HRP990189A2 - Spiro/piperidine-4,1' -pyrrolo/3,4-c/pyrrole - Google Patents
Spiro/piperidine-4,1' -pyrrolo/3,4-c/pyrrole Download PDFInfo
- Publication number
- HRP990189A2 HRP990189A2 HR98124119.3A HRP990189A HRP990189A2 HR P990189 A2 HRP990189 A2 HR P990189A2 HR P990189 A HRP990189 A HR P990189A HR P990189 A2 HRP990189 A2 HR P990189A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- phenyl
- ars
- pyrrolo
- spiro
- hexahydro
- Prior art date
Links
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 26
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 title claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 229
- JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 130
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 93
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- -1 bicyclo[6.2.0]dec-9-yl Chemical group 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 108090000622 Nociceptin Proteins 0.000 claims description 16
- PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N nociceptin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N 0.000 claims description 15
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027796 Blood pressure disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 4
- NPKSPKHJBVJUKB-UHFFFAOYSA-N N-phenylglycine Chemical compound OC(=O)CNC1=CC=CC=C1 NPKSPKHJBVJUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004094 acenaphthen-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C2=C3C(=C([H])C([H])=C([H])C3=C1[H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 claims description 4
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 claims description 4
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 claims description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 claims description 4
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 claims description 4
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 4
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004129 indan-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004130 indan-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])(*)C2([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 102000048266 Nociceptin Human genes 0.000 claims 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 3
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 233
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 225
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 163
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 93
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 90
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 28
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- SEEYREPSKCQBBF-UHFFFAOYSA-N n-methylmaleimide Chemical compound CN1C(=O)C=CC1=O SEEYREPSKCQBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 24
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102400001111 Nociceptin Human genes 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- VMDMAAJZSXXCQV-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylmethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)COS(=O)(=O)C(F)(F)F VMDMAAJZSXXCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BWTZWTCNBBJWIA-UHFFFAOYSA-N 1-cyclodecylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1C1CCCCCCCCC1 BWTZWTCNBBJWIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BAUZLFKYYIVGPM-UHFFFAOYSA-N cyclononanone Chemical compound O=C1CCCCCCCC1 BAUZLFKYYIVGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 8
- GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-succinimide Natural products CCN1C(=O)CCC1=O GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N N-ethylmaleimide Chemical compound CCN1C(=O)C=CC1=O HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 7
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KJLOTOQIHFQKIA-OAHLLOKOSA-N 1-[(1r)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]piperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1[C@H]1C2=CC=CC=C2CCC1 KJLOTOQIHFQKIA-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N indan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010020615 nociceptin receptor Proteins 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- YDQNROMQHZTBCV-UHFFFAOYSA-N 1-cyclononylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1C1CCCCCCCC1 YDQNROMQHZTBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- GXETWWCCWKWBEZ-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-1-(4-propan-2-ylcyclohexyl)piperidin-4-imine Chemical compound C1CC(C(C)C)CCC1N(CC1)CCC1=NC1=CC=CC=C1 GXETWWCCWKWBEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- VQMUYQDCUXEZMF-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydronaphthalen-2-yl)piperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1C1CC2CCCCC2CC1 VQMUYQDCUXEZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDVAHHCNEWIUMV-LLVKDONJSA-N 1-[(1r)-1-phenylethyl]piperidin-4-one Chemical compound N1([C@H](C)C=2C=CC=CC=2)CCC(=O)CC1 CDVAHHCNEWIUMV-LLVKDONJSA-N 0.000 description 3
- PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-pyridin-3-ylethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(=O)C1=CC=CN=C1 PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BIMZZJDNYSFXCL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-dihydroinden-2-one Chemical compound CC1=CC=CC2=C1CC(=O)C2 BIMZZJDNYSFXCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 3
- 102100028646 Nociceptin receptor Human genes 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N cyclodecylcyclodecane Chemical group C1CCCCCCCCC1C1CCCCCCCCC1 XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanol Chemical compound OCC1CC1 GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- QBTZALYOZZYCLX-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-dihydroacenaphthylen-1-yl)piperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1C(C1)C2=C3C1=CC=CC3=CC=C2 QBTZALYOZZYCLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPMJPYDKWWYFIF-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1h-phenalen-1-yl)piperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1C1C(C=CC=C2CCC3)=C2C3CC1 GPMJPYDKWWYFIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBTZALYOZZYCLX-MRXNPFEDSA-N 1-[(1r)-1,2-dihydroacenaphthylen-1-yl]piperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1[C@H](C1)C2=C3C1=CC=CC3=CC=C2 QBTZALYOZZYCLX-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- PIDODLRGSKHQDP-UHFFFAOYSA-M 1-ethyl-1-methylpiperidin-1-ium-4-one;iodide Chemical compound [I-].CC[N+]1(C)CCC(=O)CC1 PIDODLRGSKHQDP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1F FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1 QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- SXOZDDAFVJANJP-UHFFFAOYSA-N cyclodecanone Chemical compound O=C1CCCCCCCCC1 SXOZDDAFVJANJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APXZYWJATMOMHR-UHFFFAOYSA-N cyclononanamine Chemical compound NC1CCCCCCCC1 APXZYWJATMOMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPOSSYJVWXLPTA-UHFFFAOYSA-N cycloundecanone Chemical compound O=C1CCCCCCCCCC1 UPOSSYJVWXLPTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLQMSBJFLQPLIJ-UHFFFAOYSA-N (3-methyloxetan-3-yl)methanol Chemical compound OCC1(C)COC1 NLQMSBJFLQPLIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- FVGONCXGBYHBDK-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-methylmethanamine Chemical compound C[NH2+]C.OC(=O)\C=C\C([O-])=O FVGONCXGBYHBDK-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMMRZFSAWTYZRD-UHFFFAOYSA-N 1-(9-bicyclo[3.3.1]nonanyl)piperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1C1C2CCCC1CCC2 LMMRZFSAWTYZRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRBAPNEJMFMHU-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 MKRBAPNEJMFMHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQTPKSBXMONSJI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylpyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)N1C1CCCCC1 BQTPKSBXMONSJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIDBROSJWZYGSZ-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 HIDBROSJWZYGSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEKDUBMGZZTUDY-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butylpyrrole-2,5-dione Chemical compound CC(C)(C)N1C(=O)C=CC1=O YEKDUBMGZZTUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUHJZSZTSCSTCC-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CBr)=CC=C21 RUHJZSZTSCSTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUZKCNWZBXLAJX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyethanol Chemical compound OCCOCC1=CC=CC=C1 CUZKCNWZBXLAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCOC1 XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1 JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150078806 BCAT2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 102100026413 Branched-chain-amino-acid aminotransferase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBOAYFHKDFMWHH-MOBUCQHHSA-N C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@H]1N(CC1)CCC1=NC1=CC=C(F)C=C1 Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@H]1N(CC1)CCC1=NC1=CC=C(F)C=C1 LBOAYFHKDFMWHH-MOBUCQHHSA-N 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102400000242 Dynorphin A(1-17) Human genes 0.000 description 1
- 108010065372 Dynorphins Proteins 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 101001122499 Homo sapiens Nociceptin receptor Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N [3-[hydroxy(2-hydroxyethoxy)phosphoryl]oxy-2-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 1
- QYZIDAZFCCVJNS-UHFFFAOYSA-M [6-(dimethylamino)thioxanthen-3-ylidene]-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(=[N+](C)C)C=C2SC3=CC(N(C)C)=CC=C3C=C21 QYZIDAZFCCVJNS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- USMNOWBWPHYOEA-UHFFFAOYSA-N alpha-thujone Natural products CC1C(=O)CC2(C(C)C)C1C2 USMNOWBWPHYOEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003574 anti-allodynic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003070 anti-hyperalgesia Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WPOPOPFNZYPKAV-UHFFFAOYSA-N cyclobutylmethanol Chemical compound OCC1CCC1 WPOPOPFNZYPKAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXGVDTJWMZUNMP-UHFFFAOYSA-N cyclodecanamine Chemical compound NC1CCCCCCCCC1 TXGVDTJWMZUNMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N cycloheptanone Chemical compound O=C1CCCCCC1 CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- IIRFCWANHMSDCG-UHFFFAOYSA-N cyclooctanone Chemical compound O=C1CCCCCCC1 IIRFCWANHMSDCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCRTTXIJACKKU-ARJAWSKDSA-N dimethyl maleate Chemical compound COC(=O)\C=C/C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- JMNJYGMAUMANNW-FIXZTSJVSA-N dynorphin a Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 JMNJYGMAUMANNW-FIXZTSJVSA-N 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- UMJJFEIKYGFCAT-UHFFFAOYSA-N indan-2-one Chemical compound C1=CC=C2CC(=O)CC2=C1 UMJJFEIKYGFCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 1
- 230000027928 long-term synaptic potentiation Effects 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCOCC1 XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCOVHFUPZWAQAF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium-4-one;iodide Chemical compound [I-].O=C1CC[NH2+]CC1 CCOVHFUPZWAQAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002400 pro-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PSAYJRPASWETSH-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=N1 PSAYJRPASWETSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVQZKNOMKUSGCI-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=NC=C1 RVQZKNOMKUSGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- YKPJEYXZEBLYCI-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,4-c]pyrrole Chemical compound C1=NC=C2C=NC=C21 YKPJEYXZEBLYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CS1 VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/20—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Predloženi izum odnosi se na spojeve opće formule
[image]
u kojoj
R1 predstavlja (C5-12) -cikloalkil, po potrebi supstituiran s nižim alkilom; dekahidro-naftalen-1-il; dekahidro-naftalen-2-il; indan-1-il ili indan-2-il, po potrebi supstituiran s nižim alkilom; dekahidro-azulen-2-il; biciklo[6.2.0]dec-9-il; acenaften-1-il; biciklo[3.3.1]-non-9-il; 2,3-dihidro-1H-fenalen-1-il;2,3,3a,4,5,6-heksa-hidro-lH-fenalen-1-il;oktahidro-inden-2-il; 1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1-il; 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il; naftalen-niži alkil-1-il; naftalen-niži alkil-2-il; acenaften-1-il; i 5-izopropil-2-metil-biciklo[3 .1. 0]heks-3-il;
R2, R3 predstavljaju vodik; hidroksi; niži alkil; =0; ili fenil, po potrebi supstituiran s nižim alkilom, halogenim ili alkoksi;
R4 je vodik; niži alkil; - (CH2)nCH (OH) CF3;
- (CH2) nC3-6-cikloalkil; fenil; benzil; tetrahidrofuran-3-il;
- (CH2) nOCH2C6H5; - (CH2)n-morfolinil; 3-metil-oksetan-3-il-metil; - (CH2)nCH2OH; -S(O2-niži alkil; -C(O)-niži alkil;
- -C(O)CF3; -C(O) (CH2)nOCH3; - (CH2) nC (O) N (niži alkil)2;
- -S (O)2-heteroaril; -C(O)-heteroaril; -S (O)2-fenil;
- -S (O)2-N(niži alkil)2; -C(O) -C3-6-cikloalkil; -C (O)O-fenil;
- ili -C(O)O-niži alkil;
R5 vodik; halogen; niži alkil; trifluormetil ili niži alkoksi;
n je nula do 3;i njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli.
Spojevi formule I i njihove soli odlikuju se dragocjenim terapeutskim svojstvima. Iznenađujuće je pronađeno da su spojevi predloženog izuma agonisti i/ili antagonisti orfanin FQ (OFQ) receptora. Zbog toga se oni mogu upotrijebiti za liječenje psihijatrijskih, neuroloških i fizioloških poremećaja, posebno, ali ne i isključivo za ublažavanje simptoma anksioznosti i stresnih poremećaja, depresije, traume, gubitka pamćenja zbog Alzheimerove bolesti ili drugih demencija, nedostataka spoznaje i oslabljenog učenje, epilepsije i konvulzija, akutnih i/ili kroničnih stanja bola, simptoma odvikavanja ovisnosti o drogama, kontrole ravnoteže vode, izlučivanja Na+, poremećaja arterijskog krvnog tlaka i metaboličkih poremećaja kao što je debljina.
Ove indikacije bile su opisane u slijedećim publikacijama:
- Nociceptin/orfanin FQ i opioid receptoru sličan ORLl receptor, Eur. J. Pharmacol., 340: 1-15, 1997;
- Orfan opioid receptor i njegov endogeni ligand ociceptin/orfanin FQ, Trends Pharmacol. Sci., 18: 293-300, 1997;
- -Orfanin FQ je funkcionalni anti-opioid peptid, Neuroscience, 75:333-337, 1996;
- -Orfanin FQ/nociceptinski nedostatak anti-nociceptivnog, hiperalgezijskog ili alodinskog učinaka u akutnim toplinskim ili mehaničkim ispitivanjima, nakon intracerebroventrikularnog ili intratekalnog davanja miševima ili štakorima, Eur. J. pain, 2: 267-280, 1998;
- Orfanin FQ djeluje kao anksiolitik prema umanjenim odgovorima ponašanja na stres, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 94: 14854-14858, 1997;
- Orfanin FQ, agonist orfan opioid receptora ORLl, stimulira uzimanje hrane kod štakora, Neuroreport, 8: 369-371, 1996;
- Olakšavanje dugotrajne potencijacije i pamćenja u miševima s nedostatkom nociceptin receptora, Nature, 394:577-581, 1998;
- Razdioba nociceptin/orfanin FQ receptorskog transkripta u ljudskom središnjem živčanom sustavu i imunskim stanicama, J. Neuroimmuno, 81: 184-192, 1998.
OFQ, heptadeka-peptid, izoliran je iz mozga štakora i on je prirodni ligand za na s G-proteinom povezan receptor (OFQ-R), nađen u visokim razinama u tkivu mozga. OFQ pokazuje agonističko djelovanje prema OFQ-R in vitro i in vivo.
Julius (Nature 377, 476, [1995] raspravlja o otkriću OFQ i piše da taj peptid dijeli najveću sekvencu istovrsnosti s dinorfinom A, dokazanim endogenim ligandom za receptore opioida. OFQ inhibira adenilat ciklazu u kulturi stanica CHO (LC l32+) i inducira hiperalgeziju ako se mišu dade intra-cerebroventrikularno. Oblik posljedica pokazuje da je taj heptadekapeptid endogeni agonist LC 132 receptora i čini se da ima pro-nociceptivna svojstva. Opisano je da ako se mišu ubrizga intra-cerebroventrikularno, OFQ usporava lokomotornu aktivnost i inducira hiperalgeziju i zaključeno je da OFQ može djelovati kao moždani neurotransmiter za moduliranje nociceptivnog i lokomotornog ponašanja.
Predmet predloženog izuma su spojevi formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive adicijske soli, racemične smjese i njihovi odgovarajući enantiomeri, pripravljanje gore navedenih spojeva, lijekova koji ih sadrže i njihova proizvodnja, kao i upotreba gore spomenutih spojeva za suzbijanje ili prevenciju bolesti, posebno bolesti i poremećaja ranije spomenute vrste, ili za proizvodnju odgovarajućih lijekova.
Slijedeće definicije općih pojmova upotrijebljene u predloženom opisu primjenjuju se neovisno da li se dotični pojam koristi sam ili u kombinaciji, kao niži alkil i niži alkoksi.
Kako se ovdje rabi, pojam "niži alkil" označava ravnu ili razgranatu alkilnu skupinu koja ima od 1 do 6 ugljikovih atoma, na primjer metil, etil, propil, izopropil, n-butil, i-butil, 2-butil, t-butil i slično. Prednosne niže alkilne skupine su skupine koje imaju 1-4 ugljikova atoma.
Pojam "cikloalkila" označava zasićenu karbocikličku skupinu koja ima od 5 do 12 ugljikovih atoma, a to su ponajprije cikloheksil, ciklooktil, ciklononil i ciklodecil.
Pojam "heteroaril" uključuje aromatski petero- do šesteročlani prsten koji sadrži jedan do četiri heteroatoma odabrana izmedu kisika, sumpora i dušika. Primjeri heteroarila jesu furil, tiofenil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, imidazolil, triazolil, pirazolil, piridinil i pirimidinil.
Pojam "halogen" označava klor, jod, fluor i brom.
Pojam "farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli" obuhvaća soli s anorganskim i organskim kiselinama koje su dobro poznate u struci za farmaceutske svrhe, kao klorovodična kiselina, dušična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, limunska kiselina, mravlja kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, octena kiselina, sukcinska kiselina, vinska kiselina, metan-sulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i slično.
Prednosni spojevi predloženog izuma su oni spojevi formule 1 u kojoj R1 predstavlja (C5-12) -cikloalkil, po potrebi supstituirani s nižim alkilom, na primjer slijedeći spojevi:
(3'aRS,6'aSR)-1-ciklononil-5'-metil-2-fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) ~pirolo[3, 4-cjpirol];
(3'aRS,6'aSR)-1-ciklodecil-5'-metil-2'-fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H)-pirolo[3, 4--c]pirol]-4',6'-dion;
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-5' -etil-2'-fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H)-pirolo[3, 4-c]pirol];
(3' aRS,6' aSR)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo-[3,4-c]pirol];
(3' aRS,6' aSR)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' -etil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin--4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol];
(3' aRS,6' aSR)-4-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' -butil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo-[3,4-c]pirol];
(3' aRS,6' aSR)-4-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' -ciklopropilmetil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' (2'H)-pirolo[3,4-c]pirol];
(3' aRS,4' SR,6' aRS)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-4' ,5' -dimetil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol];
(3' aRS,6' aSR)-4-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' (2' H)-pirolo-[3, 4-c]pirol];
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol];
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklononil-5' -etil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol];
(3' aRS,6' aSR)-1- (cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' -pirolo-[3, 4-c]pirol]-4' , 6' -dion;
(3' aRS,6' aSR)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-5'-benzil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo-[3,4-c]pirol]-4' ,6' -dion;
(3' aRS, 6' aSR) -4- (cis-4-izopropil-cikloheksil) -5' -benzil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H)-pirolo[3, 4-c]pirol];
(3' aRS, 6' aSR) -4- (cis-4-izopropil-cikloheksil) -5' -cikloheksil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H)-pirolo[3, 4-c]pirol];
(3' aS,6' aR)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol];
(3' aR,6' aS)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' -metil-2' -fenil-heksahidro~spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol];
(3' aRS,6' aRS)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-5'- (2-hidroksi-etil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' –pirolo[3, 4-c]pirol];
(3' aRS,6'aSR) -2-[1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-2'-fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-5' -il]-N,N-dimetil-acetamid;
(3' aRS,6'aRS) -[1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-2'-fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-5' -il]-piridin-3-il-metanon;
(3' aRS,6' aSR)-2' - (3-fluor-fenil)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' -metil--heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' –pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' -dion;
(3' aS,6' aR)-1-ciklononil-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol];
(3' aS,6' aR)-1-ciklodecil-2' -(2-fluor-fenil)-5' -metil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol];
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklononil-2' - (2-fluor-fenil)-5'-metil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol];
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklononil-2' -fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol];
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklononil-2' -fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-5' -il)-ciklopropil-metanon; i
(3' aRS,6' aSR)-(1-ciklodecil-2' -fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-5' -il) -ciklopropil-metanon;
(3' aRS, 6' aSR) -1- (cis-4-izopropil-cikloheksil) -2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-5' -il]-tiofen-2-il-metanon.
Daljnji prednosni spojevi formule I jesu oni u kojima
R1 predstavlja dekahidro-naftalen-2-il. Primjeri takovih spojeva jesu:
smjesa (3'aSR,6'aRS)- i (3'aRS,6'aSR)-1-[(2RS,4aSR,8aRS)-dekahidro-naftalen-2-il]-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, l' -pirolo[3, 4-c]pirola];
smjesa (3'aSR,6'aRS)- i (3'aRS,6'aSR)-1-[ (2RS, 4aSR, 8aRS) -dekahidro-naftalen-2-il]-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirola];
smjesa (3'aSR,6'aRS)- i (3'aRS,6'aSR)-5'-etil-1-[ (2RS, 4aSR, 8aRS) -dekahidro-naftalen-2-il]-2' -fenil-heksa-hidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' -diona;
smjesa (3'aSR,6'aRS)- i (3'aRS,6'aSR)-5'-metil-1-[ (2RS, 4aSR, 8aRS) -dekahidro-naftalen-2-il]-2' -fenil-heksa-hidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' -diona;
smjesa (3'aSR,6'aRS)- i (3'aRS,6'aSR)-1-[ (2RS,4aSR,8aRS)-dekahidro-naftalen-2-il]-2' -fenil-heksa-hidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' -diona; i
smjesa (3'aSR,6'aRS)- i (3'aRS,6'aSR)-5'-etil-1-[ (2RS, 4aSR, 8aRS) -dekahidro-naftalen-2-il]-2' -fenil-heksa-hidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirola].
Drugi prednosni spojevi formule I jesu, na primjer
smjesa (3'aRS,6'aSR)- i (3' aSR,6' aRS)-5' -metil-1-[ (RS)-4-metil-indan-2-il]-2' -fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4, l' -pirolo[3, 4-cjpirola];
smjesa (3'aRS,6'aSR) - i (37aSR,6'aRS)-1-[ (RS)-4-metil-indan-2-il]~2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, l' -pirolo-[3,4-c]pirola];
(3' aS,6' aR)-5'-etil-2'-fenil-1-[(R) -1,2,3, 4-tetra-hidro-naftalen-l-il]-heksahidro-spiro[piperidin-4,l' -pirolo[3, 4-c]pirol];
(3' aS,6' aR)-5' -metil-2' -fenil-1-[(R) -1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-l-il]-heksahidro-spiro[piperidin-4,1'-pirolo[3,4-c]pirol];
(3' aSR, 6' aRS) -1-[ (RS) -acenaften-1-il]-5' -metil-1' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]-pirol];
(3' aRS,6' aSR)-1-[(RS,3aRS)~2,3,3a,4,5, 6-heksahidro-1H-fenalen-1-il]-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' (2'H)-pirolo[3,4-c]pirol]; i
smjesa (3'aRS, 6'aSR)- i (3'aSR, 6'aRS)-1-[ (RS)-2, 3-dihidro-1H-fenalen-1-il]-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirola].
Predloženi spojevi formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se proizvesti metodama poznatim u struci, na primjer dolje opisanim postupcima, koji uključuju
a) reduktivno aminiranje spoja formule
[image]
sa spojem formule
[image]
pri čemu R1–R5 imaju gore navedena značenja, ili
b) redukciju spoja formule
[image]
u spoj formule
[image]
u kojoj R1 , R4 i R5 imaju gore navedena značenja, ili
c) aciliranje ili sulfoniranje spoja formule
[image]
u spoj formule
[image]
u kojoj R1–R2 i R5 imaju gore navedena značenja i Q je
- S(O)2-niži alkil; -C(O)-niži alkil; -C(O)CF3;
- C(O) (CH2)n OCH3; -C(O)N(niži alkil)2; -S (O)2 -heteroaril;
- C (O)-heteroaril; S (O)2-fenil; -C(O)-C3-6-cikloalkil; ili
- C(O)O-niži alkil i n je 0-3, ili
d) debenziliranje spoja formule
[image]
u spoj formule
[image]
u kojoj R1-R3 i R5 imaju gore navedena značenja, s izuzetkom da R2 i R3 nisu =0 ili hidroksi,
e) reakciju ketona formule
[image]
s N-fenil-glicinom formule
[image]
i uključenje nastalog azometilnilida formule
[image]
u spoj formule
[image]
u kojoj supstituenti imaju značenja navedena u zahtjevu 1, ili, po želji, pretvorbu racemične smjese u njene enantiomerne komponente čime se dobiju optički čisti spojevi, i pretvorbu dobivenog spoja formule I u farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicijsku sol.
U skladu s inačicom a) postupka reduktivno aminiranje keto spoja formule II s aminom formule III provodi se miješanjem sa sredstvom za dehidrataciju u prisutnosti molekulskih sita (4A), u inertnom otapalu kao što je toluen ili tetrahidrofuran (THF), pri temperaturi refluksa. Alternativna metoda je dehidratacija u prisutnosti kiselog katalizatora s odstranjivanjem vode, npr. azeotropnim odstranjivanjem vode, ili s tetraizopropil-ortotitanatom u THF-u.
Dobiveni intermedijarni enamin ili imin se zatim reducira s redukcijskim sredstvom, kao što su metalni hidridi ili vodik u prisutnosti katalizatora hidrogeniranja, prednosno s natrijevim cijanobrohidridom u protonskom otapalu, na primjer u mješavini THF-a i etanola u kiselom području pH.
Primjeri odgovarajućih keto spojeva formule II jesu slijedeći :
2-indanon, biciklo[6.2.0]dec-9-on ili C5-12-ciklo-alkanon, po potrebi supstituiran s nižim alkilom.
U skladu s inačicom b) postupka spoj formule I-1 reducira se u jedan od spojeva formule I-2, I-3 i I-4. Taj se postupak provodi na uobičajen način s redukcijskim sredstvom, prednosno metalnim hidridom kao što je litij-aluminijev hidrid ili natrijev borhidrid u aprotonskom otaplu, na primjer u dietil eteru, tetrahidrofuranu ili diklormetanu.
U skladu s inačicom c) postupka, spoj formule I-5 se acilira ili sulfonira s odgovarajućim kiselinskim kloridom, kiselinskim anhidridom, sulfonil kloridom, karbamoil kloridom ili karbonil kloridom u prisutnosti trietilamina u otapalu kao što je diklormetan. Ta se reakcija provodi na uobičajen način.
Postupak pripravljanja spoja formule I-5 u skladu s inačicom d) postupka provodi se na uobičajen način s katalitičkom količinom 10% Pd/C s vodikom pod 1 at u metanolu i octenoj kiselini, ponajprije u omjeru 10:1.
Inačica e) postupka provodi se reakcijom ketona s blagim suviškom N-fenil-glicina u inertnom otapalu kao na primjer u toluenu pri povišenoj tempraturi u prisutsnosti baze, kao trietilamina, i vezanjem nastalog azometin-ilida in situ sa željenim dipolarofilnim spojem formule I-1.
Racemične smjese mogu se pretvoriti u svoje enantiomerne komponente na uobičajen način, na primjer preparativnom HPLC ili preko diasteromernih soli.
Tvorba soli vrši se pri sobnoj temperaturi po metodama koje su kao takove poznate svakom stručnjaku. U obzir dolaze kako soli s anorganskim, tako također i soli s organskim kiselinama. Primjeri takovih soli jesu hidrokloridi, hidrobromidi, sulfati, nitrati, citrati, acetati, maleati, sukcinati, metansulfonati, p-toluen-sulfonati i slično.
Spojevi formula II, III i IV, koji se upotrebljavaju kao polazni materijali, su poznati spojevi ili se mogu proizvesti poznatim metodama.
Shema 1
[image]
U ovoj shemi R1, R4 i R imaju gore navedena značenja, a E je skupina koja privlači elektron, na primjer E/E je-C(O)N(CH3)C(O)-.
Cikloadiciju s azometin ilidima opisali su Doepp et al., Chem. Ber. 121, 1988, 1651-1655. Postupak se provodi obradom imina s ekvimolarnim količinama trimetilsilil)-metil-trifluormetan sulfnata i cezijevog fluorida u inertnom otapalu, ponajprije 1,2-dimetoksi etanu. Azometin ilid se in situ povezuje s dipolarofilom, na primjer s N-metil maleimidom, dimetil maleatom ili dimetil acetilen-dikarboksilatom. Drugu metodu prikladnu za pripravljanje tih spojeva opisali su Tsuge et al., Chem. Lett., 1986, s. 973.
Shema 2
[image]
Ovaj postupak provodi se reakcijom ketoma formule VI s blagim suviškom N-fenil-glicina u inertnom otapalu, kao toluenu, pri povišenoj temperaturi u prisutnosti baze, kao trietilamina i vezanjem nastalog ilida in situ sa željenim dipolarofilom.
Shema 3
[image]
Shema 3 prikazuje postupak za pripravljanje spoja formule I-9, pri čemu se spoj formule I-1 pomiješa s Grignardovim reagentom (R3 MgCl ili R3 MgBr) u inertnom otapalu, kao dietil eteru ili tetrahidrofuranu. Zatim se dobiveni spoj formule VII reducira s natrijevim cijanobor-hidridom u otopini metanola i trifluoroctene kiseline.
Kako je ranije spomenuto, spojevi formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli imaju dragocjena farmakodinamička svojstva. Nađeno je da su spojevi predloženog izuma agonisti i/ili antagonisti OFQ receptora i pokazuju učinke u životinjskim modelima psihijatrijskih, neuroloških i fizioloških poremećaja, kao što je anksioznost, stresni poremećaji, depresija, trauma, gubitak pamćenja zbog Alzheimerove bolesti ili druge demencije, nedostaci spoznaje i oslabljeno učenje, epilepsija i konvulzije, akutna i/ili kronična stanja bola, simptomi odvikavanja ovisnosti o drogama, kontrola ravnoteže vode, izlučivanje Na+ poremećaji arterijskog krvnog tlaka i metabolički poremećaji kao debljina.
Farmakološko djelovanje spojeva ispitano je u skladu s metodama opisanim u nastavku.
Metode ispitivanja vezanja OFQ-R
Stanična kultura
Stanice HEK-293, prilagodene za rast u suspenziji (293s), uzgajane su u HL mediju plus 28% FBS-a. Stanice su transfektirane s OFQ receptorskom cDNA štakora (LC132), FEBS Lett., 347, 284-288, 1994, kloniranom u vektor ekspresije pCEP4 (Invitrogen, San Diego, CA, USA) upotrebom lipofektina (Life Technologeis, Bethesda, MD, USA) . Transfektirane stanice su selektirane u prisutnosti higromicina (1000 U/ml) (Calbiochem, San Diego, CA, USA) . Skupljene rezistentne stanice su ispitane s obzirom na ekspresiju OFQ-R vezanjem [3H]-OFQ (Amersham PLC, Buckinghamshire, Engleska). Te stanice (293s-OFQ-R) su ekspandirane u kulturi velikog raspona i pripravku membrana.
Priprava membrana
Stanice 293s-OFQ-R skupljene su centrifugiranjem, isprane 3 puta s fosfatno puferiranom otopinom soli (PBS) prije ponovne suspenzije u puferu A (50 mM tris-HCl, pH 7,8, 5 mM MgCl2, 1 mM EGTA) i raskinute s homogenizatorom za tkivo (30 sekundi, namješteno 4, Pt 20, Kinematica, Kriens, Luzern, Švicarska). Ukupna membranska frakcija dobivena je centrifugiranjem pri 49.000 x g i pri 4°C. Taj je postupak ponovljen dva puta i talog je ponovno suspendiran u puferu A. Alikvoti su odloženi pri -70°C i koncentracije proteina su odredene upotrebom pokusnog proteinskog reagenta BCATM Protein Assay Reagenta (Pierce, Rockford, IL), prema uputama proizvodača.
Ispitivanja vezanja
Proučavanja kompeticije [3H]-OFQ provedena su sa 77 μg membranskog proteina u krajnjem ispitnom volumenu od 0,5 ml pufera plus 0,1% BSA i 0,01% bacitracina (Boehringer, Mannheim, Njemačka) tijekom 1 sata pri sobnoj temperaturi. Za odredivanje nespecifičnog vezanja upotrijebljeno je 50 nM neobilježenog OFQ. Ispitivanja su prekinuta filtracijom kroz Whatman GF/C filtere (Unifilter-96, Canberra Packard S.A., Zürich, Švicarska), koji su prethodno obradeni s 0,3%-tnim polietileniminom (Sigma, St. Lous, MO, USA) i 0,l%-tnim BSA (Sigma) tijekom 1 sata. Filteri su isprani 6 puta s 1 ml ledeno hladne 50 mM tris-HCl, pH 7,5. Zadržana radioaktivnost zbrojena je na Packardovoj Top-Count mikroploči scintilacijskog brojača nakon dodatka 40 μl Microscinta 40 (Canberra Packard). Učinci spojeva odredeni su upotrebom najmanje 6 koncentracija u triplikatu, i određivanje je provedeno dva puta. IC50 vrijednosti određene su izradom krivulja i te su vrijednosti preračunate u Ki vrijednosti metodom Chenga i Prusoffa, Bichem. Pharmacol., 22, 3099, 1973.
Afinitet prema OFQ-receptoru, izražen kao pKi, je u rasponu od 7,5 do 10,0.Pripravljanje slijedećih spojeva opisano je u primjerima 1-166:
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Spojevi formule I, kao i njihove farmaceutski upotrebljive kiselinske adicijske soli, mogu se upotrijebiti kao lijekovi, npr. u obliku farmaceutskih pripravaka. Farmaceutski pripravci mogu se dati oralno, npr. u obliku tableta, prevučenih tableta, dražeja, kapsula od tvrde i meke želatine, otopina, emulzija ili suspenzija. Međutim, davanje se može izvršiti i rektalno, npr. u obliku čepića, ili parenteralno, npr. u obliku injekcijskih otopina.
Spojevi formule I i farmaceutski upotrebljive kiselinske adicijske soli mogu se preraditi s farmaceutski inertnim, anorganskim ili organskim pomoćnim tvarima za proizvodnju tableta, prevučenih tableta, dražeja i kapsula od tvrde želatine. Kao takove pomoćne tvari, npr. za tablete, dražeje i kapsule od tvrde želatine, mogu se upotrijebiti laktoza, kukuruzni škrob ili njihovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli itd.
Prikladne pomoćne tvari za kapsule od meke želatine jesu, na primjer, biljna ulja, voskovi, masti, polukruti i tekući polioli itd.
Prikladne pomoćne tvari za proizvodnju otopina i sirupa jesu, na primjer, voda, polioli, saharoza, invertni šećer, glukoza itd.
Prikladne pomoćne tvari za injekcijske otopine jesu, na primjer, voda, alkoholi, polioli, glicerol, biljna ulja itd.
Prikladne pomoćne tvari za čepiće jesu, na primjer, prirodna ili otvrdnuta ulja, voskovi, masti, polu-tekući ili tekući polioli itd.
Osim toga farmaceutski pripravci mogu sadržavati konzervanse, sredstva za pospješivanje otapanja, stabilizatore, sredstva za kvašenje, emulgatore, zasladivače, bojila, začine, soli za podešavanje osmotskog tlaka, pufere, sredstva za maskiranje ili antioksidante.
Oni također mogu sadržavati i druge terapeutski korisne tvari.
Doziranje se može mijenjati u širokim granicama i uskladuje se, naravno, prema individualnim potrebama u svakom pojedinom slučaju. Općenito, učinkovito doziranje za oralno ili parenteralno davanje je 0,01-20 mg/kg/dnevno, ponajprije kao doziranje od 0,1-10 mg/kg/dnevno za sve opisane indikacije. Dnevna doza za odraslu osobu težine 70 kg je stoga između 0,7 i 1400 mg/dnevno, ponajprije 7-700 mg/dnevno, iako se gornju granicu može prekoračiti ako je potrebno.
Slijedeći primjeri prikazuju izum bez njegovog ograničenja. Sve su temperature navedene u stupnjevima Celzija.
Primjer 1
Smjesa (3' aRS,6' aSR)-5' -metil-l-[(RS) - i -[(SR)-4-metil-indan-2-il]-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo-[3,4-c]pirol]-4', 6'-dion hidroklorida (1:1)
Mješavinu (3'aRS,6' aSR)-5' -metil-1' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, l' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' –diona (0,51 g, 1,7 mmola), 1,3-dihidro-4-metil-2H-inden-2-ona (1,7 mmola) i molekulskih sita (4Å, 5,0 g) u toluenu (120 ml) kuha se 16 sati. Smjesu se profiltrira vruću, molekulska sita se temeljito isperu s toluenom i filtrat se ispari. Ostatak se otopi u mješavini THF-a (45 ml) i etanola (5 ml), doda se natrijev cijanoborhidrid (1,7 mmola) i pH se namjesti na 4. Reakcijsku smjesu se miješa 16 sati pri sobnoj temperaturi. Doda se led-vodu (30 ml) i otopinu kalijevog karbonata (50%, 10 ml) . Smjesu se ekstrahira s diklormetanom (3 x 60 ml) , organske faze se skupe, isperu sa zas. otop. NaCl (40 ml), osuše s Na2SO4 i otapala se ispare. Kromatografijom na silika gelu (diklor-metan/metanol 2%) dobije se željeni proizvod (0,65 g, 83%) koji kristalizira kao njegova HCl sol iz etil acetata; bezbojna kruta tvar s talištem >250°C i MS: m/e = 430,5 (M+H+) .
Primjer 2
Smjesa (3' aRS,6' aSR)-1-[ (RS)- i -[ (SR)-4-metil-indan-2-il]-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]-pirol]-4' , 6' -dion fumarata (1:1)
Naslovni spoj, talište >230°C (rasp.) i MS: m/e = 416,3 (M+H+) , proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 1 iz 1,3-dihidro-4-metil-2H-inden-2-ona i (3' aRS, 6' aSR) -2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' (2' H)-pirolo[3,4-c]-pirol]-4' , 6' -diona.
Primjer 3
Smjesa (3' aRS, 6' aSR) -1-[ (RS) - i -[(SR) -indan-1-il]-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4',6'-dion hidroklorida (1:1)
Mješavinu (3'aRS,6' aSR) -5' -metil-1' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' , 6' -diona (0,5 g, 1,7 mmola), 1-indanona (1,7 mmola) i tetraizo-propil-ortotitanata (2,1 mmol) u THF-u (30 ml) miješa se 16 sati pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani u vakuumu, ostatak se ispere u etanolu (10 ml) , doda se natrijev cijanoborhidrid i smjesu se miješa 16 sati pri sobnoj temperaturi. Doda se vodu, suspenziju se profiltrira i filtrat se ispari. Kromatografijom na silika gelu (diklor-metan/metanol 2%) dobije se željeni proizvod (0,35 g, 50%) koji kristalizira kao njegova HCl sol iz etil acetata; bezbojna kruta tvar s talištem >171°C i MS: m/e = 416,2 (M+H+).
Primjer 4
Smjesa (3'aRS, 6'aSR)-1-[ (RS) - i -[ (SR) -indan-1-il]-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]-pirol]-4',6'-dion fumarata (1:2)
Naslovni spoj, talište >148°C (rasp.) i MS: m/e = 402,5 (M+H+) , proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 3 iz 1-indanona i (3'aRS,6'aSR)-2'-fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]-pirol]-4',6'--diona.
Primjer 5
(3'aS,6' aR)-5' -etil-1-[(R) -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]-pirol]-4' , 6' -dion
Mješavinu (R)-1-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperidin-4-ona (0,75 g, 3,2 mmola), anilina (3,2 mmola) i p-toluensulfonske kiseline (10 mg) u toluenu (30 ml) kuha se 20 sati sa separatorom vode. Otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se otopi u dimetoksietanu (25 ml) i ohladi na 0°C. K hladnoj otopini doda se (trimetilsilil)-metil-trifluormetansulfonat (3,2 mmola), smjesu se pusti zagrijati i miješa se 2 sata pri sobnoj temperaturi. Doda se cezijev fluorid (3,2 mmola) i N-etil maleimid (9 mmolova) i smjesu se miješa 20 sati pri sobnoj temperaturi. Ostalo se odstrani u vakuumu i ostatak se podijeli između natrijevog bikarbonata i diklormetana. Organske faze se skupe, osuše s Na2SO4 i ispare. Željni proizvod (0,64 g, 45%) dobiven je kromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan 1:2) kao žuta pjena, MS: m/e = 444,4 (M+H+) .
Primjer 6
(3'aR,6'aS)-5'-etil-2'-fenil-1-[(R)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]-pirol]-4',6' -dion fumarat (1:1)
Naslovni spoj, talište 222-224°C i MS: m/e = 444,4 (M+H+) , proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 5 iz (R)-1-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il) -piperidin-4-ona, anilina, (trimetilsilil)-metil-trifluor-metansulfonata i N-etil maleimida i odvojen kao diastereomer (primjer 5) kromatografijom na silika gelu s etil acetat/heksanom (1:2).
Primjer 7
(3' aS,6'aR)-5' -metil-2' -fenil-1-[ (R) -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]-pirol]-4',6' -dion
Naslovni spoj, MS: m/e = 430,5 (M+H+) , proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 5 iz (R)-1-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il)-piperidin-4-ona, anilina, (trimetilsilil)-metil-trifluormetansulfonata i N-etil maleimida.
Primjer 8
(3' aR,6' aS)-5'-metil-2' -fenil-1-[ (R) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-1-il]-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]-pirol]-4' , 6' -dion
Naslovni spoj, MS: m/e = 430,5 (M+H+) , proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 5 iz (R)-1-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperidin-4-ona, anilina, (trimetilsilil)-metil-trifluormetansulfonata i N-metil maleimida i odvojen od svog diastereomera (primjer 7) kromatografijom na silika gelu s etil acetat/heksanom (1:2) .
Primjer 9
(3' aS, 6' aR) -2' -fenil-1-[ (R) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-1-il]-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]-pirol]-4',6'-dion
Naslovni spoj, MS: m/e = 416,2 (M+H+) , proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 5 iz (R)-1-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperidin-4-ona, anilina, (trimetilsilil)-metil-trifluormetansulfonata i maleimida.
Primjer 10
(3' aR, 6' aS) -2' -fenil-1-[ (R) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il]-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]-pirol]-4',6'-dion
Naslovni spoj, MS: m/e = 416,2 (M+H+) , proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 5 iz (R)-1-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperidin-4-ona, anilina, (trimetilsilil)-metil-trifluormetansulfonata i maleimida i odvojen od svog diastereomera (primjer 9) kromatografijom na silika gelu s etil acetat/heksanom (1:2).
Primjer 11
Smjesa (3'aSR,6'aRS) - i (3'aRS,6' SR)-5' -etil-1-[(2RS,4aSR,8aRS)-dekahidro-naftalen-2-il]-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, l' -pirolo[3, 4-c]-pirol]-4' ,6' -dion fumarata (1:1)
Naslovni spoj, talište 177-180°C i MS: m/e = 450,4 (M+H+), proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru5iz(2RS,4aSR,8aRS)-1-(dekahidro-naftalen-2-il)-piperidin-4-ona,anilina,(trimetilsilil)-metil-trifluor-ansulfonata i N-etil maleimida.
Primjer 12
Smjesa (3'aSR,6'aRS)- i (3' aRS,6' SR)-5' -metil-1-[(2RS, 4aSR,8aRS)-dekahidro-naftalen-2-il]-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]-pirol]-4' ,6' -dion hidroklorida (1:1)
Naslovni spoj, talište 168-171°C i MS: m/e = 436,5 (M+H+) , proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 5 iz (2RS,4aSR,8aRS)-1-(dekahidro-naftalen-2-il) -piperidin-4-ona, anilina, (trimetilsilil)-metil-trifluor-metansulfonata i N-etil maleimida.
Primjer 13
Smjesa (3' aSR, 6' aRS)- i (3' aRS, 6' SR) -1-[ (2RS, 4aSR, 8aRS) -dekahidro-naftalen-2-il]-2' -fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4',6' -dion fumarata (1:1)
Naslovni spoj, talište 247-250°C i MS: m/e = 422,5 (M+H+) , proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 5 iz (2RS,4aSR,8aRS)-1-(dekahidro-naftalen-2-il) -piperidin-4-ona, anilina, (trimetilsilil)-metil-trifluor-metansulfonata i N-etil maleimida.
Primjer 14
Smjesa (3' aRS,6' aSR) - i (3' aSR, 6' RS)-5' -etil-1-[ (RS) -4-metil-indan-2-il]-2' -fenil~heksahidro-spiro[piperidin-4,1'-pirolo[3, 4-c]pirol] fumarata (1:2)
Naslovni spoj, talište >165°C (rasp.) i MS: m/e = 416,3 (M+H+) , proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 1 iz 1,3-dihidro-4-metil-2H-inden-2-ona i (3' aRS,6' SR)-5' -etil-1-2' -fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-cjpirola].
Primjer 15
Smjesa (3' aRS,6' aSR)- i (3' aSR,6' RS)-5' -metil-1-[ (RS) -4-metil-indan-2-il]-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1'-pirolo[3,4-c]-pirol] fumarata (1:2)
Mješavinu (3' aRS,6' aSR)-5' -metil-1-[ (RS) i -[(SR)-4-metil-indan-2-il]-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1’ -pirolo[3, 4-c]-pirol]-4', 6'-diona (0,49 g, 1,1 mmol) i litij-aluminijevog hidrida (3,4 mmola) u dietil eteru (12 ml) i THF-u (10 ml) miješa se 0,5 sata pri sobnoj temperaturi i kuha još 1,5 sata. Reakcijsku smjesu se pogasi s vodom (40 μl) , otopinom natrijevog hidroksida (15%, 40 μl) i vodom (120 μl) , miješa se još 1 sat, profiltrira i filtrat se ispari. Kromatografijom na silika gela deaktiviranom s trietilaminom (diklormetan/metanol 5%) dobiven je željeni proizvod (0,37 g, 81%) koji kristalizira kao fumaratna sol iz etil acetata; bezbojna kruta tvar, talište >146°C (rasp.) i MS: m/e = 402,5 (M+H+).
Primjer 16
Smjesa (3' aRS,6' aSR)- i (3' aSR,6' RS)-1-[ (RS) -4-metil-indan-2-il]-2' –fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1'-pirolo[3, 4-c]-pirol] fumarata (1:2,1)
Naslovni spoj, talište >181°C (rasp.) i MS: m/e = 388,4 (M+H+) , proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 15 iz (3'aRS,6'aSR)-1-[ (RS) - i -[(SR)-4-metil-indan-2--il]-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' –pirolo[3, 4-c]-pirol]-4' , 6' -diona.
Primjer 17
(3' aR,6' aS)-5' -etil-2' -fenil-1-[(R) -1, 2, 3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-heksahidro-spiro[piperidin-4,1'–pirolo[3, 4-c]-pirol]
Naslovni spoj, MS: m/e = 416,3 (M+H+) , proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 15 iz (3'aS,6' aR)-5' -etil-1-[(R) -1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-1-il]-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' –pirolo[3, 4-c]-pirol]-4' ,6' -diona.
Primjer 18
(3'aS,6' aR)-5' -etil-2'-fenil-1-[(R) -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]-pirol]
Naslovni spoj, MS: m/e = 416,3 (M+H+) , proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 15 iz (3'aR,6'aS)-5'-etil-1-[(R)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1'-pirolo[3,4-c]-pirol]-4' ,6' -diona.
Primjer 19
(3' aR,6' aS)-5' -metil-2' -fenil-1-[ (R) -1, 2, 3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' –pirolo[3, 4-c]-pirol]
Naslovni spoj, MS: m/e = 402,5 (M+H+) , proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 15 iz (3'aS,6'aR)-5' -metil-2' -fenil-1-[(R) -1, 2, 3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' –pirolo[3, 4-c]-pirol]-4' , 6' -diona .
Primjer 20
(3' aS,6'aR)-5' -metil-2'-fenil-1-[ (R) -1,2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-1-il]-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' –pirolo[3, 4-c]-pirol]
Naslovni spoj, MS: m/e =402,5 (M+H+), proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 15 iz (3' aR,6' aS)-5'-metil-2' -fenil-1-[ (R) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-1-il]-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1'-pirolo[3, 4-c]-pirol]-4' ,6' -diona.
Primjer 21
(3' aS, 6' aR) -2' -fenil-1-[ (R) -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]-pirol]
Naslovni spoj, MS: m/e = 388,3 (M+H+) , proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 15 iz (3' aR, 6' aS) -2' -fenil-1-[ (R)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-2'-fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1'-pirolo[3,4-c]-pirol]-4' ,6' -diona.
Primjer 22
(3' aR, 6' aS) -2' -fenil-1-[ (R) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-1-il]-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]-pirol]
Naslovni spoj, MS: m/e = 388,3 (M+H+) , proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 15 iz (3'aS,6'aR)-2'-fenil-1-[(R)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1'-pirolo[3,4-c]-pirol]-4' ,6' -diona.
Primjer 23
(3' aR,6' aS)-2' -fenil-1-[ (R) -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-5' -[ (S) -4, 4, 4-trifluor-3-hidroksi-butil]-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]-pirol]
Mješavinu(3'aR,6'aS)-2'-fenil-1-[(R)-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1-il]-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo-[3, 4-c]-pirol]a (45 mg, 0,12 mmola) , (S) -toluen-4-sulfonske kiseline i 4,4,4-trifluor-3-hidroksi-butil estera (0,13 mmola) i kalijevog karbonata (0,23 mmola) u 2-butanonu (2 ml) kuha se 16 sati. Doda se vodu (10 ml) i smjesu se ekstrahira s etil acetatom (2 x 10 ml) . Organske faze se skupe, osuše s Na2S04 i otapala se ispare. Kromatografijom na silika gelu (diklormetan/metanol 2%) dobiven je željeni spoj (32 mg, 54%) kao bež pjena s MS: m/e = 514,4 (M+H+) .
Primjer 24
Smjesa (3'aRS,6'aSR)- i (3'aSR,6'aRS)-5'-etil-1-[ (RS)- indan-1-il]-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1'-pirolo-[3,4-cjpirol] fumarata (1:1,75)
Naslovni spoj, talište >132°C (rasp.) i MS: m/e = 402,5 (M+H+) r proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 3 iz 1-indanona i (3'aRS,6'aSR)-5'-etil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1 -pirolo[3, 4-c]-pirola].
Primjer 25
(3'aRS, 6'SR)-1-[(RS)- ili -[ (SR) -indan-1-il]-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin~4, 1' -pirolo[3, 4-c]-pirol] fumarat (1:3)
Smjesa (3' aRS, 6' aSR)-1-[(RS) - i -[(SR) -indan-1-il]-5' -metil-2'-fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,l' –pirolo[3,4-c]pirol]-4' , 6' -diona rastavljena je kromatografijom na silika gelu s diklormetan/metanolom 2% na svoje diastereoizomere i reducirana po općem postupku opisanom u primjeru 15, čime je dobiven naslovni spoj, talište >128°C (rasp.) i MS: m/e = 388,3 (M+H+) .
Primjer 26
(3'aRS, 6'aSR)-l-[(SR)- ili 4 (RS) -indan-1-ilj-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]-pirol]
Smjesa (3' aRS, 6' aSR)-1-[(RS) - i -[(SR) -indan-1-ilj-S' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' –pirolo[3,4-c]pirol]-4', 6'-diona rastavljena je kromatografijom na silika gelu s diklormetan/metanolom 2% na svoje diastereoizomere i reducirana po općem postupku opisanom u primjeru 15, čime je dobiven naslovni spoj, MS: m/e = 388,3 (M+H+) .
Primjer 27
Smjesa (3'aSR,6'aRS)- i (3'aRS,6'aSR)-5'-etil-1-[(2RS,4aSR,8aRS)-dekahidro-naftalen-2-il]-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]-pirol] fumarata (1:2,3)
Naslovni spoj, talište >130°C (rasp.) i MS: m/e = 422,5 (M+H+) , proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 15 iz smjese (3'aSR,6'aRS)- i (3' aRS, 6' aSR) -5' -etil-14 (2RS, 4aSR, 8aRS) -dekahidro-naftalen-2-il]-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1'-pirolo[3, 4-c]-pirol]-4' ,6' -diona.
Primjer 28
Smjesa (3' aSR, 6' aRS) - i (3' aRS, 6' aSR) -1-[ (2RS, 4aSR, 8aRS) - dekahidro-naftalen-2-il]-2' -fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]-pirol] fumarata (1:2,4)
Naslovni spoj , talište >152°C (rasp.) i MS: m/e = 408,5 (M+H+) , proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 15 iz smjese (3'aSR,6'aRS)- i (3' aRS, 6' aSR) -5' -metil-1-[ (2RS, 4aSR, 8aRS) -dekahidro-naftalen-2-il]-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' -pirolo[3, 4-c]-pirol]-4' ,6' -diona.
Primjer 29
Smjesa (3'aSR,6' aRS) - i (3'aRS,6' aSR)-5' -[ (2RS,4aSR,8aRS)-dekahidro-naftalen-2-il]-2'-fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]-pirola]
Naslovni spoj, MS: m/e = 394,4 (M+H+), proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 15 iz smjese(3' aSR,6' aRS)- i (3' aRS,6' aSR)-1-[ (2RS, 4aSR,8aRS)-dekahidro-naftalen~2-il]-2' -fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4, l' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' -diona.
Primjer 30
(3' aRS,6' aSR)-1-(2-naftalenil-metil) -2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' -dion hidroklorid
Mješavinu 2-brom-metilnaftalena (1 mmol), 3' aRS,6' aSR)-2'-fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' (2'H)-pirolo[3,4-c]pirol]-4', 6'-diona (1 mmol) i natrijevog bikarbonata (2 mmola) u 2-butanonu (10 ml) kuha se preko noći uz miješanje. Otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se očisti kromatografijom na silika gelu (etil acetat) čime se dobije željeni proizvod (0,29 g, 97%) koji iz etil acetata kristalizira kao njegova HCl sol, čime se dobije bezbojnu krutu tvar s talištem >234°C (rasp.) i MS: m/e = 426,4 (M+H+) .
Primjer 31
(3'aR,6'aS)-1-ciklononil-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:3,2) Naslovni spoj, blago crvena kruta tvar, talište 178°C (rasp.); [αD20 = +76,4° (c = 0,0772 u MeOH) i MS: m/e = 396,6 (M+H+), proizveden je redukcijom (3' aR, 6' aS) -1-ciklononil-5'-metil-2'-fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' (2'H)-pirolo[3, 4-c]pirol]-4', 6'-diona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 89.
(3' aR,6' aS)-1-ciklononil-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1’ (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' , 6' -dion proizveden je iz (3' aR,6' aS)-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4--c]pirol]-4' , 6' -diona i ciklononanona u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 3.
Primjer 32
(3' aSR,6' aRS)-1-(2-naftalenilmetil)-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:2)
Litij-aluminijev hidrid (3,8 mmola) doda se uz miješanje k otopini (3' aSR,6' aRS)-1-(2-naftalenilmetil)-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1'-pirolo[3,4-cjpirol]-4', 6'-diona (0,5 mmola) u THF-u (10 ml) . Smjesu se miješa pola sata pri sobnoj temperaturi i zatim se kuha uz miješanje preko noći. Hladnu smjesu se hidrolizira dodatkom vode (0,14 ml), otopine natrijevog hidroksida (0,28 ml, 15%) i vode (0,42 ml) i osuši dodatkom Na2S04. Filtracijom i odstranjivanjem otapala u vakuumu dobije se ostatak koji se očisti kromatografijom na silika gelu (diklormetan/metanol 5%) čime se dobije željeni proizvod (0,11 g, 59%) kao bezbojna kruta tvar koja kristalizira iz etil acetat/etanola kao fumaratna sol s talištem >161°C (rasp.) i MS: m/e = 398,5.
Primjer 33
(3' aSR,6' aRS)-1-(1-naftalenilmetil)-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:1,5)
Naslovni spoj, talište 192-194°C (rasp.) i MS: m/e = 398,5 (M+H+) , proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 32 iz (3'aSR,6'aRS)-1-(1-naftalenil-metil)-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' –pirolo[3,4-c]pirol]-4' , 6' -diona.
Primjer 34
(3' aSR,6' aRS)-1-[ (RS) -acenaften-l-il]-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol]-4',6'-dion fumarat (1:3)
Naslovni spoj, bijela kruta tvar, talište 199°C (rasp.) i MS: m/e = 452,4 (M+H+) , proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 5 iz (RS)-1-acenaften-1-il-piperidin-4-ona, anilina i N-metil-maleimida i zatim tvorbom fumarata.
Primjer 35
(3' aRS, 6' aSR) -1-[ (RS) -acenaften-1-il]-5' -metil-1' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol]-4',6'-dion fumarat (1:0,72)
Naslovni spoj, bijela kruta tvar, talište 234°C (rasp.) i MS: m/e == 452,4 (M+H+) , proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 5 iz (RS)-1-acenaften-1-il-piperidin-4-ona, anilina i N-metil-maleimida i zatim tvorbom fumarata.
Primjer 36
(3' aRS,6' aSR)-1-[ (RS) -acenaften-1-il]-5' -metil-1'-fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:2,5)
Naslovni spoj, bijela kruta tvar, talište 180°C (rasp.) i MS: m/e = 424,4 (M+H+) , proizveden je redukcijom (3' aSR,6' aRS)-1-[ (RS) -acenaften-1-il]-5' -metil-1'-fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol]-4',6' -diona i tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 15.
Primjer 37
(3' aSR,6'aRS)-1-[ (RS) -acenaften-1-il]-5' -metil-1'-fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:2)
Naslovni spoj, blago crvena kruta tvar, talište 180°C (rasp.) i MS: m/e = 424,5 (M+H+) , proizveden je redukcijom (3' aRS,6'aSR) -1-[ (RS) -acenaften-1-il]~5' -metil-1' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' -diona i tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 15.
Primjer 38
(3' aRS, 6' aSR)-1-[(lRS,3aRS)-2,3,3a,4,5, 6-heksahidro-lH-fenalen-1-il]-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' (2'H)-pirolo[3,4-c]pirol]-4', 6'-dion fumarat (1:2)
Naslovni spoj, bijela kruta tvar, talište 181°C i MS: m/e = 470,3 (M+H+) , proizveden u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 5 iz (IRS,3aRS)-1-(2,3,3a,4, 5, 6-heksahidro-1H-fenalen-1-il)-piperidin-4-ona, anilina i N-metil-maleimida i zatim tvorbom fumarata.
Primjer 39
(3' aSR, 6' aRS)-1-[(lRS,3aRS)-2,3,3a,4,5, 6-heksahidro-1H-fenalen-1-il]-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' (2'H)-pirolo[3,4-c]pirol]-4', 6'-dion fumarat (1:4)
Naslovni spoj, bijela kruta tvar, talište 219°C i MS: m/e = 470,3 (M+H+), proizveden u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 5 iz (IRS,3aRS)-1-(2,3,3a,4,5,6-heksahidro-1H-fenalen-1-il)-piperidin-4-ona, anilina i N-metil-maleimida i zatim tvorbom fumarata.
Primjer 40
(3' aSR, 6' aRS)-1-[(lRS,3aRS)-2,3,3a,4,5, 6-heksahidro-1H-fenalen-1-il]-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' (2'H)-pirolo[3,4-c]pirol] fumarat (1:2,35)
Naslovni spoj, blago žuta kruta tvar, talište 158°C (rasp.) i MS: m/e = 442,4 (M+H+), proizveden je redukcijom (3' aRS, 6' aSR) -1-[(1RS, 3aRS) -2, 3, 3a,4, 5, 6-heksahidro-1H-fenalen-1-il]-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' , 6' -diona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 15.
Primjer 41
(3' aRS, 6' aSR) -1-[ (IRS, 3aRS)-2, 3, 3a, 4, 5, 6-heksahidro-1H-fenalen-1-ilj-5' -metil-2'-fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' (2' H) -pirolo[3,4-c]pirol] fumarat (1:2,2)
Naslovni spoj, blijeda kruta tvar, talište 184°C i MS: m/e = 442,5 (M+H+) , proizveden je redukcijom (3'aSR,6'aRS)-14 (IRS,3aRS)-2,3,3a, 4, 5,6~heksahidro-1H-fenalen-1-il]-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H)-pirolo[3,4-c]pirol]-4' , 6' -diona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 15.
Primjer 42
(3'aRS,6'aSR)-1-ciklooktil-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol]-4',6' -dion fumarat (1:1)
Naslovni spoj, blijedo žuta kruta tvar, talište 213°C (rasp.) i MS: m/e = 410,5 (M+H+) , proizveden je iz (3' aRS, 6' aSR) -5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' (2'H)-pirolo[3, 4-c]pirol]-4', 6'-diona i ciklooktanona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 3.
Primjer 43
(3' aRS,6' aSR)-1-cikloheptil-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' , 6' -dion fumarat (1:1,17)
Naslovni spoj, bijela kruta tvar, talište 211°C (rasp.) i MS: m/e = 396,3 (M+H+) , proizveden je iz (3' aRS, 6' aSR) -5' -metil-1' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' (2'H)-pirolo[3, 4-c]pirol]-4', 6'-diona i cikloheptanona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 3.
Primjer 44
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklooktil-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:2,27)
Naslovni spoj, blijedo ružičasta kruta tvar, talište 235°C (rasp.) i MS: m/e = 382,4 (M+H+) , proizveden je redukcijom (3' aRS,6' aSR)-1-ciklooktil-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol]-4',6'-diona i tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 15.
Primjer 45
(3'aRS,6' aSR)-1-ciklononil-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spirofpiperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' , 6' -dion fumarat (1:1)
Naslovni spoj, bijela kruta tvar, talište 238°C (rasp.) i MS: m/e = 424,5 (M+H+) , proizveden je iz (3' aRS,6' aSR)-5'-metil-1'-fenil-heksahidro~spiro[piperidin-4,1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' , 6' -diona i ciklononanona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 3.
Primjer 46
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklononil-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:2,25)
Naslovni spoj, bijela kruta tvar, talište 242°C (rasp.) i MS: m/e = 396,3 (M+H+) , proizveden je redukcijom (3' aRS,6' aSR)-1-ciklononil-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2'H)-pirolo[3, 4-c]pirol]-4' , 6'-diona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 15.
Primjer 47
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' , 6' -dion fumarat (1:1)
Naslovni spoj, bijela kruta tvar, talište 234°C i MS: m/e = 438,5 (M+H+) , proizveden je iz (3'aRS,6'aSR)-5'- metil-1'-fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' (2r H)-pirolo[3,4-c]pirol]-4' , 6' -diona i ciklodekanona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 3.
Primjer 48
Smjesa (3' aRS,6' aSR)- i (3' aSR,6' aRS)-1-[ (RS) -2,3-dihidro-1H-fenalen-1-il]-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4, 1’ (2'H)-pirolo[3, 4-c]pirol] fumarata (1:3)
Naslovni spoj, blijedo smeđa kruta tvar, talište 173°C i MS: m/e = 438,5 (M+H+) , proizveden je redukcijom smjese (3' aRS,6' aSR)- i (3' aSR,6' aRS)-1-[(RS) -2,3-dihidro-1H-fenalen-1-il]-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' (2'H)-pirolo[3, 4-c]pirol]-4', 6'-diona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 15.
Primjer 49
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:2,2)
Naslovni spoj, blijedo ružičasta kruta tvar, talište 240°C i MS: m/e = 410,5 (M+H+), proizveden je redukcijom (3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1’ (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' , 6'-diona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 15.
Primjer 50
(3' aRS,6' aSR)-1-cikloundecil-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' , 6' -dion fumarat (1:1,1)
Naslovni spoj, bijela kruta tvar, talište 209°C i MS : m/e = 452,5 (M+H+), proizveden je iz (3'aRS,6'aSR)-5'-metil-1'-fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' (2' H)-pirolo-[3,4-c]pirol]-4' , 6' -diona i cikloundekanona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 3.
Primjer 51
(3' aRS,6' aSR)-1-cikloheptil-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2'H)-pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:2,4)
Naslovni spoj, narančasta kruta tvar, talište 172°C (rasp.) i MS: m/e = 368,4 (M+H+), proizveden je redukcijom (3' aRS,6' aSR)-1-cikloheptil-5'-metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' , 6' -diona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 15.
Primjer 52
(3' aRS,6' aSR)-1-cikloundecil-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:2)
Naslovni spoj, bijela kruta tvar, talište 237°C (rasp.) i MS: m/e = 424,5 (M+H+), proizveden je redukcijom (3' aRS,6' aSR)-1-cikloundecil-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' , 6'-diona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 15.
Primjer 53
(3'aRS,6'aSR)-1-ciklododecil-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' , 6' -dion fumarat (1:1)
Naslovni spoj, bijela kruta tvar, talište 206°C i MS: m/e = 466,4 (M+H+), proizveden je iz (3'aRS,6'aSR)-5'-metil-1'-fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' (2' H)-pirolo[3,4-c]pirol]--4', 6'-diona i cikloundekanona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 3.
Primjer 54
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklododecil-5' -metil-2'-fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2'H)-pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:2)
Naslovni spoj, bijela kruta tvar, talište 220°C i MS:m/e = 338,5 (M+H+) , proizveden je redukcijom (3'aRS, 6'aSR)-1-ciklododecil-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4, 1' (2'H)-pirolo[3, 4-c]pirol]-4', 6'-diona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 15.
Primjer 55
(3' aRS,6' aSR)-1-(cis-oktahidro-inden-2-il)-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]-pirol]-4' , 6' -dion fumarat (1:1)
Naslovni spoj, bijela kruta tvar, talište 204°C (rasp.) i MS: m/e = 422,4 (M+H+), proizveden je iz (3' aRS, 6' aSR) -5' -metil-1' -fenil-heksahidro-spirofpiperidin-4, l' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' , 6' -diona i cis-oktahidro-inden-2-ona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 3.
Primjer 56
(3' aRS,6' aSR)-1-(cis-oktahidro-inden-2-il)-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:2,2)
Naslovni spoj, narančasta kruta tvar, talište 150°C (rasp.) i MS: m/e = 394,4 (M+H+), proizveden je redukcijom (3' aRS,6' aSR)-1-(cis-oktahidro-inden-2-il)-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]-pirol]-4' , 6' -diona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 15.
Primjer 57
(3' aRS,6' aSR)-1-(dekahidro-azulen-2-il)-5'-metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' -dion fumarat (1:1) (konfiguracija u azulenskoj skupini cis i trans)
Naslovni spoj, bijela kruta tvar, talište 225°C (rasp.) i MS: m/e = 436,4 (M+H+), proizveden je iz 4, l' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' , 6' -diona i dekahidro-azulen-2~ona (cis-/trans-smjesa) i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 3.
Primjer 58
(3'aRS,6'aSR)-1-(dekahidro-azulen-2-il)-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-cjpirol]fumarat (1:2) (konfiguracija u azulenskoj skupini cis i trans)
Naslovni spoj, bijela kruta tvar, talište 170°C (rasp.) i MS: m/e = 408,5 (M+H+) , proizveden je redukcijom (3' aRS,6'aSR)-1-(dekahidro-azulen-2-il)-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' -diona (konfiguracija u azulenskoj skupini cis i trans) i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 15.
Primjer 59
(3' aRS,6' aSR)-1-biciklo[3.3.1]non-9-il-5' -cikloheksil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol]-4', 6'-dion fumarat (1:1,2)
Naslovni spoj, blago smeđa kruta tvar, talište 241°C i MS: m/e = 422,4 (M+H+) , proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 5 iz 1-biciklo[3.3.1]non-9-il-piperidin-4-ona, anilina i N-metil-maleimida i zatim tvorbom fumarata.
Primjer 60
(3'aRS,6'aSR)-1-biciklo[3.3.1]non-9-il-5' -cikloheksil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:2,2)
Naslovni spoj, blijedo smeđa kruta tvar, talište 229°C (rasp.) i MS: m/e = 394,4 (M+H+) , proizveden je redukcijom (3' aRS,6r aSR)-1-biciklo[3.3.1]non-9-il-5' -cikloheksil-2'-fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]-pirol]-4' , 6' -diona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 15.
Primjer 61
(3' aRS,6' aSR)-1-(oktahidro-inden-2-il)-5' -metil-2'-fenil-heksahidro-spirofpiperidin-4, 1’ (2' H) -pirolo[3, 4-cjpirol]-4',6'-dion fumarat (1:1,7) (smjesa diastereoizomera; konfiguracija u indenskoj skupini na C3 i C7 cis)
Naslovni spoj, blago žuta kruta tvar, talište 160°C (rasp.) i MS: m/e = 422,4 (M+H+) , proizveden je iz (3' aRS, 6' aSR) -5' -metil-1/ -fenil-heksahidro~spiro[piperidin-4,1' (2'H)-pirolo[3, 4-c]pirol]-4', 6'-diona i cis-oktahidro-inden-2-ona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 3.
Primjer 62
(3' aRS,6' aSR)-1-(oktahidro-inden-2-il)-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol]fumarat (1:1,9) (smjesa diastereoizomera; konfiguracija u indenskoj skupini na C3 i C7 cis)
Naslovni spoj, blago narančasta kruta tvar, talište 190°C (rasp.) i MS: m/e = 394,4 (M+H+), proizveden je redukcijom (3' aRS,6' aSR)-1-(oktahidro-inden-2-il)-5' -metil- 2' -fenil-heksahidro~spiro[piperidin-4, l' (2' H) -pirolo[3, 4-c]- pirol]-4' ,6'-diona (smjesa diastereoizomera; konfiguracija u indenskoj skupini na C3 i C7 cis) i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 15.
Primjer 63
(3' aRS,6' aSR)-1-biciklo[6.2.0]dec-9-il-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2r H) -pirolo[3, 4-c]pirol]fumarat (1:2,52) (smjesa diastereoizomera; konfiguracija u biciklodekanskoj skupini na Cl i C8 cis)
Naslovni spoj, blijedo smeda kruta tvar, talište 179°C (rasp.) i MS: m/e = 339,4 (M+H+), proizveden je redukcijom
(3' aRS,6' aSR)-l-biciklo[6.2.0]dec-9-il-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-cjpirol]-4' ,6' -diona (smjesa diastereoizomera; konfiguracija u biciklodekanskoj skupini na Cl i C8 cis) i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 15. (3' aRS, 6' aSR) -1-biciklo[6.2.0.]dec-9-il-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, l' (2' H) -pirolo[3, 4-c]-pirol]-4' , 6' -dion (smjesa diastereoizomera; konfiguracija u biciklodekanskoj skupini na Cl i C8 cis) proizveden je iz (3' aRS, 6' aSR) -5' -metil-1' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' (2'H)-pirolo[3, 4-c]pirol]-4', 6'-diona i cis-biciklo-[6.2.0]dec-9-ona u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 3.
Primjer 64
Smjesa (3' aRS,6' aSR)- i (3' aSR,6' aRS)-5' -metil-2'-fenil-1-[ (RS) -1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il]-heksahidro-spiro-[piperidin-4, 1' (2'H) -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' , 6'-dion fumarata (1:1)
Naslovni spoj, bijela kruta tvar, talište 206°C i MS: m/e = 430,5 (M+H+) , proizveden je iz (3'aRS, 6'aSR)-5'-metil-1'-fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' (2' H)-pirolo-[3,4-c]pirol]-4',6' -diona i 1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-2-ona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 3.
Primjer 65
Smjesa (3' aRS,6' aSR)- i (3' aSR,6' aRS)-5' -metil-2' -fenil-1-[ (RS) -1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il]-heksahidro-spiro-[piperidin-4,1' (2'H)-pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:2,2)
Naslovni spoj, bijela kruta tvar, talište 166°C (rasp.) i MS: m/e = 402,5 (M+H+) , proizveden je redukcijom smjese (3' aRS,6' aSR)- i (3' aSR,6' aRS)-5' -metil-2'-fenil-1-[(RS) -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]-heksahidro-spiro-[piperidin-4, 1' (2'H)-pirolo[3, 4-c]pirol]-4', 6'-diona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 15.
Primjer 66
(3' aRS,6' aSR)-1-(5-izopropil-2-metil-biciklo[3.1.0]heks-3-il) -5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H)-pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6'-dion fumarat (1:3) (smjesa diastereoizomera)
Naslovni spoj, blago žuta kruta tvar, talište 197°C (rasp.) i MS: m/e = 436,5 (M+H+) , proizveden je iz (3' aRS,6' aSR)-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' (2'H)-pirolo[3, 4-c]pirol]-4', 6'-diona i 5-izopropil-2-metil-biciklo[3.1.0]heks-3-ona (smjesa diastereoizomera) i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 3.
Primjer 67
(3' aRS,6' aSR)-1-(5-izopropil-2-metil-biciklo[3.1.0]heks-3-il) -5' -metil-2' -fenil-heksahidro~spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:2, 2) (smjesa diastereoizomera)
Naslovni spoj, narančasta kruta tvar, talište 182°C (rasp.) i MS: m/e = 408,5 (M+H+), proizveden je redukcijom (3'aRS,6' aSR)-1-(5-izopropil-2-metil-biciklo[3 .1. 0]heks-3-il) -5' -metil-2' -fenil-heksahidro~spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' , 6'-diona (smjesa diastereoizomera) i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 15.
Primjer 68
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklododecil-5' -etil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' , 6' -dion fumarat (1:1)
Naslovni spoj, bijela kruta tvar, talište 235°C i MS: m/e = 452,5 (M+H+), proizveden je iz (3' aRS, 6' aSR) -5' -etil-1' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' (2' H)-pirolo[3, 4-c]-pirol]-4' , 6' -diona i ciklodekanona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 3.
Primjer 69
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklododecil-5' -etil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2'H)-pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:2,2)
Naslovni spoj, blago narančasta kruta tvar, talište 232°C (rasp.) i MS: m/e = 424,5 (M+H+) , proizveden je redukcijom (3' aRS,6' aSR)-1-ciklododecil-5' -etil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' , 6' -diona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 15.
Primjer 70
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklodononil-5' -etil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' , 6' -dionfumarat (1:1,2)
Naslovni spoj, bijela kruta tvar, talište 238°C (rasp.) i MS: m/e = 438,5 (M+H+), proizveden je iz (3' aRS, 6’ aSR) -5' -etil-1' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' , 6' -diona i ciklononanona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 3.
Primjer 71
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklononil-5' –etil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:2)
Naslovni spoj, narančasta kruta tvar, talište 229°C (rasp.) i MS: m/e = 410,5 (M+H+), proizveden je redukcijom (3' aRS,6' aSR)-1-ciklononil-5' -etil-2'-fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, l' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' , 6'-diona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 15.
Primjer 72
(3' aRS,6' aSR)-5' -cikloheksil-1-ciklononil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:2,2)
Naslovni spoj, bijela kruta tvar, talište 164°C (rasp.) i MS: m/e = 378,5 (M+H+), proizveden je redukcijom (3' aRS,6' aSR)-5' -cikloheksil-1-ciklononil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' -diona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 15.
(3' aRS, 6' aSR) -5' -cikloheksil-1-ciklononil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6'-dion proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 5 iz N-ciklononil-piperidin-4-ona, anilina i N-cikloheksil-maleimida i zatim tvorbom fumarata.
Primjer 73
(3' aS, 6' aR) -1-[ (R) -acenaften-1-il]-2' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1)
Naslovni spoj, blago crvena kruta tvar, talište 180°C (rasp.); [αD20 = -48,5° (c = 0,1030 u MeOH) i MS: m/e =424,4 (M+H+) , proizveden je redukcijom (3' aS, 6' aR) -1-[ (R) -acenaften-1-il]-5' -metil-1' -fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4,1' (2' H)-pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' -diona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 15.
(3' aS, 6' aR) -1-[ (R) -acenaften-1-il]-5' -metil-1' -fenil-heksahidro~spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol]-4',6'-dion proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 5 iz (R)-1-acenaften-1-il-piperidin-4-ona, anilina i N-metil-maleimida.
Primjer 74
(3' aR, 6' aS) -1-[ (R) -acenaften-1-il]-2' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2’ H) -pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:2,6)
Naslovni spoj, blago crvena kruta tvar, talište 150°C (rasp.); [α]D20 = +41,3° (c = 0,1091 u MeOH) i MS: m/e -424,4 (M+H+) , proizveden je redukcijom (3' aR,6' aS)-1-[ (R) -acenaften-1-il]-5' -metil-1' -fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' , 6' -diona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 15.
(3' aR, 6' aS) -1-[ (R) -acenaften-1-il]-5' -metil-1' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H)-pirolo[3, 4-c]pirol] 4',6'-dion proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 5 iz (R)-1-acenaften-1-il-piperidin-4-ona, anilina i N-metil-maleimida.
Primjer 75
(3' aRS,6' aSR) -5'-benzil-1-ciklodecil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1’ -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' -dion fumarat (1:1)
Naslovni spoj, blago žuta kruta tvar, talište 174°C i MS: m/e = 514,4 (M+H+), proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 5 iz 1-ciklodecil-piperidin-4-ona, anilina i N-metil-maleimida i zatim tvorbom fumarata.
Primjer 76
(3' aRS,6' aSR)-5' -benzil-1-ciklodecil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:1)
Naslovni spoj, bijela kruta tvar, talište 215°C (rasp.) i MS: m/e = 486,5 (M+H+), proizveden je redukcijom (3' RS,SR)-5'-benzil-1-ciklodecil-2' -fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' -diona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 15.
Primjer 77
(3' aRS,6' aSR)-1- (cis-4-izopropil-cikloheksil) -5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4',6'-dion hidroklorid (1:1,6) cis-[1-(4-izopropil-cikloheksil) -piperidin-4-iliden]-fenil-amin (2,00 g, 6,70 mmolova) otopi se u 1,2-dimetoksi etanu (35 ml) i pri 0°C pomiješa se s (trimetilsilil) metil trifluormetan sulfonatom (0,90 g, 8,04 mmolova). Miješa se 2 sata pri sobnoj temperaturi i zatim se doda N-metil maleimid (2,10 g, 18,0 mmolova) i zatim cezijev fluorid (1,2 g, 8,04 mmolova) i reakcijsku smjesu se miješa 40 sati pri sobnoj temperaturi. Željeni proizvod (960 mg, 34%) istaloži se iz reakcijske smjese, talište 184°C (osnovni spoj) i MS: m/e = 424,5 (M+H+). HCl sol se dobije obradom eterske otopine slobodne baze sa suviškom HCl u dietil eteru.
Primjer 78
(3' aRS,6' aSR)-1- (cis-4-izopropil-cikloheksil)-2' ,5'-difenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' -dion fumarat (1:0,9)
Naslovni spoj, talište 155°C i MS: m/e = 468,4 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru
77 iz cis-[1- (4-izopropil-cikloheksil) -piperidin-4-iliden]-fenil-amina i N-fenil maleimida.
Primjer 79
(3' aRS,6' aSR) -1- (cis-4-izopropil-cikloheksil)-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' -dion fumarat (1:0,9)
Naslovni spoj, rasp. >200°C i MS: m/e = 410,5 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru
77 iz cis-[1- (4-izopropil-cikloheksil) -piperidin-4-iliden]-fenil-amina i maleimida.
Primjer 80
(3' aRS,6' aSR)-1- (cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' -etil-2'-fenil-heksahidro-spiro[piperidin~4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4',6'-dion fumarat (1:1,15)
Naslovni spoj, talište 214°C i MS: m/e = 438,4 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru
77 iz cis-[1- (4-izopropil-cikloheksil) -piperidin-4-iliden]-fenil-amina i N-etil maleimida.
Primjer 81
(3' aRS,6' aSR)-1- (cis-4-izopropil-cikloheksil)-5'- ciklopropilmetil-2'-fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1’ -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' , 6' -dion fumarat (1:1) 1,0 g (2,44 mmola) (3' aRS,6' aSR)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-2'-fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' -pirolo[3,4-c]pirol]-4', 6'-diona otopi se u 15 ml suhog tetrahidrofurana.
Doda se trifenilfosfin (640 mg, 2,44 mmola), hidroksimetil ciklopropan (176 mg, 2,44 mmola) i dietil azodikarboksilat (425 mg, 2,44 mmola) u 5 ml tetrahidrofurana i smjesu se miješa 24 sata pri sobnoj temperaturi. Tetrahidrofuran se ispari i ostatak se očisti kromatografijom na stupcu (heksan/etil acetat/trietilamin 40:10:1). Željeni proizvod je dobiven kao žuta kruta tvar (725 mg, 64%) koji je istaložen kao fumaratna sol iz dietil etera, talište 184°C (sol) i MS: m/e = 464,4 (M+H+).
Primjer 82
(3' aRS,6' aSR)-1- (cis-4-izopropil-cikloheksil)-5'-cikloheksil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' , 6' -dion fumarat (1:1)
Naslovni spoj, rasp. >195°C i MS: m/e = 492,4 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 81 iz (3' aRS,6' aSR)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' -diona i cikloheksanola.
Primjer 83
(3' aRS,6' aSR)-1- (cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' -benzil-2'-fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4',6'-dion fumarat (1:1)
Naslovni spoj, talište 103°C i MS: m/e = 492,4 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 81 iz (3' aRS,6' aSR)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-2'-fenil~heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4',6'-diona i benzil alkohola.
Primjer 84
(3' aRS,6' aSR) -1- (cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' -butil-2'-fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1’ -pirolo[3, 4-c]pirol]-4',6'-dion fumarat (1:1)
Naslovni spoj, talište 184°C i MS: m/e = 466,4 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 81 iz (3' aRS,6' aSR)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-2'-fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1'-pirolo[3, 4-c]pirol]-4' , 6' -diona i n-butanola.
Primjer 85
(3' aRS, 6' aSR) -1- (cis--4-izopropil-cikloheksil) -2' -fenil-5' -(tetrahidro-furan-3-il)-heksahidro-spiro[piperidin~4,1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' , 6' -dion fumarat (1:1)
Naslovni spoj, talište 188-190°C i MS: m/e = 480,5 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 81 iz (3'aRS,6' aSR)-1-(cis-4-izopropil-ciklo-heksil)-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' -diona i rac-3-hidroksi-tetrahidrofurana.
Primjer 86
(3' aRS,6' aSR)-5' - (2-benziloksi-etil) -1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' , 6' -dion fumarat (1:1)
Naslovni spoj, talište 155°C i MS: m/e = 544,3 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 81 iz (3' aRS,6' aSR)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, l' -pirolo[3, 4-c]pirolj-4' ,6' -diona i 2-benziloksi etanola.
Primjer 87 (3' aRS,6' aSR)-4-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' -(3-metil-oksetan-3-ilmetil)-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' (2'H)-pirolo[3, 4-c]pirol]-4', 6'-dion fumarat (1:1)
Naslovni spoj, talište 171°C i MS: m/e = 494,4 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 81 iz (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6'-diona i 3-hidroksi-metil-3-metil-oksetana.
Primjer 88
(3' aRS,6' aSR)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-5'- (2-morfolin-4-il-etil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, l'-pirolo[3,4-c]pirol]-4' , 6' -dion fumarat (1:2,2)
Naslovni spoj, talište 170-175°C i MS: m/e = 523,3 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 81 iz (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' , 6' -diona i N- (2-hidroksietil) -morfolina.
Primjer 89
(3'aRS,6'aSR) -1- (cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4',6'-dion fumarat (1:1,5) (3' aRS,6' aSR)-1- (cis-4-izopropil-cikloheksil)-5'-metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3,4-c]pirol]-4', 6'-dion (212 mg, 0,5 mmola) otopi se u metilen kloridu (4 ml) i dietil eteru (5 ml) i doda se litij-aluminijev hidrid (55 mg, 1,45 mmola). Reakcijsku smjesu se miješa 1,5 sata pri sobnoj temperaturi. Zatim se reakcijsku smjesu uzastopce obradi s 0,05 ml vode, 0,05 ml 15%-tne otopine natrijevog hidroksida i 0,15 ml vode. Kruti materijal se odfiltrira i filtrat se ispari. Željeni proizvod (140 mg, 70%) dobiven je kromatografijom ostatka na stupcu (heksan/etil acetat/trietilamin 10:10:1) koji se zatim istaloži kao njegova fumaratna sol iz mješavine metanola i dietil etera, rasp. >165°C i MS: m/e = 396,4 (M+H+) .
Primjer 90
(3' aRS,6 aSR)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-5'-etil-2'-fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:1,5)
Naslovni spoj, ras. >200°C i MS: m/e = 410,5 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 89 iz (3' aRS,6' aSR) -1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' -etil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]-pirol]-4' , 6' -diona.
Primjer 91
(37 aRS,6' aSR)-1- (cis-4-izopropil-cikloheksil)-2',5'-difenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:1,5)
Naslovni spoj, rasp. >255°C i MS: m/e = 410,5 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 89 iz (3' aRS,6' aSR)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-2' ,5' -difenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4',6'-diona.
Primjer 92
(3'aRS,6'aSR) -1- (cis-4-izopropil-cikloheksil) -5' -(3-metil-oksetan-3-ilmetil)-2'-fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' -pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:1)
Naslovni spoj, talište 213-215°C i MS: m/e = 466,4 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 89 iz (3'aRS, 6' aSR)-1-(cis-4-izopropil-ciklo-heksil)-5'- (3-metil-oksetan-3-ilmetil)-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2'H)-pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' -diona.
Primjer 93
(3' aRS,6' aSR)-5' - (2-benziloksi-etil)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-2'-fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,l' -pirolo[3,4-c]pirol] fumarat (1:2, 05)
Naslovni spoj, talište 168-170°C i MS: m/e = 516,4 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 89 iz (3' aRS,6' aSR)-5' -(2-benziloksi-etil)-1- (cis-4-izopropil-cikloheksil)-2' -fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' -diona.
Primjer 94
(3' aRS,6' aSR)-4- (cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' -benzil-2'-fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]hidroklorid (1:2,3)
Naslovni spoj, rasp. >190°C i MS: m/e = 427,4 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 89 iz (3' aRS,6' aSR)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' -benzil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3,4-c]pirol]-4' ,6' -diona.
Primjer 95
(3' aRS,6' aSR)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-2' -fenil-5'-(tetrahidro-furan-3-il)~heksahidro-spiro[piperidin-4,1' -pirolo[3,4-c]pirol] fumarat (1:2)
Naslovni spoj, rasp. >205°C i MS: m/e = 452,6 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 89 iz (3' aRS,6' aSR)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-2'-fenil-5'-(tetrahidro-furan-3-il) -heksahidro-spiro-[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' -diona.
Primjer 96
(3' aRS,6' aSR)-4-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-5'-cikloheksil-2'-fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' (2' H)-pirolo[3,4-cjpirol] fumarat (1:2,18)
Naslovni spoj, rasp. >190°C i MS: m/e = 464,5 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 89 iz (3' aRS,6' aSR)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' -cikloheksil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' , 6' -diona.
Primjer 97
(3' aRS,6' aSR)-4-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' -butil-2' -fenil-heksahidro~spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:2,2)
Naslovni spoj, rasp. >220°C i MS: m/e == 438,5 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 89 iz (3' aRS,6' aSR)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' -butil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3,4-c]pirol]-4' ,6' -diona.
Primjer 98
(3' aRS,6' aSR)-4- (cis-4-izopropil-cikloheksil)-5'-ciklopropilmetil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' (2'H)-pirolo[3,4-c]pirol] fumarat (1:1,8)
Naslovni spoj, rasp. >215°C i MS: m/e = 436,5 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 89 iz (3' aRS,6' aSR)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' -ciklopropilmetil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' -diona.
Primjer 99
(3'aS,6'aR) -1- (cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' -metil-2'-fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:2,1) 3,04 g (7,68 mmolova) racemične smjese (3'aSR,6'aRS)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirola] otopi se u 70 ml metanola i vode (95:5) i doda se 1,65 g (4,61 mmola) (-) -O,O-dibenzoil-L-vinske kiseline. Smjesu se refluktira dok se sve potpuno otopi i zatim se otapalo djelomično izdestilira dok se pojavi prvi talog. Polaganim hlađenjem dolazi do taloženja, pri čemu se dobije 1,3 g (22%) kristala. Kiralnom HPLC utvrđen je enantiomerni suvišak od 98,6%, [α]58920 = +101,08, [α]54620 = +124,22 (fumaratna sol, c = 0,9982, metanol).
Primjer 100
(3' aRS,6' aSR)-1- (cis-4-izopropil-cikloheksil)-5'-metil-2'-fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1'-pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:1,85)
Naslovni spoj proizveden je u skladu s metodom iz primjera 99 iz racemične smjese (3' aSR,6' aRS)-1- (cis-4-izopropil-cikloheksil)-5'-metil-2'-fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4,1' -pirolo[3, 4-c]pirola] i (+)-O,O-dibenzoil-D-vinske kiseline. Kiralnom HPLC utvrđen je enantiomerni suvišak od 98,4%, [α]58920 = -112,49, [α]54620 = -137,91 (fumaratna sol, c = 0,7947, metanol).
Primjer 101
(3'aRS,4' RS,6' aSR) - i (3' aRS,4' SR,6' aSR)-4' -hidroksi-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-6' -on hidroklorid (1:1), smjesa diastereomera (3' aSR,6' aRS)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3,4-c]pirol]-4', 6'-dion (846 mg, 2,0 mmola) otopi se u izopropanolu (12 ml) i vodi (2 ml) i doda se natrijev borhidrid (515 mg, 13,6 mmolova).
Reakcijsku smjesu se miješa 16 sati pri sobnoj temperaturi. Kruti materijal se odfiltrira i filtrat se ispari. Proizvod (450 mg, 53%) je dobiven kromatografijom ostatka na stupcu (metilen klorid/ metanol/amonijev hidroksid 250:10:1), koji se iz mješavine metanola i dietil etera taloži kao HCl sol, rasp. >115°C, MS: m/e = 426,5 (M+H+).
Primjer 102
(3' aRS,6' aSR)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-6'on
(3' aRS,4' RS,6' aSR)- i (3' aRS,4' SR,6' aSR)-4' -hidroksi-1- (cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' -metil-2'-fenil-heksa-hidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-6' -on (smjesa diastereomera, 3,02 g, 7,10 mmolova) otopi se u 30 ml diklormetana i uzastopce se doda 8,25 g (71,0 mmol) trietilsilana i 40,5 g (355 mmolova) trifluoroctene kiseline. Miješa se 3 dana pri sobnoj temperaturi i zatim se reakcijsku smjesu prelije u 100 ml 2N otopine natrijevog karbonata i ekstrahira s diklormetanom. Organske faze se osuše s MgS04 i zgusnu. Kromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat/trietilamin 10:10:1) dobiveno je 2,6 g (89%) željenog proizvoda kao bijele krute tvari, talište 153°C, MS: m/e = 410,6 (M+H+) .
Primjer 103
(3' aRS,4' RS,6' aSR)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-4' ,5' -dimetil-2'-fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3,4-c]pirol]-6' -on i (3' aRS,4' SR,6' aSR)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-1' ,5' -dimetil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' -pirolo[3,4-c]pirol]-6' -on
(3' aRS,6' aSR)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4',6'-dion (1,00 g, 2,36 mmola) otopi se u 25 ml tetrahidrofurana i pri sobnoj temperaturi se pomiješa s otopinom metil magnezijevog klorida (1,73 ml, 3M u tetrahidrofuranu). Miješa se 16 sati pri sobnoj temperaturi i zatim se doda 10 ml 1N HCl i 20 ml 1M otopine NaOH i ekstrahira se s diklormetanom. Organske faze se osuše s MgS04 i zgusnu. Sirov proizvod se otopi u 25 ml metanola i doda se natrijev cijanoborhidrid (148 mg, 2,36 mmola) i 3 kapi metilen crvenog (indikator) . Kap po kap dodaje se trifluoroctenu kiselinu dok reakcijska smjesa ponovno dobije crvenkastu boju i nastavi se miješati 2 sata i tijekom toga se dalje doda koliko je potrebo trifluoroctene kiseline (smjesa mora biti crvena). Doda se 1N otopinu NaOH da se dobije pH 8-9 i metanol se ispari. Ostatak se preuzme u diklormetan i ekstrahira s vodom. Organsku fazu se osuši s MgS04 i zgusne. Kromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat/trietilamin 50:10:1) dobije se 36 mg (3,6%) čistog (3' aRS,4' RS,6' aSR)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-4' ,5' -dimetil-2' -fenil-heksahidro-spiro- [piperidin-4, 1'-pirolo[3, 4-c]pirol]-6' -ona, rasp. >180°C, MS : m/e = 424,5 (M+H+) i 207 mg (21%) čistog (3' aRS,4' SR,6' aSR)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-4',5'-dimetil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' -pirolo[3,4-c]pirol]-6'-ona, talište 135°C, MS: m/e = 424,5 (M+H+).
Primjer 104
(3' aRS,4' RS,6' aSR)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-5'-metil-2',4' -difenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4,1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-6' -on fumarat (1:1)
Naslovni spoj, rasp. >203°C i MS: m/e = 486,6 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 103 iz (3'aRS,6' aSR)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6'-diona i fenil magnezijevog klorida.
Primjer 105
(3' aRS,4' SR,6 aSR)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-4',5'-dimetil-2' -fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4,1' -pirolo[3,4-c]pirol] fumarat (1:4)
Naslovni spoj, rasp. >132°C i MS: m/e = 410,5 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 89 iz (3' aRS, 4' SR, 6' aSR) -1- (cis-4-izopropil-cikloheksil) -4' ,5' -dimetil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' , 6' -diona.
Primjer 106
(3' aRS,6' aSR)-4-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin~4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol] (3' aRS,6' aSR)-4-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' -benzil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin--4, 1' (2' H) – pirolo[3,4-c]pirol] (5,5 g, 11,6 mmolova) i 10% Pd/C (0,67 g) u 67 ml metanola i 6,7 ml ledene octene kiseline hidrogenira se 20 sati pod 1 atm vodika. Pd/C se odfiltrira, a metanol i octena kiselina se ispare zajedno s toluenom. Kromatografijom (diklormetan/metanol/amonijev hidroksid 140:10:1) ostatka dobiveno je 3,77 g (85%) željenog proizvoda, talište 127°C i MS: m/e = 382,4 (M+H+).
Primjer 107
(3' aRS,6' aSR)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' -(2-hidroksi-etil)-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3,4-c]pirol] fumarat (1:1)
(3' aRS,6' aRS)-5' -(2-benziloksi-etil)-1- (cis-4-izopropil-cikloheksil) -2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1'-pirolo[3,4-c]pirol] (430 mg, 0,833 mmola) i 10% Pd/C (50 mg) u 10 ml metanola i 5 ml 2,7 N HCl/MeOH hidrogenira se 20 sati pod 1 atm vodika. Pd/C se odfiltrira, a metanol se ispari. Ostatak se preuzme u etil acetat i ekstrahira s 2N otopinom NaOH. Organsku fazu se osuši s MgS04 i zgusne. Kromatografijom na stupcu (diklormetan/metanol/amonijev hidroksid 140:10:1) dobiveno je 170 mg (48%) željenog proizvoda koji se taloži kao fumaratna sol iz metanola i dietil etera, talište 194°C i MS: m/e = 426,6,4 (M+H+).
Primjer 108
(3'aRS,6'aRS)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil) -5' -metil-sulfonil)-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-cjpirol] fumarat (1:1)
(3' aRS,6' aSR)-4-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]-pirola] (500 mg, 1,31 mmola) otopi se u 10 ml diklormetana i pri 0°C pomiješa s trietilaminom (166 mg, 1,64 mmola) i metansulfonil kloridom (158 mg, 1,38 mmola) . Miješa se 1 sat pri sobnoj temperaturi i zatim se reakcijsku smjesu razrijedi s 50 ml diklormetana i ekstrahira s vodom. Organsku fazu se osuši s MgS04 i zgusne. Kromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat/trietilamin 70:30:4) dobiveno je 440 mg (73%) željenog proizvoda koji se taloži kao fumaratna sol iz mješavine metanola i dietil etera, rasp. >243°C i MS: m/e = 460,5 (M+H+) .
Primjer 109
(3' aRS, 6' aRS) -1-[1- (cis-4-izopropil-cikloheksil) -2' -fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]15' -il]-etanon fumarat (1:1)
Naslovni spoj, rasp. >218°C i MS: m/e = 424,5 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 108 iz (3' aRS,6' aSR)-4-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]-pirola] i octenog anhidrida.
Primjer 110
(3' aRS, 6' aRS) -1-[1- (cis-4-izopropil-cikloheksil) -2' -fenil-heksahidro~spiro-[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]15' -il]-2,2,2-trifluor-etanon fumarat (1:1)
Naslovni spoj, rasp. >190°C i MS: m/e = 478,5 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 108 iz (3'aRS,6'aSR) -4- (cis-4-izopropil-cikloheksil)-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1'(2' H) -pirolo[3, 4-c]-pirola] i anhidrida trifluoroctene kiseline.
Primjer 111
(3' aRS,6'aRS)-1-[1- (cis-4-izopropil-cikloheksil)-2'-fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-5' -il]-2--metoksi-etanon fumarat (1:1,05)
Naslovni spoj, rasp. >238°C i MS: m/e = 454,6 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 108 iz (3' aRS,6' aSR)-4-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]-pirola] i klorida metoksi octene kiseline.
Primjer 112
(3'aRS,6'aRS)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-2'-fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4,1'-pirolo[3,4-c]pirol]-5' -karboksilna kiselina dietilmid fumarat (1:1)
Naslovni spoj, rasp. >224°C i MS: m/e = 481,5 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 108 iz (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]-pirola] i dimetilkarbamoil klorida.
Primjer 113
(3'aRS,6'aSR)-2[1-cis -4-izopropil-cikloheksil)-2’-fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1’-pirolo[3,4-c]pirol]-5’-il]-N,N-dimetil-acetamid fumarat (1:1,6)
Naslovni spoj, rasp. >228°C i MS: m/e = 467,4 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 108 iz (3' aRS,6' aSR)-4-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-2' -fenil-heksahidro~spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]-pirola] i dimetilkarbamoil klorida.
Primjer 114
(3' aRS,6' aRS)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-2' -fenil-5' -(tiofen-2-sulfonil) -heksahidro-spiro-[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-cjpirol] fumarat (1:1)
Naslovni spoj, rasp. >254°C i MS: m/e = 528,3 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 108 iz (3'aRS,6'aSR) -4- (cis-4-izopropil-cikloheksil)-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]-pirola] i 2-tiofen sulfonil klorida.
Primjer 115
(3' aRS, 6' aSR) -[1- (cis-4-izopropil-cikloheksil) -2' -fenil-heksahidro-spiro~[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-5' -il]-metanon fumarat (1:1)
Naslovni spoj, rasp. >248°C i MS: m/e = 487,4 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 108 iz (3' aRS,6' aSR)-4- (cis-4-izopropil-cikloheksil)-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]-pirola] i klorida nikotinske kiseline.
Primjer 116
(3' aRS,6' aRS)-5-benzensulfonil-1- (cis-4-izopropil-cikloheksil)-2' -fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4, 1' -pirolo[3,4-c]pirol] fumarat (1:1)
Naslovni spoj , rasp. >243°C i MS: m/e = 522,3 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 108 iz (3' aRS,6' aSR)-4- (cis-4-izopropil-cikloheksil)-2'-fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]-pirola] i benzen sulfonil klorida.
Primjer 117
(3' aRS, 6' aRS) -ciklopropil-[1- (cis-4-izopropil-cikloheksil) -2' -fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4, 1' -pirolo[3,4-c]pirol]-5' -il]-metanon fumarat (1:1,1)
Naslovni spoj, rasp. >247°C i MS: m/e = 476,3 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 108 iz (3' aRS,6'aSR) -4- (cis-4-izopropil-cikloheksil)-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' (2' H)-pirolo[3, 4-c]-pirola] i ciklopropil karbonil klorida.
Primjer 118
(3' aRS, 6' aSR) -furan-2-il-[1- (cis-4-izopropil-cikloheksil) -5' -fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]-pirol]-5'-il]-metanon fumarat (1:1,5)
Naslovni spoj, rasp. >250°C i MS: m/e = 476,3 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 108 iz (3' aRS,6' aSR) -4- (cis-4-izopropil-cikloheksil)-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' (2' H)-pirolo[3, 4-c]-pirola] i klorida furan-2-karboksilne kiseline.
Primjer 119
(3' aRS,6' aRS)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-2' -fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-5' -karboksilna kiselina terc.butil eser fumarat (1:1,05)
(3' aRS,6' aSR)-4-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]-pirol] (1,40 g, 3,67 mmola) otopi se u 40 ml 1,4-dioksana i 20 ml vode i pri sobnoj temperaturi pomiješa se s natrijevim karbonatom (620 mg, 7,34 mmola) i di-terc.butil dikarbonatom (960 mg, 4,40 mmola) . Miješa se 16 sati pri sobnoj temperaturi i zatim se reakcijsku smjesu razrijedi sa 100 ml etil acetata i ekstrahira s vodom. Organsku fazu se osuši s MgS04 i zgusne. Kromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat/trietil amin 40:10:1) dobije se 1,15 g (65%) željenog spoja koji se iz mješavine dietil etera i metanola taloži kao njegova fumaratna sol, rasp. >244°C i MS: m/e = 482,5 (M+H+).
Primjer 120
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-2' -fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:2)
Naslovni spoj, bijela kruta tvar, talište 200°C i MS: m/e = 396,4 (M+H+) proizveden je hidrogeniranjem (3' aRS,6' aSR)-5' -benzil-1-ciklodecil)-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1'(2'H)-pirolo[3, 4-c]-pirola] i zatim tvorbom fumaratne soli po općoj metodi iz primjera 106.
Primjer 121
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-2' - (4-fluor-fenil)-5' -metil-heksahidro-spiro-[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' -dion fumarat (1:1)
Naslovni spoj, bijela kruta tvar, talište 244°C i MS: m/e = 456,5 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 5 iz 1-ciklodecil-piperidin-4-ona, p-fluor-anilina i N-metil-maleimida i zatim tvorbom fumarata.
Primjer 122
(3' aRS,6' aSR)-2'-(4-fluor-fenil)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' -metil-heksahidro--spiro-[piperidin-4, 1' pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6'-dion fumarat (1:1)
Naslovni spoj, bijela kruta tvar, talište 220°C i MS: m/e = 442,4 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 5 iz cis-1-(4-izopropil-cikloheksil) -piperidin-4-ona, p-fluor-anilina i N-metil-maleimida i zatim tvorbom fumarata.
Primjer 123
(3'aRS,6' aSR)-2'- (4-fluor-fenil)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' ~metil-heksahidro-spiro-[piperidin-4, 1'-pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:1)
Naslovni spoj, bijela kruta tvar, talište 200°C (rasp.) i MS: m/e = 414,5 (M+H+) proizveden je redukcijom (3' aRS,6' aSR)-2' -(4-fluor-fenil)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-5'-metil-heksahidro-spiro-[piperidin-4,1' -pirolo[3,4-c]pirol]-4', 6'-diona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 15.
Primjer 124
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-2' - (3-fluor-fenil)-5' -metil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:2)
Naslovni spoj, blago narančasta kruta tvar, talište 234°C (rasp.) i MS: m/e = 428,6 (M+H+) proizveden je redukcijom (3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-2' -(3-fluor-fenil)-5' -metil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' , 6' -diona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 15.
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-2' -(3-fluor-fenil)-5'-metil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1'-pirolo[3, 4-c]pirol]-4',6'-dion proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 5 iz l-ciklodecil-piperidin-4-ona, m-fluor-anilina i N-metil-maleimida.
Primjer 125
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-2' -(4-fluor-fenil)-5' -metil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:2)
Naslovni spoj, blago žuta kruta tvar, talište 236°C (rasp.) i MS: m/e = 428,6 (M+H+) proizveden je redukcijom (3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-2' -(4-fluor-fenil)-5' -metil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' -diona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 89.
Primjer 126
(3' aRS,6' aSR)-2' - (3-fluor-fenil)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' -metil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' , 6'-dion fumarat (1:1)
Naslovni spoj, bijela kruta tvar, talište 242°C i MS :m/e = 442,4 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 5 iz cis-1-(4-izopropil-cikloheksil)-piperidin-4-ona, m-fluor-anilina i N-metil-maleimida i zatim tvorbom fumarata.
Primjer 127
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-5' -metil-2' -(4-fluor-fenil)-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]4' ,6' -dion fumarat (1:1)
Naslovni spoj, bijela kruta tvar, talište 243°C i MS: m/e = 452,5 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 5 iz 1-ciklodecil-piperidin-4-ona, p-metil-anilina i N-metil-maleimida i zatim tvorbom fumarata.
Primjer 128
(3' aRS,6' aSR)-2' -(3-fluor-fenil)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-5'-metil-heksahidro~spiro[piperidin-4,1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6'-dion fumarat (1:2)
Naslovni spoj, bijela kruta tvar, talište 210°C (rasp.) i MS: m/e = 414,5 (M+H+) proizveden je redukcijom (3' aRS,6' aSR) -2'- (3-fluor-fenil)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-5'-metil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' -pirolo[3,4-c]pirol]-4' , 6' -diona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 89.
Primjer 129 (3'aS,6'aR)-1-ciklononil-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-cjpirol] fumarat (1:2,3)
Naslovni spoj, blago narančasta kruta tvar, talište 132°C (rasp.); [α]D20 = -78,6° (c = 0,1044 u MeOH) i MS: m/e = 396,4 (M+H+) proizveden je redukcijom (3' aS, 6' aR) -1-ciklononil-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' , 6' -diona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 89.
(3' aS,6' aR)-1-ciklononil-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' -dion je proizveden iz (3'aS,6'aR)-5' -metil-1' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2H)-pirolo[3, 4-c]pirol]-4' , 6' -diona i ciklononanona u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 3.
Primjer 130
(3'aS,6'aR) -1-ciklodecil-2' -(2-fluor-fenil)-5' -metil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:2,1)
Naslovni spoj, blago narančasta kruta tvar, talište 223°C (rasp.) i MS: m/e = 428,6 (M+H+) proizveden je redukcijom (3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-2' - (2-fluor-fenil)-5' -metil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' -diona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 89.
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-2' -(2-fluor-fenil)-5' -metil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4',6'-dion je proizveden u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 5 iz 1-ciklodecil-piperidin-4-ona, o-fluor-anilina i N-metil-maleimida.
Primjer 131
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-5' -metil-2' -(4-metil-fenil)-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat(1:2,2)
Naslovni spoj, blago ružičasta kruta tvar, talište 249°C (rasp.) i MS: m/e = 424,5 (M+H+) proizveden je redukcijom (3'aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-2' -(4-metil-fenil)-5' -metil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4',6'-diona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 89.
Primjer 132
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklononil-2' -(4-fluor-fenil)-5'-metil-heksahidro~spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:1)
Naslovni spoj, bijela kruta tvar, talište 247°C i MS: m/e = 442,4 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 5 iz 1-ciklononil-piperidin-4-ona, p-fluor-anilina i N-metil-maleimida i zatim tvorbom fumarata.
Primjer 133
(3'aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-5' -metil-2' -(3-metil-fenil)-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' -dion fumarat (1:1)
Naslovni spoj, blijeda kruta tvar, talište 249°C (rasp.) i MS: m/e = 452,5 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 5 iz 1-ciklodecil-piperidin-4-ona, m-metil-anilina i N-metil-maleimida i zatim tvorbom fumarata.
Primjer 134
(3' aRS,6' aSR)-2' -(4-klor-fenil)-l-ciklodecil-5' -metil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' -dion fumarat (1:1)
Naslovni spoj, blago žuta kruta tvar, talište 241°C (rasp.) i MS: m/e = 472,3 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 5 iz 1-ciklodecil-piperidin-4-ona, p-klor-anilina i N-metil-maleimida i zatim tvorbom fumarata.
Primjer 135
(3' aRS,6' aSR)-2' -(4-klor-fenil)-1-ciklodecil-5' -metil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:2)
Naslovni spoj, blago ružičasta kruta tvar, talište 243°C (rasp.) i MS: m/e = 444,4 (M+H+) proizveden je redukcijom (3'aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-2' -(4-klor-fenil)-5' –metil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]- 4' ,6' -diona i tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 89.
Primjer 136
(3' aRS,6' aSR)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' -metil-2' -(4-metil-fenil) -heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:2,3)
Naslovni spoj, blago crvena kruta tvar, talište 256°C (rasp.) i MS: m/e = 410,6 (M+H+) proizveden je redukcijom (3' aRS,6' aSR)-2' -(4-metil-fenil)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil-5' -metil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3,4-c]pirol]-4', 6'-diona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 89.
(3' aRS,6' aSR)-2' -(4-metil-fenil)-1- (cis-4-izopropil-cikloheksil-5' -metil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3,4-c]pirol]-4', 6'-dion proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 5 iz cis-1- (4-izopropil-cikloheksil)-piperidin-4-ona, p-metil-anilina i N-metil-maleimida.
Primjer 137
(3'aRS,6'aSR) -2' -(2-fluor-fenil)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' -metil-2' -heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3,4-c]pirol] fumarat (1:2,3)
Naslovni spoj, blago narančasta kruta tvar, talište 160°C (rasp.) i MS: m/e = 414,4 (M+H+) proizveden je redukcijom (3' aRS,6' aSR)-2' -(2-fluor-fenil)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil-5' -metil~heksahidro-spiro[piperidin-4,1' -pirolo[3,4-c]pirol]-4' ,6' -diona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 89.
(3' aRS,6' aSR)-2' -(2-fluor-fenil)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil-5' -metil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4', 6'-dion proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 5 iz cis-1-(4-izopropil-cikloheksil)-piperidin-4-ona, o-fluor-anilina i N-metil-maleimida.
Primjer 138
(3'aRS,6'aSR)-1-ciklodecil-5' -metil-2' -(3-metil-fenil)-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:2)
Naslovni spoj, blago ružičasta kruta tvar, talište 219°C i MS: m/e = 424,5 (M+H+) proizveden je redukcijom (3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-2' -(3-metil-fenil)-5' -metil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' , 6r -diona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 89.
Primjer 139
(3'aRS,6'aSR) -1-ciklononil-2' -(4-fluor-fenil)-5' -metil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:2)
Naslovni spoj, blago ružičasta kruta tvar, talište 225°C i MS: m/e = 414,4 (M+H+) proizveden je redukcijom (3' aRS,6' aSR)-1-ciklononil-2' -(4-fluor-fenil-5' -metil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' -diona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 89.
Primjer 140
(3' aRS,6' aSR)-5' -benzil-1-ciklononil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:2)
Naslovni spoj, blijeda kruta tvar, talište 210°C (rasp.) i MS: m/e = 472,4 (M+H+) proizveden je redukcijom (3' aRS,6' aSR)-5' -benzil-1-ciklononil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' , 6' -diona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 89.
(3' aRS,6' aSR)-5' -benzil-1-ciklononil-2'-fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' -dion proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 5 iz 1-ciklononil-piperidin-4-ona, anilina i N-benzil-maleimida.
Primjer 141
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklononil-2' -fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4,1' -pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:3,5) Naslovni spoj, blijeda kruta tvar, talište 173°C i MS : m/e = 382,4 (M+H+) proizveden je hidrogeniranjem
(3'aRS,6'aSR)-5' -benzil-1-ciklononil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1'-pirolo[3,4-c]pirola] i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 106.
Primjer 142
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-2' -(4-fluor-fenil)-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' , 6' -dion fumarat (1:1)
Naslovni spoj, blago žuta kruta tvar, taliŠte 246°C i MS: m/e = 442,4 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 5 iz 1-ciklodecil-piperidin-4-ona, p-fluor-anilina i maleimida i zatim tvorbom fumarata.
Primjer 143
(3' aRS,6' aSR)-2'-(4-klor-fenil)-1- (cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' –metil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' , 6'-dion fumarat (1:1)
Naslovni spoj, bijela kruta tvar, talište 219°C i MS: m/e = 458,4 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 5 iz cis-1- (4-izopropil-cikloheksil)-piperidin-4-ona, m-klor-anilina i maleimida i zatim tvorbom fumarata.
Primjer 144
(3' aRS,6' aSR)-2' -(4-klor-fenil)-1- (cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' ~metil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3,4-cjpirol] fumarat (1:2,1)
Naslovni spoj, blago crvena kruta tvar, talište 241°C (rasp.) i MS: m/e = 430,5 (M+H+) proizveden je redukcijom (3' aRS,6' aSR)-2' -(4-klor-fenil)-1- (cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' -metil-heksahidro~spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3,4-c]pirol]-4', 6'-diona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 89.
Primjer 145
(3' aRS,6' aSR)-1-(cis-izopropil-cikloheksil)-2' -(4-metoksi-fenil)-5' -metil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' -dion fumarat (1:1)
Naslovni spoj, bijela kruta tvar, talište 205°C i MS:
m/e = 454,5 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 5 iz cis-1- (4-izopropil-cikloheksil)-piperidin-4-ona, p-metoksi-anilina i N-maleimida i zatim tvorbom fumarata.
Primjer 146
(3' aRS,6' aSR) -1-(cis-izopropil-cikloheksil)-2' -(4-metoksi-fenil) -5' -metil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1’ -pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:2)
Naslovni spoj, blago narančasta kruta tvar, talište 245°C (rasp.) i MS: m/e = 426,6 (M+H+) proizveden je redukcijom (3' aRS,6' aSR)-2' -(4-metoksi-fenil)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil) -5' -metil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' , 6' -diona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 89.
Primjer 147
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-5' -ciklopropilmetil-2' -(4-fluor-fenil) -heksahidro-spiro[piperidin-4, l' ~pirolo[3, 4-c]pirol]-4',6'-dion fumarat (1:1)
Naslovni spoj, blago žuta tvar, talište 247°C (rasp.) i MS: m/e = 496,3 (M+H+) proizveden je Mitsunobu reakcijom (3' aRS,6' aSR)-l-ciklodecil-2' -(4-fluor-fenil)-heksahidro-spirofpiperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' -diona i ciklopropil-metanola i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 81.
Primjer 148
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-5' -ciklobutilmetil-2' -(4-fluor-fenil) -heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4',6'-dion fumarat (1:1)
Naslovni spoj, blago žuta tvar, talište 245°C (rasp.) i MS: m/e = 510,5 (M+H+) proizveden je Mitsunobu reakcijom (3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-2' -(4-fluor-fenil)-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' -diona i ciklobutil-metanola i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 81.
Primjer 149
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-5' -ciklobutilmetil-2' -(4-fluor-fenil) -heksahidro~spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:1)
Naslovni spoj, blago ružičasta tvar, talište 249°C (rasp.) i MS: m/e = 482,5 (M+H+) proizveden je redukcijom (3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-5' -ciklobutilmetil-2' -(4-fluor-fenil) -heksahidro-spiro[piperidin-4, 1'-pirolo[3, 4-c]pirol]--4',6'-diona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 89.
Primjer 150
(3'aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-5' -ciklopropilmetil-2' - (4-fluor-fenil) -heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]
fumarat (1:2)
Naslovni spoj, blago ružičasta tvar, talište 242°C (rasp.) i MS: m/e = 468,4 (M+H+) proizveden je redukcijom (3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-5' -ciklopropilmetil-2' - (4-fluor-fenil) -heksahidro-spiro[piperidin-4,1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4',6'-diona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 89.
Primjer 151
(3'aRS,6' aSR)-5' -terc.butil-1-ciklononil-2' -fenil)-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]-pirol] fumarat (1:2,5)
Naslovni spoj, blago crvena tvar, talište 220°C (rasp.) i MS: m/e = 438,5 (M+H+) proizveden je redukcijom (3' aRS,6' aSR)-5' -terc.butil-1-ciklononil-2' -fenil)-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' -diona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 89.
(3' aRS,6' aSR)-5' -terc.butil-1-ciklononil-2' -fenil)-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' -dion proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 5 iz 1-ciklononil-piperidin-4-ona, anilina i N-terc.butil-maleimida.
Primjer 152
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklononil-2'-fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-5' -il)-ciklopropil-metanon fumarat (1:1)
Naslovni spoj, blago crvena tvar, talište 236°C (rasp.) i MS: m/e = 450,4 (M+H+) proizveden je reakcijom (3' aRS,6' aSR)-1-ciklononil-2' -fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4,1'-pirolo[3, 4-c]pirola] s ciklopropan-karbonil kloridom i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 108.
Primjer 153
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklononil-5' -metilsulfonil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:1)
Naslovni spoj, blago crvena tvar, talište 179°C (rasp.) i MS: m/e = 460,4 (M+H+) proizveden je reakcijom (3' aRS,6' aSR)-1-ciklononil-2' -fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4, 1’ -pirolo[3, 4-c]pirola] s metansulfonil kloridom i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 108.
Primjer 154
(3' aRS,6' aSR)-5' -ciklopropilmetil-2' -(4-fluor-fenil)-1- (cis-4-izopropil-cikloheksil) -heksahidro-spiro[piperidin-4, 1'-pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:2)
Naslovni spoj, bijela kruta tvar, talište 209°C i MS: m/e = 454,6 (M+H+) proizveden je redukcijom (3'aRS,6'aSR)-5'-ciklopropilmetil-2'- (4-fluor-fenil)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil) -heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]-pirol]-4' , 6' -diona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 89.
Primjer 155
(3' aRS,6' aSR)-5' -ciklopropilmetil-2' -(3-fluor-fenil)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]-pirol] fumarat (1:2)
Naslovni spoj, blago crvena kruta tvar, talište 235°C (rasp.) i MS: m/e = 454,6 (M+H+) proizveden je redukcijom (3' aRS,6' aSR)-5' -ciklopropilmetil-2' -(3-fluor-fenil)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' -diona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 89.
Primjer 156
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-5' -ciklopropilmetil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' -dion fumarat (1:1)
Naslovni spoj, blago žuta tvar, talište 236°C (rasp.) i MS: m/e = 478,5 (M+H+) proizveden je Mitsunobu reakcijom (3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-2' -fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]-pirol]4' , 6' -diona i ciklopropil-metanola i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 81.
Primjer 157
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-2' -fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-5' -il) -fenil-metanon fumarat (1:1)
Naslovni spoj, blago ružičasta tvar, talište 203°C (rasp.) i MS: m/e = 500,4 (M+H+) proizveden je reakcijom (3' aRS,6' aSR)-l-ciklodecil-2' -fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4, 1'-pirolo[3, 4-c]pirolaj s benzoil kloridom i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 108.
Primjer 158
(3' aRS, 6' aSR) -1-ciklodecil-2' -fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4~c]pirol]-5' -il)-ciklopropil-metanon fumarat (1:1)
Naslovni spoj, bijela tvar, talište 225°C (rasp.) i MS: m/e = 464,4 (M+H+) proizveden je reakcijom (3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-2' -fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4,1' -pirolo[3, 4-c]pirola] s ciklopropan-karbonil kloridom i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 108.
Primjer 159 (3'aRS,6'aSR) -1-ciklodecil-2' -fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-5' -il) -etanon fumarat (1:1)
Naslovni spoj, blago žuta tvar, talište 200°C (rasp.) i MS: m/e = 438,5 (M+H+) proizveden je reakcijom (3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-2' -fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4,1'-pirolo[3,4-cjpirola] s acetil kloridom i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 108.
Primjer 160
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-5' -ciklopropilmetil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' -pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:2,1)
Naslovni spoj, blago crvena kruta tvar, talište 219°C (rasp.) i MS: m/e = 450,5 (M+H+) proizveden je redukcijom (3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-5' -ciklopropilmetil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' -diona i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 89.
Primjer 161
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-5' -metilsulfonil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:1)
Naslovni spoj, bijela kruta tvar, talište 252°C (rasp.) i MS: m/e = 474,4 (M+H+) proizveden je reakcijom (3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-2' -fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4,l'-pirolo[3, 4-c]pirola] s metansulfonil kloridom i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 108.
Primjer 162
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-2' -fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-5' -karboksilna kiselina fenilamid fumarat (1:0,8)
Naslovni spoj, bijela kruta tvar, talište 202°C (rasp.) i MS: m/e = 515,3 (M+H+) proizveden je reakcijom (3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-2' -fenil-heksahidro-spiro- [piperidin-4,1'-pirolo[3,4-c]pirola] s fenil izocijanatom i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 108.
Primjer 163
(3' aRS,6' aSR)-1-(1-ciklodecil-2' -fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4,1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-5' -il)-2,2-dimetil-propan-1-on fumarat (1:0,9)
Naslovni spoj, bijela kruta tvar, talište 232°C (rasp.) i MS: m/e = 480,5 (M+H+)proizveden je reakcijom (3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-2' -fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4,1’ -pirolo[3,4-c]pirola] s pivaloil kloridom i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 108.
Primjer 164
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-2' -fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4,1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-5' -karboksilna kiselina etil ester fumarat (1:1)
Naslovni spoj, bijela kruta tvar, talište 260°C (rasp.) i MS: m/e = 468,4 (M+H+) proizveden je reakcijom (3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-2' -fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4, 1'-pirolo[3,4-c]pirola] s etil kloroformatom i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 108.
Primjer 165
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-2' -fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-5' -sulfonska kiselina dimetilamid fumarat (1:1)
Naslovni spoj, bijela kruta tvar, talište 253°C (rasp.) i MS: m/e = 503,4 (M+H+) proizveden je reakcijom (3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-2' -fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4,1' -pirolo[3, 4-c]pirola] s N,N-dimetilsulfamoil kloridom i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 108.
Primjer 166
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-2' -fenil-5' -benzensulfonil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:1)
Naslovni spoj, bijela kruta tvar, talište 235°C (rasp.) i MS: m/e = 536,4 (M+H+) proizveden je reakcijom (3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-2' -fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4,1' -pirolo[3, 4-c]pirola] s fenilsulfonil kloridom i zatim tvorbom fumarata u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 108.
Primjer 167
(3' aRS, 6' aSR) -1-[1- (cis-4-izopropil-cikloheksil) -2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-5' -il]-piridin-2-il-metanon fumarat (1:1,12)
Naslovni spoj, rasp. >240°C i MS: m/e = 487,5 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 108 iz (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H)-pirolo[3, 4-c]-pirola] i klorida 2-pikolinske kiseline.
Primjer 168
(3' aRS,6'aSR)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-2' -fenil-heksahidro~spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-5' -il]-tiofen-2-il-metanon fumarat (1:1,1)
Naslovni spoj, rasp. >243°C i MS: m/e = 492,4 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 108 iz (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-izopropil-cikloheksil) -2' –fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]-pirola] i 2-tiofen karbonil klorida.
Primjer 169
(3'aRS,6'aRS)-1- (cis-4-izopropil-cikloheksil) -2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-5' -il]-morfolin-4-il-metanon fumarat (1:1)
Naslovni spoj, rasp. >253°C i MS: m/e = 495,5 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 108 iz (3' aRS,6' aSR)-4-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]-pirola] i morfolin N-karbonil klorida.
Primjer 170
(3' aRS,6' aSR)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-5' -il]-piridin-4-il-metanon fumarat (1:1)
Naslovni spoj, rasp. >250°C i MS: m/e = 487,5 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 108 iz (3' aRS,6' aSR)-4-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-2'-fenil-heksahidro~spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]-pirola] i izonikotinoil klorida.
Primjer 171
(3' aRS,6' aRS)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-5' -karboksina kiselina fenil ester fumarat (1:1)
Naslovni spoj, rasp. >225°C i MS: m/e = 502,4 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 108 iz (3' aRS,6' aSR)-4-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]-pirola] i fenil kloroformata.
Primjer 172
(3' aRS, 6' aSR) -[1- (cis-4-izopropil-cikloheksil) -2' - (4-fluor-fenil) –heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-5' -il]-piridin-3-il-metanon fumarat (1:1)
Naslovni spoj, rasp. >230°C i MS: m/e = 505,4 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 108 iz (3'aRS,6' aSR)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-2' -(4-fluor-fenil) -heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]-pirola] i klorida nokotinske kiseline.
SINTEZA INTERMEDIJATA
Primjer AA
cis-[1- (4-izopropil-cikloheksil) -piperidin-2-iliden]fenil-amin
cis-1- (4-izopropil-cikloheksil)-piperidin-4-on (5,0 g, 23,4 mmola), anilin (3,3 g, 35,3 mmolova) i molekulska sita (20 g, 4A) miješa se u 100 ml pentana 6 dana pri sobnoj temperatri. Molekulska sita se odfiltriraju i otapalo se ispari. Sirov proizvod se upotrebljava za slijedeći stupanj bez ikakvog daljnjeg čišćenja.
Primjer AB
(3' aRS,6' aSR)-1-benzil-5' -metil-1' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' , 6' -dion
Naslovni spoj, blijeda žuta pjena, MS: m/e = 390,3 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 5 iz 1-benzil-piperidin-4-ona, anilina i N-metil-maleimida.
Primjer AC
(3' aRS,6' aSR)-5' -metil-1' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' , 6' -dion
Naslovni spoj, blijedo smeđa pjena, MS: m/e = 300,3 (M+H+) proizveden je hidrogeniranjem (3'aRS,6'aSR)-5'-metil-2' -fenil-1-[ (R) -1-fenil-etil]-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' -diona u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 106.
Primjer AD
1-ciklodecil--piperidin-4-on
K otopini ciklodecilamina (6,78 g, 44 mmola) u etanolu (80 ml) doda se otopinu kalijevog karbonata (0,60 g, 3,9 mmoloa) i 1-etil-1-metil-4-okso-piperidinijev jodid (16,2 g, 60 mmolova) u vodi (40 ml) i smjesu se refluktira 100 minuta. Reakcijsku smjesu se prelije u zasićenu otopinu NaHCO3 (120 ml)/led (400 ml) i ekstrahira se s etil acetatom (2 x 300 ml). Sjedinjeni organski slojevi se osuše MgS04 i ispare. Kromatografijom na stupcu silika gela (toluen/etil acetat 2:1) dobiven je naslovni spoj (8,8 g, 85%) kao blijedo smeđe ulje; MS: m/e = 238,4 (M+) .
Primjer AE
1-ciklononil-piperidin-4-on
Naslovni spoj, žuto ulje, MS: m/e = 223 (M+) proizveden je reakcijom ciklononilamina i 1-etil-1-metil-4-okso-piperidinijevog jodida u skladu s općom metodom opisanom u primjeru AD.
Primjer AF
(R)-1-(1-fenil-etil)-piperidin-4-on
Naslovni spoj, blijedo smeđe ulje, [α]D20 = + 13,3° (c = 0,4286 u CHCl3) i MS: m/e = 203 (M+) proizveden je reakcijom ciklononilamina i 1-etil-1-metil-4-okso-piperidinijevog jodida u skladu s općom metodom opisanom u primjeru AD.
Primjer AG
(3' aS,6' aR)-5' -metil-2' -fenil-1-[(R) -1-fenil-etil]-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' -dion
Naslovni spoj, bijela pjena, [α]D20 = -143,3° (c = 0,2855 u CHCl3) i MS: m/e = 404,4 (M+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 5 iz (R)-1-(1-fenil-etil)-piperidin-4-ona, anilina i N-metil-maleimida.
Primjer AH
(3' aR,6' aS)-5' -metil-2' -fenil-1-[(R) -1-fenil-etil]-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' -dion
Naslovni spoj, bijela pjena, [α]D20 = +104,7° (c = 0,2751 u CHCl3) i MS: m/e = 404,5 (M+H+) proizveden je u skladu s
općom metodom opisanom u primjeru 5 iz (R)-1-(1-fenil-etil)-piperidin-4-ona, anilina i N-metil-maleimida.
Primjer AI
(3' aS, 6' aR) -5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' -pirolo[3,4-c]pirol]-4' ,6' -dion
Naslovni spoj, bijela kruta tvar, talište 159°C; [α]D20 = -124,0° (c = 0,2862 u CHCl3) i MS: m/e = 300,3 (M+H+) proizveden je hidrogeniranjem (3' aS,6' aR)-5' -metil-2' -fenil-1-[ (R) -1-fenil-etil]-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3,4-c]-pirol]-4', 6'-diona u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 106.
Primjer AJ
(3' aR, 6' aS) -5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' , 6' -dion
Naslovni spoj, bijela kruta tvar, talište 160°C; [α]D20 = +117,0° (c = 0,2862 u CHCl3) i MS: m/e = 300,3 (M+H+) proizveden je hidrogeniranjem (3' aR,6' aS)-5'-metil-2' -fenil-1-[ (R) -1-fenil-etil]-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4', 6'-diona u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 106.
Primjer AK
(3' aRS, 6' aSR) -5' -etil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol] fumarat (1:1,4)
Naslovni spoj, talište >190°C i MS: m/e = 286,2 (M+H+) proizveden je u skladu s općom metodom opisanom u primjeru 15 iz (3' aRS,6' aSR)-5' -etil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' , 6' -diona.
Primjer AL
(4-fluor-fenil) -[1- (cis-4-izopropil-cikloheksil) -piperidin-4-iliden]-amin
cis-1- (4-izopropil-cikloheksil)-piperidin-4-on (5,0 g, 23,4 mmola), 4-fluor-anilin (3,3 g, 35,3 mmolova) i molekulska sita (20 g, 4A) miješa se u 100 ml pentana 6 dana pri sobnoj temperatri. Molekulska sita se odfiltriraju i otapalo se ispari. Sirov proizvod se upotrebljava za slijedeći stupanj bez ikakvog daljnjeg čišćenja.
Primjer A
Tablete slijedećeg sastava proizvedene su na uobičajen način:
mg/tableti
aktivna tvar 5
laktoza 45
kukuruzni škrob 15
mikrokristalinična celuloza 34
magnezijev stearat 1
masa tablete 100
Primjer B
Proizvedene su kapsule slijedećeg sastava:
mg/kapsuli
aktivna tvar 10
laktoza 155
kukuruzni škrob 30
talk 5
masa punjenja kapsule 200
Najprije se u mješalici pomiješaju aktivna tvar, laktoza i kukuruzni škrob i zatim se miješaju u mlinu. Smjesu se vrati u mješalicu, doda se talk i temeljito se promiješa. Sa smjesom se strojno pune kapsule od tvrde želatine.
Primjer C
Proizvedeni su čepići slijedećeg sastava:
mg/čepiću
aktivna tvar 15
masa za čepić 1285
ukupno 1300
Masa za čepiće se rastali u staklenoj ili čeličnoj posudi, temeljito se promiješa i ohladi na 54°C. Zatim se k tome doda praškastu aktivnu tvar i miješa se do potpune disperzije. Smjesu se prelije u kalupe za čepiće prikladne veličine, pusti se ohladiti, zatim se čepići izvade iz kalupa i pojedinačno pakiraju u voštani papir ili metalnu foliju.
Claims (12)
1. Spojevi opće formule
[image]
R1 predstavlja (C5-12) -cikloalkil, po potrebi supstituiran s nižim alkilom; dekahidro-naftalen-1-il; dekahidro-naftalen-2-il; indan-1-il ili indan-2-il, po potrebi supstituiran s nižim alkilom; dekahidro-azulen-2-il; biciklo[6.2.0]dec-9-il; acenaften-1-il; biciklo[3.3.1]-non-9-il; 2,3-dihidro-1H-fenalen-1-il; 2, 3, 3a, 4,5,6-heksa-hidro-1H-fenalen-1-il; oktahidro-inden-2-il; 1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1-il; 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il; naftalen-niži alkil-1-il; naftalen-niži alkil-2-il; acenaften-1-il; i 5-izopropil-2-metil-biciklo[3.1.0]heks-3-il;
R2, R3 predstavljaju vodik; hidroksi; niži alkil; =O; ili fenil, po potrebi supstituiran s nižim alkilom, halogenim ili alkoksi;
R4 je vodik; niži alkil; - (CH2)nCH(OH) CF3;
-(CH2) nC3-6-cikloalkil; fenil; benzil; tetrahidrofuran-3-il; (CH2) nOCH2C6H5; - (CH2) n-morfolinil; 3-metil-oksetan-3-il-metil; - (CH2) n CH2OH; -S(O)2-niži alkil; -C(O)-niži alkil; -C(O)CF3; -C(O) (CH2)nOCH3; - (CH2) nC (O) N (niži alkil)2;-S (O)2-heteroaril; -C(O)-heteroaril; -S (O)2-fenil; S (O) 2-N(niži alkil)2; -C (O)-C3-6-cikloalkil; -C(O)O-fenil; ili -C(O)O-niži alkil;
R5 vodik; halogen; niži alkil; trifluormetil ili niži alkoksi;
n je nula do 3;
racemičke smjese i njihovi odgovarajući enantiomeri i njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da R1 predstavlja (C5-12) -cikloalkil po potrebi supstituiran s nižim alkilom.
3. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, da je to
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklononil-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol];
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol]- 4',6'-dion;
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-5' -etil-2' -fenil- heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol];
(3'aRS,6' aSR)-1- (cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo-[3,4-c]pirol];
(3'aRS,6' aSR)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' -etil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol];
(3'aRS,6' aSR)-4-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' -butil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo-[3,4-c]pirol];
(3' aRS,6' aSR)-4 (cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' -ciklopropilmetil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' (2'H)-pirolo[3,4-c]pirol];
(3' aRS,4' SR,6' aRS)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-4' ,5' -dimetil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol];
(3' aRS,6' aSR)-4- (cis-4-izopropil-cikloheksil)-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo- [3,4-c]pirol];
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklodecil-5'-metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol];
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklononil-5'-etil-2' -fenil-heksahidro~spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-cjpirol];
(3' aRS,6' aSR)-1- (cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin~4, 1' -pirolo-[3,4-c]pirol]-4' ,6' -dion;
(3' aRS,6' aSR)-1- (cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' -benzil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo-[3, 4-c]pirol]-4' , 6' -dion;
(3' aRS,6' aSR)-4-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' -benzil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H)- pirolo[3, 4-c]pirol];
(3' aRS,6' aSR)-4-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' -cikloheksil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirol];
(3' aS,6' aR)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' -metil-2' ~fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirolj;
(3' aR,6' aS)-1- (cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol];
(3' aRS,6' aRS)-1- (cis-4-izopropil-cikloheksil)-5'- (2-hidroksi-etil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol];
(3' aRS, 6' aSR) -2-[1- (cis-4-izopropil-cikloheksil) -2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-5' -il]-N,N-dimetil-acetamid;
(3' aRS,6' aRS)-[1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-5' –il]-piridin-3-il-metanon;
(3' aRS,6' aSR)-2' - (3-fluor-fenil)-1-(cis-4-izopropil-cikloheksil)-5' -metil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' -dion;
(3' aS,6' aR)-1-ciklononil-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol];
(3' aS,6' aR)-1-ciklodecil-2' -(2-fluor-fenil)-5' -metil-heksahidro-spiro[piperidin~4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol];
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklononil-2' -(2-fluor-fenil)-5' -metil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol];
(3' aRS,6' aSR)-1-ciklononil-2' -fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol];
(3' aRS,6r aSR)-l-ciklononil-2' -fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-5' -il) -ciklopropil-metanon;
(3' aRS,6' aSR)-1- (cis-4-izopropil-cikloheksil)-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-5' -il]-tiofen-2-il-metanon; ili
(3' aRS,6' aSR)-(1-ciklodecil-2' -fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-5' -il) -ciklopropil-metanon.
4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da R1 predstavlja dekahidro-naftalen-2-il.
5. Spoj prema zahtjevu 4, naznačen time, da je to
smjesa (3'aSR,6'aRS)- i (3'aRS,6'aSR)-1-[(2RS,4aSR,8aRS)-dekahidro-naftalen-2-il]-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirola];
smjesa (3'aSR,6'aRS)- i (3'aRS,6'aSR)-1-[ (2RS, 4aSR, 8aRS) -dekahidro-naftalen-2-il]-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, l' -pirolo[3, 4-c]pirola];
smjesa (3'aSR,6'aRS)- i (3'aRS,6' aSR)-5' -etil-1-[ (2RS, 4aSR, 8aRS) -dekahidro-naftalen-2-il]-2' -fenil-heksa-hidro~spiro[piperidin-4, l' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' -diona;
smjesa (3'aSR,6'aRS)- i (3' aRS,6' aSR)-5' -metil-1-[ (2RS, 4aSR, 8aRS) -dekahidro-naftalen-2-il]-2' -fenil-heksa-hidro-spiro[piperidin-4, l' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' -diona;
smjesa (3'aSR,6'aRS)- i (3'aRS,6'aSR)-1-[ (2RS, 4aSR, 8aRS) -dekahidro-naftalen-2-il]-2' -fenil-heksa-hidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol]-4' ,6' -diona;
ili
smjesa (3'aSR,6'aRS)- i (3' aRS,6' aSR)-5' -etil-1-[ (2RS, 4aSR, 8aRS) -dekahidro-naftalen-2-il]-2' -fenil-heksa-hidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirola].
6. Spoj prema zahtjevu 4, naznačen time, da je to smjesa (3'aRS,6'aSR)- i (3'aSR,6'aRS)-5'-metil-1-[(RS)-4-metil-indan-2-il]-2' -fenil-heksahidro-spiro-[piperidin-4, l' -pirolo[3, 4-c]pirola];
smjesa (3'aRS, 6'aSR) - i (3' aSR, 6' aRS) -1-[ (RS) -4-metil-indan-2-il]-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo-[3,4-c]pirola];
(3' aS, 6' aR)-5' -etil-2' -fenil-1-[ (R)-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-naftalen-1-il]-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-c]pirol];
(3' aS, 6' aR) -5' -metil-2' -fenil-1-[ (R) -1, 2, 3, 4-tetra-hidro~naftalen-1-il]-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' -pirolo[3, 4-cjpirol];
(3' aSR, 6' aRS) -1-[ (RS) -acenaften-1-il]-5' -metil-1' -fenil-heksahidro-spirofpiperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]-pirol];
(3' aRS,6' aSR)-1-[ (RS, 3aRS) -2, 3, 3a, 4, 5, 6-heksahidro-1H-fenalen-1-il]-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4,1' (2'H)-pirolo[3,4-c]pirol]; ili
smjesa (3'aRS,6'aSR)- i (3'aSR,6'aRS)-1-[ (RS)-2, 3-dihidro-1H-fenalen-1-il]-5' -metil-2' -fenil-heksahidro-spiro[piperidin-4, 1' (2' H) -pirolo[3, 4-c]pirola].
7. Lijek, naznačen time, da sadrži jedan ili više spojeva prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 6 i farmaceutski prihvatljiva pomoćna sredstva.
8. Lijek prema zahtjevu 7, naznačen time, da se upotrebljava za liječenje bolesti koje su povezane s orfanin FQ (OFQ) receptorom, koje uključuju psihijatrijske, neurološke i fiziološke poremećaje, kao anksioznost i stresne poremećaje, depresiju, traumu, gubitak pamćenja zbog Alzheimerove bolesti ili drugih demencija, nedostatke spoznaje i oslabljeno učenje, epilepsiju i konvulzije, akutna i/ili kronična stanja bola, i simptome odvikavanja ovisnosti o drogama, kontrolu ravnoteže vode, izlučivanje Na^ poremećaje arterijskog krvnog tlaka i metaboličke poremećaje kao debljinu.
9. Postupak za proizvodnju spoja formule 1 kako je definiran u zahtjevu 1, naznačen time, da uključuje
a) reduktivno aminiranje spoja formule
[image]
sa spojem formule
[image]
pri čemu R1-R5 imaju značenja navedena u zahtjevu 1, ili
b) redukciju spoja formule
[image]
u spoj formule
[image]
u kojoj R1, R4 i R5 imaju značenja navedena u zahtjevu 1, ili
c) aciliranje ili sulfoniranje spoja formule
[image]
u spoj formule
[image]
u kojoj R1 –R3 i R5 imaju gore navedena značenja i Q je
-S(O)2-niži alkil; -C(O)-niži alkil; -C(O)CF3;
-C(O) (CH2)nOCH3; -C(O)N(niži alkil)2; -S (O) 2-heteroaril;
-C (O) -heteroaril; S (O) 2-fenil; -C (O) -C3-6-cikloalkil; ili
-C(O)O-niži alkil i n je 0-3, ili
d) debenziliranje spoja formule
[image]
u spoj formule
[image]
u kojoj R1-R3 i R5 imaju gore navedena značenja, s izuzetkom da R2 i R3 nisu =0 ili hidroksi,
e) reakciju ketona formule
[image]
s N-fenil-glicinom formule
[image]
i uključenje nastalog azometilnilida formule
[image]
u spoj formule
[image]
u kojoj supstituenti imaju značenja navedena u zahtjevu 1, ili, po želji,
pretvorbu racemične smjese u njene enantiomerne komponente čime se dobiju optički čisti spojevi, i pretvorbu dobivenog spoja formule 1 u farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicijsku sol.
10. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-6, naznačen time, da je proizveden u skladu s postupkom definiranim u zahtjevu 9 ili njemu ekvivalentnom metodom.
11. Upotreba spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1-6, naznačena time, da se on koristi za liječenje bolesti povezanih s orfanin FQ (OFQ) receptorom, koje uključuju psihijatrijske, neurološke i fiziološke poremećaje, kao što su anksioznost i stresni poremećaji, depresija, trauma, gubitak pamćenja zbog Alzheimerove bolesti ili druge demencije, nedostatke spoznaje i oslabljeno učenje, epilepsiju i konvulzije, akutna i/ili kronična stanja bola, i simptome odvikavanja ovisnosti o drogama, kontrolu ravnoteže vode, izlučivanje Na+ poremećaje arterijskog krvnog tlaka i metaboliČke poremećaje kao što je debljina, ili za proizvodnju lijeka koji se može upotrijebiti za liječenje tih bolesti.
12. Izum, naznačen time, da je u skladu s gornjim opisom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98110803 | 1998-06-12 | ||
| EP98124119 | 1998-12-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP990189A2 true HRP990189A2 (en) | 2000-02-29 |
Family
ID=26149342
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR98124119.3A HRP990189A2 (en) | 1998-06-12 | 1999-06-11 | Spiro/piperidine-4,1' -pyrrolo/3,4-c/pyrrole |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6075034A (hr) |
| EP (1) | EP0963987B1 (hr) |
| JP (1) | JP3308507B2 (hr) |
| KR (1) | KR100346607B1 (hr) |
| AR (1) | AR018650A1 (hr) |
| AT (1) | ATE222908T1 (hr) |
| AU (1) | AU749995B2 (hr) |
| BR (1) | BR9902245A (hr) |
| CA (1) | CA2274204C (hr) |
| CO (1) | CO5060459A1 (hr) |
| DE (1) | DE69902606T2 (hr) |
| DK (1) | DK0963987T3 (hr) |
| ES (1) | ES2181336T3 (hr) |
| HR (1) | HRP990189A2 (hr) |
| HU (1) | HUP9901909A3 (hr) |
| ID (1) | ID23283A (hr) |
| IL (1) | IL130376A0 (hr) |
| MA (1) | MA26643A1 (hr) |
| NO (1) | NO312069B1 (hr) |
| NZ (1) | NZ336186A (hr) |
| PE (1) | PE20000549A1 (hr) |
| PL (1) | PL333694A1 (hr) |
| PT (1) | PT963987E (hr) |
| SG (1) | SG76623A1 (hr) |
| TR (1) | TR199901304A2 (hr) |
| TW (1) | TW523516B (hr) |
| YU (1) | YU26599A (hr) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2002224038B2 (en) | 2000-11-15 | 2006-03-09 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzimidazole derivatives |
| JP2005502619A (ja) * | 2001-07-02 | 2005-01-27 | オメロス コーポレイション | オピオイドレセプター様レセプター１アゴニストと交替でオピオイドレセプターアゴニストを投与することを含む、痛覚脱失を生成するための方法 |
| US20030040479A1 (en) * | 2001-07-02 | 2003-02-27 | Omeros Corporation | Rotational intrathecal analgesia method and device |
| JP2005289816A (ja) | 2002-05-14 | 2005-10-20 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | ベンズイミダゾール誘導体 |
| US20080287478A1 (en) * | 2003-05-23 | 2008-11-20 | Lars Bo Laurenborg Hansen | Nociceptin Analogues and Uses Thereof |
| US20050228023A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-10-13 | Sri International | Agonist and antagonist ligands of the nociceptin receptor |
| JP4446978B2 (ja) * | 2006-04-28 | 2010-04-07 | トヨタ自動車株式会社 | 車両用駆動力制御装置 |
| AU2008219980B2 (en) * | 2007-03-01 | 2012-01-12 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Benzimidazole compound and pharmaceutical use thereof |
| KR101561666B1 (ko) | 2014-08-12 | 2015-10-20 | 최인석 | 골프 퍼팅 교정장치 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5534520A (en) * | 1990-04-10 | 1996-07-09 | Fisher; Abraham | Spiro compounds containing five-membered rings |
| CA2226058C (en) * | 1997-01-30 | 2008-01-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 8-substituted-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one derivatives |
-
1999
- 1999-06-07 EP EP99110944A patent/EP0963987B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-07 AT AT99110944T patent/ATE222908T1/de active
- 1999-06-07 DE DE69902606T patent/DE69902606T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-07 ES ES99110944T patent/ES2181336T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-07 DK DK99110944T patent/DK0963987T3/da active
- 1999-06-07 PT PT99110944T patent/PT963987E/pt unknown
- 1999-06-08 PE PE1999000485A patent/PE20000549A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-09 NZ NZ336186A patent/NZ336186A/xx unknown
- 1999-06-09 CO CO99036175A patent/CO5060459A1/es unknown
- 1999-06-09 IL IL13037699A patent/IL130376A0/xx unknown
- 1999-06-09 SG SG1999002779A patent/SG76623A1/en unknown
- 1999-06-09 HU HU9901909A patent/HUP9901909A3/hu unknown
- 1999-06-09 CA CA002274204A patent/CA2274204C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-10 MA MA25615A patent/MA26643A1/fr unknown
- 1999-06-10 JP JP16397599A patent/JP3308507B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-10 TR TR1999/01304A patent/TR199901304A2/xx unknown
- 1999-06-10 YU YU26599A patent/YU26599A/sh unknown
- 1999-06-10 AR ARP990102765A patent/AR018650A1/es active IP Right Grant
- 1999-06-10 KR KR1019990021570A patent/KR100346607B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-06-11 HR HR98124119.3A patent/HRP990189A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1999-06-11 AU AU35003/99A patent/AU749995B2/en not_active Ceased
- 1999-06-11 BR BR9902245A patent/BR9902245A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-11 PL PL99333694A patent/PL333694A1/xx unknown
- 1999-06-11 US US09/330,857 patent/US6075034A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-11 NO NO19992872A patent/NO312069B1/no unknown
- 1999-06-14 ID IDP990577A patent/ID23283A/id unknown
- 1999-06-21 TW TW088110336A patent/TW523516B/zh active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3292457B2 (ja) | ８−置換−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン誘導体 | |
| NO310275B1 (no) | Piperidinderivater med anxiolytisk effekt | |
| HUE028789T2 (en) | Pyrrolopyrazine spirocyclic piperidinamides as modulators of ion channels | |
| KR101158976B1 (ko) | 오렉신 길항제로서의 헤테로사이클 | |
| AU743983B2 (en) | Diaza-spiro (3,5)nonane derivatives | |
| JPH11228575A (ja) | １，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン誘導体 | |
| EP0963987B1 (en) | Spiro(piperidine-4,1'-pyrrolo(3,4-c)pyrrole) | |
| AU752835B2 (en) | Di-or triazaspiro(4.5)decane derivatives | |
| JP6480947B2 (ja) | スピロオキサゾロン | |
| MXPA99005459A (en) | Espiro [piperidin-4,1'-pirrolo [3,4-c] pirr | |
| CZ208399A3 (cs) | Spiro[piperidin-4,l-pyrrol[3,4-c]pyrrol] |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODBC | Application rejected |