CN104418862A

CN104418862A - 三环喹啉和喹喔啉衍生物

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Publication number: CN104418862A
Application number: CN201310410951.1A
Authority: CN
Inventors: W·布拉耶; H·马克; H·库尔曼
Original assignee: AbbVie Deutschland GmbH and Co KG
Current assignee: AbbVie Deutschland GmbH and Co KG
Priority date: 2013-09-11
Filing date: 2013-09-11
Publication date: 2015-03-18
Also published as: GT201500061A

Abstract

本发明涉及三环喹啉和喹喔啉衍生物，含有这样的化合物的药物组合物，其作为5-HT_2C受体的调节剂、特别是激动剂或部分激动剂的用途，其用于制备用于预防或治疗对5-HT_2c受体的调节响应的状况和病症的药物的用途，用于预防或治疗对5-HT_2c受体的调节响应的状况和病症的方法，和制备这样的化合物和组合物的方法。

Description

三环喹啉和喹喔啉衍生物

发明领域

本发明涉及三环喹啉和喹喔啉衍生物，含有这样的化合物的药物组合物，其作为5-HT_2C受体的调节剂、特别是激动剂或部分激动剂的用途，其用于制备预防或治疗对5-HT_2c受体的调节响应的状况和病症的药物的用途，用于预防或治疗对5-HT_2c受体的调节响应的状况和病症的方法，和制备这样的化合物和组合物的方法。

发明背景

其中需要5-HT_2C调节的疾病、病症和状况是例如抑郁、焦虑、精神分裂症、躁郁症、强迫性障碍、偏头痛、疼痛、癫痫、药物滥用、进食障碍、肥胖、糖尿病、勃起功能障碍和其他。

血清素(5-羟色胺，5-HT)是一种单胺神经递质和局部激素，其通过色氨酸的羟基化和脱羧作用形成。最大浓度在胃肠道的肠嗜铬细胞中发现，其余占优势地存在于血小板和中枢神经系统(CNS)中。5-HT牵涉广泛多样的生理学和病理生理学途径。在外周中，它收缩许多平滑肌且诱导内皮依赖性血管舒张。在CNS中，它被认为参与广泛范围的功能，包括食欲、心情、焦虑、幻觉、睡眠、呕吐和疼痛感觉的控制。

分泌5-HT的神经元称为血清素能性的(serotonergic)。5-HT的功能在其与特定(血清素能性的)神经元相互作用后发挥。已鉴定了7种类型的5-HT受体：5-HT₁(具有亚型5-HT_1A、5-HT_1B、5-HT_1D、5-HT_1E和5-HT_1F)、5-HT₂(具有亚型5-HT_2A、5-HT_2B和5-HT_2C)、5-HT₃、5-HT₄、5-HT₅(具有亚型5-HT_5A和5-HT_5B)、5-HT₆和5-HT₇。大多数这些受体与影响腺苷酸环化酶或磷脂酶C γ活性的G蛋白偶联。

在多种神经递质受体系统(多巴胺、血清素、谷氨酸、GABA、乙酰胆碱)活性中的改变已牵涉精神分裂症症状的表现。最广泛公认的“精神分裂症的多巴胺假说”以其最简单形式陈述这种病理学的阳性症状涉及中脑边缘多巴胺能系统的功能活动过度，而阴性和认知方面可以追溯到中脑皮质多巴胺能投射的功能活动减退。非典型抗精神病药物阻断中脑边缘多巴胺能神经传递，从而控制阳性症状，对黑质纹状体系统具有很少作用或无作用，导致锥体外系副作用(EPS)的更少诱导。

精神分裂症的原发性阴性和认知症状反映额叶皮质的功能障碍(“功能低下”)，这认为由中脑皮质多巴胺能投射域中的减少色调(tone)诱导[Davis KL，Kahn RS，Ko G和Davidson M(1991).Dopamine inschizophrenia：a review and re-conceptualization.Am J Psychiatry148：1474-86.Weinberger DR和Berman KF(1996).Prefrontal function inschizophrenia：confounds and controversies.Philos TransRSoc LondBBiol Sci 351：1495-503]。选择性增强皮质中的多巴胺水平的试剂具有解决这种病症的阴性症状的潜力。非典型抗精神病药物缺乏针对精神分裂症综合症的阴性和认知组分的强功效。

精神分裂症症状学通过药物诱导的所谓的继发性阴性症状和认知损害的出现进一步并发，这难以与原发性阴性和认知症状区分[Remington G和Kapur S(2000).Atypical antipsychotics：are some moreatypical than others？Psychopharmacol148：3-15]。继发性阴性症状的出现不仅限制治疗功效，还连同这些副作用一起负面影响患者依从性。

因此可以假设，阻断边缘系统中的多巴胺能神经传递但不影响纹状体和脑垂体投射域且刺激额叶皮质投射域的新机制方法将提供用于精神分裂症病理学的所有部分的有效治疗，包括其阳性、阴性和认知症状。此外，基本上不含表征目前试剂的附属药理学的选择性化合物将预期避免困扰目前治疗的各种脱靶副作用，诸如锥体外系副作用(EPS)和重量增加。

先前命名为5-HTl C的5-HT_2C受体是G蛋白偶联受体，这与多种细胞效应系统包括磷脂酶C、A和D途径偶联。它主要在脑中发现并且它的分布在脉络丛中特别高，在脉络丛中假定其控制脑脊液产生[KaufmanMJ，Hirata F(1996)Cyclic GMP inhibits phosphoinositide turnover inchoroid plexus：evidence for interactions between second messengersconcurrently triggered by 5-HT_2C receptors.Neurosci Lett 206：153-156]。还在压部后、梨状和内嗅皮层，嗅前核，隔外侧核，底丘脑核，杏仁核，CA3的下托和腹侧部，外侧系带，黑质致密部，几个脑干核和脊髓的整个灰质中发现极高水平[Pompeiano M，Palacios JM，Mengod G(1994).Distribution of the serotonin 5-HT2 receptor family mRNAs：comparison between5-HT_2A and5-HT_2C receptors.Brain Res Mol BrainRes 23：163-178]。在猴和人脑中5-HT_2C mRNA的分布与5-HT_2C蛋白的分布的比较已揭示突触前和突触后定位[Lopez-Gimenez JF，Mengod G，Palacios JM，Vilaro MT(2001)Regional distribution and cellularlocalization of 5-HT_2C receptor mRNA in monkey brain：comparison with[³H]mesulergine binding sites and choline acetyltransferase mRNA.Synapse42：12-26]。

预期5-HT_2C受体的调节将改善病症例如抑郁、焦虑、精神分裂症、精神分裂症的认知缺陷、强迫性障碍、躁郁症、偏头痛、癫痫、药物滥用、进食障碍、肥胖、糖尿病、性功能障碍/勃起功能障碍、睡眠障碍、牛皮癣、帕金森氏病、疼痛状况和病症、和脊髓损伤、戒烟、高眼压和阿尔茨海默氏病。5-HT_2C受体的调节剂也显示在膀胱功能的调节(包括尿失禁的预防或治疗)中是有用的。

存在关于提供对于5-HT_2c受体具有高亲和力和选择性的化合物的目前需要。具体地，化合物应对肾上腺素能受体诸如α₁-肾上腺素能受体、组胺受体诸如H₁-受体和多巴胺能受体诸如D₂-受体具有低亲和力，以避免或减少与这些受体的调节相关的副作用，诸如体位性低血压，反射性心动过速，哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪和拉贝洛尔的抗高血压作用的增强或与α₁-肾上腺素能受体的阻断相关的眩晕，重量增加，镇静，嗜睡或与H₁-受体阻断相关的中枢抑制药的增强，或锥体外系运动障碍，诸如肌张力障碍、帕金森氏病、静坐不能、迟发性运动障碍或兔综合症，或与D₂-受体阻断相关的内分泌作用诸如催乳素升高(乳溢、男子乳腺发育、月经改变、男性性功能障碍)。

本发明提供了对于5-HT_2C具有亲和力的化合物，从而能够治疗与5-HT_2C受体有关或受其影响的病症。

发明概述

本发明涉及三环喹啉和喹喔啉衍生物，含有这样的化合物的组合物，其作为5-HT_2C受体的调节剂、特别是激动剂或部分激动剂的用途，其用于制备预防或治疗对5-HT_2c受体的调节响应的状况和病症的药物的用途，用于预防或治疗对5-HT_2c受体的调节响应的状况和病症的方法，和制备这样的化合物和组合物的方法。

在一个方面，本发明涉及式(A)的化合物：

其中

R^9a选自卤素、C₁-C₄-烷基、氟化的C₁-C₄-烷基、C₃-C₆-环烷基和氟化的C₃-C₆-环烷基。和其N-氧化物、立体异构体和药学可接受的盐。

此外，本发明涉及式B的化合物

其中

R¹选自氢和甲基；且

R^x选自氢和C₁-C₄-烷基；

和其立体异构体和药学可接受的盐。

在另一个方面，本发明涉及包含与至少一种药学可接受的载体和/或辅助物质组合的治疗有效量的至少一种式A或B的化合物或其N-氧化物、立体异构体或药学可接受的盐的药物组合物。

在又另一个方面，本发明涉及式A或B的化合物或其N-氧化物、立体异构体或药学可接受的盐，其用作药物。

在又另一个方面，本发明涉及式A或B的化合物或其N-氧化物、立体异构体或药学可接受的盐，其用于治疗对5-HT_2c受体的调节响应的病症。

在又另一个方面，本发明涉及式A或B的化合物或其N-氧化物、立体异构体或药学可接受的盐用于制造药物的用途，所述药物用于治疗对5-HT_2c受体的调节响应的病症。

在又另一个方面，本发明涉及式A或B的化合物或其N-氧化物、立体异构体或药学可接受的盐用于制造药物的用途，所述药物用于治疗选自下列的病症：中枢神经系统损伤、中枢神经系统病症、进食障碍、高眼压、心血管病症、胃肠病症和糖尿病，尤其选自躁郁症、抑郁、非典型抑郁、情绪发作、适应障碍、焦虑、惊恐障碍、创伤后综合症、精神病、精神分裂症、精神分裂症的认知缺陷、失忆、老年痴呆、阿尔茨海默氏病、痴呆相关的行为障碍、社交恐惧、儿童精神障碍、注意力缺陷多动症、器质性精神障碍、自闭症、缄默症、破坏性行为障碍、冲动控制障碍、边缘型人格障碍、强迫性障碍、偏头痛和头痛或其他疼痛相关的其他状况、颅内压增高、癫痫病症、癫痫、药物使用障碍、酗酒、可卡因滥用、烟草滥用、戒烟、男性性功能障碍/勃起功能障碍、女性性功能障碍、经前综合症、黄体期晚期综合症、慢性疲劳综合症、睡眠障碍、睡眠呼吸暂停、慢性疲劳综合症、牛皮癣、帕金森氏病、脊髓损伤、外伤、中风、疼痛、膀胱功能障碍/尿失禁、脑炎、脑膜炎、进食障碍、肥胖、贪食症、体重减轻、神经性厌食症、高眼压、心血管病症、胃肠病症、尿崩症、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、III型糖尿病、胰腺疾病继发的糖尿病、类固醇使用相关的糖尿病、糖尿病并发症、高血糖和胰岛素抵抗。

在又另一个方面，本发明涉及用于治疗对5-HT_2c受体的调节响应的病症的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用至少一种式A或B的化合物或其N-氧化物、立体异构体或药学可接受的盐。

在又另一个方面，本发明涉及用于治疗选自下列的病症的方法：中枢神经系统损伤、中枢神经系统病症、进食障碍、高眼压、心血管病症、胃肠病症和糖尿病，尤其选自躁郁症、抑郁、非典型抑郁、情绪发作、适应障碍、焦虑、惊恐障碍、创伤后综合症、精神病、精神分裂症、精神分裂症的认知缺陷、失忆、老年痴呆、阿尔茨海默氏病、痴呆相关的行为障碍、社交恐惧、儿童精神障碍、注意力缺陷多动症、器质性精神障碍、自闭症、缄默症、破坏性行为障碍、冲动控制障碍、边缘型人格障碍、强迫性障碍、偏头痛和头痛或其他疼痛相关的其他状况、颅内压增高、癫痫病症、癫痫、药物使用障碍、酗酒、可卡因滥用、烟草滥用、戒烟、男性性功能障碍/勃起功能障碍、女性性功能障碍、经前综合症、黄体期晚期综合症、慢性疲劳综合症、睡眠障碍、睡眠呼吸暂停、慢性疲劳综合症、牛皮癣、帕金森氏病、脊髓损伤、外伤、中风、疼痛、膀胱功能障碍/尿失禁、脑炎、脑膜炎、进食障碍、肥胖、贪食症、体重减轻、神经性厌食症、高眼压、心血管病症、胃肠病症、尿崩症、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、III型糖尿病、胰腺疾病继发的糖尿病、类固醇使用相关的糖尿病、糖尿病并发症、高血糖和胰岛素抵抗，所述方法包括向需要其的受试者施用至少一种式A或B的化合物或其N-氧化物、立体异构体或药学可接受的盐。

发明详述

式A或B的化合物可以不同的空间排列存在。例如，如果所述化合物具有一个或多个不对称中心或多取代环，本发明考虑可能使用式A或B的化合物和/或其盐的对映异构体混合物，特别是外消旋体或非对映异构体混合物，诸如各自基本上纯的对映异构体或非对映异构体。

同样可能使用式A或B的化合物的生理上耐受的盐，特别是与生理上耐受的酸的酸加成盐。适合的生理上耐受的有机酸和无机酸的实例为盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、C₁-C₄-烷基磺酸，诸如甲磺酸、芳族磺酸，诸如苯磺酸和甲苯磺酸、草酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、己二酸和苯甲酸。其他可用的酸描述在Fortschritte derArzneimittelforschung[Advances in drug research]，第10卷，第224页起，Verlag，Basel and Stuttgart，1966中。

变量的以上定义中提及的有机部分为，如术语卤素，各基团成员的个别列表的统称。前缀C_n-C_m表示在各情况中，基团中可能的碳原子数。

各情况中，术语“卤素”表示氟、溴、氯或碘。在一个方面，卤素可以是氟、氯或溴。

本文使用的术语“烷基”是指具有1至4个(“C₁-C₄-烷基”)碳原子的饱和的直链或支链烃基。C₁-C₄-烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)或1，1-二甲基乙基(叔丁基)。

本文使用的术语“氟化的烷基”是指具有1至4个(“氟化的C₁-C₄-烷基”)碳原子(如上提及的)的直链或支链烷基，其中这些基团中的一些或所有氢原子被氟原子替代。实例为二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、(R)-1-氟乙基、(S)-1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、1-氟丙基、(R)-1-氟丙基、(S)-1-氟丙基、2-氟丙基、(R)-2-氟丙基、(S)-2-氟丙基、3-氟丙基、1，1-二氟丙基、2，2-二氟丙基、1，2-二氟丙基、2，3-二氟丙基、1，3-二氟丙基、3，3-二氟丙基、1，1，2-三氟丙基、1，2，2-三氟丙基、1，2，3-三氟丙基、2，2，3-三氟丙基、3，3，3-三氟丙基、1，1，1-三氟丙-2-基、2-氟-1-甲基乙基、(R)-2-氟-1-甲基乙基、(S)-2-氟-1-甲基乙基、2，2-二氟-1-甲基乙基、(R)-2，2-二氟-1-甲基乙基、(S)-2，2-二氟-1-甲基乙基、1，2-二氟-1-甲基乙基、(R)-1，2-二氟-1-甲基乙基、(S)-1，2-二氟-1-甲基乙基、2，2，2-三氟-1-甲基乙基、(R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基、(S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基、2-氟-1-(氟甲基)乙基、1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙基、1-(三氟甲基)-2，2，2-三氟乙基、1-(三氟甲基)-1，2，2，2-四氟乙基、1-氟丁基、(R)-1-氟丁基、(S)-1-氟丁基、2-氟丁基、(R)-2-氟丁基、(S)-2-氟丁基、3-氟丁基、(R)-3-氟丁基、(S)-3-氟丁基、4-氟丁基、1，1-二氟丁基、2，2-二氟丁基、3，3-二氟丁基、4，4-二氟丁基、4，4，4-三氟丁基等。

本文使用的术语“环烷基”是指具有3至6个碳原子(“C₃-C₆-环烷基”)的单环饱和烃基。实例是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

本文使用的术语“氟化的环烷基”是指具有3至6个(“C₃-C₆-卤代环烷基”)或3至5个(“C₃-C₅-卤代环烷基”)碳环成员(如上提及的)的单环饱和烃基，其中一些或所有氢原子被氟原子替代。实例包括1-氟环丙基、2-氟环丙基、(S)-和(R)-2，2-二氟环丙基、1，2-二氟环丙基、2，3-二氟环丙基、五氟环丙基、1-氟环丁基、2-氟环丁基、3-氟环丁基、2，2-二氟环丁基、3，3-二氟环丁基、1，2-二氟环丁基、1，3-二氟环丁基、2，3-二氟环丁基、2，4-二氟环丁基、1，2，2-三氟环丁基等。

关于本发明的优选方面，例如，化合物A和B的变量R¹、R^9a、和RX的优选含义、优选的化合物A和B和根据本发明方法或用途的优选实施方案，上文和下文所作的评论在每种情况下独立应用或特别地组合应用。

在一个优选实施方案中，R^9a选自F、Cl、Br、甲基、CF₃、和C₃-C₆-环烷基。具体地，R^9a选自F、Cl、Br、甲基、和C₃-C₆-环烷基。具体地，R^9a选自F、Br、甲基、环丙基、环丁基和环戊基。非常具体地，R^9a选自F和甲基。

在一个特定实施方案中，R¹是氢。

在一个特定实施方案中，R^x是选自氢和甲基。

在一个特定实施方案中，本发明涉及以游离碱或其任何药学可接受的盐或其立体异构体形式选自实例化合物的化合物A和B。

可以通过使用技术人员所熟悉的常规技术制备本发明的化合物。具体地，可以根据或类似于实例中所述的方法制备式A和B的化合物。

以常规方式，通过混合游离碱与相应的酸来制备化合物A和B的酸加成盐，如果合适，在有机溶剂中的溶液中，所述有机溶剂例如低级醇，诸如甲醇、乙醇或丙醇、醚诸如甲基叔丁基醚或二异丙基醚，酮诸如丙酮或甲基乙基酮，或酯诸如乙酸乙酯。

常规实验法，包括反应条件的合适操作、试剂和合成途径的顺序、可能与反应条件不相容的任何化学官能团的保护、和在制备方法的反应顺序中在合适点的脱保护在常规技术中。

适合的保护基团和使用这样的适合保护基团用于保护和脱保护不同取代基的方法是本领域那些技术人员众所周知的；其实例可以在T.Greene和P.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(第3版)，JohnWiley&Sons，NY(1999)(通过引用整体并入本文)中找到。本发明的化合物的合成可以通过类似于上文所述的合成方案和具体实例中所述的那些的方法来完成。

如果不是商购可得的，那么起始材料可以通过选自标准有机化学技术，类似于已知、结构上相似的化合物合成的技术，或类似于上述方案的技术或合成实施例节段中所述的程序进行制备。

当需要本发明的化合物的光学活性形式时，它可以通过实施本文描述的程序之一使用光学活性的起始材料(例如通过合适反应步骤的不对称诱导制备的)获得，或通过化合物或中间体的立体异构体的混合物的拆分使用标准程序(例如色谱分离、重结晶或酶促拆分)获得。

类似地，当需要本发明的化合物的纯几何异构体时，它可以通过实施上述程序之一使用纯几何异构体作为起始材料获得，或通过化合物或中间体的几何异构体的混合物的拆分使用标准程序例如色谱分离获得。

本发明进一步涉及包含与至少一种药学可接受的载体和/或辅助物质组合的治疗有效量的至少一种如上所定义的化合物A或B或其N-氧化物、立体异构体或药学可接受的盐的药物组合物。

本发明进一步涉及如上所定义的化合物A或B或其N-氧化物、立体异构体或药学可接受的盐，其用作药物。

本发明还涉及如上所定义的化合物A或B或其N-氧化物、立体异构体或药学可接受的盐，其用于治疗对5-HT_2c受体的调节响应的病症。

本发明还涉及如上所定义的化合物A或B或其N-氧化物、立体异构体或药学可接受的盐用于制造治疗对5-HT_2c受体的调节响应的病症的药物的用途，且涉及用于治疗对5-HT_2c受体的调节响应的病症的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用至少一种如上所定义的化合物A或B或其N-氧化物、立体异构体或药学可接受的盐。

本发明的化合物是5-HT_2c受体的调节剂。具体地，式A或B的化合物是5-HT_2c受体的激动剂或部分激动剂。因此，在一个具体实施方案中，本发明涉及如上所定义的化合物A或B或其N-氧化物、立体异构体或药学可接受的盐，其用于治疗对5-HT_2c受体激动剂响应的病症，进一步涉及如上所定义的化合物A或B或其N-氧化物、立体异构体或药学可接受的盐用于制造治疗对5-HT_2c受体激动剂响应的病症的药物的用途，和用于治疗对5-HT_2c受体激动剂响应的病症的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用至少一种如上所定义的化合物A或B或其N-氧化物、立体异构体或药学可接受的盐。

在本发明的含义内，术语“病症”表示通常视为病理学状况或功能且可以以特定体征、症状和/或功能异常的形式表现其自身的紊乱和/或异常。虽然根据本发明的治疗可以针对个别病症，即异常或病理学状况，但它还可以用于几种异常，这可以彼此成因地连接，组合成模式即综合症，其可以依照本发明进行治疗。

在本发明的一个方面，待治疗的疾病是下列病症：中枢神经系统损伤、中枢神经系统病症、进食障碍、高眼压、心血管病症、胃肠病症和糖尿病。

中枢神经系统的病症或疾病理解为意指影响脊髓特别是脑的病症。这些是例如认知功能障碍、注意力缺陷障碍/过动综合症和精神分裂症相关的认知缺陷、注意力缺陷/过动综合症、人格障碍、情感障碍、行动或运动障碍、疼痛、偏头痛、睡眠障碍(包括昼夜节律的紊乱)、摄食障碍、与神经变性相关的疾病、成瘾疾病、肥胖或牛皮癣。

认知功能障碍的实例是记忆、认知和学习中的缺陷，阿尔茨海默氏病，年龄相关性认知减退和轻度认知损害，或其任何组合。人格障碍的实例是精神分裂症和精神分裂症相关的认知缺陷。情感障碍的实例是抑郁、焦虑、躁郁症和强迫性障碍、或其任何组合。行动或运动障碍的实例是帕金森氏病和癫痫。摄食障碍的实例是肥胖、贪食症、体重减轻和厌食症，特别是神经性厌食症。神经变性相关的疾病实例是中风，脊柱或头部创伤和头部损伤，诸如脑积水。

疼痛状况包括伤害性疼痛、神经性疼痛或其组合。这样的疼痛状况或病症可以包括但不限于手术后疼痛、骨关节炎疼痛、由于炎症的疼痛、类风湿性关节炎疼痛、肌肉骨骼疼痛、烧伤疼痛(包括晒伤)、眼疼痛、与牙科状况(诸如龋齿和牙龈炎)相关的疼痛、产后疼痛、骨折、疱疹、HIV、外伤性神经损伤、中风、缺血后、纤维肌痛、反射性交感神经营养不良、复杂性区域性疼痛综合症、脊髓损伤、坐骨神经痛、幻肢痛、糖尿病性神经病、痛觉过敏和癌症。

在某些其他实施方案中，疾病状况是膀胱功能障碍包括尿失禁。

糖尿病包括尿崩症、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、III型糖尿病、胰腺疾病继发的糖尿病、类固醇使用相关的糖尿病、糖尿病并发症、高血糖和胰岛素抵抗。

成瘾疾病包括由精神药物诸如药剂或麻醉剂滥用引起的精神病病症和行为障碍，以及还有其他成瘾疾病诸如游戏成瘾(其他未分类的冲动控制障碍)。成瘾物质的实例是：阿片类(例如吗啡、海洛因和可待因)、可卡因；尼古丁；酒精；与GABA氯化物通道复合物相互作用的物质、镇静药、安眠药和安神药例如苯二氮类；LSD；大麻类；精神性运动兴奋剂诸如3，4-亚甲基二氧基-N-甲基安非他明(摇头丸)；安非他明和安非他明样物质诸如哌甲酯，其他兴奋剂包括咖啡因和尼古丁。特别加以考虑的成瘾物质是阿片类、可卡因、安非他明或安非他明样物质、尼古丁和酒精。特别地，成瘾病症包括酗酒、可卡因滥用、烟草滥用和戒烟。

关于成瘾疾病的治疗，特别优先给予根据本发明的式(I)的那些化合物，其自身不具有任何治疗精神病的作用。这还可以在使用大鼠的测试中观察到，在已施用可以依照本发明使用的化合物后，这减少其精神药物物质例如可卡因的自施用。

胃肠病症的实例是肠易激综合症。

优选地，所述病症选自躁郁症、抑郁(例如重性抑郁)、非典型抑郁、情绪发作、适应障碍、焦虑、惊恐障碍、创伤后综合症、精神病、精神分裂症、精神分裂症的认知缺陷、失忆、老年痴呆、阿尔茨海默氏病、痴呆相关的行为障碍、社交恐惧、儿童精神障碍、注意力缺陷多动症、器质性精神障碍、自闭症、缄默症、破坏性行为障碍、冲动控制障碍、边缘型人格障碍、强迫性障碍、偏头痛和头痛或其他疼痛相关的其他状况、颅内压增高、癫痫病症、癫痫、药物使用障碍、酗酒、可卡因滥用、烟草滥用、戒烟、男性性功能障碍/勃起功能障碍、女性性功能障碍、经前综合症、黄体期晚期综合症、慢性疲劳综合症、睡眠障碍、睡眠呼吸暂停、慢性疲劳综合症、牛皮癣、帕金森氏病、脊髓损伤、外伤、中风、疼痛、膀胱功能障碍/尿失禁、脑炎、脑膜炎、进食障碍、肥胖、贪食症、体重减轻、神经性厌食症、高眼压、心血管病症、胃肠病症、尿崩症、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、III型糖尿病、胰腺疾病继发的糖尿病、类固醇使用相关的糖尿病、糖尿病并发症、高血糖和胰岛素抵抗，且特别是精神分裂症、抑郁、躁郁症、肥胖或药物使用障碍。

本发明的化合物可用于预防性治疗(预防)，特别是作为复发预防或阶段预防，但优选用于在其合适的意义上的治疗，例如急性或慢性体征、症状和/或功能异常的治疗。治疗可以针对症状定向的，例如作为症状的抑制。它可以经过短时期影响，经过中等期间定向或可以是长期治疗，例如在维持疗法的背景内。

在另一个实施方案中，本发明涉及如上所定义的化合物A或B或其N-氧化物、立体异构体或药学可接受的盐用于制备预防如上所述的疾病状况(的发展)的药物的用途，且涉及用于预防如上所述的疾病状况(的发展)的方法，所述方法包括向需要其治疗的受试者(例如，哺乳动物，诸如人)施用治疗有效量的如上所定义的化合物A或B或其N-氧化物、立体异构体或药学可接受的盐。如本文使用的，对于术语“预防”，通过施用本文描述的任何化合物“预防”疾病状况，意指疾病或状况的可检测的身体特征或症状在本文描述的化合物施用后不发展。可替代地，该方法包括将与治疗有效量的至少一种认知增强药物组合的治疗有效量的如上定义的化合物A或B或其N-氧化物、立体异构体或药学可接受的盐施用于受试者。

在又另一个实施方案中，本发明涉及如上所定义的化合物A或B或其N-氧化物、立体异构体或药学可接受的盐用于制备预防疾病状况的进展(例如恶化)的药物的用途，且涉及用于预防疾病状况的进展(例如恶化)的方法，所述方法包括向需要其治疗的受试者(例如，哺乳动物，诸如人)施用治疗有效量的如上所定义的化合物A或B或其N-氧化物、立体异构体或药学可接受的盐。

存在暗示5-HT_2C激动剂或部分激动剂将在多种疾病、病症和状况中具有治疗用途的几条证据。

缺乏5-HT_2C受体的敲除小鼠模型显示出食欲过盛、肥胖，并且更易于抽搐和突然死亡[Tecott LH，Sun LM，Akana SF，Strack AM，LowensteinDH，Dallman MF，Julius D(1995)Eating disorder and epilepsy in micelacking5-HT_2C serotonin receptors.Nature374：542-546]。它们还显示出强迫样行为[Chou-Green JM，Holscher TD，Dallman MF，AkanaSF(2003).Compulsive behavior in the5-HT_2C receptor knockout mouse.Phys.Behav.78：641-649]、对重复应激的高反应性[Chou-Green JM，Holscher TD，Dallman MF，Akana SF(2003).Repeated stress in young andold5-HT_2C receptor knockout mouse.Phys.Behav.79：217-226]、不眠症[Frank MG，Stryker MP，Tecott LH(2002).S1eep and sleep homeostasis inmice lacking the5-HT_2C receptor.Neuropsychopharmacology27：869-873]、活动过度和药物依赖性[Rocha BA，Goulding EH，O’DellLE，Mead AN，Coufal NG，Parsons LH，Tecott LH(2002).Enhancedlocomotor，reinforcing and neurochemical effects of cocaine in serotonin5-hydroxytryptamine2C receptor mutant mice.J.Neurosci.22：10039-10045]。

5-HT_2C在其他G蛋白偶联受体(GPCRs)中是独特的，因为其mRNA前体是关于经由腺苷的水解脱氨基作用的碱基修饰的底物以产生肌苷。位于编码假定第二个细胞内结构域的序列内的5个腺苷可以转换为肌苷。这种编辑可以改变三联密码子的编码可能性，且允许多种不同受体同种型的生成。所编辑的受体同种型显示在不存在激动剂刺激的情况下具有与G蛋白相互作用的减少能力[Werry，TD，Loiacono R，Sexton PA，Christopoulos A(2008).RNA editing of the serotonin5-HT_2C receptor andits effects on cell signaling，pharmacology and brain function.Pharmac.Therap.119：7-23]。

具有减少功能的所编辑的5-HT_2C同种型在抑郁自杀受害者的脑中[Schmauss C(2003)Serotonin2C receptors：suicide，serotonin，and runawayRNA editing.Neuroscientisr9：237-242.Iwamoto K，Kato T(2003).RNAediting of serotonin 2C receptor in human postmortem brains of majormental disorders.Neurosci.Lett.346：169-172]和在学习无助状态大鼠(充分建立的抑郁动物模型)中[Iwamotoa K，Nakatanib N，Bundoa M，Yoshikawab T，Katoa T(2005).Altered RNA editing of serotonin 2Creceptor in a rat model of depression.Neurosci.Res.53：69-76]是显著表达的，暗示在5-HT_2C功能和抑郁之间的联系。还存在所编辑的5-HT_2C同种型和空间记忆的牵涉[Du Y，Stasko M，Costa AC，Davissone MT，Gardiner KJ(2007).Editing of the serotonin 2C receptor pre-mRNAEffects of the Morris Water Maze.Gene391：186-197]。此外，人5-HT_2C受体的充分编辑的同种型展示对麦角酸二乙基酰胺(LSD)和非典型抗精神病药物氯氮平和洛沙平的敏感性中的显著减少，暗示受体在精神分裂症的病因学和药理学中的可能作用[Niswender CM，Herrick-Davis K，.Dilley GE，Meltzer HY，Overholser JC，Stockmeier CA，Emeson RB，Sanders-Bush E(2001).RNA Editing of the Human Serotonin 5-HT_2CReceptor：Alterations in Suicide and Implications for SerotonergicPharmacotherapy.Neuropsychopharm.24：478-491]。

近来，有效和选择性5-HT_2C受体激动剂的可用性使得有可能直接研究5-HT_2C激动剂的作用及其治疗潜力。因此近期研究证实选择性5-HT_2C激动剂在正常和肥胖大鼠中导致减少的食物摄取和体重增加[Smith BM等人(2008).Discovery and structure-activity relationshipof(1R)-8-chloro-2，3，4，5-tetrahydro-1-methyl-1H-3-benzazepine(Lorcaserin)，a selective serotonin 5-HT_2C receptor agonist for the treatment of obesity.JMed Chem 51：305-313.Thomsen WJ，Grottick AJ，Menzaghi F，Reyes-Saldana H，Espitia S，Yuskin D，Whelan K，Martin M，Morgan M，Chen W，Al-Shama H，Smith B，Chalmers D，Behan D(2008)Lorcaserin，A Novel Selective Human 5-HT_2C Agonist：In Vitro and In VivoPharmacological Characterization.J Pharmacol Exp Ther.325：577-587.Rosenzweig-Lipson S，Zhang J，Mazandarani H，HarrisonBL，Sabb A，Sabalski J，Stack G，Welmaker G，Barrett JE，DunlopJ(2006)Antiobesity-like effects of the5-HT_2C receptor agonistWAY-161503.Brain Res.1073-1074：240-251.Dunlop J，Sabb AL，Mazandarani H，Zhang J，Kalgaonker S，Shukhina E，Sukoff S，Vogel RL，Stack G，Schechter L，Harrison BL，Rosenzweig-LipsonS(2005).WAY-163909[97bR，10aR)-1，2，3，4，8，9，10，10a-octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1，4]diazepino[6，7，1hi]indole]，a novel5-hydroxytryptamine2C receptor-selective agonist with anorectic activity.J Pharmacol Exp Ther.313：862-869.]。

此外，选择性5-HT_2C受体激动剂在抑郁的动物模型中产生与SSRIs的作用相当的抗抑郁作用，但具有快得多的作用发作和避免抗抑郁药诱导的性功能障碍的治疗窗。这些激动剂在强迫行为诸如程序诱导的烦渴的动物模型中也是有效的，并且它们还显示出在啮齿类动物中减少的活动过度和攻击[Rosenzweig-Lipson S，Sabb A，Stack G，Mitchell P，LuckiI，Malberg JE，Grauer S，Brennan J，Cryan JF，Sukoff Rizzo SJ，DunlopJ，Barrett JE，Marquis KL(2007)Antidepressant-like effects of the novel，selective，5-HT_2C receptor agonist WAY-163909in rodents.Psychopharmacology(Berlin)192：159-170.Rosenzweig-Lipson S，DunlopJ，Marquis KL(2007)5-HT_2C receptor agonists as an innovative approach forPsychiatric disorders.Drug news Perspect，20：565-571.Cryan，JF，LuckiI(2000).Antidepressant-like behavioral effects mediated by5-hydroxytryptamine 2C receptors.J.Pharm.Exp.Ther.295：1120-1126.]。

5-HT_2C激动剂的急性或慢性施用减少腹侧被盖区多巴胺神经元而不是黑质的放电速率(firing rate)。此外，5-HT_2C激动剂减少伏核而不是纹状体(与锥体外系副作用最相关的脑区域)中的多巴胺水平[Di Matteo，V.，Di Giovanni，G.，Di Mascio，M.，& Esposito，E.(1999).SB 242084，a selective serotonin 2C receptor antagonist，increases dopaminetgictransmission in the mesolimbic system.Neuropharmacology 38，1195-1205.Di Giovanni，G.，Di Matteo，V.，Di Mascio，M.，& Esposito，E.(2000).Preferential modulation of mesolimbic vs.nigrostriataldopaminergic function by serotonin2C/2B receptor agonists：a combined invivo electrophysiological and microdialysis study.Synapse 35，53-61.Marquis KL，Sabb AL，Logue SF，Brennan JA，Piesla MJ，ComeryTA，Grauer SM，Ashby CR，Jr.，Nguyen HQ，Dawson LA，Barrett JE，Stack G，Meltzer H Y，Harrison BL，Rosenzweig-Lipson S(2007)WAY-163909[(7bR，10aR)-1，2，3，4，8，9，10，10a-octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1，4]diazepino[6，7，lhi]indole]：A novel 5-hydroxytryptamine 2C receptor-selective agonist with preclinical antipsychotic-like activity.J PharmacolExp Ther 320：486-496.]。因此，预期5-HT_2C受体激动剂将选择性减少中脑边缘多巴胺水平，而不影响黑质纹状体途径，从而避免典型抗精神病药物的EPS副作用。基于僵住症中作用的缺乏，几种5-HT_2C受体激动剂已在精神分裂症的动物模型中显示抗精神病药物活性而无EPS[Marquis KL，Sabb AL，Logue SF，Brennan JA，Piesla MJ，ComeryTA，Grauer SM，Ashby CR，Jr.，Nguyen HQ，Dawson LA，Barrett JE，Stack G，Meltzer HY，Harrison BL，Rosenzweig-Lipson S(2007)WAY-163909[(7bR，10aR)-1，2，3，4，8，9，10，10a-octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1，4]diazepino[6，7，1hi]indole]：A novel5-hydroxytryptamine 2Creceptor-selective agonist with preclinical antipsychotic-like activity.JPharmacol Exp Ther 320：486-496.Siuciak JA，Chapin DS，McCarthy SA，Guanowsky V，Brown J，Chiang P，Marala R，Patterson T，Seymour PA，Swick A，Iredale PA(2007)CP-809，101，a selective5-HT_2C agonist，showsactivity in animal models of antipsychotic activity.Neuropharmacology52：279-290]。没有EPS的5-HT_2C受体激动剂的抗精神病药物活性与其在情绪障碍和认知中的有利作用偶联，并且它们的抗肥胖样作用致使5-HT_2C受体激动剂成为治疗精神分裂症的独特药物[Rosenzweig-LipsonS，Dunlop J，Marquis KL(2007)5-HT_2C receptor agonists as an innovativeapproach for psychiatric disorders.Drug news Perspect，20：565-571.Dunlop J，Marquis KL，Lim HK，Leung L，Kao J，CheesmanC，Rosenzweig-Lipson S(2006).Pharmacological profile of the 5-HT_2Creceptor agonist WAY-163909；therapeutic potential in multiple indications.CNS Dug Rev.12：167-177.]。

此外，5-HT_2C调节已牵涉癫痫[Isaac M(2005).Serotonergic 5-HT_2Creceptors as a potential therapeutic target for the antiepileptic drugs.Curr.Topics Med.Chem.5：59：67]、牛皮癣[Thorslund K，NordlindK(2007).Serotonergic drugs-a possible role in the treatment of psoriasis？Drug News Perspect 20：521-525]、帕金森氏病和相关运动障碍[EspositoE，Di Matteo V，Pierucci M，Benigno A，Di Giavanni，G(2007).Role ofcentral 5-HT_2C receptor in the control of basal ganglia functions.TheBasal Ganglia Pathophysiology：Recent Advances 97-127]、行为缺陷[BarrAM，Lahmann-Masten V，Paulus M，Gainetdinov RP，Caron MG，GeyerMA(2004).The selective serotonin-2A receptor antagonist M100907reverses behavioral deficits in dopamine transporter knockoutmice.Neuropsychopharmacology 29：221-228]、焦虑[Dekeyne A，Mannouryla Cour C，Gobert A，Brocco M，Lejuene F，Serres F，Sharp T，Daszuta A，Soumier A，Papp M，Rivet JM，Flik G，Cremers TI，MullerO，Lavielle G，Millan MJ(2208).S32006，a novel5-HT_2C receptorantagonists displaying broad-based antidepressant and anxiolytic propertiesin rodent models.Psychopharmacology 199：549-568.Nunes-de-SouzaV，Nunes-de-Souza RL，Rodgers RJ，Canto-de-Souza A(2008).5-HT2receptor activation in the midbrain periaqueductal grey(PAG)reducesanxiety-like behavior in mice.Behav.Brain Res.187：72-79.]、偏头痛[Leone M，Rigamonti A，D′Amico D，Grazzi L，Usai S，BussoneG(2001).The serotonergic system in migrame.Journal of Headacheand Pain 2(Suppl.1)：S43-S46]、阿尔茨海默氏病[Arjona AA，Pooler AM，Lee RK，Wurtman RJ(2002).Effect of a5-HT_2C serotonin agonist，dexnorfenfluramine，on amyloid precursor protein metabolism m guineapigs.Brain Res.951：135-140]、疼痛和脊髓损伤[Nakae A，Nakai K，TanakaT，Hagihira S，Shibata M，Ueda K，Masimo T(2008).The role of RNAediting of the serotonin 2C receptor in a rat model of oro-facial neuropathicpain.The European Journal of Neuroscience 27：2373-2379.Nakae A，Nakai K，Tanaka T，Takashina M，Hagihira S，Shibata M，Ueda K，MashimoT(2008).Serotonin 2C receptor mRNA editing in neuropathic painmodel.Neurosci.Res.60：228-231.Kao T，Shumsky JS，Jacob-VadakotS，Timothy HB，Murray M，Moxon，KA(2006).Role of the5-HT_2Creceptor in improying weight-supported stepping in adult rats spinanzed asneonates.Brain Res.1112：159-168.]、性功能障碍[Motofei IG(2008).Adual physiological character for sexual function：the role ot serotonergicreceptors.BJU International 101：531-534.Shimada I，Maeno K，KondohY，Kaku H，Sugasawa K，Kimura Y，Hatanaka K，；Naitou Y，WanibuchiF，Sakamoto S，；Tsukamoto S(2008).Synthesis and structure-activityrelationships of a seties of benzazepine derivatives as5-HT_2C receptoragonists.Bioorg.Med.Chem.16：3309-3320.]、戒烟[Fletcher PJ，Le AD，Higgins GA(2008).Serotonin receptors as potential targets for modulationof nicotine use and dependence.Progress Brain Res.172：361-83]、药物依赖[Bubar MJ，Cunningham KA(2008).Prospects for serotonin5-HT2Rpharmacotherapy in psychostimulant abuse.Progress Brain Res.172：319-46]和眼高压[Sharif NA，McLaughlin MA，KellyCR(2006).AL-34662：a potent，selective，and efficacious ocularhypotensive serotonin-2receptor agonist.J Ocul Pharmacol Ther.23：1-13]。

此外，5HT调节可以用于治疗疼痛，神经性和伤害性疼痛二者，参见例如美国专利申请公开US2007／0225277.Obata，Hideaki；Ito，Naomi；Sasaki，Masayuki；Saito，Shigeru；Goto，Fumio.Possible involvementof spinal noradrenergic mechanisms in the antiallodynic effect ofintrathecally administered5-HT2C receptor agonists in the rats withperipheral nerve injury.European Jrournal of Pharmacology(2007)，567(1-2)，89-94.Serotonin2C receptor mRNA editing inneuropathic pain model.Nakae，Aya；Nakai，Kunihiro；Tanaka，Tatsuya；Takashina，Masaki；Hagihira，Satoshi；Shibata，Masahiko；Ueda，Koichi；Mashimo，Takashi.Department of Anesthesiology&Intensive Care Medicine，Graduate School of Medicine，Osaka University，Neuroscience Research(Amsterdam，Netherlands)(2008)，60(2)，228-231.Antiallodynic effects of intrathecally administered5-HT2C receptor agonists in rats with nerve injtury.Obata，Hideaki；Saito，Shigeru；Sakurazawa，Shinobu；Sasaki，Masayuki；Usui，Tadashi；Goto，Fumio.Department of Anesthesiology，Gunma University GraduateSchool of Medicine，Maebashi，Gunma，Japan.Pain(2004)，108(1-2)，163-169.Influence of5，7-dihydroxytryptamine(5，7-DHT)on theantinociceptive effect of serotonin(5-HT)5-HT2C receptor agonist inmale and female rats.Brus，Ryszard；Kasperska，Alicja；Oswiecimska，Joanna；Szkilnik，Ryszard.Department of Pharmacology，SilesianMedical University，Zabrze，Pol.Medica l Science Monitor(1997)，3(5)，654-656。

5HT2受体的调节在与膀胱功能有关的状况特别是尿失禁治疗中可以是有利的。[Discovery of a novel azepine series of potent and selective5-HT2C agonists as potential treatments for urinaryincontinence.Brennan，Paul E.；Whitlock，Gavin A.；Ho，Danny K.H.；Conlon，Kelly；McMurray，Gordon.Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters(2009)，19(17)，4999-5003.Investigation of the role of5-HT2receptor subtypes in the control of the bladder and the urethra in theanesthetized female rat.Mbaki，Y.；Ramage，A.G.Department ofPharmacology，University College London，London，UK.British Journal ofPharmacology(2008)，155(3)，343-356.]。具体地，具有针对5-HT_2c的激动剂活性的化合物已显示在治疗尿失禁中是有用的，参见例如美国专利申请公开US2008／0146583和US2007／0225274。

在本发明的用途和方法中，将通常依照药学或兽医学实践配制的有效量的一种或多种化合物施用于待治疗的个体，优选哺乳动物，特别是人类、生产性动物或驯养动物。这样的治疗是否指出，并且它将以何种形式发生，取决于个别病例且接受医学评估(诊断)，这考虑存在的体征、症状和／或功能异常，发展特定体征、症状和／或功能异常的风险，和其他因素。

在本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以这样改变，以便获得一种或多种活性化合物的量，其有效达到对于特定受试者(例如哺乳动物，优选人(患者))、组合物和施用方式的所需治疗反应。所选择的剂量水平将取决于特定化合物的活性、施用途径、待治疗状况的严重性和待治疗患者的状况和先前医疗史。然而，以低于达到所需疗效所需的水平开始化合物的剂量且逐步增加剂量直至达到所需效应，这在本领域的技术内。

本发明的化合物还可以作为药物组合物施用于受试者，所述药物组合物包含与至少一种药学可接受的载体组合的目的化合物。短语“治疗有效量的”本发明的化合物意指治疗病症的足够量的化合物，其处于可应用于任何医学治疗的合理利益／风险比。然而，应当理解本发明的化合物和组合物的每日总使用将由主治医师在合理医学判断范围内决定。对于任何特定患者的特定治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括待治疗的病症和病症的严重性；采用的特定化合物的活性；采用的特定组合物；患者的年龄、体重、总体健康、性别和饮食；施用时间、施用途径和采用的特定化合物的排泄率；治疗的持续时间；与采用的特定化合物组合或同时使用的药物；和医学领域中众所周知的类似因素。例如，以低于达到所需疗效所需的水平开始化合物的剂量且逐步增加剂量直至达到所需效应，这完全在本领域的技术内。

施用于受试者(即哺乳动物，诸如人)的本发明的化合物的日总剂量范围为约0.01mg／kg体重-约100mg／kg体重。更优选的剂量可以在约0.01mg／kg体重-约30mg／kg体重的范围中。需要时，有效日剂量可以分成多个剂量用于施用的目的。因此，单次剂量组合物可以含有这样的量或其约数以组成日剂量。

在一个方面，本发明提供了药物组合物。本发明的药物组合物包含本发明的化合物或其N-氧化物、立体异构体或药学可接受的盐或溶剂化物。本发明的药物组合物包含可以连同至少一种无毒的药学可接受的载体一起配制的本发明的化合物。

在又另一个实施方案中，本发明提供了包含单独或与并非本发明的化合物的一种或多种化合物组合的本发明的化合物、或其N-氧化物、立体异构体或药学可接受的盐和一种或多种药学可接受的载体的药物组合物。可以在药物组合物中与本发明的化合物组合的一种或多种化合物的实例包括但不限于一种或多种认知增强药物。

本发明的药物组合物可以口服、经直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部地(作为通过粉末、软膏或滴剂)、经口或作为口服或经鼻喷雾剂施用于受试者(例如哺乳动物，诸如人)。本文使用的术语“肠胃外”是指包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输注的施用方式。

本文使用的术语“药学可接受的载体”意指任何类型的无毒、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、封装材料或配制助剂。可以充当药学可接受的载体的材料的一些实例是糖，诸如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉诸如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物诸如但不限于羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂诸如但不限于可可脂和栓剂蜡；油诸如但不限于花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇；诸如丙二醇；酯诸如但不限于油酸乙酯和十二烷酸乙酯；琼脂；缓冲剂诸如但不限于氢氧化镁和氢氧化铝；褐藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒相容性润滑剂，诸如但不限于十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、增甜剂、调味剂和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂也可以根据配制者的判断存在于组合物中。

用于肠胃外注射的本发明的药物组合物包含药学可接受的无菌水或非水溶液、分散体、悬浮液或乳剂，以及用于临使用前重构成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。适合的含水和无水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(诸如橄榄油)、可注射有机酯(诸如油酸乙酯)及其适合的混合物。例如通过使用包衣材料诸如卵磷脂，在分散体的情况下通过维持所需粒度和通过使用表面活性剂，可以维持适合的流动性。

这些组合物还可以含有辅助剂诸如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。微生物作用的预防可以通过包括各种抗细菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等得到确保。还可以希望包括等渗剂诸如糖、氯化钠等。可注射药物形式的延长吸收可以通过包括延迟吸收的试剂诸如单硬脂酸铝和明胶来达到。

本发明的化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的药学可接受的盐的形式使用。短语“药学可接受的盐”意指这样的盐，在合理医学判断的范围内，其适合于与人和低等动物的组织接触使用，而无过度毒性、刺激、过敏反应等，且与合理利益／风险比相称。

药学可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等人在(J.Pharmaceutical Sciences，1977，66：1页起)中详细描述了药学可接受的盐。盐可以在本发明的化合物的最后分离和纯化过程中原位制备，或单独地通过使游离碱官能与适合的有机酸反应来制备。代表性酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、褐藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙磺酸盐(羟乙磺酸酯)、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmitoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。此外，碱性含氮基团可以由这样的试剂诸如低级烷基卤化物、二烷基硫酸盐、长链卤化物、芳基烷基卤化物进行季铵化，所述低级烷基卤化物诸如但不限于甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物诸如但不限于癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物及其他物质。从而获得水或油可溶性或可分散性产物。可以用于形成药学可接受的酸加成盐的酸的实例包括这样的无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，和这样的有机酸，如乙酸、延胡索酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸和柠檬酸。

通过使含羧酸的部分与合适的碱或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应，可以在本发明的化合物的最后分离和纯化过程中原位制备碱加成盐，所述合适的碱诸如但不限于药学可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。药学可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子，诸如但不限于锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等，和无毒季氨和胺阳离子包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基胺、三乙基铵、二乙基铵、乙基铵等。对于碱加成盐形成有用的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。

本发明的化合物可以以非溶剂化以及溶剂化的形式存在，包括水合形式，诸如半水合物。一般而言，为了本发明的目的，以药学可接受的溶剂诸如水和乙醇等的溶剂化的形式等效于非溶剂化的形式。

以下实施例用于解释本发明而非限制本发明。

实施例

化合物或经由d₆-二甲基亚砜或d-氯仿或d₄-甲醇中的质子-NMR在400MHz MR设备上(Bruker AVANCE)、或通过质谱法(通常经由C18材料上以快速梯度的HPLC-MS(电喷雾-电离(ESI)模式)记录)、或熔点进行表征。

核磁共振光谱特性(NMR)是指以百万分率(ppm)表示的化学位移(δ)。¹H-NMR光谱中位移的相对面积对应分子中特定官能团类型的氢原子数。位移的特性(关于多重性)显示为单峰(s)、宽单峰(s.br.)、双重峰(d)、宽双重峰(d br.)、三重峰(t)、宽三重峰(t br.)、四重峰(q)、五重峰(quint.)和多重峰(m)。

对映异构体通过手性超临界流体层析法(SFC)(方法A)或通过手性HPLC(方法B)进行分离/纯化。

I.制备实施例

实施例1

1-氟-5，6，7，9，9a，10，11，12-八氢-4H-[1，4]二氮杂并[1，7，6-de]吡咯并[1，2-a]喹喔啉，三氟乙酸

1.1吡咯烷-2-甲酸甲酯的制备

在0℃下将SOCl₂(250ml)逐滴添加至吡咯烷-2-甲酸(75g，651mmol)在甲醇(750ml)中的溶液中，且将反应混合物在20℃下搅拌16小时。以同样的方式设置一个额外小瓶。将两份反应混合物合并，且在减压下浓缩，得到标题化合物(90g，543mmol，收率50％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ[ppm]：9.83(s，1H)，4.32(t，J＝7.6Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.21-3.15(m，2H)，2.22-2.20(m，1H)，1.96-1.87(m，3H)

1.21-(2-氟-6-硝基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的制备

在20℃下将三乙胺(26.3mL，189mmol)和1，2-二氟-3-硝基苯(15g，94mmol)添加至吡咯烷-2-甲酸甲酯(17.18g，104mmol)在乙腈(500mL)中的混合物中，且将反应混合物在80℃下搅拌12h。然后将混合物冷却至20℃，在减压下浓缩，且将残余物在硅胶上通过柱层析进行纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1至10∶1)，得到标题化合物(20g，74.6mmol，收率79％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ[ppm]：7.36(d，J＝8Hz，1H)，7.15-7.11(m，1H)、6.99-6.96(m，1H)，4.35-4.31(m，1H)，3.55(s，3H)，3.52-3.49(m，1H)，3.06-3.04(m，1H)，2.29-2.26(m，1H)，2.06-1.89(m，3H)

1.39-氟-2，3，3a，5，5a，6-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4-酮的制备

在Ar保护下将Pd/C(3.97g，37.3mmol)添加至1-(2-氟-6-硝基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(10g，37.3mmol)在甲醇(200ml)中的溶液中，然后将反应混合物在20℃下在H₂气氛下以15psi搅拌12h。如上所述设置一个额外小瓶。将两份反应混合物合并，过滤，且在减压下浓缩滤液，得到标题化合物(10g，48.5mmol，收率65％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₄)：δ[ppm]：9.33(s，1H)，6.73-6.63(m，2H)，6.55-6.53(m，1H)，3.89-3.86(m，1H)，3.72-3.68(m，1H)，3.40-3.39(m，1H)，2.30-2.22(m，2H)，1.92-1.84(m，2H)

1.49-氟-1，2，3，3a，4，5，5a，6-八氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉的制备

在0℃下将BH₃.THF(12.5g，145mmol)的溶液添加至9-氟-2，3，3a，5，5a，6-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4-酮(10g，48.5mmol)在THF(200ml)中的溶液中，然后将反应溶液在70℃下搅拌12h。冷却至0℃后，在0℃下逐滴添加甲醇(100ml)，且将反应溶液在20℃下搅拌30分钟，在减压下浓缩，且将残余物在硅胶上通过柱层析进行纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1至10∶1)，得到标题化合物(5g，26mmol，收率53.6％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ[ppm]：6.54-6.49(m，1H)，6.40-6.37(m，1H)，6.28(d，J＝8Hz，1H)，3.92(s，1H)，3.78-3.76(m，1H)，3.34-3.20(m，1H)，3.20-3.17(m，1H)，2.99-2.97(m，1H)，2.66-2.61(m，1H)，2.13-2.11(m，1H)，1.86-1.78(m，2H)，1.50-1.47(m，1H)

1.52-(9-氟-2，3，3a，4，5a，6-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5-基)乙酰胺的制备

将2-溴乙酰胺(16.08g，117mmol)添加至9-氟-1，2，3，3a，4，5，5a，6-八氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉(5.6g，29.1mmol)，二异丙基乙基胺(30.5mL，175mmol)在二甲基甲酰胺(DMF)(100ml)中的溶液中，且将反应溶液在100℃下搅拌12h。冷却至20℃后，添加水(300ml)，且将混合物用乙酸乙酯(3×200ml)萃取；将有机层用无水Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩，且将残余物在硅胶上通过柱层析进行纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1至50∶1)，得到标题化合物(3g，12.03mmol，收率41.3％)。

LCMS(ESI+）：m/z250(M+H)⁺，RT：0.832min.

1.62-(9-氟-2，3，3a，4，5a，6-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5-基)乙胺的制备

在0℃下将BH₃.THF(3.1g，36.1mmol)的溶液添加至2-(9-氟-2，3，3a，4，5a，6-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5-基)乙酰胺(3g，12.03mmol)在THF(20ml)中的溶液中，然后将反应溶液在70℃下搅拌12h。冷却至0℃后，在0℃下添加甲醇(100ml)，且将反应溶液在20℃下搅拌30分钟。然后溶液在减压下浓缩，且将残余物在硅胶上通过柱层析进行纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1至10∶1)，得到标题化合物(1.3g，5.52mmol，收率45.9％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ[ppm]：6.63-6.59(m，1H)，6.48(d，J＝8.4Hz，1H)，6.34-6.29(m，1H)，3.73-3.70(m，1H)，3.34-3.25(m，3H)，3.11-3.08(m，1H)，2.84-2.79(m，3H)，2.64-2.61(m，1H)，2.13-2.09(m，1H)，1.80-1.76(m，2H)，1.55-1.51(m，1H)

1.71-氟-5，6，7，9，9a，10，11，12-八氢-4H-[1，4]二氮杂并[1，7，6-de]吡咯并[1，2-a]喹喔啉的制备

将三氟乙酸(TFA)(2.88mL，37.4mmol)添加至2-(9-氟-2，3，3a，4，5a，6-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5-基)乙胺(1.1g，4.67mmol)和甲醛(2.106g，70.1mmol)在乙醇(20ml)中的溶液中，且将反应溶液在90℃下搅拌12h。冷却至40℃后，将溶液在减压下浓缩，且将残余物通过制备型HPLC(prep-HPLC)进行纯化，得到作为TFA盐的标题化合物(1.087g，收率94％)。

制备型HPLC方法：

仪器：Shimadzu LC-20AP制备型HPLC

柱：Luna(2)C18250*50mm i.d.10u

流动相：A为H₂O(0.09％TFAl)，B为CH₃CN

梯度：B在20min内从0％至20％

流速：80ml/min

波长：220&254nm

注射量：1.1g/每次注射。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ[ppm]6.79-6.71(m，2H)，4.23(s，2H)，4.01-3.96(m，1H)，3.36-332(m，3H)，329-327(m，2H)，3.15-3.12(m，2H)，2.49-2.43(m，1H)，2.29-2.21(m，1H)，1.95-1.90(m，2H)，1.58-1.54(m，1H)

实施例2

1-溴-5，6，7，9，9a，10，11，12-八氢-4H-[1，4]二氮杂并[1，7，6-de]吡咯并[1，2-a]喹喔啉

2.11-(2-溴-6-硝基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸酯的制备

将1-溴-2-氟-3-硝基苯(60g，273mmol)、吡咯烷-2-甲酸甲酯(54.2g，327mmol；参见实施例1.1)和三乙胺(83g，818mmol)的混合物在70℃加热16h。然后冷却混合物，用乙酸乙酯(1000ml)稀释，相继用2N HCl(500ml)、K₂CO₃水溶液(300ml)和盐水(300ml)洗涤，且水相用乙酸乙酯(500ml)再次萃取。乙酸乙酯层用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，且将残余物在硅胶上通过柱层析进行纯化(用石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1至10∶1洗脱)，得到作为黄色固体的标题化合物(66g，收率74％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)，δ[ppm]7.80-7.78(m，1H)，7.64-7.62(m，1H)，7.19(t，J＝8.2Hz，1H)，4.26-4.16(m，1H)，3.70-3.65(m，1H)，3.59(s，3H)，3.36-3.23(m，1H)，2.40-2.23(m，2H)，2.15-2.04(m，2H)

2.29-溴-2，3，3a，5，5a，6-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4-酮的制备

在23℃下将NH₄Cl(65.8g，1230mmol)在水(225ml)中的溶液和Fe粉末(53.4g，957mmol)添加至1-(2-溴-6-硝基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸酯(45g，137mmol)在甲醇(225ml)中的溶液中，且将所得混合物在85℃下加热1.5h。然后冷却反应物，用甲醇(1000ml)稀释，且将所得混合物搅拌10分钟，过滤，且将滤饼用甲醇(500ml)洗涤。将滤液在减压下浓缩，将残余物投入水中，用乙酸乙酯(3×800ml)萃取，萃取液用盐水(400ml)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，且浓缩，得到作为淡黄色固体的标题化合物(33g，收率90％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ[ppm]9.78(s，1H)，7.27-7.17(m，1H)，6.91-6.75(m，2H)，4.10-3.90(m，2H)，3.09-3.06(m，1H)，2.86-2.68(m，1H)，2.37-2.20(m，1H)，2.04-2.02(m，1H)，1.88-1.68(m，1H)

2.39-溴-1，2，3，3a，4，5，5a，6-八氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉的制备

在23℃下将BH₃·DMS(50ml，500mmol，10M，在二甲基硫醚(DMS)中)逐滴添加至9-溴-2，3，3a，5，5a，6-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4-酮(24g，90mmol)在THF(360ml)中的溶液中，且将所得溶液在70℃下搅拌2h。然后冷却反应物，且用甲醇猝灭。如上所述设置一个额外反应且进行猝灭。合并两份所得混合物，浓缩至约三分之一的体积，添加6N HCl(250mL)，且将所得溶液在70℃加热20分钟。然后冷却溶液，通过添加饱和K₂CO₃水溶液调节至pH9，用乙酸乙酯(3×400mL)萃取，萃取物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩得到残余物，将所述残余物在硅胶上通过柱层析进行纯化(用石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1至5∶1洗脱)，得到作为白色固体的标题化合物(40g，收率88％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ[ppm]6.93-6.91(m，1H)，6.66(t，J＝7.7Hz，1H)，6.54-6.51(m，1H)，4.24-4.20(m，1H)，4.08(s，1H)，3.37-3.35(m，1H)，3.14-3.11(m，1H)，2.89-2.76(m，1H)，2.76-2.62(m，1H)，2.37-2.22(m，1H)，1.96-1.93(m，1H)，1.89-1.77(m，1H)，1.75-1.63(m，1H)。

2.42-(9-溴-2，3，3a，4，5a，6-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5-基)乙酰胺的制备

将9-溴-1，2，3，3a，4，5，5a，6-八氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉(20g，79mmol)，2-溴乙酰胺(32.7g，237mmol)，和DIEA(51.1g，395mmol)在DMF(200mL)中的混合物在100℃下搅拌15h。冷却反应物，用水(600ml)稀释，且用乙酸乙酯(3×400ml)萃取。有机层用盐水(200ml)洗涤，用Na₂SO₄干燥，且过滤，浓缩以得到残余物，所述残余物用乙酸乙酯重结晶，得到作为淡黄色固体的标题化合物(22g，收率90％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ[ppm]7.04(d，J＝7.9Hz，1H)，6.75(t，J＝7.9Hz，1H)，6.55(d，J＝7.9Hz，1H)，6.39(s，1H)，5.69(s，1H)，4.28-4.25(m，1H)，3.96-3.75(m，2H)，3.55-3.42(m，1H)，3.13-3.04(m，1H)，3.03-2.91(m，1H)，2.77-2.65(m，1H)，2.39-2.23(m，1H)，2.04-1.90(m，1H)，1.90-1.78(m，1H)，1.71-1.67(m，1H)

2.52-(9-溴-2，3，3a，4，5a，6-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5-基)乙胺的制备

在23℃下将BH₃·DMS(18ml，180mmol，10M，在DMS中)逐滴添加至2-(9-溴-2，3，3a，4，5a，6-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5-基)乙酰胺(11g，35.5mmol)在THF(165ml)中的溶液中，且将所得溶液在70℃下加热4h。然后用甲醇猝灭反应。如上所述设置一个额外反应且进行猝灭。合并两份所得混合物，浓缩至约三分之一的体积，添加6N HCl(200mL)，且将所得溶液在70℃加热20分钟。然后冷却溶液，通过添加饱和K₂CO₃水溶液调节至pH9，且用乙酸乙酯(3×300m)萃取。萃取物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，且浓缩以得到残余物，所述残余物在硅胶上通过柱层析进行纯化(用二氯甲烷/甲醇＝60∶1至15∶1洗脱)，得到作为淡黄色油状物的标题化合物(15g，收率71％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ[ppm]6.94-6.87(m，1H)，6.78-6.67(m，2H)，4.25-4.21(m1H)3.51-3.40(m，1H)，3.39-3.28(m，2H)，3.07-3.05(m，1H)，3.02-2.84(m，3H)，2.67-2.57(m，1H)，2.29-2.27(m，1H)，2.00-1.87(m，1H)，1.87-1.74(m，1H)，1.71-1.60(m，1H)，1.26(s，2H)

2.61-溴-5，6，7，9，9a，10，11，12-八氢-4H-[1，4]二氮杂并[1，7，6-de]吡咯并[1，2-a]喹喔啉的制备

将甲醛(7.1g，88mmol，37％水溶液)和TFA(15g，132mmol)添加至2-(9-溴-2，3，3a，4，5a，6-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5-基)乙胺(13g，43.9mmol)在乙醇(390ml)中的溶液中，且将所得溶液在80℃下加热2h。然后浓缩反应物，将残余物溶解在乙酸乙酯(300ml)中，且用饱和K₂CO₃水溶液(150ml)和盐水(100ml)洗涤。乙酸乙酯层用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，得到作为黄色固体的标题化合物(13g，粗品)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ[ppm]7.17-7.08(m，1H)，6.69-6.60(m，1H)，4.40-4.27(m，1H)，3.96-3.78(m，2H)，3.24-3.14(m，1H)，3.13-3.02(m，2H)，3.01-2.88(m，3H)，2.79-2.70(m，1H)，2.66-2.58(m，1H)，2.36-2.28(m，1H)，2.23(s，1H)，1.99-1.88(m，1H)，1.83-1.71(m，1H)，1.71-1.61(m，1H)

分析方法：梯度为3.4min内1-90％B，0.45min内90-100％B，0.01min内100-1％B，且然后保持在1％B持续0.65min(0.8mL/min流速)。流动相A为水中的0.0375％TFA，流动相B为乙腈中的0.018％TFA。用于层析的柱为2.1x50mm Venusil XBP-C18柱(5μm颗粒)。检测方法为二极管阵列(DAD)和蒸发光散射(ELSD)检测以及正/负电喷雾电离)。

实施例3

1-甲基-5，6，7，9，9a，10，11，12-八氢-4H-[1，4]二氮杂并[1，7，6-de]吡咯并[1，2-a]喹喔啉，三氟乙酸

3.1Boc保护的1-溴-5，6，7，9，9a，10，11，12-八氢-4H-[1，4]二氮杂并[1，7，6-de]吡咯并[1，2-a]喹喔啉的制备

在0℃下将三乙胺(6.4g，63.3mmol)和Boc₂O(10.1g，46.4mmol)在DCM(20ml)中的溶液添加至1-溴-5，6，7，9，9a，10，11，12-八氢-4H-[1，4]二氮杂并[1，7，6-de]吡咯并[1，2-a]喹喔啉(13g，42.2mmol)在二氯甲烷(DCM)(260ml)中的溶液中，然后使其温热至23℃且搅拌16h。用DCM(250ml)稀释反应物，用2N HCl(200ml)、饱和K₂CO₃水溶液(150ml)和盐水(150ml)洗涤，且水相用DCM(200mL)再次萃取。合并的有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，且浓缩，且将残余物在硅胶上通过柱层析进行纯化(用石油醚/乙酸乙酯＝30∶1至4∶1洗脱)，得到boc保护的化合物(6g，收率35％，两个步骤)。

LCMS(ESI+)；m/z408(M+H)⁺，RT：3.241min

¹H NMR(400MHz；CD₃OD)；δ[ppm]：7.11(d，J＝7.50Hz，1H)，6.73(d，J＝7.94Hz，1H)，4.67-4.50(m，1H)，4.36-4.24(m，1H)，4.18-4.01(m，1H)，3.91(d，J＝11.91Hz，1H)，3.27(s，1H)，3.20-2.90(m，4H)，2.76-2.55(m，2H)，2.27-2.25(m，1H)，1.97-1.66(m,3H)，1.46(m，9H)

3.2Boc保护的1-甲基-5，6，7，9，9a，10，11，12-八氢-4H-[1，4]二氮杂并[1，7，6-de]吡咯并[1，2-a]喹喔啉的制备

在N₂气氛下，将甲基硼酸(366mg，6.1mmol)，K₃PO₄(1.04g，4.9mmol)和水(2mL)添加至boc保护的1-溴-5，6，7，9，9a，10，11，12-八氢-4H-[1，4]二氮杂并[1，7，6-de]吡咯并[1，2-a]喹喔啉(500mg，1.2mmol)，三环己基膦(34.3mg，0.12mmol)，和Pd(OAc)₂(13.7mg，0.06mmol)在甲苯(20ml)中的混合物中。反应混合物在100℃下加热16h。冷却后，反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，且用盐水洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物在硅胶上通过柱层析进行纯化(用石油醚∶乙酸乙酯＝25∶1至4∶1洗脱)，得到作为白色固体的标题化合物(0.35g，收率73％)。

¹H NMR(400MHz；CDCl₃)；δ[ppm]：6.95-6.49(m，2H)，4.81-4.48(m，1H)，4.20-3.68(m，3H)，3.52-3.17(m，2H)，3.11-2.81(m，3H)，2.78-2.51(m，2H)，2.32(s，3H)，2.01-1.86(m，1H)，1.86-1.71(m，1H)，1.71-1.60(m，1H)，1.44(s，9H)

3.31-甲基-5，6，7，9，9a，10，11，12-八氢-4H-[1，4]二氮杂并[1，7，6-de]吡咯并[1，2-a]喹喔啉的制备

将TFA(3ml)添加至boc保护的1-甲基-5，6，7，9，9a，10，11，12-八氢-4H-[1，4]二氮杂并[1，7，6-de]吡咯并[1，2-a]喹喔啉(350mg，0.9mmol)在DCM(6ml)中的溶液中，且所得溶液在20℃下搅拌5h。然后浓缩反应物，且将残余物通过制备型HPLC纯化且冻干，得到作为淡灰色固体的标题化合物(242mg，收率92％，TFA盐)。

¹H NMR(400MHz；CD₃OD)；δ[ppm]：7.12(d,J＝7.5Hz，1H)，6.97-6.86(m，1H)，4.34-4.22(m，2H)，4.16-4.11(m，1H)，3.69-3.66(m，1H)，3.54-3.43(m，1H)，3.39-3.33(m，2H)，3.30-3.23(m，2H)，3.10-2.97(m，2H)，2.43(s，3H)，2.41-2.31(m，1H)，2.13-1.98(m，2H)，1.95-1.85(m，1H)

实施例4

1-环丙基-5，6，7，9，9a，10，11，12-八氢-4H-[1，4]二氮杂并[1，7，6-de]吡咯并[1，2-a]喹喔啉，三氟乙酸

与实施例3类似地制备该化合物。

LCMS(ESI+)；m/z270(M+H)⁺，RT：1.987min

¹HNMR(400MHz；CDCl₃)；δ[ppm]：6.93-6.72(m，1H)，6.55-6.44(m，1H)，4.77-4.49(m，1H)，4.19-3.77(m，3H)，3.44-3.15(m，2H)，3.10-2.78(m，4H)，2.74-2.62(m，1H)，2.40-2.23(m，1H)，2.16-2.02(m，1H)，1.99-1.85(m，1H)，1.85-1.72(m，1H)，1.69-1.59(m，1H)，1.44(s，9H)，1.15-1.03(m，1H)，1.01-0.82(m，2H)，0.65-0.51(m，1H)

实施例5

1-环丁基-5，6，7，9，9a，10，11，12-八氢-4H-[1，4]二氮杂并[1，7，6-de]吡咯并[1，2-a]喹喔啉

5.1Boc保护的1-(1-羟基-环丁-1-基)-5，6，7，9，9a，10，11，12-八氢-4H-[1，4]二氮杂并[1，7，6-de]吡咯并[1，2-a]喹喔啉的制备

在-70℃下在N₂气氛下随着搅拌将n-BuLi(1.6ml，3.92mmol，2.5M，在己烷中)逐滴添加至boc保护的1-溴-5，6，7，9，9a，10，11，12-八氢-4H-[1，4]二氮杂并[1，7，6-de]吡咯并[1，2-a]喹喔啉(800mg，1.96mmol)在THF(16ml)中的溶液中，且所得溶液在-70℃下搅拌1小时。在-70℃下逐滴添加环丁酮(275mg，3.92mmol)在THF(0.5ml)中的溶液中，且将反应溶液在相同温度下搅拌2h。然后使其缓慢温热至20℃，且搅拌16h。反应物通过饱和NH₄Cl水溶液猝灭，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，有机层用Na₂SO₄干燥，浓缩，且将残余物在硅胶上通过柱层析进行纯化(用石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至2∶1洗脱)，得到作为白色固体的标题化合物(0.5g，收率64％)。

¹HNMR(400MHz；CDCl₃)；δ[ppm]：7.07-6.90(m，2H)，4.64-4.48(m，1H)，4.23(d，J＝14.1Hz，1H)，3.86(d，J＝11.5Hz，1H)，3.68-3.67(m，1H)，3.52-3.31(m，1H)，3.25-3.11(m，2H)，3.10-2.94(m，2H)，2.94-2.76(m，2H)，2.60-2.47(m，2H)，2.46-2.33(m，2H)，2.29-2.16(m，1H)，2.01-1.82(m，3H)，1.82-1.68(m，1H)，1.68-1.54(m，1H)，1.41(s，9H)

5.21-环丁基-5，6，7，9，9a，10，11，12-八氢-4H-[1，4]二氮杂并[1，7，6-de]吡咯并[1，2-a]喹喔啉的制备

将三乙基硅烷(1.66g，14.3mmol)添加至boc保护的1-(1-羟基-环丁-1-基)-5，6，7，9，9a，10，11，12-八氢-4H-[1，4]二氮杂并[1，7，6-de]吡咯并[1，2-a]喹喔啉(380mg，0.95mmol)在DCM(3ml)中的溶液中，且将所得溶液搅拌0.5h。然后添加TFA(10ml)，且将所得溶液在60℃下搅拌过夜。在减压下去除溶剂。将残余物溶解在3N HCl(50ml)中，且用DCM(3×50ml)洗涤。通过添加饱和K₂CO₃水溶液将水相调节至pH9，所得混合物用DCM(2×100ml)萃取，DCM层用盐水(30ml)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，且浓缩，得到作为灰色固体的标题化合物(160mg，收率60％)。

LCMS(ESI+)：m/z284(M+H)⁺，RT：1.866min

¹HNMR(400MHz；CD₃OD)；δ[ppm]：6.91(d，J＝7.9Hz，1H)，6.79(d，J＝7.5Hz，1H)，3.89-3.71(m，3H)，3.69-3.60(m，1H)，3.17-3.05(m，1H)，3.05-2.84(m，5H)，2.68-2.48(m，2H)，2.48-2.36(m，1H)，2.33-2.18(m，2H)，2.17-1.93(m，3H)，1.93-1.74(m，3H)，1.68-1.54(m，1H)

实施例6

1-环戊基-5，6，7，9，9a，10，11，12-八氢-4H-[1，4]二氮杂并[1，7，6-de]吡咯并[1，2-a]喹喔啉，三氟乙酸

6.1Boc保护的1-(1-羟基-环戊-1-基)-5，6，7，9，9a，10，11，12-八氢-4H-[1，4]二氮杂并[1，7，6-de]吡咯并[1，2-a]喹喔啉的制备

在-70℃下在N₂气氛下随着搅拌将n-BuLi(0.2ml，0.5mmol，2.5M，在己烷中)逐滴添加至boc保护的1-溴-5，6，7，9，9a，10，11，12-八氢-4H-[1，4]二氮杂并[1，7，6-de]吡咯并[1，2-a]喹喔啉(100mg，0.25mmol)在THF(2ml)中的溶液中，且所得溶液在-70℃下搅拌1小时。在-70℃下逐滴添加环戊酮(40mg，0.5mmol)在THF(0.2ml)中的溶液，且将反应溶液在相同温度下搅拌8h。然后使其缓慢温热至20℃，且搅拌16h。反应物通过饱和NH₄Cl水溶液猝灭，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，有机层用Na₂SO₄干燥，浓缩，且将残余物通过制备型TLC进行纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)，得到作为白色固体的标题化合物(16mg，收率22％)。

¹H NMR(400MHz；DMSO-d₆(T＝273+80K))；δ[ppm]：7.50(s，1H)，6.81-6.75(m，1H)，6.74-6.68(m，1H)，4.46-4.24(m，2H)，3.75-3.66(m，2H)，3.42-3.26(m，2H)，3.24-3.12(m，2H)，2.93(d，J＝9.7Hz，1H)，2.63-2.54(m，2H)，2.15-2.03(m，4H)，1.99-1.90(m，1H)，1.83-1.82(m，5H)，1.72-1.55(m，3H)，1.34(s，9H)

6.2Boc保护的1-环戊-1-烯基-5，6，7，9，9a，10，11，12-八氢-4H-[1，4]二氮杂并[1，7，6-de]吡咯并[1，2-a]喹喔啉的制备

在N₂气氛下，将boc-保护的1-(1-羟基-环戊-1-基)-5，6，7，9，9a，l0，11，12-八氢-4H-[1，4]二氮杂并[1，7，6-de]吡咯并[1，2-a]喹喔啉(100mg，0.25mmol)，2-(环戊-1-烯-1-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(95mg，0.49mmol)，Pd(PPh₃)₂Cl₂(12mg，0.017mmol)和Cs₂CO₃(160mg，0.49mmol)在二氧杂环己烷(2ml)和水(0.6ml)中的混合物置于微波管中。反应混合物在微波反应器中在100C下加热1小时。如上所述设置六个额外反应。合并所有7份反应混合物，投入水中，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取；萃取物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，且浓缩以得到粗产物，所述粗产物在硅胶上通过柱层析进行纯化(用石油醚／乙酸乙酯=25∶1至5∶1洗脱)，得到作为淡黄色固体的标题化合物(400mg，收率58％)。

¹H NMR(400MHz；CDCl₃)；δ[ppm]；6.93-6.68(m，2H)，5.94-5.78(m，1H)，4.81-4.52(m，1H)，4.15(d，J=13.7Hz，1H)，4.08～3.78(m，1H)，3.71～3.58(m，1H)，3.45～3.17(m，2H)，3.15-2.85(m，4H)，2.69-2.41(m，4H)，2.38-2.18(m，2H)，2.02-1.96(m，2H)，1.86-1.66(m，2H)，1.59～1.51(m，1H)，1.44(s，9H)

6.3Boc保护的1-环戊基-5，6，7，9，9a，10，11，12-八氢-4H-[1，4]二氮杂并[1，7,6-de]吡咯并[1，2-a]喹喔啉的制备

将1-环戊-1-烯基-5，6，7，9，9a，10，11，12-八氢-4H-[1，4]二氮杂并[1，7,6-de]吡咯并[1，2-a]喹喔啉(0.3g，0.76mmol)，和Pd／C(0.09g，5％)在甲醇(20ml)中的混合物在20℃下在H₂气球下搅拌16h。然后过滤反应物，且浓缩，得到作为淡黄色固体的标题化合物(0.29g，收率96％)。

LCMS(ESI+)；m/z 398(M+H)⁺，RT：1.223min.

6.41-环戊基-5，6，7，9，9a，10，11，12-八氢-4H-[1，4]二氮杂并[1，7,6-de]吡咯并[1，2-a]喹喔啉的制备

将TFA(3ml)添加至boc保护的1-环戊基-5，6，7，9，9a，10，11，12-八氢-4H-[1，4]二氮杂并[1，7,6-de]吡咯并[1，2-a]喹喔啉(0.29g，0.74mmol)在DCM(6ml)中的溶液中，且所得溶液在25℃下搅拌3h。浓缩反应物，且冻干，得到作为褐色油状物的标题化合物(351mg，收率90％，TFA盐)。

¹H NMR(400MHz；CD₃OD)；δ[ppm]；7.34(d，J=8.4Hz，1H)，7.13(d，J=7.9Hz，1H)，4.37～4.25(m，2H)，4.24～4.14(m，1H)，3.96～3.87(m，1H)，3.62～3.52(m，1H)，3.44～3.32(m，4H)，3.30-3.19(m，3H)，2.48-2.35(m，1H)，2.25-2.04(m，4H)，2.04-1.85(m，3H)，1.85-1.70(m，2H)，1.70-1.56(m，2H)

实施例7

8-甲基-2,3，4，6，7，8-六氢-1H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-ij]喹啉-8-醇

7.1Cbz保护的1，2，3，4，6，7-六氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-ij]-喹啉-8-酮的制备

在0～5℃下将三乙胺(1.4g，13.8mmol)和CbzC1(Cbz=苄基氧基羰基；1.5g，9mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加至1，2，3，4,6,7-六氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-ij]-喹啉-8-酮(2g，6.92mmol)(TFA盐)在DCM(30ml)中的溶液中，然后将反应混合物在25℃下搅拌2小时。然后其用DCM(100ml)稀释，用K₂CO₃水溶液(50mL)和盐水(50ml)洗涤；水相用DCM再次萃取，DCM层用Na₂SO₄干燥，过滤，且在减压下浓缩，得到作为褐色油状物的标题化合物(1.5g，收率64％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃);δ[ppm]；7.79(d，J=7.6Hz，1H)，7.30-7.11(m，6H)，6.76-6.72(m，1H)，5.04-5.01(m，2H)，4.55-4.48(m，2H)，3.75-3.74(m，2H)，3.48～3.38(m，4H)，2.60-2.55(m，2H)

7.2Cbz保护的8-甲基-2，3，4，6，7，8-六氢-1H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-ij]喹啉-8-醇的制备

在-70℃下将甲基锂(3.7ml，5.8mmol，1.6M，在乙醚中)逐滴添加至Cbz保护的1，2，3，4，6，7-六氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-ij]-喹啉-8-酮(1.5g，4.5mmol)在THF(45ml)中的溶液中，且将所得溶液在-70℃下搅拌2h。然后其用NH₄Cl水溶液(20ml)猝灭，用乙酸乙酯(50ml)萃取三次，乙酸乙酯层用盐水(30ml)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，且残余物在硅胶上通过柱层析进行纯化(用DCM／甲醇=150∶1至50∶1洗脱)，得到作为淡黄色油状物的标题化合物(1g，收率64％)。

¹H NMR(400MHz；CDCl₃)；δ[ppm]；7.47(d，J=7.5Hz，1H)，7.39-7.25(m，5H)，7.25-6.99(m，1H)，6.93-6.80(m，1H)，5.18-5.02(m，2H)，4.62-4.35(m，2H)，3.79s，1H)，3.73-3.59(m，1H)，3.45-3.34(m，1H)，3.29-3.15(m，3H)，2.00-1.89(m，2H)，1.59(s，3H)

7.38-甲基-2,3，4，6，7，8-六氢-1H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-ij]喹啉-8-醇的制备

将Cbz保护的8-羟基-8-甲基-1，2，3，4，7，8-六氢-6H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-ij]喹啉(0.5g，1.42mmol)，NH₃·H₂O(1ml)和Pd／C(168mg，10％)在THF(30ml)中的混合物在H₂气球下搅拌2h。然后将其过滤，浓缩，且将残余物通过制备型HPC(基本方法)纯化且冻干，得到作为白色固体的标题化合物(214mg，收率69％)。

LCMS(ESI+)；m/z 2.19(M+H)⁺，RT：2.366min.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)；δ[ppm]；7.44(d，J=7.5Hz，1H)，7.01(d，J=7.1Hz，1H)，6.83(t，J=7.5Hz，1H)，3.92-3.81(m，2H)，3.43-3.32(m，1H)，3.29-3.17(m，1H)，3.14-3.00(m，4H)，1.99-1.91(m，2H)，1.59(s，3H)

实施例8

8-甲氧基-8-甲基-2，3，4，6，7，8-六氢-6H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-ij]喹啉

8.1Cbz保护的8-甲氧基-8-甲基-1，2，3，4，7，8-六氢-6H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-ij]喹啉的制备

在0～5℃下分批将NaH(113mg，2.84mmol)添加至Cbz保护的8-甲基-2，3，4，6，7，8-六氢-1H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-ij]喹啉-8-醇(0.5mg，1.42mmol；参见实施例7.2)在DMF(10ml)中的溶液中，且然后在25℃搅拌所得混合物0.5小时。在0～5℃下逐滴添加MeI(403mg，2.84mmol)在DMF(2ml)中的溶液，然后将反应混合物在25℃下搅拌16h。其用水(30ml)猝灭，且用乙酸乙酯(60ml)萃取两次。乙酸乙酯层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，且浓缩以得到残余物，所述残余物在硅胶上通过柱层析进行纯化(用石油醚／乙酸乙酯=15∶1至4∶1洗脱)，得到作为淡黄色油状物的标题化合物(200mg，收率39％)。

¹H NMR(400MHz;CDCl₃)；δ[ppm]；7.41-7.24(m，6H)，7.23-7.01(m，1H)，6.93-6.79(m，1H)，5.12(s，2H)，4.64-4.49(m，1H)，4.44～4.34(m，1H)，3.88-3.75(m，1H)，3.69～3.58(m，1H)，3.40～3.26(m，2H)，3.23-3.12(m，2H)，3.08(s，3H)，2.28～2.19(m，1H)，1.72-1.63(m，1H)，1.53(s，3H)

8.28-甲氧基-8-甲基-1，2，3，4，7，8-六氢-6H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-ij]喹啉的制备

将Cbz保护的8-甲氧基-8-甲基-1，2，3，4，7，8-六氢-6H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-ij]喹啉(160mg，0.44mmol)，NH₃·H₂O(0.5ml)和Pd／C(50mg，10％)在THF(20ml)中的混合物在25℃下在H₂气球下搅拌2小时。然后将其过滤，浓缩，且将残余物通过制备型HPC(基本方法)纯化且冻干，得到作为黄色固体的标题化合物(55mg，收率54％)。

LCMS(ESI+)；m/z233(M+H)⁺，RT：2.130min.

¹H NMR(400MHz；CDCl₃)：δ[ppm]；7.30-7.27(m，1H)，7.02(d，.J=7.1Hz，1H)，6.83(t，J＝7.5Hz，1H)，3.94-3.84(m，2H)，3.38-3.24(m，2H)，3.16-3.01(m，7H)，2.27-2.22(m，1H)，1.69～1.63(m，1H)，1.54(s，3H)

实施例9

2，8-二甲基-2，3，4，6，7，8-六氢-1H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-ij]喹啉-8-醇

将Cbz保护的8-甲基-2，3，4，6，7，8-六氢-1H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-ij]喹啉-8-醇(50mg，0.14mmol；参见实施例7.2)，甲醛(21mg，0.28mmol，40％，在水中)和Pd／C(17mg，10％)在甲醇(5ml)中的混合物在H₂气球下搅拌6小时。然后将其过滤，浓缩，且将残余物通过制备型HPC(基本方法)纯化且冻干，得到作为淡黄色固体的标题化合物(12mg，收率36％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ[ppm]，7.44-7.42(m，1H)，7.07-7.00(m，1H)，6.83(t，J=7.5Hz，1H)，3.71-3.57(m，2H)，3.40-33](m，1H)，3.25-3.17(m，1H)，3.17-3.04(m，2H)，2.82(t，J＝S，1Hz，2H)，2.37(s，3H)，1.94(t，J＝6.0Hz，2H)，1.58(s，3H)

II.生物学试验

功能活性

通过与U2OS_HTR_2C_β-抑制蛋白细胞(DiscoverX，93-0289C3)孵育以诱导β-抑制蛋白2向5-HT_2C受体的招募而测定式A或B的化合物的功能活性。激动剂诱导的招募和受体和β-抑制蛋白2的邻近导致活性β-半乳糖苷酶的互补和形成。酶互补产生酶活性，这在使用DiscoveRx检测试剂(其含有产生高强度信号的化学发光底物)终止激动剂孵育后进行测量。将细胞铺板且在24h后进行培养基改变至含有1％血清的培养基。第二天，添加试验化合物，且孵育1.5h，然后添加检测试剂。

测量产生的响应且与通过10[mu]M5-HT产生的响应或通过5-HT诱导的最大效应(定义为100％)进行比较测量产生的响应表示为对后者的百分比响应(相对功效)。使用Graphpad Prism(Graph Software Inc.)或使用行内适用的软件使用具有可变斜率的4参数剂量响应模型(拟合＝(底部+(顶部-底部)／(1+10^((LogEC50-x)*Hill斜率))res＝(y-拟合))而构建剂量响应曲线。结果编辑在下表中。

表

#	功能测定中的效能(EC50)	％功效
			1	+	35
3	++	51

效能(EC50)：

+ 200nM至<1μM

++ 20nM至<200nM

+++ <20nM。

Claims

1.式A的化合物

其中

R^9a选自卤素、C₁-C₄-烷基、氟化的C₁-C₄-烷基、C₃-C₆-环烷基和氟化的C₃-C₆-环烷基；

和其N-氧化物、立体异构体和药学可接受的盐。

2.式B的化合物

其中

R¹选自氢和甲基；和

R^X选自氢和C₁-C₄-烷基；

和其立体异构体和药学可接受的盐。

3.如前述权利要求中任一项所要求保护的式A或B的化合物，其选自：

1-氟-5，6，7，9，9a，10，11，12-八氢-4H-[1，4]二氮杂并[1，7，6-de]吡咯并[1，2-a]喹喔啉；

1-溴-5，6，7，9，9a，10，11，12-八氢-4H-[1，4]二氮杂并[1，7，6-de]吡咯并[1，2-a]喹喔啉；

1-甲基-5，6，7，9，9a，10，11，12-八氢-4H-[1，4]二氮杂并[1，7,6-de]吡咯并[1，2-a]喹喔啉；

1-环丙基-5，6，7，9，9a，10，11，12-八氢-4H-[1，4]二氮杂并[1，7,6-de]吡咯并[1，2-a]喹喔啉；

1-环丁基-5，6，7，9，9a，10，11，12-八氢-4H-[1，4]二氮杂并[1,7,6-de]吡咯并[1，2-a]喹喔啉；

1-环戊基-5，6，7，9，9a，10，11，12-八氢-4H-[1，4]二氮杂并[1，7,6-de]吡咯并[1,2-a]喹喔啉；

8-甲基-2,3，4，6，7，8-六氢-1H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-ij]喹啉-8-醇；

8-甲氧基-8-甲基-2，3，4，6，7，8-六氢-6H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-ij]喹啉；

2，8-二甲基-2，3，4，6，7，8-六氢-1H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-ij]喹啉-8-醇；

和其立体异构体和药学可接受的盐。

4.药物组合物，其包含与至少一种药学可接受的载体和／或辅助物质组合的治疗有效量的至少一种前述权利要求中任一项所要求保护的化合物或其N-氧化物、立体异构体或药学可接受的盐。

5.如权利要求1-3中任一项所要求保护的化合物或其N-氧化物、立体异构体或药学可接受的盐，其用作药物。

6.如权利要求1-3中任一项所要求保护的化合物或其N-氧化物、立体异构体或药学可接受的盐，其用于治疗对5-HT_2c受体的调节响应的病症。

7.如权利要求1-3中任一项所要求保护的化合物或其N-氧化物、立体异构体或药学可接受的盐用于制造药物的用途，所述药物用于治疗对5-HT_2c受体的调节响应的病症。

8.用于治疗对5-HT_2c受体的调节响应的病症的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用至少一种如权利要求1-3中任一项所定义的化合物或其N-氧化物、立体异构体或药学可接受的盐。

9.权利要求6中所要求保护的化合物或权利要求7中所要求保护的用途或权利要求8中所要求保护的方法，其中所述病症选自中枢神经系统损伤、中枢神经系统病症、进食障碍、高眼压、心血管病症、胃肠病症和糖尿病。

10.权利要求9中所要求保护的化合物或用途或方法，其中所述病症选自躁郁症、抑郁、非典型抑郁、情绪发作、适应障碍、焦虑、惊恐障碍、创伤后综合症、精神病、精神分裂症、精神分裂症的认知缺陷、失忆、老年痴呆、阿尔茨海默氏病、痴呆相关的行为障碍、社交恐惧、儿童精神障碍、注意力缺陷多动症、器质性精神障碍、自闭症、缄默症、破坏性行为障碍、冲动控制障碍、边缘型人格障碍、强迫性障碍、偏头痛和头痛或其他疼痛相关的其他状况、颅内压增高、癫痫病症、癫痫、药物使用障碍、酗酒、可卡因滥用、烟草滥用、戒烟、男性性功能障碍／勃起功能障碍、女性性功能障碍、经前综合症、黄体期晚期综合症、慢性疲劳综合症、睡眠障碍、睡眠呼吸暂停、慢性疲劳综合症、牛皮癣、帕金森氏病、脊髓损伤、外伤、中风、疼痛、膀胱功能障碍／尿失禁、脑炎、脑膜炎、进食障碍、肥胖、贪食症、体重减轻、神经性厌食症、高眼压、心血管病症、胃肠病症、尿崩症、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、III型糖尿病、胰腺疾病继发的糖尿病、类固醇使用相关的糖尿病、糖尿病并发症、高血糖和胰岛素抵抗。