PT970957E

PT970957E - Derivados de diaza-espiro¬3,5|nonamo

Info

Publication number: PT970957E
Application number: PT99110943T
Authority: PT
Inventors: Sabine Kolczewski; Jurgen Wichmann; Andrea Cesura; Francois Jenck; Geo Adam; Stephan Roever
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1998-06-12
Filing date: 1999-06-07
Publication date: 2002-02-28
Also published as: KR100344732B1; EP0970957B1; CN1242366A; JP3286268B2; NZ336189A; DE69900220T2; TR199901381A2; JP2000053679A; SG79259A1; HU220894B1; NO992873L; SI0970957T1; HUP9901911A1; ZA993852B; BR9902651A; ID23304A; AU3498799A; NO992873D0; CN1107066C; US6113527A

Description

ÇmTrtsn-

DESCRIÇÃO “DERIVADOS DE DIAZA-ESPIRO[3,5]NONANO” A presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral

na qual R1 é C6.i2-cicloalquilo, opcionalmente substituído por alquilo inferior ou C(0)0 alquilo inferior, indan-l-ilo ou indan-2-ilo, opcionalmente substituído por alquilo inferior; acenaften-l-ilo; biciclo[3.3.1]non-9-ilo, octa-hidro-inden-2-ilo; 2,3-di--hidro-lH-fenalen-l-ilo; 2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-lH-fenalen-l-ilo, deca-hidro--azulen-2-ilo; biciclo[6.2.0]dec-9-ilo; deca-hidro-naftalen-l-ilo, deca-hidro-naftalen--2-ilo; tetra-hidro-naftalen-l-ilo, tetra-hidronaftalen-2-ilo ou 2-oxo-l,2-difenil-etilo; R2 é = O ou hidrogénio, R3 é hidrogénio, isoindolil-l,3-diona, alcoxi inferior, alquilo inferior, amino, benziloxi, -CH2OR5 ou -CH2N(R5)2; R4 é hidrogénio ou -CH2OR5; R3 é hidrogénio ou alquilo inferior; A é ciclo-hexilo ou fenilo, opcionalmente substituído por alquilo inferior, halogéneo ou alcoxi, e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos de fórmula I e os seus sais caractcrizom-se por propriedades terapêuticas valiosas. Descobriu-se surpreendentemente que os compostos de fórmula I de acordo com a presente invenção são agonistas e/ou antagonistas do receptor de orfanina FQ (OFQ). Por consequência, são úteis no tratamento de perturbações psiquiátricas, neurológicas e fisiológicas, especialmente mas não limitativamente à melhoria de sintomas de ansiedade e de perturbações de stress, depressão, trauma, perda de memória devido à doença de Alzheimer ou outras demências, epilepsia e convulsões, condições de dor aguda e/ou crónica, sintomas de retirada de drogas aditivas, controlo do equilíbrio de água, excreção de Na", perturbações da pressão arterial sanguínea e perturbações metabólicas tais como obesidade.

Nas seguintes referências descreveram-se as mencionadas indicações :

Receptor de nociceptina/orfanina FQ e o receptor semelhante ao receptor ORL1 deopióides Eur. J. Pharmacol·. 340: 1-15. 1997; O receptor de orfano opióide e o seu ligando endógeno de ociceptina/orfanina FQ, Trends Pharmacol. Sei.. 18:293-300. 1997;

Orfanina FQ é um péptido antiopióide funcional, Neuroscience, 75:333-337, 1996;

Falta de orfanina FQ/nociceptina de efeitos antinociceptivos, hiperalgcsicos ou alodínicos em ensaios térmicos ou mecânicos agudos, a seguir à administração intracerebroventricular ou intratecal a ratos ou ratazanas, Eur. J. pain., 2:267-280. 1998:

Orfanina FQ actua como um anxiolítico para atenuar respostas comportamentais à fadiga (“stress”), Proc. Natl. Acad Sei. USA, 94:14854-14858. 1997;

Orfanina FQ, um agonista do receptor 0RL1 de orfano opióide, estimula a alimentação em ratazanas, Neuroreport. 8:369-371. 1996:

Facilitação da potenciação a longo prazo e da memória em ratos em que faltam receptores da nociceptina, Nature. 394: 577-581. 1998;

Distribuição do transcrito do receptor de nociceptina/orfanina FQ no sistema nervoso central em seres humanos e células imunes, J. Neuroimmnnn 81:184-192. 1998; FQ de orfanina desempenha um papel na sepsia, Prog. Clin. Biol, Res. (19981. 397.315-325. OFQ, um heptadeca-péptido, foi isolado do cérebro da ratazana e é um ligando natural a um receptor acoplado a G-proteína (OFQ-R), encontrado em elevados níveis no tecido cerebral. OFQ possui a actividade agonística sobre o OFQ-R tanto in vitro como in vivo. . Julius (Nature 377. 476, [1995]) discute a descoberta de OFQ notando que este péptido compartilha a maior homologia de sequência com dinorfina A, um ligando endógeno conhecido para receptores de opióides. OFQ inibe a adenilato · ciclase em células CHO(LC 132+) em cultura e provoca hiperalgesia quando administrado intracerebro-ventricularmente a ratos. O conjunto dos resultados indica que este heptadeca-péptido é um agonista endógeno do receptor LC 132 e parece ter propriedades pró-nociceptivas. Descreveu-se que, quando injectado intracerebro-ventricularmente em ratos, OFQ diminui a actividade locomotiva e provoca jyj hiperalgesia e concluiu-se que OPF pode actuar como um neurotransmissor cerebral para modular o comportamento nociceptivo e locomotivo. São objectos da presente invenção os compostos de fórmula I e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, misturas racémicas e os seus correspondentes enantiómeros, a preparação dos compostos mencionados antes, medicamentos que os contêm e a sua fabricação assim como a utilização dos compostos mencionados antes no controlo ou prevenção de doenças, especialmente de doenças e perturbações do tipo referido antes ou na fabricação de correspondentes medicamentos.

As seguintes definições dos termos gerais utilizados na presente descrição aplicam-se independentemente do facto de esses termos em questão aparecerem sozinhos ou em combinação, tais como alquilo inferior e alcoxi inferior.

Tal como é utilizada na presente descrição, a expressão “alquilo inferior” significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada que contém 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo e semelhantes. Os grupos alquilo inferior preferidos são grupos com 1 - 4 átomos de carbono. O termo “cicloalquilo” refere-se a um grupo carbocíclico saturado que contém de 6 - 12 átomos de carbono; os preferidos são ciclo-hexilo, ciclooctilo, ciclononilo e ciclodecilo. O termo “halogéneo” significa cloro, iodo, flúor e bromo. A expressão “sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis” abrange sais com ácidos inorgânicos e orgânicos bem conhecidos na técnica para Ο & -#^13 5 fins farmacêuticos, tais como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico e semelhantes.

Compostos preferidos da presente invenção são os de fórmula I, na qual R1 é (C6-9)-cicloalquilo ou deca-hidro-naftalen-2-ilo, por exemplo os seguintes compostos: 3,3-bis-hidroximetil-7-(cis-4-isopropil-ciclo-hexil)-l-fenil-l,7-diaza-espiro[3.5]- nonan-2-ona; 7-(cis-4-isopropil-ciclo-hexil)-1 -fenil-1,7-diaza-espiro[3.5]nonan-2-ona; 7-(cis-4-isopropil-ciclo-hexil)-1 -fenil-1,7-diaza-espiro[3.5]nonano; 7-ciclononil-l -fenil-1,7-diaza-espiro[3,5]nonan-2-ona; 7-ciclononil-1 -fenil-1,7-diaza-espiro[3.5 ]nonano; 7-ciclooctil-l-fenil-1,7-diaza-espiro[3.5]nonan-2-ona; 7-ciclo-heptil-l-fenil-l,7-diaza-espiro[3.5]nonan-2-ona; (2RS,4aSR,8aRS)-7-(deca-hidro-naftalen-2-il)-l-fenil-1,7-diaza-espiro[3.5]nonan-2--ona.

Os presentes compostos de fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem preparar-se por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, por. processos descritos abaixo, que compreendem a) a aminação redutora de um composto de fórmula

II 6 0 com um composto de fórmula 6 0

III nas quais R1, R2, R3, R4 e A têm as significações referidas antes, ou b) a condensação de uma imina de fórmula R‘

IV com um derivado de ácido carboxílico da fórmula

R R3

V de maneira a obter-se um composto de fórmula R4

na qual R1, R3, R4 e A tem as significações mencionadas antes e X é halogéneo, ou c) a condensação de um 4-feiiilaiiiiiio-4-pipeiidinocaibonitrilo ou um 4-ciclo- . /·? & 7 hexilamino-4-piperidinocarbonitrilo de fórmula

R cr®

VI com bromoacetato de metilo na presença de um metal de maneira a obter-se um composto de fórmula

na qual R1 e A têm as significações mencionadas antes, ou d) a redução de um composto de fórmula

de maneira a obter-se uma azetidina de fórmula

nas quais, R1, R3, R4 e A têm as significações referidas antes,

ou e) hidrogenação de um composto de fórmula I, na qual A é fènilo, de maneira a obter-se um composto de fórmula I, no qual A é ciclo-hexilo e, caso assim se pretenda, a transformação de uma mistura racémica nos seus componentes enantioméricos obtendo-se assim compostos opticamente puros e/ou a conversão dos compostos obtidos nos sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.

De acordo com a variante a) do processo, a ammação redutora de um composto ceto de fórmula Π com uma amina de fórmula ΠΙ realiza-se agitando com um agente desidratante na presença de peneiros moleculares de 0,4 nm (4 Â) num dissolvente inerte, tal como tolueno ou tetra-hidrofurano (THF), à temperatura de refluxo. Um método alternativo é a desidratação na presença de um catalisador acídico com a remoção de água, por exemplo com a remoção azeotrópica de água, ou com ortotitanato de tetraisopropilo em THF.

Reduz-se então a enamina ou a imina resultante obtida como produto intermediário com um agente redutor tais como hidretos metálicos ou hidrogénio na < presença de um catalisador de hidrogenação, preferivelmente com ciano-boro-hidreto de sódio no seio de um dissolvente prótico, por exemplo, no seio de uma mistura de THF e etanol a pH acídico. São exemplos dos correspondentes compostos ceto de fórmula II os seguintes: 2-indanona, 1,3 -di-hidro-4-metil-2H-inden-2-ona, 4-( 1 -metiletil)-ciclo--hexanona, cis-octa-hidro-inden-2-ona, ciclo-heptanona, ciclodecanona, deca-hidro-

-azulen-2-ona, ciclononanona, cicloundecanona, ciclo-heptanona, ciclododecanona, biciclo[6.2.0]dec-9-onaou l,3-di-hidro-2H-inden-2-ona. A condensação de uma imina de fórmula IV com um ceteno de fórmula V de acordo com a variante b) rcaliza-sc na presença de uma base, tal como trietilamina. A reacção realiza-se a 0°C e depois agita-se à temperatura ambiente durante cerca de 24 horas.

De acordo com a variante c) do processo, condensa-se um 4-fenil- ou 4-ciclo-hexil-4-piperidinocarbonitrilo de fórmula VI com bromoacetato de metilo na presença de um metal, tal como zinco. A reacção realiza-se no seio de um dissolvente inerte, por exemplo THF. Aquece-se a mistura durante cerca de 1 Vi h, separam-se as fases, e isola-se para obter um composto de fórmula 1-2. A redução de um composto de fórmula 1-1 de modo a obter-se uma azetidina de fórmula 1-3 de acordo com a variante d) do processo realiza-se com um agente redutor, preferivelmente com um hidreto metálico, tal como alumínio-hidreto de lítio por método conhecidos na técnica. Trata-se uma mistura de tricloreto de alumínio e hidreto metálico com um composto de fórmula 1-1 em THF para se obter um composto de fórmula 1-3. A variante do processo e) refere-se à hidrogenação de um composto de - . fórmula I, na qual A é fenilo. O anel de ciclo-hexilo pretendido é obtido no seio de um dissolvente prótico, tal como metanol e na presença de um catalisador de hidrogenação, por exemplo na presença de óxido de platina. A reacção realiza-se sob uma pressão de hidrogénio compreendida entre 1 e 50 bar.

As misturas racémicas podem ser transformadas nos seus componentes

enantioméricos de acordo com uma maneira convencional, por exemplo por HPT ,C. preparativa. A formação dos sais efectua-se à temperatura ambiente de acordo com métodos que são conhecidos per se e que são familiares a qualquer pessoa especialista na matéria. Não só se tomam em consideração os sais com ácidos inorgânicos mas também os sais com ácidos . orgânicos. Clondratos, bromidratos, sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, maleatos, succinatos, metanossulfonatos, p-toluenossulfonatos e semelhantes são exemplos desses sais.

Os compostos de fórmulas II, III, IV, V e VI que são utilizados como matérias primas são compostos conhecidos ou podem preparar-se por métodos conhecidos per se. O seguinte esquema 1 descreve a ciclização (condensação) de compostos de fórmulas IV e V ou II e ΙΠ-1 para se obter um composto de fórmula 1-1. No esquema 2 está representada a ciclização (condensação de compostos de fórmula VI com bromo-acetato de metilo para se obterem compostos de fórmula 1-2.

Esquema 1

V

r'·'' © t

nas quais R1, R3, R4 e A têm as significações referidas antes e X é halogéneo.

Esquema 2

+

VI R1'

Como se mencionou antes, os compostos de fórmula T e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente utilizáveis possuem propriedades farmacodinâmicas valiosas. Os requerentes descobriram que os compostos da presente invenção são agonistas e/ou antagonistas do receptor OFQ e têm efeitos em modelos animais de perturbações psiquiátricas, neurológicas e fisiológicas tais como ansiedade, perturbações provocadas por fadiga, depressão, trauma, perda de memória devida à doença de Alzheimer ou outras demências, epilepsia e convulsões, condições de dor aguda e/ou crónica, sintomas de retirada de drogas que provocam habituação, controlos do equilíbrio de água, excreção de Na", perturbações da pressão sanguínea arterial e perturbações metabólicas tais como a obesidade.

Os compostos foram ensaiados relativamente à sua actividade farmacológica de acordo com os métodos referidos em seguida : Métodos de ensaio de ligação de OFO-R Cultura de células

Cultivaram-se células HEK-293 adaptadas para crescimento em suspensão (293s) em meio HL mais 2 % de FBS. Transfectaram-se as células com o receptor OFQ de ratazana cDNA (LC132), FEBS Lett. 347, 284-288, 1994, clonado no vector de expressão pCEP4 (Invitrogen, Sandiego, CA, USA) utilizando lipofectina (Life Technologies, Bethesda, MD, USA). Foram seleccionadas células transfectadas na presença de higromicina (100 U/ml) (Calbiochem, SanDiego, CA, USA). Ensaiou-se uma piscina de células resistentes relativamente à expressão de OFQ-R por ligação de [3H]-OFQ (Amersham PT C, Flnddnghamshire, Inglaterra) Estas células (293s-OFQ-R) foram expandidas para cultura em larga escala e preparação da membrana.

Preparação da membrana Células 293-sOFQ-R foram colhidas por centrifugação, lavadas três . vezes com solução salina com tampão de fosfato (PBS) antes da ressuspensão em tampão A (50 mM de Tris-HCl, pH 7,8, 5 mM de MgCl2, 1 mM de EGTA) e dísrupção com um homogeneizador de tecidos (30 segundos, regulação 4, Pt 20, Kinematica, Kriens-Lucem, Suiça). Obteve-se uma fracção da membrana total por centrifugação a 49 000 x g, a 4°C. Repetiu-se esta maneira de proceder duas vezes e ressuspendeu-se o pelete em tampão A. Armazenaram-se fracções alíquotas a -70°C e determinaram-se as concentrações de proteína usando um Reagente de Ensaio de Proteína BCA™ seguindo as recomendações do fabricante.

Ensaios de Ligação

Realizaram-se estudos de competição de [3H]-OFQ com 77 pg de proteína de membrana num volume de ensaio final de 0,5 ml de tampão A mais 0,1 % de BSA e 0,01 % de bacitracina (Boehringer-Mannheim, Mannheim, Alemanha) durante uma hora à temperatura ambiente. Utilizou-se OFQ 50 nM não etiquetado para definir a ligação não específica. Os ensaios terminaram por filtração através de filtros Whatman GF/C (Unifilter-96, Canberra Packard S.A., Zurique, Suiça) pré-tratados com 0,3 % de polietilenimina (Sigma, St. Louis, MO, USA) e 0,1 % de

14 BSA (Sigma) durante 1 hora. Os filtros foram lavados seis vezes com 1 ml de 50 mM Tris-HCl pH 7,5 mantido em gelo. Contou-se a radioactividade retida num contador de cintilação de micro-placa Packard Top-Count depois da adição de 40 μΐ de Microscint 40 (Canberra Packard). Os efeitos dos compostos foram determinados usando pelo menos 6 concentrações em triplicado e determinados em duplicado. Determinaram-se os valores de CI50 por adaptação da curva e transformaram-se estes Valores em valores de Kj pelo método de Cheng e Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22, 3099, 1973. A afinidade do receptor OFQ, expressa como pKj está compreendida no intervalo de 6,5 a 9,3.

Nos Exemplos 1 -54 descreve-se a preparação dos seguintes compostos :

R1 R2 R3 R4 A Exemplo N°- O H H fenilo 1 ço4 CR, 0 H H tenilo 2 7

xx 0 H H fenilo 3 CHj Ha H H fenilo 4 XX Ha H H fenilo 5 XX Ha H H fenilo 6 XX 0 H H fenilo 7 0 H H fenilo 8 Ha H H fenilo 9 0 H H fenilo 10 Ha H H fenilo 11 âx H 0 H H fenilo 12 áx H -Ha H H fenilo 13 CX 0 H H fenilo 14 cx Ha H H fenilo 15 0 H H fenilo 16 co4 0 H H fenilo 17 65 0 H H fenilo 18 65 0 H H fenilo 19 0 H H fenilo 20 c>* o H H fenilo 21 CP* H2 H H fenilo 22 Ο4 Ha H H fenilo 23 co4 Ha H H fenilo 24 ο 0 H H fenilo 25 Ha H H fenilo 26 Ha H H fenilo 27 (1RS, 3aSR)

φ» h2 H H fenilo 28 (IBS, 3aRS) CH o H H fenilo 29 o-i H2 H H fenilo 30 o H H fenilo 31 0 H H -CH 32 H2 H H fenilo 33 H o H H fenilo 34 CK K o H H fenilo 35 CN* H h2 H H fenilo 36 X> 0 G 0=C>=0 j* H fenilo 37 0 -ochs H fenilo 38 K>* 0 -°^o H fenilo 39 7Χ 18 ÇO4 CH, 0 -CHaOH -CHaOH fenilo 40 Cc^ o -CHaOH CHaOH fcnilo 41 CD4 H 0 H H fenilo 42 CD4 H Ha H H fenilo 43 H2 -CHaOH -CHaOH fenilo 44 0 -CHaOH -CHaOH fenilo 45 Oyé 0 H H fenilo 46 u Ha -CHaOH -CHaOH fenilo 47 Q>* Ha -CHaOH -CHaOH fenilo 48 \ CfH, ÇO4 O H -CHaOH fenilo .49 'cH, >o 0 H -CHaOH fenilo 50 <8* 0 H H 3-F- fenilo 51 O H H 4-C1- -fenilo 52 <8* 0 H H 3-C1- -fenilo 53 <8* 0 H H 4-F- -fenilo 54

Os compostos de fórmula I assim como os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente utilizáveis podem ser usados como medicamentos, por exemplo sob a forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e macia, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode, no entanto, efectuar-se também rectalmente, por exemplo sob a forma de supositórios ou parentericamente, por exemplo sob a forma de soluções injectáveis.

Os compostos de fórmula I e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente utilizáveis podem ser processados com excipientes inertes, inorgânicos ou orgânicos para a produção de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura. Lactose, amido de milho ou os seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais, etc., podem ser usados como excipientes por exemplo para comprimidos, drageias e cápsulas de gelatina dura.

Excipientes apropriados para cápsulas de gelatina macia são por exemplo óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos, etc.

Excipientes apropriados para a fabricação de soluções e xaropes são por exemplo água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glucose, etc.

Excipientes apropriados para soluções injectáveis são por exemplo água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais, etc. Excipientes apropriados para supositórios são por exemplo óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos, etc.

Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter agentes preservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes molhantes, emulsionante, edulcorantes, corantes, apaladantes, sais para modificar a pressão osmótica, tampões, agentes mascarantes e antioxidantes. Podem conter ainda também outras substâncias terapeuticamente valiosas. A dosagem pode variar dentro de largos limites e será, evidentemente adaptada às necessidades individuais em cada caso particular. Em geral, a dosagem efectiva para administração oral ou parentérica é 0,01 - 20 mg/kg/dia, preferivelmente a dosagem de 0,1 - 10 mg/kg/dia para todas as indicações descritas. A dosagem diária para um adulto de 70 kg de peso está portanto compreendida entre 0,7 - 1400 mg/dia, preferivelmente é 7 - 700 mg/dia, embora o limite superior mencionado possa também ser excedido quando necessário.

Os seguintes Exemplos ilustram a presente invenção sem a limitarem. Todas as temperaturas são expressas em graus Celsius.

Exemplo 1

Cloridrato de 7-indan-2-il-1 -fenil-1.7-diaza-espirof3.51nona-2-ona (1:1)

Dissolveu-se 2-indanona (2,3 mmol) em tolueno e adicionaram-se l-fenil-l,7-diaza-espiro[3.5]nonan-2-ona (2,3 mmol) e peneiros moleculares [0,4 nm (4Á), 2,5 g]. Aqueceu-se a mistura a refluxo com agitação durante 16 horas, filtrou-se e evaporou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em THF/etanol (25 ml, 9:1), adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (2,3 mmol) e ajustou-se o pH a 4. Agitou-se a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente. Adicionaram-se água contendo gelo (30 ml) e solução de carbonato de potássio (50 %, 30 ml). Extraiu-se a mistura duas vezes com cloreto de metileno, reuniram-se as fases orgânicas, secaram-se com MgS04 e concentraram-se. A cromatografia em gel de sílica (acetato de etilo/n-hexano, 1:1) originou o produto pretendido que se cristalizou como o seu sal de HC1 a partir de etanol/acetato de etilo. Obteve-se 0,47 g (55 %) de cloridrato de 7-indan-2-il-l-fenil-l,7-díaza-espiro[3.5]nonan-2-ona (1:1) sob a forma de um sólido incolor, ponto de fusão > 250°C e EM : m/e = 332,5 (M+).

Exemplo 2

Cloridrato de (RS)-7-(4-'métil-indan-2-il)-l -fenil-1.7-diaza-espirof3.51nonan-2-ona

OiO

Preparou-se o composto indicado em título, ponto de fusão > 250°C e EM m/e = 347,4 (M+tT) de acordo com o método geral do exemplo 1 a partir de 1,3 -di-hidro-4-metil-2H-inden-2-ona e 1 -fenil-1,7-diaza-espiro[3.5]nonan-2-ona.

Exemplo 3

Cloridrato de cis-7-f 4-isopropi 1-ciclo-hexilV I -fenil-1,7-diaza-esDirof 3.51nonan-2- -ona(l.l)

Preparou-se o composto indicado em título, ponto de fusão > 250°C c EM m/e = 341,3 (M+H4) de acordo com o método geral do exemplo 1 a partir de 4-(l-metiletil)-ciclo-hexanona e l-fenil-l,7-diaza-espiro[3.5]nonan-2-ona.

Exemplo 4

Cloridrato de lRSV7-(4-metil-indan-2-ilVl-feml-L7-diaza-espiror3.51nonano (1:1) Aqueceu-se durante 1 hora uma mistura de tricloreto de alumínio (3 mmol) e alumínio-hidreto de lítio (3 mmol) no seio de éter dietílico (5 ml). Adicionou-se então a solução a uma mistura de (RS)-7-(4-metil-indan-2-il)-l-fenil--l,7-diaza-espiro[3.5]nonan-2-ona (1 mmol) em THF (20 ml). Começou o aquecimento durante 4 horas. Adicionou-se água (50 ml) e cloreto de metileno (100 ml), separaram-se as fases e secou-se a fase orgânica com Na2S04 e concentrou-se para se obter o produto pretendido que cristalizou sob a sua forma de sal de.HCl a partir de etanol/acetato de etilo. Obtiveram-se 80 mg (20 %) de cloridrato de (RS)-7--(4-metil-indan-2-il)-l-fenil-l,7-dxàza-espiro[3.5]nonano (1:1) sob a forma de um óleo incolor, > 219°C dec. e EM : m/e = 333,3 (M+H4).

Exemplo 5

Cloridrato de as-744-isopiODil-ado-hexi 1V1 -fenil-1.7-diaza-espiror3,51nonano (1:11

Preparou-se o composto indicado em título, ponto de fusão 207°C e EM 23 ητ/e = 327,4 (M+H*) dc acordo com o método geral do exemplo 4 a partir de cis-7--(4-isopropil-ciclo-hexil)-l,7-diaza-espiro[3.5]nonan-2-ona.

Exemplo 6

Cloridraío de trans-7-('4-isopropil-ciclo-hexilVl-fenil-1.7-diaza-espiroí3 51nonano

OíD

Preparou-se o composto indicado em título, ponto de fusão 229°C e EM m/e = 337,4 (M+tT) de acordo com o método geral do exemplo 4 a partir de trans-7-(4-isopropil-ciclo-hexil)-1 -fenil-1,7-diaza-espiro[3.5]nonan-2-ona.

Exemplo 7

Cloridrato de trans-7-(4-isopropil-ciclo-hexilVl-fenil-1.7-diaza-espiror3.51nonan-2- -ona (1:11

Preparou-se o composto indicado em título, ponto de fusão > 250°C e EM m/e = 341,3 (M+tT) de acordo com o método geral do exemplo 1 a partir de 4-(l-metiletil)-ciclo-hexatíona e 1-fenil-l,7-diaza-espiro[3.5]nonan-2-ona.

Exemplo 8

Cloridrato de (RS~)-7-acenaften-l-il-l-fenil-1.7-diaza-espirof3.51nonan-2-ona (1:1) Preparou-se o composto indicado em título, ponto de fusão 245°C e EM m/e = 369,3 (Μ+ΕΓ) de acordo com o método geral do exemplo aa a partir de (RS)-4-fenilamino-1 -(acenaften-1 -il)-piperidmo-4-carbonitrilo.

Exemplo 9

Cloridrato de (RSf-7-acenaften-1 -il-1 -fenil-1.7-diaza-espiror3.5 Inonano (1:1)

Preparou-se o composto indicado em título, ponto de fusão 184°C (dec.) c EM m/e = 355,3 (M+H+) dc acordo com o método geral do exemplo 4 a partir de (RS)-7-acenaflen-1 -il-1 -fenil-1,7-diaza-espiro[3.5]nonan-2-ona.

Exemplo 10

Cloridrato de 7-biciclof3.3.11non-9-il-l-fenil-1.7-diaza-espiror3.51nonan-2-ona (1:11 Preparou-se o composto indicado em título, ponto de fusão 292°C e EM m/e = 339,3 (Μ+Ϊ-Γ) de acordo com o método geral do exemplo aa a partir de 1 -biciclo[3.3.1 ]non-9-il-4-fenilamino-píperidino-4-carbonitrilo.

Exemplo 11

Cloridrato de 7-biciclor3.3.11non-9-il-l-fenil-1.7-diaza-esniror3.51nonano (1:1)

Preparou-se o composto indicado em título, ponto de fusão 178°C e EM m/e = 325,4 (M+FC) de acordo com o método geral do exemplo 4 a partir de 7-biciclo[3.3.1 ]non-9-il-1 -fenil-1,7-diaza-espiro[3.5]nonan-2-oúa. 'Is. ·,.

Exemplo 12

Cloridrato de ÍRSV7-(octa-hidro-inden-2-ilVl-fenil-L7-diaza-esDÍrof3.51nonan-2- ona (1:11

Preparou-se o composto indicado em título, ponto de fusão 312°C (dec.) e F.M m/e = 339,3 (M+H"1") de acordo com o método geral do exemplo 1 a partir de cis-octa-hidro-inden-2-ona e 1-fenil-1,7-diaza-espiro[3.5]nonan-2-ona.

Exemplo 13

Cloridrato de ('RSV7-('octa-hidro-inden-2-ilVl-fcml-1.7-diaza-e3DÍror3.51nonano mn

Preparou-se o composto indicado em título, ponto de fusão 184°C (dec.) e EM m/e = 325,4 (M+H4) de acordo com o método geral do exemplo 4 a partir de (RS)-7-(octa-hidro-inden-2-il)-l-fenil-1,7-diaza-espiro[3.5]nonan-2-ona.

Exemplo 14

Cloridrato de 7-ciclooctil-l-fenil-1.7-diaza-espiror3.51nonan-2-ona (Ί :1)

Preparou-se o composto indicado em título, ponto de fusão de 294°C (dec.) e EM m/e = 327,3 (M+H4) de acordo com o método geral do exemplo 1 a partir de ciclooctanona e l-fenil-l,7-diaza-espiro[3.5]nonan-2-ona.

Exemplo 15

Cloridrato de 7-ciclooctil-r-fenil-1.7-diaza-esniroí3.51nonano Μ:Π

Preparou-se o composto indicado em título, ponto de fusão 186°C ,, (dec.) e EM m/e = 313,3 (M+H4) de acordo com o método geral do exemplo 4 a partir de 7-ciclooctil-1 -feml-1,7-diaza-espiro[3.5]nonan-2-ona.

Exemplo 16

Cloridrato de (RSf-7-(2.3-di-hidro-1h-fenalen-l-i1!-1 -fenil-1 7-diaza-esnirnr3 51-

nonan-2-ona (1:1)

Preparou-se o composto indicado em título, ponto de fusão 203°C (dec.) e EM m/e = 383,2 (M+fE) de acordo com o método geral do exemplo aa a partir de (RS)-7-(2,3-di-hidro-lli-feiialen-l-il)-piperidino-4-carbonitrilo.

Exemplo 17

Cloridratode 7-ciclodecil-l-fenil-1.7-diaza-espiror3.51nonan-2-ona (1:1)

Preparou-se o composto indicado em título, ponto de fusão 260°C (dec.) e EM m/e = 355,4 (M+tC) de acordo com o método geral do exemplo 1 a partir de ciclodecanona e l-feml-l,7-diaza-espiro[3.5]nonan-2-ona.

Exemplo 18

Cloridrato de (lRS.3aRSV7-(2.3.3a.4.5.6-hexa-hidro-lH-fenalen-l-ill-l-fenil-1.7--diaza-espirofó.51nonan-2-ona (1:11

Preparou-se o composto indicado em título, como sólido branco, ponto de fusão '232°C (dec.) e EM m/e = 387,3 (M+FE) de acordo com o método geral do exemplo aa a partir de (lRS,3aRS)-7-(2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-lH-fenalen-l-il)--piperidino-4-carbomtrílo.

Exemplo 19

Cloridrato de (lRS.3aSRV7-(2.3.3a.4.5.6-hexa-hidro-lH-fenalen-l-iD-1 -fenil-1.7--diaza-espiror3.51nonan-2-ona (1 :lí

Preparou-se o composto indicado em título, como sólido branco, ponto de fusão de 162°C (dec.) e EM m/e — 387,3 (M-EEC) de acordo com o método geral do exemplo aa a partir de (lRS,3aSR)-7-(2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-lEI-fenalen-l-il)--piperidino-4-carbonitrilo.

Exemplo 20

Cloridrato de 7-('deca-hidro-azulen-2-il)-l-fenil-1.7-diaza-espiror3.51nonan-2-ona Π :lf (mistura de diastereoisómeros)

Preparou-se o composto indicado em título, como sólido branco, ponto de fusão 334°C (dec.) e EM m/e = 353,4 (M+EE) de acordo com o método geral do exemplo 1 a partir de deca-hidro-azulen-2-ona e l-fenil-l,7-diaza-espiro[3.5]-nonan-2-ona.

Exemplo 21

Cloridrato de 7-ciclononil-l-fenil-1.7-diaza-espiror3.51nonan-2-ona(1:11

Preparou-se o composto indicado em título, como sólido branco, ponto de fusão 249°C (dec.) e EM m/e = 341,3 (M+EE) de acordo com o método.,geral do exemplo 1 a partir de ciclononanona e l-fenil-l,-7-diaza-espiro[3.5]nonan-2-ona.

Exemplo 22

Cloridrato de 7-(deca-hidro-azulen-2-irE1 -fenil-l-7-diaza-espiror3.51nonano (1:1) (mistura de diastereoisómeros)

Preparou-se o composto indicado em título, como sólido branco, ponto de fusão 212°C (dec ) e EM m/e = 369,3 (M+EE) de acordo com o método geral do exemplo 4 a partir de 7-(deca-hiodro-azulen-2-il)-l-fenil-l,7-diaza-espiro[3.5]-nonan-2-ona (mistura de diastereoisómeros).

Exemplo 23

Fumarato de 7-ciclononil-l-fenil-L7-diaza-espiror3.51nonano (1:2.25) .Redução de 7-ciclononil-l-fenil-l,7-diaza-espiro[3.5]nonan-2-ona de acordo com o método geral do exemplo 4 e tratamento da base com ácido fumárico no seio de éter dietílico originaram o composto indicado em título, sólido branco, ponto de fusão 138°C (dec.) e EM : m/e = 327,4 (M+FT).

Exemplo 24

Fumarato de 7-ciclodecil-l-feml-1.7-diaza-esDÍror3.51nonano (1:3.1)

Redução de 7-ciclodecil-l-fenil-l,7-diaza-espiro[3.5]nonan-2-ona de acordo com o método geral do exemplo 4 e tratamento da base com ácido fumárico no seio de éter dietílico originaram o composto indicado em título, sólido branco, ponto de fusão 141°C (dec.) e EM : m/e = 341,3.(M+H+). >

Exemplo 25

Cloridrato de 7-cicloundecil-l-fenil-1.7-diaza-espiroí3.51nonano (1:1)

Preparou-se o composto indicado em título, sólido branco, ponto de fusão 279°C (dec.) e EM m/e = 369,4 (M+FT) de acordo com o método geral do exemplo 1 a partir de l-fenil-l,7-diaza-espiro[3.5]-nonan-2-ona.

Exemplo 26

Fumarato de 7-ciclo-undecil-l -fenil-1 7-diaza-espiroí3 51nonano (1:0.781

Redução de 7-ciclo-undecil-1-fenil-1,7-diaza-espiro[3 5]nonan-2-ona de acordo com o método geral do exemplo 4 e tratamento da base com ácido fumárico no seio de éter dietílico originaram o composto indicado em título, sólido branco, ponto de fusão 174°C (dec.) e EM : m/e = 355,4 (M+tF).

Exemplo 27

Fumarato de ('lRS.3aSRV7-('2.3.3a.4.5.6-hexa-hidro-lH-fenalen-l-iD-l-fenil-1.7- -diaza-espiror3.51nonano (1:1)

Redução de (1 RS,3aSR)-7-(2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-1 H-fenalen-1 -il)-1 --fenil-1,7-diaza-espiro[3.5]nonan-2-ona de acordo com o método geral do exemplo 4 e tratamento da base com ácido fumárico no seio de éter dietílico originaram o composto indicado em título, sólido branco, ponto de fusão 136°C (dec.) e EM : m/e = 373,4 (M+lT).

Exemplo 28

Fumarato de (1 RS.3aRSl-7-(2.3.3a4.5.6-hexa-hidro-1 H-fenalen-1 -ilf-1 -fenil-1.7- -diaza-espirof3,51nonano (1:1)

Redução de (lRS,3aRS)-7-(2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-lH-fenalen-l-il)-l--fenil-l,7-diaza-espiro[3.5]nonan-2-ona de acordo com o método geral do exemplo 4 e tratamento da base com ácido fumárico no seio de éter dietílico originaram o composto indicado em título, sólido branco, ponto de fusão 175°C (dec.) e EM : m/e - 373,4 (Μ+Ι-Γ).

Exemplo 29

Cloiidiato de 7-ciclo-heotil-1 -fenil-1.7-diaza-espirof3. Slnonan-2-ono (1:11

Preparou-se o composto indicado em título, sólido branco, ponto de fusão 289°C (dec.) e EM m/e = 313,2 (M+FT) de acordo com o método geral do exemplo 1 a partir de ciclo-heptanona e l-fenil-l,7-diaza-espiro[3.5]-nonan-2-ona.

Exemplo 30

Fnmarato de 7-ciclo-heptil-l-fenil-1.7-diaza-espiror3.51nonano (1:11

Redução de 7-ciclo-heptil-l-fenil-l,7-diaza-espiro[3.5]nonan-2-ona de acordo com o método geral do exemplo 4 e tratamento da base com ácido fumárico no seio de éter dietílico originaram o composto indicado em título, sólido branco, ponto de fusão 190°C (dec.) e EM : m/e = 299,4 (M+FT).

Exemplo 31

Cloridrato de 7-ciclododecil-l-fenil-l 7-diaza-espiror3 51nonan-2-ona (1:11

Preparou-se o composto indicado em título, sólido branco, ponto de fusão 279°C (dec.) e EM m/e = 383,3 (M+FT) de acordo com o método geral do exemplo 1 a partir de ciclododecanona e l-fenil-l,7-diaza-espirof3.51-nonan-2-ona.

Exemplo 32

Fumarato de fRS)-7-acenafte.n-l-i1-1 -n-tolil-1 7-diaza-esnirof3.51nonan-2-ona (1:11

Redução de (RS)-4-(p-tolilamino)-l-(acenaften-l-il)-piperidino-2-carbo-nitrilo de acordo com o método geral do exemplo aa e tratamento da base com ácido fumárico no seio de éter dietílico originaram o composto indicado em título, sólido branco, ponto de fusão 209°C (dec.) e EM : m/e = 383,3 (M+EI*).

Exemplo 33

Fnmarato de 7-ciclododecil-l-fenil-1.7-diaza-espiror3.51nonano (1:11

Redução de 7-ciclododecil-l-fenil-l,7-diaza-espiro[3.5]nonan-2-ona de acordo com o método geral do exemplo 4 e tratamento da base com ácido fumárico no seio de éter dietílico originaram o composto indicado em título, sólido branco, ponto de fusão 179°C (dec.) e EM : m/e = 369,4 (M+tT).

Exemplo 34

Fumarato de flRS.8RS.9SRV7-biciclor6.2.01dec-9-il-l-fenil-1.7-diaza--espiroF3,51nonan-2-ona (1:1.5)

Reacção de (lRS,8RS)-4-biciclo[6.2.0]dec-9-ona e l-fenil-l,7-diaza--espiro[3.5]nonan-2-ona de acordo com o método geral do exemplo 1 e tratamento da base com ácido fumárico no seio de éter dietílico originaram o composto indicado em título, sólido branco, ponto de fusão 203°C e EM : m/e = 353,4 (M+H*).

Exemplo 35

Fnmarato de nRS-8RS.9RSV7-bicic.1or6 2 01dec-9-il-1-fenil-l_7-diaza- -espiror351nonan-2-ona (1 :1.3)

Reacção de (lRS,8RS)-4-biciclo[6.2.0]dec-9-ona e l-fenil-l,7-diaza--espiro[3.5]nonan-2-ona de acordo com o método geral do exemplo 1 e tratamento da base com ácido fumárico no seio dc ctcr dictílico originaram o composto indicado em título, sólido castanho pálido, ponto de fusão 158°C e EM : m/e = 353,4 (M+ÍT).

Exemplo 36

Fumarato de (lRS.8RS.9RS)-7-biciclor6.2.01dec-9-il-l-fenil-l,7-diaza--espirpr 3.51nonano (1: Γ)

Reacção de (1 RS,8RS,9RS)-7-biciclo[6.2.0]dec-9-il-l -fenil-1,7-diaza--espiro[3.5]nonan-2-ona de acordo com o método geral do exemplo 4 e tratamento da base com ácido fumárico no seio de éter dietílico originaram o composto indicado em título, sólido branco, ponto de fusão 144°C e EM : m/e = 339,4 (M+FF).

Exemplo 37

Fumarato de (3RS)-2-r74cis-4-isopropíl-ciclo-hexil)-2-oxo-l -fenil-1.7-diaza--espirof 3,51non-3-ill-isoindol-l ,3-diona (1:11 Dissolveu-se cis-[l -(4-iscprpil-ciclo-hexil)-pipendm-4-ilideno]-fenilamina (1,00 g, 3,35 mmol) e trietilamina (678 mg, 7,60 mmol) em 50 ml de éter dietílico e a 0°C adicionou-se cloreto de l,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-l-acetilo (1,5 g, 6,7 mmol) em 10 ml de tetra-hidrnfurano. Agitou-se a mistura reaccional à

temperatura ambiente durante 24 horas. Separou-se por filtração cloreto de trietilamónio, lavou-se o filtrado com água, secou-se com MgS04 e concentrou-se. A cromatografia em gel de sílica (hexano/acetato de etilo/trietilamina 40:10:1) originou 551 mg (34 %) do produto pretendido que foi precipitado em éter sob a forma do seu sal de fumarato, ponto de fusão 208°C, EM : mle = 486,3 (M+H4).

Exemplo 38

Fumarato de (3RSl-7-(cis-4-isopropil-ciclo-hexilV3-metoxi-l-fenil-1.7-diaza--esnirol 3.51nonan-2-ona (1:1)

Preparou-se o composto indicado em título, ponto de fusão 148°C e EM m/e = 371,3 (M+H4) de acordo com o método geral do exemplo 37 a partir de cis-[l--(4-isopropilciclo-hexil)-piperidin-4-ilideno]-fenilamina e cloreto de metoxiacetilo.

Exemplo 39

Fumarato de i3RS)-3-benziloxi-7-(cis-4-isopropil-ciclo-hexiO-l-fenil-1.7-diaza- -espiror3.51nonan-2-ona (1:1)

Preparou-se o composto indicado em título, ponto de fusão 138°C e EM •'m/e = 447,3 (M+H4) de acordo com o método geral do exemplo 37 a partir de cis-[ 1 --(4-isopropilciclo-hexil)-piperidin-4-ilideno]-fenilamina e cloreto de benziloxi- acetilo.

Exemplo 40

Cloridrato de (RS1-3.3-bis-hidroximetil-7-(4-metil-indan-2-ilV 1 -feni 1-1 _7-dia7a-

-espiror3 51ηοηαη-2-οηα Π: 1)

Preparou-se ο composto indicado em título, ponto de fusão > 250°C e EM m/e = 407,4 (Μ+ΕΓ) de acordo com o método geral do exemplo 1 a partir de 1,3-di-hidro-4-metil-2H-inden-2-ona e 3,3-bis-liidroximetil-l -fenil-1,7-diaza-espiro-[3.5]nonan-2-ona.

Exemplo 41

Cloridrato de 3.3-bis-hidroximetil-7-indan-2-il-l-fenÍl-1.7-diaza-espiror3.Slnonan- -2-ona(l.l~l

Preparou-se o composto indicado em título, ponto de fusão > 250°C e EM m/e = 393,3 (Μ+ΕΓ) de acordo com o método geral do exemplo 1 a partir de l,3-di-hidro-4-metil-2H-inden-2-ona e 3,3-bis-hidroximetil-l-fenil-l,7-diaza-espiro-[3.5]nonan-2-ona.

Exemplo 42

Cloridrato de ('2RS,4aSR.8aRSV7-(deca-hidro-naftalen-2-ilVl-fenil-1.7-diaza--espirof 3.51nonan-2-ona (Ί :Γ)

Preparou-se o composto indicado em título, ponto de fusão > 250°C e EM m/e = 353,3 (Μ+ΕΓ) de acordo com o método geral do exemplo aa a partir de (2RS,4aSR,8áRS)-l-(deca4íidncmaftalen-2-il)-4-fenilamino-piperidino-4-carbonitrilo!, o qual foi obtido a partir de (2RS,4aSR,8aRS)-deca-hidro-naftalen-2-ilamina de acordo com os métodos gerais dos exemplos ac e ad, recpectivamente.

Exemplo 43

Cloridrato de (2RS,4aSR.8aRS')-7-(deca-hidro-naftalen-2-ilVT -fenil-1.7-diaza- -espiror 3.5 Inonano (1:1)

Preparou-se o composto indicado em título, ponto dc fusão 195-196°C e EM m/e = 339,4 (M+H1-) de acordo com o método geral do exemplo 4 a partir de (2RS,4aSR,8aRS)-7-(deca-hidro-naftalen-2-il)-1 -fenil-1,7-diaza-espiro[3.5]nonan-2--ona.

Exemplo 44

Cloridrato de (3 -hidroximetil-7-indan-2-il-1 -fenil-1J-diaza-espirof3.51non-3 -ilV metanol (1:11 A temperatura ambiente adicionou-se 3,3-bis-hidroximetil-7-indan-2-il--l-fenil-l,7-diaza-espiro[3.5]nonan-2-ona obtida no exemplo 41, (110 mg, 0,28 mmol) dissolvida em éter dietílico (6 ml) e tetra-hidrofurano (8 ml) a uma mistura de alumínio-hidreto de lítio (55 mg) e tricloreto de alumínio (190 mg) em éter dietílico (20 ml). Aqueceu-se a mistura à ebulição durante 1 hora com agitação, · arrefeceu-se e interrompeu-se a reacção com água (7 ml). A extracção com diclorometano, a secagem com Na2S04 e a evaporação dos solventes originaram,, 55 mg (52 %) do composto indicado em título que se cristalizou na sua forma de sal de HC1 em acetato de etilo, ponto de fusão > 140°C dec.» EM : m/e = 379,4 (Μ+ΕΓ).

Exemplo 45

Cloridrato de 3,3-bis-hidroximetil-7-(cis-4-isonronil-ciclo-hexilVl-fenil-1.7-diaza- -03ρϊγοΓ3 .Slnonan-2-ona (1:11

Preparou-se ο composto indicado em título, ponto de fusão > 245°C dec. e EM m/e = 401,5 (M+tT) de acordo com o método geral do exemplo 1 a partir de 4-ÍSOpropil-CÍcIO'hexanona e 3,3-bis-hidroximetil-l -fcnil-l,7-diaza-espiro[3.5]-nonan-2-ona e separou-se do trans-estereoisómero mediante cromatografia em gel de sílica com diclorometano/metanol 6 %.

Exemplo 46 ÍRS1-7-(2-Oxo-1.2-difenil-etil)- 1 -fenil-1.7-diaza-espiror 3.5 lnonan-2-ona

Aqueceu-se à ebulição com agitação durante 4 horas uma suspensão de 2-cloro-l,2-difenil-etanona (0,23 g, 1 mmol), 1-fenil-l,7-diaza-espiro[3.5]nonan-2--ona (0,2 g, 0,9 mmol) e bicarbonato de sódio (0,23 g) em 2-butanona. Arrefeceu-se a mistura, eliminou-se o solvente sob vazio e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica com acetato de etilo/hexano (1:2) para se obter 0,33 g (87 %) do composto indicado em título. EM : m/e = 441,3 (Μ+Ι-Γ).

Exemplo 47

Mistura de cloridrato de f3-hidroximetil-7-(cis- e (trans-4-isopropil-ciclo-hexil)-l-fenil-1.7-diaza-espiror3.51non-3-ill-metanol (1:11 Preparou-se o composto indicado em título, ponto de fusão > 126°C dec. e EM m/e = 387,3 (M+tT) de acordo com o método geral do exemplo 44 de 3,3-bis--hidroximetil-7-(4-isopropil-ciclo-hexil)-1 -fenil-1,7-diaza-espiro[3.5]nonan-2-ona.

Exemplo 48

Cloridrato de (RSVf3 -hidroximetil-7-f4-metil-indan-2-ilV 1 -ferul-1 J-diaza-espiro- f3.51non-3-ill-metanol (1:1)

Preparou-se o composto indicado cm título, ponto dc fusão > 154°C dec. e EM m/e = 393,3 (Μ+ΗΓ) de acordo com o método geral do exemplo 44 de 3,3-bis--hidroximetil-7-(4-metil-indan-2-il)-1 -fenil-1,7-diaza-espiro[3.5]nonan-2-ona.

Exemplo 49

Mistura de cloridrato de (RS1- e (SRV3-hidroximetil-7-r(RSV4-metil-indan-2-ill-l--fenil-1.7-diaza-espÍTor3.5]nonan-2-ona (1:1)

Preparou-se o composto indicado em título, ponto de fusão > 250°C dec. e EM m/e = 377,3 (M+H+) de acordo com o método geral do exemplo 1 de 4-metil--indan-2-ona e 3-hidroximetil-l-fenil-l,7-diaza-espiro[3.5]nonan-2-ona.

Exemplo 50

Cloridrato de fRSV3-hidroximetil-7-(trans-4-isopropil-ciclo-bexilVl-fenil-1.7--diaza-espirof3.51nonan-2-ona Π: 11

Preparou-se o composto indicado em título, ponto de fusão 218-222°C e EM m/e = 371,3 (M+H+) de acordo com o método geral do exemplo 1 de 4-iso-propil-c.icloViexanona e 3-hidroximetil-l-fenil-l,7-diaza-espiro[3.51nonan-2-ona e separou-se a partir de cis-estereoisómero por cromatografía em gel de sílica com diclorometano/metanol 2 %.

Exemplo 51

Fnmarato de (RSV7-acenaften-l -il-l-(3-fluoro-fenir)-1.7-diaza-espiror3.51nonan-2- -ona (1:1) A reacção de (RS)-4-(3 -fluoro-femlammo)-1 -(naftalcn-1 -il)-pipcridino-4-carbonitrilo de acordo com o método geral do exemplo 1 e tratamento da base com ácido fumárico no seio de éter dietílico originaram o composto indicado, em título, sólido branco, ponto de fusão 230°C e EM : m/e = 387,3 (M+FT).

Exemplo 52

Fnmarato de ÍRSÍ- 7-acenaften-1 -il-1 -(A-cloro-feniP)-1.7-diaza-espirof 3.5 lnonan-2- -ona (1:1) A reacção de (RS)-4-(4-clorofenilamino)-l-(acenaftalen-l-il)--piperidino-4-carbonitrilo de acordo com o método geral do exemplo 1 e tratamento da base com ácido fumárico no seio de éter dietílico originaram o composto indicado em título, sólido branco, ponto de fusão 196°C e EM : m/e = 403,3 (M+fT).

Exemplo 53

Fnmarato de (RSV7-acenaften-l-il-l-(3-cloro-fenil'>-1.7-diaza-espiror3.51nonan-2- -ona (1:11 A reacção de (RS)-4-(3-clorofenilamino)-l-(acenaftalen-l-il)-piperidino-4-carbonitrilo de acordo com o método geral do exemplo 1 e tratamento da base com ácido fumárico no seio de éter dietílico originaram o composto indicado em título, 39“ sólido branco, ponto de fusão 21Ί°0 e EM : m/e = 403,4 (M+H4).

Exemplo 54

Fumaralo de (RSV7-acenaften-1 -jl-1 -Ól-fluoro-fenilt-1.7-diaza-espiror3.5lnonan-2- -ona (1:1) A reacção de (RS)-4-(4-fluorfenilamino)-l-(acenaftalen-l-il)-piperidino--4-carbonitrilo de acordo com o método geral do exemplo 1 e tratamento da base com ácido fumárico no seio de éter dietílico originaram o composto indicado em título, sólido branco, ponto de fusão 210°C e EM : m/e = 387,2 (M+H4/). Sínteses de intermediários Exemplo aa

Cloridrato de 7-benzil-l -fenil-1.7-diaza-esmror3.51nonan-2-ona 0:11

Adicionou-se gota a gota bromoacetato de metilo (136 mmol) a uma suspensão aquecida a refluxo de 4-(fenilamino)-l-(fenilmetil)-4-piperidino-carbonitrilo (34 mmol) e zinco (170 mmol). Aqueceu-se a mistura durante 1 xh h depois de se ter completado a adição, arrefeceu-se e adicionou-se solução de carbonato de sódio (50 %, 45 ml). Filtrou-se a mistura bifásica através de Celite®, separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com THF. Reuniram-se as fases orgânicas, secaram-se com MgSC>4 e concentraram-se. A filtração através de gel de sílica (cloreto de metileno/metanol, 98:2) originou o produto pretendido (0,1 g, 87 %) que se cristalizou sob a sua forma de sal de HC1 em acetato de etilo/etanol. Isolou-se cloridrato de 7-henzil-l-fenil-1,7-diaza- Μ -espiro[3.5]nonan-2-ona (1:1) como um sólido incolor, ponto de fusão > 250°C e EM : m/e = 307,2 (M+tT).

Exemplo ab

Cloridrato de 1 -fcnil-1.7-diaza-espiror3.51nonan-2-ona (1:1)

Dissolveu-se 7-benzil-l-fenil-l,7-diaza-espiro[3.5]nonan-2-ona (17 mmol) em metanol (300 ml). Adicionou-se paládio em carvão (10 %, 0,3 g) e hidrogenou-se a mistura à temperatura ambiente e à pressão normal. A filtração e a evaporação forneceu o produto pretendido que foi cristalizado como o seu sal de HC1 a partir de acetato de etilo/etanol. Obtiveram-se 3,5 g (81 %) de cloridrato de l-fenil-l,7-diaza-espiro[3.5]nonan-2-ona (1:1) como sólido incolor, ponto de fusão > 250°C e EM : m/e 216 (M+).

Exemplo ac 1 -Biciclof 3,3,1 lnon-9-il-piperidin-4-ona

Dissolveu-se l-biciclo[3.3.1]non-9-ilamina (2,26 g, 16,2 mmol) em etanol (40 ml). Adicionaram-se carbonato de; potássio (224 mg, 1,62 mmol) e iodeto de l-etil-l-metil-4-oxo-piperidinio (6 g, 22,4 mmol) dissolvidos em água (15 ml) e aqueceu-se a refluxo a mistura durante 75 minutos. Adicionou-se água (100 ml), removeu-se o etanol em vácuo e extraiu-se o resíduo com acetato de etilo (2 x 100 ml). Lavaram-se com salmoura (100 ml) as fases orgânicas depois de combinadas, secou-se (MgSG4) e evaporou-se. A cromatografia em coluna com gel de sílica (tolucno/acctato de etilo 4:1) proporcionou o produto pretendido (2,99 g, 83 %) como um óleo amarelo pálido, EM : m/e = 221 (M+).

Exemplo ad 1 -Biciclof 3.3.1 lnon-9-il-4-femlamino-piperidmo-4-carbonitrilo Dissolveu-se l-biciclo[3.3.1]non-9-il-pipeiridin-4-ona (2,99 g, 13,5 mmol) em ácido acético (15 ml). A 0°C adicionaram-se anilina (1,36 ml, 14,9 mmol) e cianeto de trimetilsililo (1,44 ml, 13,5 mmol) e agitou-se a mistura durante 17 h à temperatura ambiente. Despejou-se a mistura reaccional em solução de amoníaco fria (água/amoníaco 28 %, 30 ml/50 ml) e extraiu-se com diclorometano (2 x 100 ml). Lavaram-se as fases orgânicas, depois de combinadas, com salmoura (100 ml), secou-se (MgS04) e concentrou-se A cromatografía em coluna em gel de sílica (tolueno/acetato de etilo 4:1) originou o produto pretendido (3,18 g, 73 %) como um sólido amarelo pálido, ponto de fusão 168°C, EM : m/e = 324,4 (M+tT).

Exemplo ae cis-Γ 1 -(4-Isopropil-ciclo-hexil)-piperidin-4-ilidenol-fenilamina cis-V-(4-Isopropil-ciclo-tiexil)-pipendin-4-ona (5,0 g, 23,4 mmol)·· piridina (3,3 g, 35,3 mmol) e peneiros moleculares [20 g, 0,4 nm (4Â)] foram agitados em 100 ml de pentano à temperatura ambiente durante 6 dias. Separaram-se os peneiros moleculares por filtração e evaporou-se o solvente. Utilizou-se o resíduo bruto sem qualquer purificação posterior para as fases operacionais seguintes.

Exemplo af

Cloridrato de 7-benzil-3-3-bis-hidrnximetil-l-feml-1.7-diaza-espiroí3.51nonan-2-ona (1:1)

Adicionou-se uma solução de 7-bcnzd-l-fenil-l,7-diaza-espiro[3.5)-nonan-2-ona (0,7 mmol) em THF (4 ml) a uma solução de diisopropilamida de lítio (2 mmol) e de Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametiletilenodiamina (2 mmol) e THF (5 ml) a -75°C. Agitou-se a mistura durante lha -78°C, fez-se borbulhar aldeído fórmico gasoso através da mistura durante 5 minutos e continuou-se a agitação durante 1 hora. Interrompeu-se a reacção com solução saturada de bicarbonato de sódio (3 ml) e extraiu-se com diclorometano. Reuniram-se as fases orgânicas, secou-se com Na2S04 e concentrou-se. A cromatografía em gel de sílica (diclorometano/metanol, 50:1) originou o produto pretendido que se cristalizou como o seu sal de HC1 a partir de etanol/acetato de etilo. Obtiveram-se 65 mg (25 %) de cloridraro de 7-benzil-3,3--bis-hidroximetil-l-fenil-l,7-diaza-espiro[3.5]nonan-2-ona (1:1) como líquido incolor, ponto de fusão > 250°C e EM : m/e = 367,2 (Mf +H).

Exemplo ag

Cloridrato de (RS)-7-benzil-3-hidroximetil-l-fenil-1.7-diaza-espiror3.51nonah-2-ona

OlQ

Preparou-se o composto indicado em título, ponto de fusão >117°C dec. e EM : m/e = 337,2 (M+íT) como subproduto do exemplo af. Obtiveram-se 60 mg (25 %) de cloridrato de (RS)-7-benzil-3-hidroximetil-l-fenil-l,7-diaza-espiro[3.5]-nonan-2-ona (1:1) como sólido incolor, ponto de fiisão > 117°C dec. e EM : m/e = 337,2 (Μ4+11).

Exemplo ah Cloridrato de 3.3-bis-hidrnximeti1-l-fenil-1.7-diaza-espiror3.51nonan-2-ona (1:11 Preparou-se o composto indicado em título, ponto de fusão > 250°C e EM : m/e = 277,2 (M+tT) de acordo com o método geral do exemplo ab a partir de 7-benzil-3,3-bis-hidroximetil- 1-fenil-l ,7-diaza-espiro[3.5]nonan-2-ona. .

Exemplo ai (RSV3 -Hidroximetil-1 -fenil-1.7-diaza-espiroí3.51nonan-2-ona

Preparou-se o composto indicado em título, um óleo amarelo, EM : m/e = 247,3 (M+tT) de acordo com o método geral do exemplo ah a partir de (RS)-7-benzil-3 -hidroximetil-1 -fenil-1,7-diaza-espiro[3.5]nonan-2-ona.

Exemplo A

Preparam-se comprimidos com a seguinte composição procedendo de acordo com a maneira usual: ma/comprimido

Substância activa 5

Lactose 45

Amido de milho 15

Celulose microcristalina 34

Estearato de magnésio 1

Peso do comprimido 100

Exemplo B

Preparam-se cápsulas com a seguinte composição : ma/cápsula Substância activa 10 Lactose 155 Amido de milho 30 Talco 5

Peso da cápsula com enchimento 200

Em primeiro lugar, são misturadas a substância activa, a lactose e o amido de milho num misturador e depois numa máquina de moagem. A mistura volta para o misturador, adiciona-se o talco e mistura-se cuidadosamente. A mistura é embalada à máquina em cápsulas de gelatina dura.

Exemplo C

Preparam-se supositórios com a seguinte composição : mg/supositório

Substância activa 15 Massa de supositório 1285

Total 1300 45 A massa dc supositórios é fundida num vaso de vidro ou de aço, misturada cuidadosamente e arrefecida até 45°C. Em seguida, adiciona-se a substância activa finamente pulverizada e agita-se até ter sido completamente dispersa. Despeja-se a mistura em moldes de supositórios de tamanho apropriado, deixam-se arrefecer, retiram-se então os supositórios dos moldes e embalam-se individuaimente em papel de cera ou folha metálica.

Lisboa, 15 de Novembro de 2001 O Agattte Oficial da Propriedade Industrial

JOSÉ DE SAMPAIO Λ.Ο.Ρ.!.

Rua do Salitre, 195, r/e-Crt. 1269-063 LISBOA

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula geral

na qual R1 é C6-i2-cicloalquilo, opcionalmente substituído por Cj^-alquilo ou C(0)0 Ci^-alquilo, indan-l-ilo ou indan-2-ílo, opcionalmente substituído por Ci^-alquilo; acenaften-l-ilo; biciclo[3.3.1]non-9-ilo, octa-hidro-mden-2-ilo; 2,3-di-hidro-lH--fenalen-1 -ilo; 2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-1 H-fenalen-1 -ilo, deca-hidro-azulen-2-ilo; bicilo[6.2.0]dec-9-ilo; deca-hidro-naftalen-l-ilo, deca-hidro-naftalen-2-ilo; tetra--hidro-naftalen-l-ilo, tetra-hidronaftalen-2-ilo ou 2-oxo-l,2-difenil-etilo; R2 é = O ou hidrogénio, R3 é hidrogénio, isoindol-l,3-diona, C^-alcoxi, Ci^-alquilo, amino, benziloxi, -CH2OR5 ou -CH2N(R5)2; R4 é hidrogénio ou -CH2OR5; R5 é hidrogénio ou Cj^-alquilo; A é ciclo-hexilo ou fenilo, opcionalmente substituído por alquilo inferior, halogéneo ou alcoxi; misturas racémicas e os seus correspondentes enantiómeros e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. />6 2
2. Composto dc acordo com a reivindicação 1, no qual R1 é C6_9-ciclo-alquilo ou deca-hidro-naftalen-2-ilo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, que é 3,3-bis-hidroximetil-7-(cis-4-isopropil-ciclo-hexil)-1 -fenil-1 -7-diaza-espiro[3.5]-nonan-2-ona; 7-(cis-4-isopropil-ciclo-hexil)-1 -fenil-1,7 -diaza-espiro[3.5]nonan-2-ona; 7-(cis-4-isopropil-ciclo-hexil)-1 -fenil-1,7 -diaza-espiro[3.5]nonano; 7-ciclononil-1 -fenil-1,7 -diaza-espiro[3.5]nonan-2-ona; 7-ciclononil-1 -fenil-1,7-diaza-espiro[3.5]nonano; 7-ciclooctil-1 -fenil-1,7-diaza-espiro[3.5]nonan-2-ona; 7-ciclo-heptil-1 -fenil-1,7-diaza-espiro[3.5]nonan-2-ona, e (2RS,4aSR,8aRS)-7-(deca-hidro-naftalen-2-il)-1 -fenil-1,7-diaza-espiro[3. 5]nonan-2--ona.
4. Medicamento contendo um ou mais compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-3 e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
5. Medicamento de acordo com a reivindicação 4 para o tratamento de doenças relacionadas com o receptor de orfanina FQ (OFQ), que inclui perturbações psiquiátricas, neurológicas e fisiológicas, tais como ansiedade e perturbações de fadiga, depressão, trauma, perda de memória devido à doença de Alzheimer ou outras doenças, epilepsia e convulsões, condições de dor aguda e/ou crónica e

sintomas de retirada de drogas aditivas, controlo do equilíbrio de água, excreções de Na"1", perturbações da pressão sanguínea arterial e perturbações metabólicas tais como obesidade.
6. Processo para a preparação de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender se aminar redutoramente um composto de fórmula

tt com um composto de fórmula

III em que R1, R2, R3, R4 e A têm as significações mencionadas na reivindicação 1, e, caso se pretenda, se transformar uma mistura racémica nos seus componentes enantioméricos obtendo-se assim compostos opticamente puros e/ou transformar os compostos obtidos em sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
7. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-3, sempre que preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 6 ou por um 4 método equi valente
8. Utilização de um composto reivindicado numa qualquer das reivindicações 1-3, para o tratamento de doenças relacionadas com o reccptor dc orfanina FQ (OFQ) que inclui perturbações psiquiátricas, neurológicas e fisiológicas, tais como ansiedade e perturbações de fadiga, depressão, trauma, perda

de memória devida à doença de Alzheimer ou outras doenças, epilepsia e convulsões, condições de dor aguda e/ou crónica e sintomas de retirada de drogas de habituação, controlo do equilíbrio de água, excreções de Na+, perturbações da pressão sanguínea arterial e perturbações metabólicas tais como obesidade. Lisboa, 15 de Novembro de 2001

O Açjefrte Oficial dc ’r ioe industna

JOSÉ DE S AMPAIO A.O.P.i. Rua do Salitrr, !*>;