HU220894B1 - Orphanin fq (ofq) receptor agonist and/or antagonist diaza-spiro[3,5]nonane derivatives, preparation and use thereof - Google Patents

Orphanin fq (ofq) receptor agonist and/or antagonist diaza-spiro[3,5]nonane derivatives, preparation and use thereof Download PDF

Info

Publication number
HU220894B1
HU220894B1 HU9901911A HUP9901911A HU220894B1 HU 220894 B1 HU220894 B1 HU 220894B1 HU 9901911 A HU9901911 A HU 9901911A HU P9901911 A HUP9901911 A HU P9901911A HU 220894 B1 HU220894 B1 HU 220894B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
diaza
spiro
formula
nonan
Prior art date
Application number
HU9901911A
Other languages
English (en)
Inventor
Geo Adam
Andrea Cesura
Francois Jenck
Sabine Kolczewski
Stephan Roever
Juergen Wichmann
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU9901911D0 publication Critical patent/HU9901911D0/hu
Publication of HUP9901911A1 publication Critical patent/HUP9901911A1/hu
Publication of HU220894B1 publication Critical patent/HU220894B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A leírás terjedelme 20 oldal (ezen helül 6 lap ábra)
HU 220 894 Bl
Találmányunk (I) általános képletű vegyületekre, melyek képletében
R1 jelentése adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoporttal vagy -C(O)O-(kis szénatomszámú alkil)csoporttal helyettesített 6-12 szénatomos cikloalkilcsoport; adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített indán-1-il- vagy indan-2-il-csoport; acenaften-l-il-, biciklo[3.3.1]non-9-il-, oktahidroinden-2-il-, 2,3-dihidro-1 H-fenalen- 1-il-, 2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1 H-fenalen- 1-il-, dekahidroazulen-2-il-, biciklo[6.2.0]dec-9-il-, dekahidronaftalin-l-il-, dekahidronaftalin-2-il-, tetrahidronaftalin-l-il-, tetrahidronaftalin-2-il- vagy 2-oxo-l,2-difenil-etil-csoport;
R2 jelentése=O vagy hidrogénatom;
R3 jelentése hidrogénatom, izoindolil-l,3-dion-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkil-, amino-, benzil-oxi-, -CH2OR5 vagy -CH2N(R5)2 csoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy -CH2OR5;
R5 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
@ jelentése adott esetben kis szénatomszámú alkil-, halogén- vagy alkoxihelyettesítőt hordozó ciklohexilvagy fenilcsoport, és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikra vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat értékes gyógyászati tulajdonságok jellemzik. Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek az orfanin FQ (OFQ) receptor agonistái és/vagy antagonistái. Ezért a találmány szerinti vegyületek pszichiátriai, neurológiai és fiziológiai rendellenességek kezelésére alkalmazhatók és - különösen de nem kizárólag - az alábbi indikációkban használhatók: szorongás és stressz rendellenességek tüneteinek javítása, depresszió, trauma, Alzheimer-betegség vagy más demenciák által okozott memóriavesztés, epilepszia és konvulziók, akut és/vagy krónikus fájdalom állapotok, hozzászokásos gyógyszerelvonási tünetek, vízegyensúly szabályozása, Na®-kiválasztás, artériás vérnyomás-rendellenességek és metabolikus zavarok (például elhízás).
Az említett indikációkat az alábbi irodalmi helyeken írták le:
- Nociceptin/orfanin FQ és az opioid-receptor-szerű ORLI-receptor, Eur. J. Pharmacol., 340, 1-15 (1997).
- Az orfán opioid receptor és endogén ociceptin/orfanin FQ ligandja, Trends Pharmacol. Sci., 18, 293-300(1997).
- Az orfanin FQ egy funkcionális antiopioid peptid, Neuroscience, 75, 333 - 337 (1997).
- Antinoniceptív, hiperalgéziás vagy allodin hatások orfanin FQ/nociceptin hiánya akut termális vagy mechanikus tesztekben, egereknek vagy patkányoknak történő intracerebro-entrikuláris vagy intratekális adagolás után, Eur. J. pain, 2, 267-280 (1998).
- Az orfanin FQ anxiolitumként hatva a stresszre adott magatartásválaszokat enyhíti, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 94, 14 854-14 858 (1997).
- Az orfanin FQ - az ORL1 orfán opioid receptor agonistájaként - patkányok táplálkozását serkenti, Neuroreport, 8, 369-371 (1996).
- Hosszú időn át tartó potencírozás és memória megkönnyítése nociceptin receptor hiányos egereken, Natúré, 394, 577-581 (1998).
- Nociceptin/orfanin FQ receptor transzkript eloszlása humán központi idegrendszerben és immunsejtekben, J. Neuroímmuno, 81, 184-192 (1998).
- Az orfanin FQ szepszisben szerepet játszik, Prog. Clin. Bioi. Rés. 397, 315-325 (1998).
Az OFQ egy heptadekapeptid. A patkányagyból izolált OFQ egy G-fehérjéhez kapcsolódó receptor (OFQ-R) természetes ligandja, amelyet agyszövetben magas koncentrációban találtak. Az OFQ az OFQ-R-re in vitro és in vivő egyaránt agonista aktivitást fejt ki.
Julius [Natúré 377, 476 (1995)] az OFQ felfedezését tárgyalva megjegyzi, hogy ez a peptid a dinorfin Aval a legnagyobb szekvenciahomológiát mutatja; a dinorfin A opioid receptorok elismert endogén ligandja. Az OFQ CHO(LC 132+) sejttenyészetekben az adenilát-ciklázt gátolja és egereknek intracerebro-ventrikulárisan beadva hiperalgéziát idéz elő. Az eredmények arra utalnak, hogy ez a heptadekapeptid az LC 132 receptor endogén agonistája és úgy tűnik, hogy pro-nocicepív tulajdonságokkal rendelkezik. Az irodalom szerint az OFQ egereknek intracerebro-ventrikulárisan befecskendezve a lokomotív aktivitást lelassítja és hiperalgéziát vált ki. Arra a következtetésre jutottak, hogy az OFQ a nociceptív és lokomotív viselkesét moduláló agyi neurotranszmitterként képes hatni.
Találmányunk tárgya
- (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas addíciós sóik, racém keverékeik és a megfelelő enantiomerek;
- eljárás a fenti vegyületek előállítására;
- a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására;
- a fenti vegyületek felhasználása betegségek - különösen a fentiekben tárgyalt betegségek - kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
A jelen szabadalmi leírásban használt általános kifejezések - önmagukban vagy kombinációkban, például kis szénatomszámú alkil- és kis szénatomszámú alkoxicsoportok - értelmezése a következő.
A „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezésen egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoportok értendők (előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, 2-butil-, tercier butilcsoport. A kis szénatomszámú alkilcsoportok előnyösen 1 -4 szénatomot tartalmaznak.
A „cikloalkilcsoport” kifejezés telített 6-12 szénatomos karbociklikus csoportokra vonatkozik. Előnyös a ciklohexil-, ciklooktil-, ciklononil- és ciklodecilcsoport.
A „halogénatom” kifejezés a klór-, jód-, fluor- és brómatomot öleli fel.
A „gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sók” kifejezésen gyógyászati célokra ismert szervetlen vagy szerves savakkal képezett sók értendők. A sóképzéshez elő2
HU 220 894 Bl nyösen sósav, salétromsav, kénsav, foszforsav, citromsav, hangyasav, fumársav, maleinsav, ecetsav, borostyánkősav, borkősav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav alkalmazható.
Előnyösek az R1 helyén 6-9 szénatomos cikloalkilvagy dekahidronaftalin-2-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek.
A találmányunk szerinti vegyületek előnyös képviselői az alábbi származékok:
3,3-bisz(hidroxi-metil)-7-[cisz(4-izopropil-ciklohexil)]-l-fenil-1,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-on;
7-[cisz(4-izopropil-ciklohexil)]-1 -fenil-1,7-diaza-spiro[3.5] nonán-2-on;
7-cisz(4-izopropil-ciklohexil)-l-fenil-l,7-diaza-spiro[3.5] nonán;
7-ciklononil-l-fenil-l,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-on; 7-ciklononil-1 -fenil-1,7-diaza-spiro[3.5]nonán; 7-ciklooktil-1 -fenil-1,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-on; 7-cikloheptil-l-fenil-l,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-on; és (2RS,4aSR,8aRS)-7-(dekahidronaftalin-2-il)-l-fenil1,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-on.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat az irodalomból ismert módszerekkel állíthatjuk elő oly módon, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reduktívan animálunk (mely képletekben R1, R2, R3, R4 és ©jelentése a fent megadott); vagy
b) (I—1) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (IV) általános képletű imint egy (V) általános képletű karbonsavszármazékkal kondenzálunk (mely képletekben R1, R3, R4 és ©jelentése a fent megadott és X jelentése halogénatom); vagy
c) (1-2) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (VI) általános képletű 4-(fenil-amino)piperidin-4-karbonitrilt vagy 4-(ciklohexil-amino)-piperidin-4-karbonitrilt fém jelenlétében bróm-ecetsav-metil-észterrel kondenzálunk (mely képletben R1 és @ jelentése a fent megadott); vagy
d) (1-3) általános képletű azetidinek előállítása esetén, valamely (I-1) általános képletű vegyületet redukálunk (mely képletekben R1, R3, R4 és ©jelentése a fent megadott); vagy
e) @ helyén fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a megfelelő, @ helyén ciklohexilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté hidrogénezünk; és kívánt esetben optikailag tiszta vegyületek előállítása esetén, egy racém keveréket enantiomer komponenseire szétválasztunk és/vagy egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk.
Az a) eljárás szerint a (II) általános képletű ketovegyületek (III) általános képletű aminokkal végzett reduktív aminálását vízelvonószerrel történő keverés közben, molekulaszita (0,4 nm) jelenlétében, inért oldószerben (előnyösen toluol vagy tetrahidrofurán) visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben végezhetjük el. Alternatív módon a vízelvonást savas katalizátorjelenlétében, a víz elvonása közben (előnyösen a víz azeotrop úton történő eltávolításával) vagy tetrahidrofuránban tetraizopropil-ortotitanát jelenlétében hajthatjuk végre.
A közbenső termékként keletkező enamint vagy imint ezután redukálószerrel redukáljuk. A redukciót előnyösen fém-hidridekkel, vagy hidrogénező katalizátor jelenlétében hidrogénnel végezhetjük el. A reakciót előnyösen protikus oldószerben (előnyösen tetrahidrofurán és etanol elegyével) savas pH-η, nátrium-cianobór-hidriddel hajthatjuk végre.
Kiindulási anyagként előnyösen az alábbi (II) általános képletű ketovegyületeket alkalmazhatjuk:
2-indanon, 1,3-dihidro-4-metil-2H-indén-2-on, 4(1 -metil-etil)-ciklohexanon, ciszoktahidroindén-2-on, ciklooktanon, ciklodekanon, dekahidroazulén-2-on, ciklononanon, cikloundekanon, cikloheptanon, ciklodekanon, biciklo[6.2.0]dec-9-on vagy l,3-dihidro-2H-indén-2-on.
A b) eljárás szerint a (IV) általános képletű imin és (V) általános képletű vegyület kondenzációját bázis (előnyösen trietil-amin) jelenlétében végezzük el. A reakciót 0 °C-on hajtjuk végre, majd a reakcióelegyet körülbelül 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük.
A c) eljárás szerint egy (VI) általános képletű 4fenil- vagy 4-ciklohexil-piperidin-4-karbonitrilt fém (előnyösen cink) jelenlétében bróm-ecetsav-metilészterrel kondenzálunk. A reakciót inért oldószerben (előnyösen tetrahidrofuránban) hajtjuk végre. A reakcióelegyet körülbelül másfél órán át hevítjük, majd a fázisokat elválasztjuk és a kapott (1-2) általános képletű vegyületet izoláljuk.
A d) eljárás szerint egy (1-1) általános képletű vegyületet egy (1-3) általános képletű azetidinné redukálunk. A reakciót redukálószerekkel (előnyösen fémhidridekkel, mint lítium-alumínium-hidriddel) az irodalomból ismert módszerekkel végezhetjük el. így oly módon járhatunk el, hogy alumínium-triklorid és valamely fém-hidrid elegyét tetrahidrofuránban egy (1-1) általános képletű vegyülettel kezeljük és a megfelelő (1-3) általános képletű vegyületet kapjuk.
Az e) eljárás szerint egy ® helyén fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrogénezünk. A kívánt ciklohexilgyűrűt protikus oldószerben (előnyösen metanolban) hidrogénező katalizátor (előnyösen platina-oxid) jelenlétében alakíthatjuk ki. A reakciót 105—5 · 106 Pa hidrogénnyomáson hajtjuk végre.
Egy racém keveréket szokásos módszerekkel (előnyösen preparatív HPLC-vel) az enantiomer komponensekre szétválaszthatunk.
A sóképzést szobahőmérsékleten a szakember által jól ismert és önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. A sóképzéshez szervetlen és szerves savak egyaránt felhasználhatók. így előnyösen az (I) általános képletű vegyületek hidrokloridjait, hidrobromidjait, szulfátjait, nitrátjait, citrátjait, acetátjait, maleátjait, szukcinátjait, metánszulfonátjait, p-toluolszulfonátjait állíthatjuk elő.
HU 220 894 Bl
A kiindulási anyagként felhasznált (II), (III), (IV), (V) és (VI) általános képletű vegyületek ismertek vagy önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő.
Az 1. reakciósémán a (IV) és (V) vagy (II) és (III-1) általános képletű vegyületek (1-1) általános képletű vegyületekké történő ciklizációját (kondenzáció) tüntetjük fel.
A 2. reakciósémán a (VI) általános képletű vegyületek és bróm-ecetsav-metil-észter (1-2) általános képletű vegyületekké történő ciklizációját (kondenzáció) tüntetjük fel.
A képletekben R1, R3, R4 és ©jelentése a korábbiakban megadott és X jelentése halogénatom.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas addíciós sóik - mint már említettük - értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek az OFQ receptor agonistái és/vagy antagonistái és pszichiátriai, neurológiai és/vagy pszichológiai állatmodellekben hatásosak, például az alábbi indikációkban: szorongás és stressz rendellenességek, depresszió, trauma, Alzheimer-betegség vagy más demenciák által okozott memóriavesztés, epilepszia és konvulziók, akut és/vagy krónikus fájdalomállapotok, hozzászokásos gyógyszerelvonási tünetek, vízegyensúly szabályozása, Na®-kiválasztás, artériás vérnyomás-rendellenességek és metabolikus zavarok (például elhízás).
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai aktivitását az alábbi tesztmódszerek segítségével igazoljuk.
OFQ-R kötődési aktivitás meghatározása
Sejttenyészet
Szuszpenzió növekedéshez adaptált HEK-293 sejteket (293s) 2 tömeg/tömeg% magzati szarvasmarhaszérumot (FBS) tartalmazó HL táptalajban tenyésztünk. A sejteket lipofectin (Life Technologies, Bethesda, MD, USA) felhasználásával pCEP4 kifejező vektorba (Invitrogen, SanDiego, CA, USA) klónozott patkány OFQ receptor cDNS-el [FEBS Lett. 347, 284-288 (1994)] transzferáljuk. A transzfektált sejteket higromicin [1000 E/ml] jelenlétében (Calbiochem, SanDiego, CA, USA) szelektáljuk. Az összegyűjtött rezisztens sejteket a [3H]-OFQ (Amersham PLC, Buckinghamshire, Anglia) megkötésével OFQ-R kifejezésre teszteljük. Ezeket a sejteket (293s-OFQ-R) nagyobb méretekben történő tenyésztéshez és membránkészítményhez méretnöveljük.
Membránkészítmény
A 293s-OFQ-R sejteket centrifugálással összegyűjtjük, foszfáttal pufferolt konyhasóoldattal (PBS) háromszor mossuk, majd A pufferben (50 mM trisz-HCl, pH 7,8, 5 mM MgCl2,1 mM EGTA) újraszuszpendáljuk és a sejteket szövethomogenizátorral feltörjük (30 mp, beállítás 4, Kinematica, Kriens-Lucem, Svájc). A teljes membránfrakciót 4 °C-on 49 000 g mellett végzett centrifugálással kapjuk. Ezt a műveletet kétszer megismételjük és a pelletet A pufferben újraszuszpendáljuk. Az aliquot részeket -70 °C-on tároljuk és a fehérjekoncentrációkat BCA® Assay Reagent (Pierce, Rockford, IL) felhasználásával, a gyártó cég útmutatásainak megfelelően meghatározzuk.
Kötődési teszt
Az (3H)-OFQ kompetitív vizsgálatokat szobahőmérsékleten egy órán át 77 pg membránfehérjével 0,5 ml A puffer plusz 0,1 tömeg/tömeg% BSA és 0,01 tömeg/tömeg% bacitracin (Boehringer-Mannheim, Mannheim, Németország) végső teszttérfogatban végezzük el. A nemspecifikus kötődés meghatározásához 50 nM jelzetlen OFQ-t alkalmazunk. A tesztet 0,3 tömeg/tömeg% polietilén-iminnel (Sigma, St. Louis, MO, USA) és 0,1 tömeg% BSA-al (Sigma) egy órán át előkezelt Whatman GF/C szűrőn (Unifilter-96, Canberra Packard S. A., Zürich, Svájc) történő átszűréssel befejezzük. A szűrőket 6 χ 1 ml jéghideg 50 mM triszHCl-el (pH 7,5) mossuk. A visszatartott radioaktivitást 40 pl Microscint 40 (Canberra Packard) hozzáadása után Packard Top-Count mikrolemezes szcintillációs számlálón megszámláljuk. A tesztvegyületek hatását legalább 6 koncentráció felhasználásával háromszoros ismétléssel határozzuk meg és a meghatározásokat kétszer végezzük el. Az IC50 értékeket görbe segítségével határozzuk meg és ezeket az értékeket Cheng és Prussof módszerével [Biochem. Pharmacol., 22m 3099 (1973)] Kj értékekké alakítjuk.
Az OFQ-receptorhoz mutatott affinitás - pK, formájában - 6,5 és 9,3 közötti érték.
Az 1-54. példában az alábbi 1. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületek előállítását ismertetjük.
7. táblázat
R1 R2 R3 R4 Λ Példa sorszáma
(1) 0 H H fenil 1.
(2) o H H fenil 2.
(3) 0 H H fenil 3.
(2) H2 H H fenil 4.
(3) h2 H H fenil 5.
(3) h2 H H fenil 6.
(3) 0 H H fenil 7.
HU 220 894 Bl
1. táblázat (folytatás)
R1 R2 R3 R4 A Példa sorszáma
(4) 0 H H fenil 8.
(4) h2 H H fenil 9.
(5) 0 H H fenil 10.
(5) h2 H H fenil 11.
(6) 0 H H fenil 12.
(6) h2 H H fenil 13.
(7) o H H fenil 14.
(7) H2 H H fenil 15.
(8) 0 H H fenil 16.
(9) 0 H H fenil 17.
(10) 0 H H fenil 18.
(11) 0 H H fenil 19.
(12) 0 H H fenil 20.
(13) o H H fenil 21.
(14) h2 H H fenil 22.
(15) h2 H H fenil 23.
(16) h2 H H fenil 24.
(17) o H H fenil 25.
(17) H2 H H fenil 26.
(18) h2 H H fenil 27. (lRS,3aSR)
(19) h2 H H fenil 28. (lRS,3aRS)
(20) 0 H H fenil 29.
(20) h2 H H fenil 30.
(21) 0 H H fenil 31.
(22) 0 H H (27) 32.
(21) H2 H H fenil 33.
(23) 0 H H fenil 34.
(24) 0 H H fenil 35.
(24) H2 H H fenil 36.
(3) 0 (28) H fenil 37.
(3) 0 -OCH3 H fenil 38.
(3) 0 (29) H fenil 39.
(2) 0 -ch2oh CH2OH fenil 40.
(1) 0 -ch2oh ch2oh fenil 41.
(25) 0 H H fenil 42.
(25) H2 H H fenil 43.
(1) h2 -CH2OH -CH2OH- fenil 44.
(3) 0 CH2OH -ch2oh fenil 45.
(26) 0 H H fenil 46.
(3) H2 -CH2OH CH2OH fenil 47.
(2) h2 ch2oh -ch2oh fenil 48.
(2) o H ch2oh fenil 49.
(3) 0 H ch2oh fenil 50.
HU 220 894 Bl
1. táblázat (folytatás)
R1 R2 R3 R4 A Példa sorszáma
(4) O H H 3-F-fenil 51.
(4) 0 H H 4-Cl-fenil- 52.
(4) o H H 3-Cl-fenil 53.
(4) 0 H H 4-F-fenil 54.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat gyógyászati készítmények formájában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények orálisan (például tabletták, bevonatos tabletták, drazsék, kemény- és lágyzselatin kapszulák, oldatok, emulziók vagy szuszpenziók), rektálisan (például kúpok) vagy parenterálisan (például injekciós oldatok) adagolhatok.
Találmányunk tárgya továbbá gyógyászati készítmények, amelyek valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját és inért szervetlen vagy szerves excipienseket tartalmaznak.
A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatin kapszulák készítésénél excipiensként előnyösen laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit alkalmazhatunk.
A lágyzselatin kapszulák excipiensként előnyösen növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat tartalmazhatnak.
Az oldatok és szirupok készítésénél excipiensként előnyösen vizet, poliolokat, szacharózt, invert cukrot, glükózt alkalmazhatunk.
Az injekciós oldatok excipiensként előnyösen vizet, alkoholokat, glicerint, növényi olajokat stb. tartalmazhatnak. A kúpok készítésénél excipiensként előnyösen természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, félfolyékony vagy folyékony poliolokat alkalmazhatunk.
A gyógyászati készítmények továbbá tartósító-, szolubilizáló-, nedvesítő-, stabilizáló-, emulgeáló-, édesítőszereket, színezőanyagokat, ízesítőanyagokat, az ozmózisnyomás megváltoztatására szolgáló sókat, puffereket, maszkírozószereket vagy antioxidánsokat is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények további gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
A hatóanyag dózisa tág határokon belül változhat és természetesen az adott eset körülményeitől függ. A hatásos dózis orális vagy parenterális adagolás esetén általában 0,01-20 mg/kg/nap, előnyösen 0,1-10 mg/kg/nap. Egy 70 kg-os beteg napi dózisa ennek megfelelően 0,7-1400 mg/nap, előnyösen 7-700 mg/nap. A megadott tartomány felső határát szükség esetén túlléphetjük.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
A jelen leírásban szereplő százalékos értékek tömeg%-ban értendők. Az oldószerelegyek összetételét térfogat/térfogat részben adjuk meg.
1. példa
7-Indan-2-il-l-fenil-l, 7-diaza-spiro[3.5]nonán-2on-hidroklorid (1:1)
2,3 millimól 2-indanont toluolban oldunk, majd
2,3 millimól l-fenil-l,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-ont és
2,5 g molekulaszitát (0,4 nm) adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 25 ml 9:1 térfogatarányú tetrahidrofurán/etanol elegyben oldjuk, 2,3 millimól nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá és a pH-t 4-re állítjuk be. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, 30 ml jegesvizet és 30 ml 50 tömeg/tömeg%-os kálium-karbonát-oldatot adunk hozzá. Az elegyet metilén-kloriddal kétszer extraháljuk, a szerves fázisokat összegyűjtjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Szilikagélen végzett kromatografálás és 1:1 térfogatarányú etil-acetát/n-hexán eleggyel végrehajtott eluálás után a cím szerinti bázist kapjuk, amelyet etanol/etil-acetát elegyből hidrokloridsója alakjában kristályosítunk. Színtelen szilárd anyag alakjában 0,47 g 7-indan-2-il-l-fenil-l,7-diaza-spiro[3.5]nonán2-on-hidrokloridot (1:1) kapunk. Kitermelés 55%. Olvadáspont: >250 °C, MS: m/e=332,5 (M+).
2. példa (RS)-7-(4-Metil-indan-2-il)-l-fenil-l, 7-diazaspiro[3.5]nonán-2-on-hidroklorid (1:1)
A cím szerinti vegyületet [olvadáspont: >250 °C, MS: m/e=347,4 (M+H+)] az 1. példában ismertetett általános eljárás szerint l,3-dihidro-4-metil-2H-indén-2onból és l-fenil-l,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-onból állítjuk elő.
3. példa
Cisz-7-(4-izopropil-ciklohexil)-l-fenil-1,7-diazaspiro[3.5]nonán-2-on-hidroklorid (1:1)
A cím szerinti vegyületet [olvadáspont: >250 °C, MS: m/e=341,3 (M+H+)] az 1. példában ismertetett általános eljárás szerint 4-(l-metil-etil)-ciklohexanonból és l-fenil-l,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-onból állítjuk elő.
4. példa (RS)-7-(4-Metil-indan-2-il)-l-fenil-l, 7-diazaspiro[3.5]nonán-hidroklorid (1:1) millimól alumínium-triklorid és 3 millimól lítium-alumínium-hidrid 5 ml dietil-éterrel képezett elegyét egy órán át melegítjük. Az oldatot 1 millimól (RS)-7-(4-metil-indan-2-il)-l-fenil- 1,7-diaza-spiro6
HU 220 894 Bl [3.5] nonán-2-on és 20 ml tetrahidrofúrán elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet 4 órán át melegítjük, 50 ml vizet és 100 ml metilén-kloridot adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A bázis alakjában kapott cím szerinti vegyületet etanol és etil-acetát elegyéből hidrokloridsója alakjában kristályosítjuk. Színtelen szilárd anyag alakjában 80 mg (RS)-7-(4-metil-indan-2i 1)-1 -fenil-1,7-diaza-spiro[3.5]nonán-hidrokloridot (1:1) kapunk, kitermelés 20%. Olvadáspont: 219 °C (bomlás), MS: m/e=333,3 (M+H+).
5. példa
Cisz-7-(4-izopropil-ciklohexil)-l-fenil-l, 7-diazaspiro[3.5]nonán-hidroklorid (1:1)
A cím szerinti vegyületet [olvadáspont: 207 °C, MS: m/e=327,4 (M+H+)] a 4. példában ismertetett általános eljárás szerint cisz-7-(4-izopropil-ciklohexil)-lfenil-l,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-onból állítjuk elő.
6. példa
Transz-7-(4-izopropil-ciklohexil)-l-fenil-l,7-diazaspiro[3.5]nonán-hidroklorid (1:1)
A cím szerinti vegyületet [olvadáspont: 229 °C, MS: m/e=327,4 (M+H+)] a 4. példában ismertetett általános eljárás szerint transz-7-(4-izopropil-ciklohexil)-lfenil-l,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-onból állítjuk elő.
7. példa
Transz- 7-(4-izopropil-ciklohexil)-l-fenil-l, 7-diazaspiro[3.5]nonán-2-on-hidroklorid (1:1)
A cím szerinti vegyületet [olvadáspont: >250 °C, MS: m/e=341,3 (M + H+)] az 1. példában ismertetett általános eljárás szerint 4-(l-metil-etil)-ciklohexanonból és l-fenil-l,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-onból állítjuk elő.
8. példa (RS)-7-Acenaften-l-il-1-fenil-1,7-diaza-spiro[3.5] nonán-2-on-hidroklorid (1:1)
A cím szerinti vegyületet [fehér szilárd anyag, olvadáspont: 245 °C (bomlás), MS: m/e=369,3 (M+H+)] az aa. példában ismertetett általános eljárás szerint (RS)-4-fenil-amino-l-(acenaften-l-il)-piperidin-4karbonitrilből állítjuk elő.
9. példa (RS)-7-Acenaften-l-il-1 -fenil-1, 7-diaza-spiro[3.5] nonán-hidroklorid (1:1)
A cím szerinti vegyületet [fehér szilárd anyag, olvadáspont: 184 °C (bomlás), MS: m/e=355,3 (M+H + )] a 4. példában ismertetett általános eljárás szerint (RS)7-acenaften-1 -il-1 -fenil-1,7-diaza-spiro[3.5 ]nonán-2onból állítjuk elő.
10. példa
7-Biciklo[3.3.1]non-9-il-l -fenil- 1,7-diaza-spiro[3.5] noném-2-on-hidroklorid (1:1)
A cím szerinti vegyületet [fehér szilárd anyag, olvadáspont: 292 °C, MS: m/e=339,3 (M+H+)] az aa. példában ismertetett általános eljárás szerint 1-biciklo[3.3.1 ]non-9-il-4-fenil-amino-piperidin-4-karbonitrilből állítjuk elő.
11. példa
7-Biciklo[3.3. l]non-9-il-l-fenil-1,7-diaza-spiro[3.5]nonán-hidroklorid (1:1)
A cím szerinti vegyületet [fehér szilárd anyag, olvadáspont: 178 °C, MS: m/e=325,4 (M+H+)j a 4. példában ismertetett általános eljárás szerint 7-biciklo[3.3.1]non-9-il-l-fenil-l,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2onból állítjuk elő.
12. példa (RS)-7-(Oktahidroinden-2-il)-l-fenil-l, 7-diazaspiro[3.5]nonán-2-on-hidroklorid (1:1)
A cím szerinti vegyületet [olvadáspont: 312 °C (bomlás), MS : m/e=339,3 (M+H+)] az 1. példában ismertetett általános eljárás szerint ciszoktahidroindén-2onból és l-fenil-l,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-onból állítjuk elő.
13. példa (RS)-7-(Oktahidroinden-2-il)-l-fenil-l, 7-diazaspiro[3.5]neméin-hidroklorid (1:1)
A cím szerinti vegyületet [fehér szilárd anyag, olvadáspont: 184 °C (bomlás), MS: m/e=325,4 (M+H+)] a 4. példában ismertetett általános eljárás szerint (RS)7-(oktahidroinden-2-il)-l-fenil-l,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-onból állítjuk elő.
14. példa
7-Ciklooktil-l-fenil-1,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2on-hidroklorid (1:1)
A cím szerinti vegyületet [olvadáspont: 294 °C (bomlás), MS: m/e=327,3 (M+H+)] az 1. példában ismertetett általános eljárás szerint ciklooktanonból és 1fenil-l,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-ónból állítjuk elő.
75. példa
7-Ciklooktil-l-fenil-l,7-diaza-spiro[3.5]nonánhidroklorid (1:1)
A cím szerinti vegyületet [fehér szilárd anyag, olvadáspont: 186 °C (bomlás), MS: m/e=313,3 (M+H+)] a 4. példában ismertetett általános eljárás szerint 7ciklooktil-l-fenil-l,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-onból állítjuk elő.
16. példa (RS)-7-(2,3-Dihidro-lH-fenalen-l-il)-l-feniTl, 7diaza-spiro[3.5]nonán-2-on-hidroklorid (1:1)
A cím szerinti vegyületet [halványbama, szilárd anyag, olvadáspont: 203 °C (bomlás), MS: m/e=383,2 (M+H+)] az aa. példában ismertetett általános eljárás szerint (RS)-7-(2,3-dihidro-lH-fenalen-l-il)-piperidin4-karbonitrilből állítjuk elő.
7. példa
7-Ciklodecil-l-fenil-1,7-diaza-spiro[3.5]noncm-2on-hidroklorid (1:1)
HU 220 894 Β1
A cím szerinti vegyületet [olvadáspont: 260 °C (bomlás), MS: m/e=355,4 (M+H+)] az 1. példában ismertetett általános eljárás szerint ciklodekanonból és 1fenil-l,7-diaza-spiro[3,5]nonán-2-onból állítjuk elő.
18. példa (1RS, 3aRS)-7-(2,3,3 a, 4,5,6-Hexahidro-lH-fenalenl-il)-l-fenil-l,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-on-hidroklorid(l:l)
A cím szerinti vegyületet [fehér szilárd anyag, olvadáspont: 232 °C (bomlás), MS: m/e=387,3 (M+H+)] az aa. példában ismertetett általános eljárás szerint (lRS,3aRS)-7-(2,3,3a,4,5,6-hexahidro-lH-fenalen-lil)-piperidin-4-karbonitrilből állítjuk elő.
19. példa (1RS, 3aSR)-7-(2,3,3a, 4,5,6-Hexahidro-lH-fenalen1- il)-l-fenil-l,7-diaza-spiro[3.51nonán-2-on-hidroklorid(l:l)
A cím szerinti vegyületet [fehér szilárd anyag, olvadáspont: 162 °C, MS: m/e=387,3 (M+H+)] az aa. példában ismertetett általános eljárás szerint (lRS,3aSR)7-(2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1 H-fenalen-1 -il)-piperidin4-karbonitrilből állítjuk elő.
20. példa
7-(Dekahidroazulen-2-il)-l-fenil-l, 7-diaza-spiro[3.5] nonán-2-on-hidroklorid (1:1) (diasztereoizomerek keveréke)
A cím szerinti vegyületet [fehér szilárd anyag, olvadáspont: 334 °C (bomlás), MS: m/e=353,4 (M + H+)] az 1. példában ismertetett általános eljárás szerint dekahidroazulen-2-onból és l-fenil-l,7-diaza-spiro[3.5] nonán-2-onból állítjuk elő.
21. példa
7-Ciklononil-l-fenil-l. 7-diaza-spiro[3.5]nonán-2on-hidroklorid (1:1)
A cím szerinti vegyületet [fehér szilárd anyag, olvadáspont: 249 °C (bomlás), MS: m/e=341,3 (M+H+)] az 1. példában ismertetett általános eljárás szerint ciklononanonból és l-fenil-l,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-onból állítjuk elő.
22. példa
7-(Dekahidroazulen-2-il)-l-fenil-l,7-diaza-spiro[3.5] nonán-hidroklorid (1:1) (diasztereoizomerek keveréke)
A cím szerinti vegyületet [fehér szilárd anyag, olvadáspont: 212 °C (bomlás), MS: m/e=369,3 (M+H+)] a 4. példában ismertetett általános eljárás szerint 7-(dekahidroazulen-2-il)-l-fenil-l,7-diaza-spiro[3.5]nonán2- onból (diasztereoizomerek keveréke) állítjuk elő.
23. példa
7-Ciklononil-l-fenil-l, 7-diaza-spiro [3.5] noncmfumarát (1:2,25)
A cím szerinti vegyületet [fehér szilárd anyag, olvadáspont: 138 °C (bomlás), MS: m/e=327,4 (M+H+)] a 4. példában ismertetett általános eljárás szerint 7ciklononil-1-fenil-l,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-on redukciójával, majd a bázis és fumársav dietil-éterben végrehajtott reakciójával állítjuk elő.
24. példa
7-Ciklodecil-l-fenil-1,7-diaza-spiro[3.5]nonánfumarát (1:3,1)
A cím szerinti vegyületet [fehér szilárd anyag, olvadáspont: 141 °C (bomlás), MS: m/e=341,3 (M+H+)] a 4. példában ismertetett általános eljárás szerint 7-ciklodecil-l-fenil-l,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-on redukciójával, majd a bázis és fumársav dietil-éterben végrehajtott reakciójával állítjuk elő.
25. példa
7-Cikloundecil-l-fenil-l,7-diaza-spiro[3.5]nonán2-on-hidroklorid (1:1)
A cím szerinti vegyületet [fehér szilárd anyag, olvadáspont: 279 °C. MS: m/e=369,4 (M+H+)] az 1. példában ismertetett általános eljárás szerint cikloundekanonból és l-fenil-l,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-onból állítjuk elő.
26. példa
7-Cikloundecil-l-fenil-1,7-diaza-spiro [3.5] nonánfumarát (1:0,78)
A cím szerinti vegyületet [fehér szilárd anyag, olvadáspont: 174 °C (bomlás), MS: m/e=355,4 (M+H+)] a 4. példában ismertetett általános eljárás szerint 7cikloundecil-1 -fenil-1,7-diaza-spiro[3,5]nonán-2-on redukciójával, majd a bázis és fumársav dietil-éterben végrehajtott reakciójával állítjuk elő.
27. példa (1RS, 3aSR)-7-(2,3,3 a, 4,5,6-Hexahidro-lH-fenalenl-il)-l-fenil-l, 7-diaza-spiro[3.5]nonán-fumarát (1:1)
A cím szerinti vegyületet [fehér szilárd anyag, olvadáspont: 136 °C, MS: m/e=373,4 (M+H+)] a4. példában ismertetett általános eljárás szerint (lRS,3aSR)-7(2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1 H-fenalen- 1-il)-1 -fenil-1,7diaza-spiro[3.5]nonán-2-on redukciójával, majd a bázis és fumársav dietil-éterben végrehajtott reakciójával állítjuk elő.
28. példa (1RS, 3aRS)-7-(2,3,3a, 4,5,6-Hexahidro-lH-fenalenl-il)-l-fenil-l, 7-diaza-spiro[3.5]nonán-fumarát (1:1)
A cím szerinti vegyületet [fehér szilárd anyag, olvadáspont: 175 °C, [MS: m/e=373,4 (M+H+)] a 4. példában ismertetett általános eljárás szerint (lRS,3aRS)7-(2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1 H-fenalen- 1-il)-1 -fenil-1,7diaza-spiro[3.5]nonán-2-on redukciójával, majd a bázis és fumársav dietil-éterben végrehajtott reakciójával állítjuk elő.
29. példa
7-Cikloheptil-l-fenil-l,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2on-hidroklorid (1:1)
A cím szerinti vegyületet [fehér szilárd anyag, olvadáspont: 289 °C (bomlás), MS: m/e=313,2 (M+H+)]
HU 220 894 Bl az 1. példában ismertetett általános eljárás szerint cikloheptanonból és l-fenil-l,7-diaza-spiro[3.5]nonán2-onból állítjuk elő.
30. példa
7-Cikloheptil-l-fenil-l, 7-diaza-spiro [3.5] noncinfumarát (1:1)
A cím szerinti vegyületet [fehér szilárd anyag, olvadáspont: 190 °C (bomlás), MS: m/e=299,4 (M+H+)] a 4. példában ismertetett általános eljárás szerint 7-cikloheptil-l-fenil-l,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-on redukciójával, majd a bázis és fümársav dietil-éterben végrehajtott reakciójával állítjuk elő.
31. példa
7-Ciklododecil-1-fenti-1,7-diaza-spiro [3.5] nonán2-on-hidroklorid (1:1)
A cím szerinti vegyületet [fehér szilárd anyag, olvadáspont: 279 °C (bomlás), MS: m/e=383,3 (M+H+)] az 1. példában ismertetett általános eljárás szerint ciklododekanonból és l-fenil-l,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2onból állítjuk elő.
32. példa (RS)-7-(Acenaften-l-il)-l-(p-tolil)-l,7-diaza-spiro[3.5] nonán-2-on-fumarát (1:1)
A cím szerinti vegyületet [fehér szilárd anyag, olvadáspont: 209 °C, MS: m/e=383,3 (M+H+)] az aa. példában ismertetett általános eljárás szerint (RS)-4-(ptolil-amino)-l-(acenaften-l-il)-piperidin-4-karbonitrilből, majd a bázis és fümársav dietil-éterben végrehajtott reakciójával állítjuk elő.
33. példa
-Ciklododecil-1 -fenti-1,7-diaza-spiro[3.5] nonánfumarát (1:1)
A cím szerinti vegyületet [fehér szilárd anyag, olvadáspont: 179 °C, MS: m/e=369,4 (M + H+)] a4. példában ismertetett általános eljárás szerint 7-ciklododecill-fenil-l,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-on redukciójával, majd a bázis és fümársav dietil-éterben végrehajtott reakciójával állítjuk elő.
34. példa (lRS,8RS,9SR)-7-Biciklo[6.2.0]dec-9-il-l-fenil1.7- diaza-spiro[3.5]nőnem-2-on-fumarát (1:1,5)
A cím szerinti vegyületet [fehér szilárd anyag, olvadáspont: 203 °C, MS: m/e=353,4 (M+H+)] az 1. példában ismertetett általános eljárás szerint (1RS,8RS)biciklo[6.2.0]dec-9-on és l-fenil-l,7-diaza-spiro[3.5] nonán-2-on reakciójával, majd a bázis és fümársav dietil-éterben végrehajtott reakciójával állítjuk elő.
35. példa (lRS,8RS,9RS)-7-Biciklo[6.2.0]dec-9-il-l-fenil1.7- diaza-spiro[3.5]nonán-2-on-fumarát (1:1,3)
A cím szerinti vegyületet [halványbama szilárd anyag, olvadáspont: 158 °C, MS: m/e=353,4 (M+H+)] az 1. példában ismertetett általános eljárás szerint (lRS,8RS)-biciklo[6.2.0]dec-9-on és l-fenil-l,7-diazaspiro[3.5]nonán-2-on reakciójával, majd a bázis és fümársav dietil-éterben végrehajtott reakciójával állítjuk elő.
36. példa (1RS, 8RS, 9RS)-7-Biciklo[6.2.0]dec-9-il-l-fenil1,7-diaza-spiro [3.5] nőném-futnar éti (1:1)
A cím szerinti vegyületet [fehér szilárd anyag, olvadáspont: 144 °C, MS: m/e=339,4 (M+H+)] a 4. példában ismertetett általános eljárás szerint (1RS,8RS,9RS)7-biciklo[6.2.0]dec-9-il-l-fenil-l,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-on redukciójával, majd a bázis és fümársav dietil-éterben végrehajtott reakciójával állítjuk elő.
37. példa (3RS)-2-[7-(Cisz(4-izopropil-ciklohexil))-2-oxo-lfenil-1,7-diaza-spiro[3.5]non-3-il]-izoindol-l,3-dionfumarát (1:1)
1,00 g (3,35 millimól) cisz[l-(4-izopropil-ciklohexil)-piperidin-4-ilidén]-fenil-amint és 678 mg (6,70 millimól) trietil-amint 50 ml dietil-éterben oldunk és 0 °C-on 1,5 g (6,7 millimól) l,3-dihidro-l,3-dioxo2H-izoindol-2-acetil-klorid 10 ml tetrahidrofüránnal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, a trietil-ammóniumkloridot leszűrjük, a szűrletet vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Szilikagélen végzett kromatografálás és 40:10:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát/trietil-amin eleggyel végrehajtott eluálás után 551 mg cím szerinti bázist kapunk (kitermelés 34%), amelyet éterből fumarátsója alakjában csapunk ki. Olvadáspont: 208 °C, MS: m/e=486,3 (M+H+).
38. példa (3RS)-7-[Cisz(4-izopropil-ciklohexil)]-3-metoxi-lfenil-1,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-on-fumarát (1:1)
A cím szerinti vegyületet [olvadáspont: 148 °C, MS: m/e=371,3 (M+H+)] a 37. példában ismertetett általános eljárás szerint cisz[l-(4-izopropil-ciklohexil)piperidin-4-ilidén]-fenil-aminból és metoxi-acetil-kloridból állítjuk elő.
39. példa (3RS)-3-(Benzil-oxi)-7-[cisz(4-izopropil-ciklohexil)]-l-fenil-l, 7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-on-futnarát (1:1)
A cím szerinti vegyületet [olvadáspont: 138 °C, MS: m/e=447,3 (M+H+)j a 37. példában ismertetett általános eljárás szerint cisz[l-(4-izopropil-ciklohexil)piperidin-4-ilidén]-fenil-aminból és benzil-oxi-acetilkloridból állítjuk elő.
40. példa (RS)-3,3-Bisz(hidroxi-metil)-7-(4-metil-indan-2-il)1-fenti-1,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-on-hidroklorid (1:1)
A cím szerinti vegyületet [olvadáspont: >250 °C, MS: m/e=407,4 (M + H+)] az 1. példában ismertetett általános eljárás szerint l,3-dihidro-4-metil-2H-indén-2onból és l-fenil-l,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-onból állítjuk elő.
HU 220 894 Bl
41. példa
3.3- Bisz(hidroxi-metil)-7-indan-2-il-l-fenil-l, 7diaza-spiro[3.5]nonán-2-on-hidroklorid (1:1)
A cím szerinti vegyületet [olvadáspont: >250 °C, MS: m/e=393,3 (M+H+)] az 1. példában ismertetett általános eljárás szerint l,3-dihidro-2H-inden-2-onból és
3,3-bisz(hidroxi-metil)-l-fenil-l,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-onból állítjuk elő.
42. példa (2RS,4aSR,8aRS)-7-(Dekahidronaftalin-2-il)-lfenil-1, 7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-on-hidroklorid (1:1)
A cím szerinti vegyületet [olvadáspont: >250 °C, MS: m/e=353,3 (M+H+)] az aa. példában ismertetett általános eljárás szerint (2RS,4aSR,8aRS)-l-(dekahidronaftalin-2-il)-4-(fenil-amino)-piperidin-4-karbonitrilből állítjuk elő. A kiindulási anyagot az ac., illetve ad. példában ismertetett általános eljárás szerint (2RS,4aSR,8aRS)dekahidronaftalin-2-il-aminból állítjuk elő.
43. példa (2RS,4aSR,8aRS)-7-(Dekahidronaftalin-2-il)-lfenil-1,7-diaza-spiro[3.5]nonán-hidroklorid (1:1)
A cím szerinti vegyületet [olvadáspont: 195-196 °C, MS: m/e=339,4 (M+H+)] a 4. példában ismertetett általános eljárás szerint (2RS,4aSR,8aRS)-l-(dekahidronaftalin-2-il)-1 -fenil-1,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-onból állítjuk elő.
44. példa [3-(Hidroxi-metil)-7-indan-2-il-l-feniTl,7-diazaspiro[3.5]non-3-il]-metanol-hidroklorid (1:1)
110 mg (0,28 millimól), a 41. példa szerint előállított 3,3-bisz(hidroxi-metil)-7-indan-2-il-l-fenil-l,7diaza-spiro[3.5]nonán-2-ont 6 ml dietil-éterben és 8 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 55 mg lítium-alumínium-hidrid és 190 mg alumínium-triklorid 20 ml dietil-éterrel képezett elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet egy órán át keverés közben forraljuk, lehűtjük és a reakciót 7 ml víz hozzáadásával leállítjuk. Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 55 mg cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés 52%), amelyet etil-acetátból sósavas sója alakjában kristályosítunk. Olvadáspont: >140 °C (bomlás), MS: m/e=379,4 (M+H+).
45. példa
3.3- Bisz(hidroxi-metil)-7-[cisz(4-izopropil-ciklohexil)]-l-fenil-l, 7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-on-hidroklorid (1:1)
A cím szerinti vegyületet [olvadáspont: >245 °C, MS: m/e /401,5 (M+H+)] az 1. példában ismertetett általános eljárás szerint 4-izopropil-ciklohexanonból és
3,3-bisz(hidroxi-metil)-l-fenil-l,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-onból állítjuk elő. A kívánt terméket a transzsztereoizomertől szilikagélen végzett kromatografálással és diklór-metán/6 térfogat% metanol eleggyel végrehajtott eluálással választjuk el.
46. példa (RS)-7-(2-Oxo-l,2-difenil-etil)-l-fenil-l,7-diazaspiro[3.5]nonán-2-on
0,23 g (1 millimól) 2-klór-l,2-difenil-etanon, 0,2 g (0,9 millimól) l-fenil-l,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-on és 0,23 g nátrium-hidrogén-karbonát 2-butanonnal képezett elegyét keverés közben 4 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 1:2 térfogatarányú etil-acetát/ciklohexán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 0,33 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 87%, MS: m/e=411,3 (M+H+).
47. példa [3-(Hidroxi-metil)-7-(cisz- és -(transz-4-izopropilciklohexil)-1-fenil-1,7-diaza-spiro[3.5]non-3-il]-metanol-hidroklorid (1:1) keveréke
A cím szerinti vegyületet [olvadáspont: >126 °C, MS: m/e=387,3 (M+H+)] a 44. példában ismertetett általános eljárás szerint 3,3-bisz(hidroxi-metil)-7-(4izopropil-ciklohexil)-l-fenil-l,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-onból állítjuk elő.
48. példa (RS)- [3-(Hidroxi-metil)-7-(4-metil-indan-2-il)-l-fenil1,7-diaza-spiro[3.5]non-3-il]-metanol-hidroklorid (1:1)
A cím szerinti vegyületet [olvadáspont: >154 °C, MS: m/e=393,3 (M+H+)] a 44. példában ismertetett általános eljárás szerint 3,3-bisz(hidroxi-metil)-7-(4metil-indan-2-il)-l-fenil-l,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2onból állítjuk elő.
49. példa (RS)- és (SR)-3-(Hidroxi-metil)-7-[(RS)-4-metilindan-2-il]-1-fenil-1,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-onhidroklorid (1:1) keveréke
A cím szerinti vegyületet [olvadáspont: >250 °C, MS: m/e=377,3 (M+H+)] az 1. példában ismertetett általános eljárás szerint 4-metil-indán-2-onból és 3-(hidroxi-metil)-l-fenil-l,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-onból állítjuk elő.
50. példa (RS)-3-(Hidroxi-metil)-7-(transz-4-izopropil-ciklohexil)-l-fenil-l, 7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-on-hidroklorid (1:1)
A cím szerinti vegyületet [olvadáspont: 218-222 °C, MS: m/e=371,3 (M+H+)] az 1. példában ismertetett általános eljárás szerint 4-izopropil-ciklohexanonból és 3(hidroxi-metil)-1 -fenil-1,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-onból, majd a cisz-sztereoizomertől szilikagélen végzett kromatografálással és diklór-metán/2 térfogat% metanol eleggyel végrehajtott eluálással történő elválasztással állítjuk elő.
51. példa (RS)-7-Acenaften-l-il-1 -(3-fluor-fenil)-1,7-diazaspiro[3.5]nonán-2-on-fumarát (1:1)
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett általános eljárás szerint (RS)-4-(3-fluor-fenil-amino)10
HU 220 894 Bl l-(acenaften-l-il)-piperidin-4-karbonitrilből, majd a bázis és fiimársav dietil-éterben végrehajtott reakciójával állítjuk elő. Olvadáspont: 230 °C, MS: m/e=387,3 (M+H)+. Fehér szilárd anyag.
52. példa (RS)-7-Acenaften-l-il-l-(4-klór-fenil)-l,7-diazaspiro[3.5]nonán-2-on-fumarát (1:0,75)
A cím szerinti vegyületet [halványbama szilárd anyag, olvadáspont: 196 °C, MS: m/e=403,3 (M+H+)] az 1. példában ismertetett általános eljárás szerint (RS)4-(4-klór-fenil-amino)-l-(acenaften-l-il)-piperidin-4karbonitrilből, majd a bázis és fiimársav dietil-éterben végrehajtott reakciójával állítjuk elő.
53. példa (RS)-7-Acenaften-l-il-l-(3-klór-fenil)-l, 7-diazaspiro[3.5]nonán-2-on-fumarát (1:1)
A cím szerinti vegyületet [fehér szilárd anyag, olvadáspont: 214 °C, MS: m/e=403,4 (M+H+)] az 1. példában ismertetett általános eljárás szerint (RS)-4-(3klór-fenil-amino)-1 -(acenaften-1 -il)-piperidin-4-karbonitrilből, majd a bázis és fiimársav dietil-éterben végrehajtott reakciójával állítjuk elő.
54. példa (RS)-7-Acenaften-l-il-l-(4-fluor-fenil)-l ,7-diazaspiro[3.5]nonán-2-on-fumarát (1:1)
A cím szerinti vegyületet [fehér szilárd anyag, olvadáspont: 210 °C, MS: m/e=387,2 (M+H+)] az 1. példában ismertetett általános eljárás szerint (RS)-4-(4fluor-fenil-amino)-1 -(acenaften-1 -il)-piperidin-4-karbonitrilből, majd a bázis és fiimársav dietil-éterben végrehajtott reakciójával állítjuk elő.
A közbenső termékek szintézise aa. példa
7-Benzil-l-fenil-1,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-onhidroklorid (1:1)
136 millimól bróm-ecetsav-metil-észtert refluxálás közben 34 millimól 4-fenil-amino-l-(fenil-metil)-4-piperidin-karbonitril és 170 millimól cink szuszpenziójához adunk. A reakcióelegyet az adagolás befejezése után másfél órán át melegítjük, majd lehűtjük és 45 ml 50 tömeg%-os kálium-karbonát-oldatot adunk hozzá. A kétfázisú elegyet Celiten® átszűrjük, a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes réteget tetrahidrofuránnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 9,1 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés 87%), amelyet etil-acetát/etanol elegyből hidrokloridsója alakjában kristályosítunk. A 7-benzil-l-fenil-l,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2on-hidrokloridot (1:1) színtelen szilárd anyag alakjában izoláljuk. Olvadáspont: >250 °C, MS: m/e=307,2 (M+H+).
ab. példa
1-Fenil-l, 7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-on-hidroklorid (1:1) millimól 7-benzil-l-fenil-l,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-ont 300 ml metanolban oldunk, 0,3 g 10 tömeg/tömeg%-os palládium-szén-katalizátort adunk hozzá és szobahőmérsékleten normálnyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A cím szerinti vegyületet hidrokloridsója alakjában etilacetát/etanol elegyből kristályosítjuk. Színtelen szilárd anyag alakjában 3,5 g l-fenil-l,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-on-hidrokloridot (1:1) kapunk, kitermelés 81%. Olvadáspont: >250 °C, MS: m/e=216 (M+).
ac. példa
1-Biciklo[3.3.1]non-9-il-piperidin-4-on
2,26 g (16,2 millimól) l-biciklo[3.3.1]non-9-il-amint 40 ml etanolban oldunk. Az oldathoz 224 mg (1,62 millimól) kálium-karbonát és 6 g (22,4 millimól) 1-etil-lmetil-4-oxo-piperidinium-jodid 15 ml vízzel képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 75 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 100 ml vizet adunk hozzá. Az etanolt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 2 χ 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 100 ml konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Szilikagélen végzett kromatografálás és 4:1 térfogatarányú toluol/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálás után halványsárga olaj alakjában 2,99 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 83%, MS: m/e=221 (M+).
ad. példa l-Biciklo[3.3.1]non-9-il-4-(fenil-amino)-piperidin4-karbonitril
2,99 g (13,5 millimól) l-biciklo[3.3.1]non-9-ilpiperidin-4-ont 15 ml ecetsavban oldunk. Az oldathoz 0 °C-on 1,36 ml (14,9 millimól) anilint és 1,44 ml (13,5 millimól) trimetil-szilil-cianidot adunk. A reakcióelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keveijük, hideg ammónium-hidroxid-oldatba [víz/28 térfogat% ammónia; 30 ml/50 ml] öntjük és 2x100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 100 ml konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Szilikagélen végzett kromatografálás és 4:1 térfogatarányú toluol/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálás után halványsárga szilárd anyag alakjában 3,18 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 73%. Olvadáspont: 168 °C, MS: m/e=324,4 (M+H+).
ae. példa
Cisz[l-(4-izopropil-ciklohexil)-piperidin-4-ilidén]fenil-amin
5,0 g (23,4 millimól) cisz[l-(4-izopropil-ciklohexil)]-piperidin-4-on, 3,3 g (35,3 millimól) piridin és 20 g molekulaszita (0,4 nm) 100 ml pentánnal képezett elegyét szobahőmérsékleten 6 napon át keverjük. A molekulaszitát leszűrjük és az oldószert eltávolítjuk. A nyersterméket a következő lépéseknél további tisztítás nélkül használjuk fel.
af. példa
7-Benzil-3,3-bisz(hidroxi-metil)-l-fenil-l, 7-diazaspiro[3.5]nonán-2-on-hidroklorid (1:1)
HU 220 894 Bl
B. példa
Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:
0,7 millimól 7-benzil-l-fenil-l,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-on 4 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát -75 °C-on 2 millimól lítium-diizopropil-amid, 2 millimól Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametil-etilén-diamin és 5 ml tetrahidrofúrán oldatához adjuk. A reakcióelegyet egy órán át -78 °C-on keverjük, az elegyen 5 percen át gáz alakú formaldehidet buborékoltatunk keresztül és a keverést további egy órán át folytatjuk. A reakciót 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával leállítjuk és az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat összegyűjtjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 50:1 térfogatarányú diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. A bázis alakjában kapott cím szerinti vegyület hidrokloridsóját etanol és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk. Színtelen szilárd anyag alakjában 65 mg 7-benzil-3,3-bisz(hidroxi-metil)-l-fenil-1,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-on-hidrokloridot (1:1) kapunk, kitermelés 25%. Olvadáspont: >250 °C, MS: m/e=367,2 (M++H).
ag. példa (RS)-7-Benzil-3-(hidroxi-metil)-l -fenil-1,7-diazaspiro[3.5]nonán-2-on-hidroklorid (1:1)
A cím szerinti vegyületet [olvadáspont: >117 °C, MS: m/e=337,2 (M++H)] az af. példa szerinti eljárással melléktermékként kapjuk. Színtelen szilárd anyag alakjában 60 mg (RS)-7-benzil-3-(hidroxi-metil)-lfenil-l,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-on-hidrokloridot (1:1) kapunk, kitermelés 25%.
ah. példa
3,3-Bisz(hidroxi-metil)-l-fenil-l, 7-diaza-spiro[3.5] nonán-2-on-hidroklorid (1:1)
A cím szerinti vegyületet [olvadáspont: >250 °C, MS: m/e=277,2 (M+H+)] az ab. példában ismertetett általános eljárás szerint 7-benzil-3,3-bisz(hidroxi-metil)-l-fenil-l,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-ónból állítjuk elő.
ai. példa (RS)-3-(Hidroxi-metil)-l-fenil-l, 7-diaza-spiro[3.5] nonán-2-on
A cím szerinti vegyületet [sárga olaj, MS: m/e=247,3 (M + H+)] az ah. példában ismertetett általános eljárás szerint (RS)-7-benzil-3-(hidroxi-metil)1-fenil-l,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-onból állítjuk elő.
A. példa
A gyógyszergyártás szokásos módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
Hatóanyag 5
Laktóz 45
Kukoricakeményítő 15
Mikrokristályos cellulóz 34
Magnézium-sztearát 1
Tabletta össztömege: 100
Komponens Mennyiség, mg/kapszula
Hatóanyag 10
Laktóz 155
Kukoricakeményítő 30
Talkum 5
Kapszula töltőtömege: 200
A hatóanyagot, laktózt és kukoricakeményítőt előbb keverőberendezésben összekeveijük, majd őrlőberendezésbe visszük át. A keveréket a keverőberendezésbe visszavisszük, a talkumot hozzáadjuk és alaposan összekeverjük. A keveréket gépi úton keményzselatin kapszulákba töltjük.
C. példa
Alábbi összetételű kúpokat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/kúp
Hatóanyag 15
Kúpmassza 1285
Össztömeg: 1300
A kúpmasszát üveg- vagy acéltartályban megömlesztjük, alaposan átkeverjük és 45 °C-ra hűtjük. Ezután a finoman porított hatóanyagot hozzáadjuk, a teljes diszpergálódásig keverjük. A keveréket megfelelő méretű kúpformákba öntjük és lehűlni hagyjuk. A kúpokat a formákból kivesszük és egyenként viaszospapírba vagy fémfóliába csomagoljuk.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek a képletben
    R1 jelentése adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoporttal vagy -C(O)O-(kis szénatomszámú alkil)-csoporttal helyettesített 6-12 szénatomos cikloalkilcsoport; adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített indan-l-il- vagy indan-2-ilcsoport; acenaften-l-il-, biciklo[3.3.1]non-9-il-, oktahidroinden-2-il-, 2,3-dihidro-1 H-fenalen-1 -il-, 2,3,3a,4,5,6-hexahidro-lH-fenalen-l-il-, dekahidroazulen-2-il-, biciklo[6.2.0]dec-9-il-, dekahidronaftalin-l-il-, dekahidronaftalin-2-il-, tetrahidronaftalin-l-il-, tetrahidronaftalin-2-il- vagy 2-oxo-l,2difenil-etil-csoport;
    R2 jelentése =0 vagy hidrogénatom;
    R3 jelentése hidrogénatom, izoindolil-l,3-dion-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkil-, amino-, benzil-oxi-, -CH2OR5 vagy -CH2N(R5)2 csoport;
    R4 jelentése hidrogénatom vagy -CH2OR5;
    R5 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
    ® jelentése adott esetben kis szénatomszámú alkil-, halogén- vagy alkoxihelyettesítőt hordozó ciklohexilvagy fenilcsoport -,
    HU 220 894 Bl racém keverékeik és a megfelelő enantiomerek, valamint e vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R1 jelentése 6-9 szénatomos cikloalkil- vagy dekahidronaftalin-2-il-csoport.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti alábbi vegyületek: 3,3-bisz(hidroxi-metil)-7-cisz(4-izopropil-ciklohexil)1 -fenil-1,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-on; 7-cisz(4-izopropil-ciklohexil)-1 -fenil-1,7-diaza-spiro[3.5] nonán-2-on;
    7-cisz(4-izopropil-cikIohexil)-1 -fenil-1,7-diaza-spiro[3.5] nonán;
    7-ciklononil-l -fenil-1,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-on; 7-ciklononil-1 -fenil-1,7-diaza-spiro[3,5]nonán; 7-ciklooktil-1 -fenil-1,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-on; 7-cikloheptil-l-fenil-l,7-diaza-spiro[3.5]nonán-2-on;
    és (2RS,4aSR,8aRS)-7-(dekahidronaftalin-2-il)-l-fenil1,7-diaza-spiro[3.5 ]nonán-2-on.
  4. 4. Gyógyászati készítmény, amely terápiásán hatékony mennyiségben egy vagy több, az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és gyógyászatilag alkalmas excipienseket tartalmaz.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, az FQ (OFQ) receptorral összefüggő betegségek, így pszichiátriai, neurológiai és fiziológiai rendellenességek kezelésére, különösen az alábbi indikációkban: szorongás és stressz rendellenességek, depresszió, trauma, Alzheimer-betegség vagy más demenciák által okozott memóriavesztés, epilepszia és konvulziók, akut és/vagy krónikus fájdalomállapotok, hozzászokásos gyógyszerelvonási tünetek, vízegyensúly szabályozása, Na®-kiválasztás, artériás vérnyomás-rendellenességek és metabolikus zavarok, köztük elhízás.
  6. 6. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reduktívan animálunk, a képletekben R1, R2, R3, R4 és ©jelentése a fent megadott; vagy
    b) (I -1) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (IV) általános képletű imint egy (V) általános képletű karbonsavszármazékkal kondenzálunk, a képletekben R1, R3, R4 és ©jelentése a fent megadott és X jelentése halogénatom; vagy
    c) (1-2) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (VI) általános képletű 4-(fenil-amino)piperidin-4-karbonitrilt vagy 4-(ciklohexil-amino)piperidin-4-karbonitrilt fém jelenlétében bróm-ecetsavmetil-észterrel kondenzálunk, a képletekben R* és ©jelentése a fent megadott; vagy
    d) (1-3) általános képletű azetidinek előállítása esetén, valamely (I -1) általános képletű vegyületet redukálunk, a képletekben R1, R3, R4 és ® jelentése a fent megadott; vagy
    e) @ helyén fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a megfelelő, © helyén ciklohexilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté hidrogénezünk; és kívánt esetben optikailag tiszta vegyületek előállítása esetén, egy racém keveréket enantiomer komponenseire szétválasztunk és/vagy egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk.
  7. 7. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek felhasználása az orfanin FQ (OFQ) receptorral összefüggő betegségek, köztük pszichiátriai, neurológiai és fiziológiai rendellenességek kezelésére, különösen az alábbi indikációkban: szorongás és stressz rendellenességek, depresszió, trauma, Alzheimer-betegség vagy más demenciák által okozott memóriavesztés, epilepszia és konvulziók, akut és/vagy krónikus fájdalomállapotok, hozzászokásos gyógyszerelvonási tünetek, vízegyensúly szabályozása, Na®-kiválasztás, artériás vérnyomás-rendellenességek és metabolikus zavarok (köztük elhízás) kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
HU9901911A 1998-06-12 1999-06-09 Orphanin fq (ofq) receptor agonist and/or antagonist diaza-spiro[3,5]nonane derivatives, preparation and use thereof HU220894B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98110804 1998-06-12

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9901911D0 HU9901911D0 (en) 1999-08-30
HUP9901911A1 HUP9901911A1 (hu) 2000-05-28
HU220894B1 true HU220894B1 (en) 2002-06-29

Family

ID=8232114

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9901911A HU220894B1 (en) 1998-06-12 1999-06-09 Orphanin fq (ofq) receptor agonist and/or antagonist diaza-spiro[3,5]nonane derivatives, preparation and use thereof

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6113527A (hu)
EP (1) EP0970957B1 (hu)
JP (1) JP3286268B2 (hu)
KR (1) KR100344732B1 (hu)
CN (1) CN1107066C (hu)
AR (1) AR019859A1 (hu)
AT (1) ATE204279T1 (hu)
AU (1) AU743983B2 (hu)
BR (1) BR9902651A (hu)
CA (1) CA2274202A1 (hu)
DE (1) DE69900220T2 (hu)
DK (1) DK0970957T3 (hu)
ES (1) ES2162503T3 (hu)
HR (1) HRP990188A2 (hu)
HU (1) HU220894B1 (hu)
ID (1) ID23304A (hu)
IL (1) IL130377A0 (hu)
MA (1) MA26644A1 (hu)
NO (1) NO312590B1 (hu)
NZ (1) NZ336189A (hu)
PE (1) PE20000548A1 (hu)
PL (1) PL333695A1 (hu)
PT (1) PT970957E (hu)
SG (1) SG79259A1 (hu)
SI (1) SI0970957T1 (hu)
TR (1) TR199901381A3 (hu)
YU (1) YU26499A (hu)
ZA (1) ZA993852B (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005502619A (ja) * 2001-07-02 2005-01-27 オメロス コーポレイション オピオイドレセプター様レセプター１アゴニストと交替でオピオイドレセプターアゴニストを投与することを含む、痛覚脱失を生成するための方法
US20030040479A1 (en) * 2001-07-02 2003-02-27 Omeros Corporation Rotational intrathecal analgesia method and device
DK1491212T3 (da) * 2002-03-29 2012-10-29 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Middel til behandling af søvnforstyrrelser
JP2005289816A (ja) 2002-05-14 2005-10-20 Banyu Pharmaceut Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体
NZ551552A (en) 2002-07-05 2008-03-28 Targacept Inc N-Aryl diazaspirocyclic compounds capable of affecting nicotinic cholinergic receptors and methods of preparation and use thereof
MXPA05002622A (es) * 2002-09-09 2005-09-08 Johnson & Johnson Derivados de 1,3,8,-triazaespiro [4.5]decan-4-ona sustituidos con hidroxialquilo utiles para el tratamiento de desordenes mediados por el receptor opioide huerfano.
GB0323204D0 (en) * 2003-10-03 2003-11-05 Novartis Ag Organic compounds
US20050228023A1 (en) * 2003-12-19 2005-10-13 Sri International Agonist and antagonist ligands of the nociceptin receptor
US20060178390A1 (en) * 2004-08-02 2006-08-10 Alfonzo Jordan 1,3,8-Triazaspiro[4,5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of ORL-1 receptor mediated disorders
NZ552792A (en) * 2004-08-20 2009-12-24 Targacept Inc The use of N-aryl diazaspiracyclic compounds in the treatment of addiction
US20080247964A1 (en) * 2006-05-08 2008-10-09 Yuelian Xu Substituted azaspiro derivatives
US8703948B2 (en) * 2006-11-28 2014-04-22 Janssen Pharmaceutica Nv Salts of 3-(3-amino-2-(R)-hydroxy-propyl)-1-(4-fluoro-phenyl)-8-(8-methyl-naphthalen-1-ylmethyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one
CN101679430B (zh) * 2007-04-09 2013-12-25 詹森药业有限公司 用于治疗焦虑和抑郁症的作为orl-1受体的配体的1,3,8-三取代-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮衍生物
KR101704226B1 (ko) 2015-06-30 2017-02-07 현대자동차주식회사 자동차의 쿼터글라스 어셈블리
WO2023122662A1 (en) * 2021-12-22 2023-06-29 The Regents Of The University Of California Covalently binding inhibitors of g12s, g12d and/or g12e mutants of k-ras gtpase

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5756743A (en) * 1996-04-10 1998-05-26 Hoechst Marion Roussel Inc. Spiro cyclopent b!indole-piperidines!

Also Published As

Publication number Publication date
KR100344732B1 (ko) 2002-07-19
EP0970957B1 (en) 2001-08-16
CN1242366A (zh) 2000-01-26
JP3286268B2 (ja) 2002-05-27
NZ336189A (en) 2000-10-27
DE69900220T2 (de) 2002-05-08
TR199901381A2 (xx) 2000-01-21
JP2000053679A (ja) 2000-02-22
SG79259A1 (en) 2001-03-20
NO992873L (no) 1999-12-13
SI0970957T1 (hu) 2001-12-31
HUP9901911A1 (hu) 2000-05-28
ZA993852B (en) 1999-12-13
BR9902651A (pt) 2000-05-16
ID23304A (id) 2000-04-05
AU3498799A (en) 1999-12-23
NO992873D0 (no) 1999-06-11
CN1107066C (zh) 2003-04-30
US6113527A (en) 2000-09-05
MA26644A1 (fr) 2004-12-20
EP0970957A1 (en) 2000-01-12
ATE204279T1 (de) 2001-09-15
AU743983B2 (en) 2002-02-14
DE69900220D1 (de) 2001-09-20
ES2162503T3 (es) 2001-12-16
YU26499A (sh) 2002-09-19
CA2274202A1 (en) 1999-12-12
NO312590B1 (no) 2002-06-03
HU9901911D0 (en) 1999-08-30
PT970957E (pt) 2002-02-28
HRP990188A2 (en) 2000-02-29
KR20000006060A (ko) 2000-01-25
TR199901381A3 (tr) 2000-01-21
IL130377A0 (en) 2000-06-01
AR019859A1 (es) 2002-03-20
PE20000548A1 (es) 2000-07-15
PL333695A1 (en) 1999-12-20
DK0970957T3 (da) 2001-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6071925A (en) 1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-one derivatives
HU220894B1 (en) Orphanin fq (ofq) receptor agonist and/or antagonist diaza-spiro[3,5]nonane derivatives, preparation and use thereof
JP2001515899A (ja) テトラヒドロガンマ−カルボリン類
US6642247B2 (en) Di-or triaza-spiro [4,5] decane derivatives
JP3308507B2 (ja) スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕
CZ205299A3 (cs) Diazospiro[3,5]nonanové deriváty
JPH01268686A (ja) 三環式ケトン
MXPA99005459A (en) Espiro [piperidin-4,1'-pirrolo [3,4-c] pirr

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee