JP2756689B2 - 置換ヘキセン酸誘導体 - Google Patents

置換ヘキセン酸誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 イ．発明の目的 産業上の利用分野 本発明は、優れたトロンボキサンA2(TXA2)レセプター
アンタゴニスト作用を有する化合物に関し、更に詳しく
は、抗血栓剤、抗血管収縮剤、抗気管収縮剤あるいはTX
A2に起因する疾患治療剤として使用される置換フェニル
スルホニルアミノビシクロ［2.2.1］ヘプチルヘキセン
酸誘導体またはその製薬上許容しうるエステルもしくは
塩に関する。
従来の技術 本発明者らは、先に数種のビシクロ環系スルホンアミ
ド誘導体が強いTXA2レセプターアンタゴニスト作用を有
することを見出し、多くの化合物群を開示している（特
開昭第63−139161号）。
これらの化合物群のうちビシクロ［2.2.1］へブチル
系誘導体は特に薬理活性が優れ、かつ安全性も高いこと
が知られて有望視されている。しかしながら、これらの
化合物群は経口投与などの血中濃度が比較的緩やかに上
昇する様な投与形態では、非常に好ましい薬効を示す
が、急激に高血中濃度に達する様な投与形態、即ち、ワ
ンショット（one−shot）静注などでは、投与直後に、
非常に短時間ではあるが、TXA2レセプターアゴニスト作
用（パーシャルアゴニスト作用）を示すことが確認され
ており、副作用面で好ましくなかった。
発明が解決しようとする課題 静脈内投与可能な（即ち、高濃度でもパーシャルアゴ
ニスト作用を示さない）TXA2レセプターアンタゴニスト
の開発が望まれていた。
ロ．発明の構成 課題を解決するための手段 本発明者らは、以上の点に鑑みて、数多くの化合物を
合成し、検討を重ねた結果、式（Ｉ）： ［式中、Ｒは水素、メチル、ヒドロキシ、クロロまたは
ブロモを表わす］で示される置換ヘキセン酸が本発明目
的を充足する事を見出し、本発明を完成した。
本発明化合物（Ｉ）は、その式からも明らかな様に、
先に示した特開昭63−139161の発明の概念に含まれる化
合物である。該公報では２位の置換基として本文中にヘ
キセン酸を例示はしているものの、実施例に開示した２
位の側鎖としてはヘプテン酸が多く、本発明が請求する
ような置換フエニルスルホニルアミノビシクロ［2.2.
1］ヘプチルヘキセン酸誘導体（Ｉ）の具体的開示は全
くない。
該公報中に具体的に記載された本発明に構造上最も近
い化合物としては、置換または非置換フェニルスルホニ
ルアミノビシクロ［2.2.1］ヘプチルヘプテン酸が有
る。本発明化合物との差異は２位の側鎖のメチレン１個
が多いか少ないかだけの僅かな差異であるが、以下の実
施例で示されているように、このような構造上の僅かな
差異が、作用面で大きな相違となって現れてくるとは全
く意外であり予期できない効果だった。
本発明化合物は、式からも明らかなようにカルボン酸
であるので、当業者が予想しうる程度の製薬上許容しう
るエステルまたは塩は本発明思想の範囲に包含される。
また、本明細書中では式（Ｉ）で示される絶対配置を有
する化合物を便宜上記載しているが、その鏡像異性体お
よびそれらの混合物であっても良い。なぜなら式（Ｉ）
で示された絶対配置の化合物が最も活性が強く、本発明
目的には適しているが、不斉合成は高価なものになる
し、また、本発明化合物は非常に微量で高い活性を示す
ので、特に光学純度を高めなくとも充分に本発明目的に
供しうる。従って、以下の本発明明細書中では、これら
を総称して単に本発明化合物という。
本発明化合物による薬理効果は、特に２位の側鎖であ
るヘキセン酸に特徴的なものであると考えられている。
従って、もう一方の側鎖であるフェニルスルホニルアミ
ノ基のフェニル上の置換基としてのメチル、ヒドロキ
シ、クロロまたはブロモは、２−、３−または４−位の
いずれに置換していても良い。ただ本発明者らの研究に
よれば、とりわけ、非置換またはメチル、ヒドロキシ、
クロロもしくはブロモが４位に置換するのが主作用の面
からみて好ましい。また、ヒドロキシは、アセチルなど
でエステル化されていてもよい。
本発明化合物は以下のものとエステルを形成すること
ができる。
エステル保護用エステル：例えば、炭素数１〜８のア
ルキルエステル（メチル、メトキシメチル、エチル、エ
トキシメチル、ヨードエチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、エトキシエチル、メチルチオ
エチル、メタンスルホニルエチル、トリクロロエチルも
しくはtert−ブチルエステルなど）、炭素数３〜８のア
ルケニルエステル（プロペニル、アリル、プレニル、ヘ
キセニル、フェニルプロペニルもしくはジメチルヘキセ
ニルエステルなど）、炭素数７〜19のアラルキルエステ
ル（ベンジル、メチルベンジル、ジメチルベンジル、メ
トキシベンジル、エトキシベンジル、ニトロベンジル、
アミノベンジル、ジフェニルメチル、フェニルエチル、
トリチル、ジ−tert−ブチルヒドロキシベンジル、フタ
リジルもしくはフェナシルエステルなど）、炭素数６〜
12のアリールエステル（フェニル、トルイル、ジイソプ
ロピルフェニル、キシリル、トリクロロフェニル、ペン
タクロロフェニルもしくはインダニルエステルなど）、
炭素数１〜12のＮ−ヒドロキシアミノ化合物とのエステ
ル（アセトンオキシム、アセトフェノンオキシム、アセ
トアルドキシム、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミドもしく
はＮ−ヒドロキシフタルイミドなどとのエステル）、炭
素数３〜12の炭化水素化シリルエステル（トリメチルシ
リル、ジメチルメトキシシリルもしくはtert−ブチルジ
メチルシリルエステルなど）または炭素数３〜12の炭化
水素化スタニルエステル（トリメチルスタニルエステル
など）など。
薬理学的活性エステル：例えば、炭素数２〜15の１−
酸素置換アルキルエステル｛直鎖、分枝、環状または部
分環状のアルカノイルオキシアルキルエステル（アセト
キシメチル、アセトキシエチル、プロピオニルオキシメ
チル、ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチ
ル、シクロヘキサンアセトキシエチルもしくはシクロヘ
キサンカルボニルオキシシクロヘキシルメチルエステル
など）、炭素数３〜15のアルコキシカルボニルオキシア
ルキルエステル（エトキシカルボニルオキシエチル、イ
ソプロポキシカルボニルオキシエチル、イソプロポキシ
カルボニルオキシプロピル、tert−ブトキシカルボニル
オキシエチル、イソペンチルオキシカルボニルオキシプ
ロピル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチ
ル、シクロヘキシルメトキシカルボニルオキシエチルも
しくはボルニルオキシカルボニルオキシイソプロピルエ
ステルなど）、炭素数２〜８のアルコキシアルキルエス
テル（メトキシメチルもしくはメトキシエチルエステル
など）、炭素数４〜８の２−オキサシクロアルキルエス
テル（テトラヒドロピラニルもしくはテトラヒドロフラ
ニルエステルなど）など｝、炭素数８〜12の置換アラル
キルエステル（フエナシルもしくはフタリジルエステル
など）、炭素数６〜12のアリールエステル（フエニル、
キシリルもしくはインダニルエステルなど）または炭素
数２〜12のアルケニルエステル（アリルエステルなど）
など。これらのエステル残基部分はさらに置換基を有し
ていてもよい。
尚、本発明化合物の製剤化に際しては、上記のエステ
ル類から目的に合致したものを選択すれば良く、中でも
低級アルキルエステルが好ましく、とりわけメチルエス
テルが推奨される。
フェニルの置換基がヒドロキシのとき、例えば、アル
カノイル（アセチルなど）などでエステル化されていて
もよい。
本発明化合物の許容しうる塩としては、リチウム、ナ
トリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属；カルシ
ウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ土類金属；ト
リエチルアミン、２−アミノブタン、tert−ブチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルメチルア
ミン、ｎ−ブチルジメチルアミン、トリ−ｎ−ブチルア
ミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−イソプロピルシク
ロヘキシルアミン、フルフリルアミン、ベンジルアミ
ン、メチルベンジルアミン、ジベンジルアミン、N,N−
ジメチルベンジルアミン、２−クロロベンジルアミン、
４−メトキシベンジルアミン、１−ナフチルメチルアミ
ン、ジフェニルベンジルアミン、トリフェニルアミン、
１−ナフチルアミン、１−アミノアントラセン、２−ア
ミノアントラセン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−メ
チルモルホリンもしくはピリジンなどの有機塩基；また
は、リジン、アルギニンもしくはヒスチジンなどのアミ
ノ酸；などとの塩を挙げることができ、とりわけナトリ
ウム、カルシウムまたはリジンなどとの塩が好ましい。
以下に、代表的な本発明化合物を例示する。
（１）（1R,2R,3S,4S）−（5Z）−６−（３−フェニル
スルホニルアミノビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イ
ル）−５−ヘキセン酸（Ia−ｂ）、 （２）（1R,2R,3S,4S）−（5Z）−６−［３−（ｏ−ト
リルスルホニルアミノ）ビシクロ［2.2.1］ヘプト−２
−イル］−５−ヘキセン酸、 （３）（1R,2R,3S,4S）−（5Z）−６−［３−（ｍ−ト
リルスルホニルアミノ）ビシクロ［2.2.1］ヘプト−２
−イル］−５−ヘキセン酸、 （４）（1R,2R,3S,4S）−（5Z）−６−［３−（ｐ−ト
リルスルホニルアミノ）ビシクロ［2.2.1］ヘプト−２
−イル］−５−ヘキセン酸（Ib−ａ）、 （５）（1R,2R,3S,4S）−（5Z）−６−［３−（２−ヒ
ドロキシフェニルスルホニルアミノ）ビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］−５−ヘキセン酸、 （６）（1R,2R,3S,4S）−（5Z）−６−［３−（３−ヒ
ドロキシフェニルスルホニルアミノ）ビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］−５−ヘキセン酸、 （７）（1R,2R,3S,4S）−（5Z）−６−［３−（４−ヒ
ドロキシフェニルスルホニルアミノ）ビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］−５−ヘキセン酸（Ic−ｂ）、 （８）（1R,2R,3S,4S）−（5Z）−６−［３−（２−ブ
ロモフェニルスルホニルアミノ）ビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］−５−ヘキセン酸、 （９）（1R,2R,3S,4S）−（5Z）−６−［３−（３−ブ
ロモフェニルスルホニルアミノ）ビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］−５−ヘキセン酸、 （10）（1R,2R,3S,4S）−（5Z）−６−［３−（４−ブ
ロモフェニルスルホニルアミノ）ビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］−５−ヘキセン酸（Id−ｂ）、 （11）（1R,2R,3S,4S）−（5Z）−６−［３−（２−ク
ロロフェニルスルホニルアミノ）ビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］−５−ヘキセン酸、 （12）（1R,2R,3S,4S）−（5Z）−６−［３−（３−ク
ロロフェニルスルホニルアミノ）ビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］−５−ヘキセン酸、 （13）（1R,2R,3S,4S）−（5Z）−６−［３−（４−ク
ロロフェニルスルホニルアミノ）ビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］−５−ヘキセン酸（Ie−ｂ）、 ならびにその製薬上許容しうるエステルもしくは塩。
本発明化合物（Ｉ）は、式（II）： ［式中、R1はカルボキシ保護基を表わす。］に式： ［式中、Ｒ′は水素、メチル、アセトキシ、クロロまた
はブロモ;Halはハロゲンを表わす］を反応させ、所望に
より脱保護反応、活性エステル形成反応および／または
塩形成反応に付すことにより製造することができる。
スルホンアミド形成反応は、常法に従い、例えば、特
開昭第63−139161号に開示されている方法により行なう
ことができる。
脱保護反応は、常法に従い、例えば以下のように行な
うことができる。
１）カルボキシ保護基は、一般的には、不活性溶媒中、
酸または塩基などを作用させれば脱保護できる。また特
殊な場合には、例えば、トリクロロエチルエステルにつ
いては金属と酸；ジチオン酸塩または金属と酸；フエナ
シルエステルについては光照射などでも脱保護できる。
２）アラルキルであるカルボキシ保護基は触媒（パラジ
ウム、白金、ニッケルなど）存在下に水素添加すれば脱
保護できる。
３）第３級アルキル、シクロプロピルメチル、２−アル
ケニル、アラルキル、スルホニルエチルなどであるカル
ボキシ保護基は鉱酸、ルイス酸（塩化アルミニウム、塩
化スズ、塩化チタニウムなど）、スルホン酸（ベンゼン
スルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンス
ルホン酸など）、強酸性カルボン酸（トリフルオロ酢酸
など）などの酸を、要すればカチオン捕捉剤（アニソー
ル、ベンゼンチオールなど）の存在下に作用させれば脱
保護できる。
４）２−アルケニルであるカルボキシ保護基はトリアリ
ールホスフィン−パラジウム錯化合物を作用させれば脱
保護できる。
５）フェナシル、２−アルケニル、ヒドロキシアラルキ
ルなどであるカルボキシ保護基は塩基または求核剤を作
用させれば脱保護できる。
６）他の均等なカルボキシ保護基の脱離法。
エステル形成反応は、常法に従い、例えば以下のよう
に行なうことができる。
１）カルボン酸を所望のエステルを形成するアルコール
またはフェノール誘導体とジシクロヘキシルカルボジイ
ミド存在下、脱水縮合させること、 ２）酸クロライドを所望のエステルを形成するアルコー
ルまたはフェノール誘導体と塩基物質（例えば、トリエ
チルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、水酸化ナト
リウムなど）存在下反応させること、 ３）カルボン酸を所望のエステルを形成するアルコール
もしくは対応するアルケンまたはフェノール誘導体と酸
触媒（乾燥塩化水素または濃硫酸）存在下反応させるこ
とまたは ４）カルボン酸塩を所望のエステルを形成するアルキル
ハロゲン化物と反応させることにより行なうことができ
る。
カルボン酸塩は、カルボン酸を公知の方法、例えば、
適当な溶媒中でカルボン酸と適当な塩基、例えばアルカ
リ金属、アルカリ土類金属の水酸化物もしくは炭酸塩、
水酸化アンモニウム、アンモニアまたは有機アミンを理
論量ずつ反応させることにより得られる。反応溶媒に可
溶な塩については、溶媒（通常水）を凍結乾燥するかま
たは反応溶媒に充分に不溶であるならば、必要に応じて
溶媒を一部除去したのち濾過することにより単離するこ
とができる。
本発明化合物として最も好ましいものは、下記式： ［式中、Ｒは水素、メチル、ヒドロキシ、クロロまたは
ブロモを表わす］で示される化合物またはその製薬上許
容しうるエステルもしくは塩の光学活性体である。
式（II）で示される化合物は、例えば、３−置換アミ
ノ−２−ビシクロ［2.2.1］ヘプチルカルボン酸誘導体
を用いて以下のように容易に製造できる。
［式中、R1はカルボキシ保護基；R2はアミノ保護基を表
わす］ （第１工程） 本工程はカルボン酸６′をアルデヒド７′に還元する
工程である。
本工程は特開昭63−139161に開示されている方法によ
って行なうことができる。また本工程は、カルボン酸を
酸クロライドなどの酸ハライドとした後、水素化ホウ素
ナトリウムなどの水素化金属を用いて還元することによ
り行なうこともできる。
第２工程のウィッチヒ反応、カルボキシ保護反応（R1
導入）および第３工程のアミノ保護基の除去反応は、特
開昭63−139161に開示されている方法に従って容易に行
なうことができる。具体的には、ウィッチヒ反応に用い
るイリドは、塩基存在下トリフェニルホスフィンおよび
縮合させたいアルキルを持つハロゲン化アルキルたとえ
ば、５−ブロムペンタン酸または３−ブロムプロパン酸
などより合成する。第２工程のウィッチヒ反応におい
て、Ｚ体が高収率で得られる。第３工程において最初に
得られるアミンIIのトリフルオロ酢酸塩はそのままの形
ででも、次の反応に付すことができる。
また、フェニルスルホニルを３位のアミノの保護基と
して用いることもできる。
「カルボキシ保護基」(R1)とは、前記のカルボキシ保
護用エステル残基、例えば、低級アルキル（メチル、エ
チル、tert−ブチルなど）、アラルキル（ベンジル、４
−メトキシベンジル、トリフェニルメチルまたはジフェ
ニルメチルなど）など通常用いられるものを意味する。
「アミノ保護基」(R2)とは、アルコキシカルボニル
（例えば、tert−ブトキシカルボニルなど）またはアラ
ルコキシカルボニル（ベンジルオキシカルボニル、ジフ
ェニルメトキシカルボニルなど）または低級アルカノイ
ル（ホルミル、アセチルなど）など通常用いられるもの
を意味する。
「ハライド」とは、フルオライド、クロライド、ブロ
マイドまたはヨーダイドを意味する。
発明の効果 本発明化合物は、トロンボキサンA2の作用発現を抑制
するため、炎症、高血圧症、血栓、脳卒中、心筋梗塞、
脳梗塞の予防や治療に有効である。また、以下の実施例
で示す如く、パーシャルアゴニスト作用を事実上示さな
いので、特に注射剤として適している。しかしながら、
本発明化合物は安定性および吸収性において優れている
ので所望ならば経口剤や坐剤などに製剤化しうる。
経口投与による場合、本発明目的化合物は、通常の製
剤、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤もしくは顆粒剤等
の固形製剤あるいは水性もしくは油性懸濁剤、シロップ
剤またはエリキシル剤などの液剤のいずれの剤型として
も用いることができる。非経口投与による場合、本発明
目的化合物は、水性または油性懸濁注射剤として用いる
ことができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結
合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶液剤、乳化剤、懸濁化
剤等いずれも用いることができ、また他の添加剤、例え
ば、保存剤、安定剤等を含むものであってもよい。
本発明目的化合物（Ｉ）の投与量は、目標とする治療
効果、投与方法、年齢、体重などによってかわるので、
一概には規定できないが、通常、成人１日投与量は体重
1kgあたり、経口的には、約0.01mg〜約50mg、好ましく
は約0.05〜約10mgを、また非経口的には、約0.001〜約5
mg、好ましくは約0.005mg〜約1mgであり、これを１〜５
回に分割して投与すれば良い。
以下に実施例および試験例を示し、本発明を更に具体
的に説明するが、これらによって本発明が限定されるも
のではない。
実施例および試験例中の本発明化合物はすべて、式に
示された絶対配位を有する光学活性体である。これは、
本発明化合物による薬理効果を、より明確に証明する為
に、特に光学活性体を用いたのであり、その鏡像異性体
を排除するものではない。
参考例１ （１）（1S,2R,3S,4R）−ビシクロ［2.2.1］ヘプタ−５
−エン−2,3−ジカルボン酸 ２−（ベンジル Ｄ−マ
ンデレート）エステル２の製造 窒素雰囲気下、Ｄ−マンデル酸ベンジルエステル（5.
33g、22.0mmol）をTHF（50ml）に溶かした後、−78℃に
冷却し、ｎ−BuLi（1.6Mヘキサン溶液13.13ml、21.0mmo
l）を滴下し、15分間攪拌する。反応液にビシクロ［2.
2.1］ヘプタ−５−エン−２−エンド,3−エンド−ジカ
ルボン酸無水物１（3.32g、20.0mmol）のTHF溶液（20m
l）を加える。−78℃で１時間攪拌後、2N塩酸を加え、
酢酸エチルで抽出する。水、食塩水で洗浄後濃縮する
と、目的物２の粗生成物9.33gが得られる。化合物２は
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン＝酢酸
エチル）に付して精製する。
IR（液膜）υmax:3600−2400,1748,1710,1498,1456,1
342,1257,1208,1165,1084,1072,912,732,696cm-1． （２）（1R,2R,3S,4S）−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン−
2,3−ジカルボン酸２−（Ｄ−マンデル酸）エステル3a
の製造 10％パラジウム炭素（0.4g）に粗生成物２（4.06g、1
0.0mmol）のメタノール溶液（30ml）を加え、常圧、水
素雰囲気下、室温で1.5時間攪拌後、触媒を濾過して除
き、濃縮する。反応混合物に酢酸エチル、５％炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え、水層を分取する。有機層をも
う一度水洗し、最初の水層を合わせて酢酸エチルで洗浄
する。2N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水
で洗浄し、濃縮すると粗生成物3aが得られる［3.14g、
酸無水物からの収率:99％、3a：3b＝86:14（HPLCによ
る）］。
酢酸エチルより再結晶することにより目的化合物3aを
単離する（2.05g、収率:64％）。
融点:164〜166℃ ［α］D＝−117.1±0.8°（MeOH, ｃ＝1.934, 25℃） （３）（1R,2S,3S,4S）−２−メチル，水素 ビシクロ
［2.2.1］ヘプタン−2,3−ジカルボキシレート ４の製
造 窒素雰囲気下、化合物3a（5.51g、17.3mmol）にTHF
（40ml）、メタノール（50ml）、ナトリウムメチラート
（2M/メタノール、22.0ml、44.0mmol）を加え、４時間
還流する。2N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出後、水およ
び飽和食塩水で洗浄し濃縮する。得られた混合物にジク
ロロメタンを加え、水で３回洗浄後濃縮すると、目的物
４が3.22g得られる（収率:94％）。
融点:59〜60℃ ［α］D＝＋38.4±0.4°（MeOH,c＝2.002,25℃） （４）（1R,2S,3S,4S）−メチル ３−ベンジルオキシ
カルボニルアミノビシクロ［2.2.1］ヘプタン−２−カ
ルボキシレート ５の製造 窒素雰囲気下、化合物４（2.80g、14.1mmol）のアセ
トン溶液（24ml）を０℃に冷却し、トリエチルアミン
（2.54ml、18.3mmol）とクロロ炭酸エチル（1.75ml、1
8.3mmol）を加える。すぐに白色沈殿が生じるが、この
状態のまま15分間攪拌を続け、アジ化ナトリウム（2.75
g、42.3mmol）の水溶液（8ml）を加える。氷冷下で30分
間攪拌した後、2N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有
機層を水および食塩水で洗浄後濃縮する。酢酸エチルを
完全に除去するためにベンゼンを加えてもう一度濃縮す
る。
得られた油状物質をベンゼン（20ml）に溶かし、80℃
に加熱し、熱転位を行なう。窒素の発生が終わった時点
でトリエチルアミン（2.54ml、18.3mmol）、ベンジルア
ルコール（1.75ml、16.9mmol）を加え、1.5時間還流す
る。反応終了後、2N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、
水および食塩水で洗浄した後、濃縮する。粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーおよび再結晶により
精製すると化合物１を得る（3.03g、収率:71％）。
融点:61〜62℃ ［α］D＝＋40.1±0.4°（CHCl3,c＝2.006,25℃）． （５）（1R,2S,3S,4S）−３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノビシクロ［2.2.1］ヘプタン−２−カルボン酸
６の製造 原料エステル５ 15.25g（50.3mmol）のメタノール200
ml溶液に、窒素気流中1N−水酸化カリウム100ml（２×5
0.3mmol）を加える。室温2.5時間後反応液を水に注ぎ込
み酢酸エチル存在下に2N−塩酸にて酸性にする。有機層
を飽和食塩水にて洗浄後硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃
縮する。残渣をｎ−ヘキサン−エチルエーテルより再結
晶すると融点104.5〜106.5℃の目的物６ 14.10gを得
る。（収率:96.9％） 元素分析（C16H19NO4＝289.33として） 計算値（％）:C,66.42;H,6.62;N,4.84 実測値（％）:C,66.48;H,6.61;N,4.80 ［α］D＝＋20.8±0.6°（ｃ＝1.010,CHCl3,23℃） IR(CHCl3)υmax:3440,2960,2880,2720,1745,1705,1670,
1515cm-1． NMR(CDCl3)δ ppm:1.17〜1.82（m,6H）,2.15（br.s,1
H）,2.43（br.s,1H）,2.75〜2.85（m,1H）,3.83〜3.93
（m,1H）,5.13（dABq,Apart,J＝12.0,1H）,5.18（ABq,B
part,J＝12.0Hz,1H）,5.29（br.s,1H）,7.38（br.s.5
H）． （６）（1R,2S,3S,4S）−３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノビシクロ［2.2.1］ヘプタン−２−カルバルデ
ヒド ７の製造 カルボン酸６ 6.0g（20.74mmol）の乾燥ベンゼン100m
l溶液にチオニルクロライド7.48ml（５×20.74mmol）を
加え、更に300μｌのピリジンを加えて１時間加熱還流
する。反応液を減圧濃縮し、残渣に乾燥ベンゼン30mlを
加えて再度減圧濃縮するとほぼ定量的に中間体の酸クロ
ライドを得る。
IR（film）υmax:3285,1782,1692,1515,1261cm-1． 乾燥ジメチルホルムアミド36mlに窒素気流中水素化ホ
ウ素ナトリウム628mg（0.8×20.74mmol）を加え、次い
で乾燥テトラヒドロフラン54mlを加え均一溶液にする。
−70℃に冷却して固形物とし、２分後に０℃に昇温して
泥状にする。更に２分後、−70℃に冷却して上記で得た
酸クロライド（20.74mmol）の乾燥テトラヒドロフラン1
2ml溶液を１分間で加える。２分間激しく攪拌した後、
反応液にエチルビニルエーテル40mlを加える。次いで直
ちに、2N−塩酸20ml、ｎ−プロピオン酸80mlの氷冷混液
に激しく攪拌し乍ら注ぎ込む。更に飽和食塩水200ml、
酢酸エチル100mlを加え２分間攪拌した後分液する。有
機層を飽和食塩水、1N−水酸化ナトリウム、飽和食塩水
で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮すると
油状の目的アルデヒド７ 4.23gを得る。
化合物６より収率:74.6％ NMR(CDCl3)δ ppm:1.10〜1.80（m,6H）,1.88〜2.05（m,
1H）,2.40〜2.60（m,2H）,4.15〜4.26（m,1H）,4.80〜
5.16（m,1H）,5.10（s,2H）,7.36（s,5H）,9.78（s,1
H）． （７）（1R,2R,3S,4S）−メチル（5Z）−６−（３−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル）−５−ヘキセノエート ８の製造 乾燥テトラヒドロフラン90mlに４−カルボキシブチル
トリフェニルホスホニウムブロマイド9.5g（３×7.13mm
ol）を窒素気流中で加え、攪拌する。これに、カリウム
tert−ブトキシド4.3g（5.4×7.13mmol）を加え、室温
で30分間攪拌する。次いで氷冷下に原料アルデヒド７
1.95（7.13mmol）の乾燥テトラヒドロフラン10ml溶液を
加え、室温で１時間攪拌する。反応液を2N塩酸、酢酸エ
チル中に注ぎ込み分液する。有機層を水洗、乾燥マグネ
シウム乾燥後、減圧濃縮すると油状残渣を得る。これを
エチルエーテル中にて、ジアゾメタンでメチル化を行な
う。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（4:1）にて溶出する分
画を集めると油状の目的物８ 946mgを得る。収率:35.7
％。
IR(CHCl3)υ max:3460,1726,1510,1015cm-1． NMR(CDCl3)δ ppm:1.16〜1.75（m,8H）,1.79〜1.95（m,
2H）,2.03（q,J＝7Hz,2H）,2.28（t,J＝7Hz,2H）,2.47
（br.s,1H）,3.64（br.s,4H）,4.97〜5.18（m,1H）,5.0
5（ABq−Apart J＝12Hz,1H）,5.11（ABq−Bpart J＝12H
z,1H）,5.23〜5.45（m,2H）,7.35（s,5H）． 実施例１ （−）−（1R,2R,3S,4S）−メチル（5Z）−６−（３−
フェニルスルホニルアミノビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル）−５−ヘキセノエートIa-aの製造 原料エステル８ 2.75gのアニソール10ml、トリフルオ
ロ酢酸30ml溶液を40℃、７時加熱する。反応液より減圧
下に溶媒を除去する。さらに氷冷下にてｎ−ヘキサンで
リンスすると、トリフルオロ酢酸塩IIa′ 3.14gを得
る。（純度82.8％） 得られた化合物IIa′の純度計算した0.45gのジクロロ
メタン5ml溶液に、氷冷下、トリエチルアミン0.71ml、
フェニルスルホニルクロライド0.34gを加え、同温30分
間攪拌する。反応液を2N−塩酸−酢酸エチルにあけ分液
する。有機層を５％炭酸水素ナトリウム、水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル（4:1〜2:1）にて溶出する部分を集め
ると0.39gの目的物が得られる。（収率:80.7％） NMR(CDCl3)δ ppm:1.17〜1.70（m,8H）,1.80〜2.00（m,
4H）,2.19〜2.31（m,1H）,2.25（t,J＝7Hz,2H）,3.13〜
3.24（m,1H）,3.70（s,3H）,5.08〜5.26（m,3H）,7.41
〜7.60（m,3H）,7.70〜7.91（m,2H） IR(CHCl3)υmax:3390,3280,1730.5,1162,1156,1094c
m-1． ［α］D−69.7±1.1（ｃ＝0.968,MeOH）． 元素分析（C20H27NO4S・0.01 C6H6として） 計算値（％）:C,63,68;H,7.21;N,3.70;S,8.48; 実測値（％）:C,63.74;H,7.38;N,3.76;S,8.20. 実施例２〜５［Ib−ａ〜Ie−ａの一般的製法］ 実施例２ （1R,2R,3S,4S）−メチル （5Z）−６−［３−（ｐ
−トリルスルホニルアミノ）ビシクロ［2.2.1］ヘプト
−２−イル］−５−ヘキセノエート Ib-a 実施例３ （1R,2R,3S,4S）−メチル （5Z）−６−［３−（４
−アセトキシフェニルスルホニルアミノ）ビシクロ［2.
2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘキセノエート Ic-a 実施例４ （1R,2R,3S,4S）−メチル （5Z）−６−［３−（４
−ブロモフェニルスルホニルアミノ）ビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］−５−ヘキセノエート Id-a 実施例５ （1R,2R,3S,4S）−メチル （5Z）−６−［３−（４
−クロロフェニルスルホニルアミノ）ビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］−５−ヘキセノエート Ie-a 化合物IIa′の純度計算したＡ［重量］のジクロロメ
タンＢ［ml］溶液に、氷冷下トリエチルアミンＣ［m
l］、置換フェニルスルホニルクロライドＤ［重量］を
加え、同温0.5〜１時間攪拌する。反応液を２−塩酸−
酢酸エチルにあけ分液する。有機層を５％炭酸水素ナト
リウム、水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（4:1〜2:1）に
て溶出する部分を集めるとＥ［重量］の目的物が得られ
る。
上記の一般的製造法に従い、第１表に示す条件で反応
を行ない、前記および第２表に示す化合物を得る。
実施例６ （1R,2R,3S,4S）−（5Z）−６−（３−フェニルスル
ホニルアミノビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル）−
５−ヘキセン酸 Ia-bの製造 原料エステルIa-a 300mlのメタノール4ml溶液に、窒
素気流中室温にて1N−水酸化カリウム1.6mlを加え同温
７時間放置する。反応液を水にあけ酢酸エチル存在下に
2N−塩酸にて酸性にする。分液した後、有機層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮す
る。残渣にベンゼンを加え減圧濃縮を行なうとプリズム
晶の目的物246mgを得る。収率:85.0％。融点:107〜109
℃ NMR(CDCl3)δ ppm:1.14〜1.73（m,8H）,1.80〜2.06
（m,4H）,2.19（br.s,1H）,2.34（t,J＝7Hz,2H）,3.18
（br.s,1H）,1.10〜5.60（br.s.1H）,5.10〜5.26（m,2
H）,5.33〜5.50（m,1H）,7.42〜7.61（m,3H）,7.80〜7.
92（m,2H）． ［α］D＝−77.2±1.2°（MeOH,c＝1.011,24℃） IR(CHCl3)υmax:3390,3280,2965,2882,2650br.1710,146
0,1449,1346,1322,1311,1164,1156,1096,1082cm-1． 元素分析（C19H25NO4Sとして） 計算値（％）:C,62.77;H,6.95;N,3.85;S,8.82; 実測値（％）:C,62.75;H,6.86;N,3.79;S,8.68. 実施例７〜10［Ib-b〜Ie-bの一般的製法］ 実施例７ （1R,2R,3S,4S）−（5Z）−６−［３−（ｐ−トリル
スルホニルアミノ）ビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イ
ル］−５−ヘキセン酸 Ib-bの製造 実施例８ （1R,2R,3S,4S）−（5Z）−６−［３−（４−ヒドロ
キシフェニルスルホニルアミノ）ビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］−５−ヘキセン酸 Ic-bの製造 実施例９ （1R,2R,3S,4S）−（5Z）−６−［３−（４−ブロモ
フェニルスルホニルアミノ）ビシクロ［2.2.1］ヘプト
−２−イル］−５−ヘキセン酸 Id-bの製造 実施例10 （1R,2R,3S,4S）−（5Z）−６−［３−（４−クロロ
フェニルスルホニルアミノ）ビシクロ［2.2.1］ヘプト
−２−イル］−５−ヘキセン酸 Ie-bの製造 原料メチルエステルI-a A［重量］のメタノールＢ［m
l］溶液に、窒素気流中室温にて1N−水酸化カリウムＣ
［ml］を加える。同温６〜７時間放置した後、反応液を
水に加え酢酸エチル存在に2N−塩酸にて酸性にする。分
液後、有機層を飽和食塩水洗浄、硫酸マグネシウム乾燥
後減圧濃縮する。残渣をベンゼンにてフラッシュすると
目的とするカルボン酸I-bをＤ［重量］得る。
上記の一般的製造法に従い、第３表に示す条件で反応
を行ない、前記および第４表に示す化合物を得る。
実施例11 （1R,2R,3S,4S）−ナトリウム （5Z）−６−（３−
フェニルスルホニルアミノビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル）−５−ヘキセノエート Ia-cの製造 原料カルボン酸Ia-b 125mgのメタノール2ml溶液に、
氷冷下に0.177N−ナトリウムメトキシド1.85mlを加え
る。２分後減圧濃縮し、残渣を水2mlに溶解させ凍結乾
燥すると粉末のIa-c 119mgを得る。収率:90.2％。
［α］D＝−70.3±1.1°（MeOH,c＝1.013,23℃） IR（KBr）υmax:3400,3290,3160br.1565,1449,1410,132
0,1310,1160,1097cm-1． 元素分析 C19H24NO4SNa・0.7H2Oとして 計算値（％）:C,57.32;H,6.44;N,3.52;S,8.05 実測値（％）:C,57.28;H,6.17;N,3.73;S,8.28 実施例12〜15［Ib-c〜Ie-cの一般的製法］ 実施例12 （1R,2R,3S,4S）−ナトリウム （5Z）−６−［３−
（ｐ−トリルスルホニルアミノ）ビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］−５−ヘキセノエート Ib-cの製造 実施例13 （1R,2R,3S,4S）−ナトリウム （5Z）−６−［３−
（４−ヒドロキシフェニルスルホニルアミノ）ビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘキセノエート I
c-cの製造 実施例14 （1R,2R,3S,4S）−ナトリウム （5Z）−６−［３−
（４−ブロモフェニルスルホニルアミノ）ビシクロ［2.
2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘキセノエート Id-c
の製造 実施例15 （1R,2R,3S,4S）−ナトリウム （5Z）−６−［３−
（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）ビシクロ［2.
2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘキセノエート Ie-c
の製造 原料カルボン酸Ａ（mg）のメタノールＢ（ml）に、氷
冷下0.177N−ナトリウムメトキシドＣ（ml）を加える。
２分後減圧濃縮し、得られた残渣を水2mlより凍結乾燥
すると粉末の目的物をＤ（mg）を得る。
上記一般的製法に従い、第５表に示す条件で反応を行
ない、前記および第６表に示す化合物を得る。
試験例1. アンタゴニスト活性（ラット血小板凝集抑制作用） ［試験材料および試験方法］ 雄性ラット（Sprague−Dowley、８週令）の腹部動脈
よりACD（85 mMクエン酸ナトリウム、70 mMクエン酸、1
10 mMグルコース）1.5 mlおよびプロスタグランジンE1
（20μｇ）の入ったプラスチック製シリンジにて血液10
mlを採取した。血液は、プラスチック製試験管に入れ
軽く転倒混和した後、160×ｇ、10分間遠心分離し、上
清の多血小板血漿［PRP（Platelet rich plasma）］を
採取した。得られたPRPにアピラーゼ（25μg/ml）を加
えた後、40％ウシ血清アルブミン上に重層し、1200×
ｇ、25分間遠心分離する。血小板ペレットを少量の緩衝
液（137 mM NaCl、2.7 mM KCl、1.0 mM MgCl2、3.8 mM
NaH2PO4、3.8 mM Hepes、5.6 mM グルコース、0.035％
ウシ血清アルブミン、pH 7.35）に浮遊させ、セファロ
ース 2B（Sepharose 2B）のカラム（10 ml）に重層
し、緩衝液にて溶出し、洗浄血小板を得た。
血小板凝集反応は、アグリゴメーター（NKK HEMA TRA
CER 1 MODEL PAT−6A・6M、二光バイオサイエンス）を
用いて測定した。すなわち、血小板数が、５×105／μ
ｌになるように調整した洗浄血小板245 μｌを測定用キ
ュベットに入れて、凝集計にセットし、37℃で攪拌（10
00 rpm）、0.1M CaCl2 3.8 μｌを加え、１分後に試験
化合物液（ジメチルスルホキシド溶液）0.5 μｌを加
え、２分後に凝集惹起物質としてコラーゲン［Collagen
reagent Horm ホルモン−ケミエ、ミュンヘン、（H
ORMON−CHEMIE Mnchen GMBH）］を１μｌ（終濃度４
μg/ml）加えて凝集より生じた透光度の変化を経時的に
記録した。
50％血小板凝集阻害濃度は、凝集率より算出する。
（血小板の凝集率は、洗浄血小板および緩衝液の透光度
をそれぞれ０％および100％とし、凝集惹起物質添加３
分後の透光度として測定した。） 試験結果を第７表に示す。
試験例2. パーシャルアゴニスト活性（ラット血小板形態変化惹起
作用） ［試験材料および試験方法］ パーシャルアゴニスト活性は、血小板凝集反応の測定
法に準じて行なった。すなわち、洗浄血小板に0.1MCaCl
2を加え、１分後に試験化合物を加えた際に生じる化合
物自身による透過度の減少を測定して求めた。ただし評
価の基準として対照化合物による最大活性を100％とし
てその50％活性を惹起する試験化合物濃度をED50と定め
た。
試験結果を第７表に示す。
対照化合物として特開昭63−139161に開示されている
化合物のなかで、最も血小板凝集抑制作用の強いと思わ
れるものを選んだ。
試験結果から明らかなように、本発明化合物は、従来
のトロンボキサンA2レセプターアンタゴニストと同程度
の主作用を有し、さらにその上対照化合物と比較して、
約130分の１以下のアゴニスト性しか示さなかった。
マウスを用いたin vivoでの静脈内注射時のパーシャ
ルアゴニスト作用である呼吸抑制作用発現を指標として
検定した結果、対応ヘプテン酸誘導体に比べて極めて低
いパーシャルアゴニスト性しか示さないことが確かめら
れた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 303/36 Ｃ０７Ｃ 303/36 311/29 311/29

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、Ｒは水素、メチル、ヒドロキシ、クロロまたは
    ブロモを表わす］で示される化合物またはその製薬上許
    容しうるエステルもしくは塩。
  2. 【請求項２】ビシクロ［2.2.1］ヘプチルアミノカルボ
    ン酸をアルデヒドに変換し、塩基存在下トリフェニルホ
    スフィンおよび縮合させたいアルキルを持つハロゲン化
    アルキルより合成したイリドを作用させ、更にスルホニ
    ルアミノ形成反応をアルコキシカルボニル、アラルコキ
    シカルボニルまたは低級アルカノイルを用いて行い、要
    すればエステル形成反応または塩形成反応に付すことを
    特徴とする請求項１記載の化合物の製法。
  3. 【請求項３】請求項１記載の化合物またはその製薬上許
    容しうるエステルもしくは塩を有効成分とするトロンボ
    キサンA2起因性疾患治療剤。
  4. 【請求項４】請求項１記載の化合物またはその製薬上許
    容しうるエステルもしくは塩および適当なキャリヤーを
    含有するトロンボキサンA2起因性疾患治療用注射剤。
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