則使外消旋混合物轉化成其對掌異構物成份，因此獲得光學上純之化合物，及使所獲得之式I化合物轉化成藥學上可接受之酸加成 10.根據中請專利範圍第卜6項中任—項之化合物，一由根據申請專利範圍第9項之方法製得。、—精 η·根據中請專利範圍第卜6項中任一項之化合物，其係用 -10- 本紙張尺度適家標準(CNS)鐵格(21()Χ2ϋ 523516 A B c D 申請專利範圍於治療與孤兒素FQ (OFQ)受體有關聯之疾病，包括精神病學、神經病學及生理學病症，譬如焦慮與壓力病症，抑鬱，創傷，由於阿耳滋海默氏疾病或其他痴呆症所致之記憶喪失，於認識與學習上之不足，癲癇與驚厥，急性及/或慢性疼痛症狀，及易上癮藥物戒除之徵候，水平衡之控制，Na+排泄，動脈血壓病症及代謝性病症，譬如肥胖，或用於製造可使用於疾病治療之藥劑。 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)

523516 第88110336號專利申請案中文補充說明書（90年4月）實例編號 pKi值實例編號 pKi值 4 8.1 93 8.4 5 7.7 94 9.2 7 7.7 95 8.7 9 8.1 96 8.8 10 7.5 97 9.1 11 8.3 98 9.9 12 8.0 99 9.0 13 8.0 99 9.0 14 7.5 101 7.9 15 8.4 102 8.3 16 8.2 103 8.2 17 7.8 103 8.5 18 8.4 105 8.4 19 8.5 106 8.8 20 8.0 107 8.7 21 7.9 108 9.7 22 8.3 109 9.7 23 7.8 110 9.0 24 8.0 111 9.6 25 7.7 112 9.3 26 8.2 113 9.0 27 9.0 114 8.6 28 9.4 115 9.9 29 10.0 116 8.5 30 9.3 117 9.3 33 7.8 118 9.3 36 8.6 119 8.9 37 8.8 120 9.1 40 8.1 121 77 41 8.8 122 7.9 44 7.9 123 8.4 45 8.1 124 9.2 46 9.0 125 9.0 47 8.5 126 7.7 48 8.6 128 9.4 49 9.2 129 8.9 50 7.6 130 8.7 52 8.9 132 7.8 54 8.1 133 7.6 56 8.0 135 7.9 58 8.0 137 7.9 62 7.7 138 7.8 63 8.3 139 8.3 523516 66 7.6 140 8.6 67 8.0 141 9.5 68 8.0 148 7.6 69 9.5 149 8.8 70 8.1 150 9.1 71 8.9 151 9.3 72 9.0 152 9.3 73 8.5 153 9.2 74 7.7 154 8.8 75 8.2 155 9.1 76 8.4 157 8.4 77 7.6 159 9.8 78 7.5 160 8.6 79 8.0 161 9.9 80 7.8 162 9.4 81 •7.8 164 9.2 82 7.8 165 9.6 83 8.3 166 9.1 84 7.6 167 9.1 88 7.8 168 9.6 89 9.3 169 8.9 90 9.3 170 9.0 91 8.6 171 9.1 92 8.3 172 8.9 -2- 523516 第088110336號專利申請案中文補充說明書(91年7月！_

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